Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические характеристики лиц с разным уровнем артериального давления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Колегова, Мария Станиславовна

• Колегова, Мария Станиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колегова, Мария Станиславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР'ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал и объем исследования.

2.2. Структура исследования.

2.3. Методы исследования и используемые средства.

2.4. Молекулярно-генетический анализ.

2.5. Статистическая обработка результатов генетического анализа.

2.6. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. ФАКТОРЫ РИСКА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЛИЦ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ АД.

3.1.1. Факторы риска артериальной гипертензии у лиц с уровнем АД менее 120/80 мм рт.ст. (группа 1).

3.1.2. Факторы риска артериальной гипертензии у лиц с уровнем АД 120/80-139/89 мм рт.ст. (группа 2).

3.1.3. Факторы риска артериальной гипертензии у лиц с уровнем АД 140/90 мм рт.ст. и более (группа 3).

3.1.4. Сравнительная характеристика факторов риска в группах с различным уровнем артериального давления.:.

3.2. ДАННЫЕ КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА У ЛИЦ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ.

3.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ-КАНДИ ДАТОВ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ,

АССОЦИАЦИЯ С ФАКТОРАМИ РИСКА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.

3.3.1. Анализ частоты встречаемости и ассоциаций полиморфизма 77 74М гена ангиотензиногена с факторами риска артериальной гипертензии.

3.3.2. Анализ частоты встречаемости и ассоциаций полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена с факторами риска артериальной гипертензии.

3.3.3. Анализ частоты встречаемости и ассоциаций полиморфизма С825Т гена 6-3 субъединицы G-белка с факторами риска артериальной гипертензии.

3.3.4. Анализ частоты встречаемости и ассоциаций полиморфизма A985G гена эндотелина-2 с факторами риска артериальной гипертензии.

3.3.5. Анализ частоты встречаемости и ассоциаций полиморфизма Т(-786)С гена эндотелиальной М?-синтетазы с факторами риска артериальной гипертензии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические характеристики лиц с разным уровнем артериального давления»

Актуальность проблемы. Эпидемиологическая ситуация свидетельствует о сохраняющейся устойчивой тенденции высоких показателей заболеваемости сердечно-сосудистыми болезнями и смертности населения от них. Согласно данным Министерства здравоохранения РФ, заболеваемость взрослого населения болезнями системы кровообращения в 2001 г. увеличилась на 1 млн случаев и составила 20,4 млн человек. От сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно в России умирает 1 млн 200 тыс. человек, что составляет 55,6% общей смертности, а на долю тесно связанных с артериальной гипертонией (АГ) заболеваний — ИБС и цереброваскулярной патологии — приходится почти 80% смертности от сердечно-сосудистых причин [35, 49, 51, 52, 65]. Напряженная эпидемиологическая ситуация обусловлена прежде всего ростом патологий, характеризующихся повышением артериального давления. Распространенность АГ в России достигает приблизительно 40%, показатели контроля АД составляют лишь 5,7% у мужчин и 17,5% - у женщин [35, 38, 52].

К факторам риска АГ относятся особенности образа жизни и поведения, определяемые внешними воздействиями (вредные привычки, гиподинамия и ожирение, гиперлипидемия и другие) и наследственная предрасположенность, подчеркнутая еще в работах A.J1. Мясникова [48]. В настоящее время ведется интенсивный поиск генетических маркеров артериальной гипертонии. Прогнозирование развития и течения заболевания является основным фактором в выборе профилактики и дифференцированного лечения, а также в оценке эффективности лечебных мероприятий. В связи с этим раскрытие причин развития артериальной гипертонии является актуальной научной и практической проблемой [67-70]. При этом без возможности оценить генотипы трудно установить генетическую основу ответа у людей на факторы среды [7, 11, 68, 108, 188]. Изучение генетических факторов выявило полиморфизм многих генов-кандидатов. Среди них гены ангиотензиногена, эндотелина-2, эндотелиальной NO-синтетазы, G-белка клеточных мембран и др. [57,61,84, 93,94, 100, 103, 111, 116, 137, 148, 172, 176, 189,217, 227].

Анализ литературы показывает актуальность выбранного нами направления исследования и правомочность использования маркеров генов AGT М235Т, AGT Т174М, NOS3 Т(-78б)С, EDN2 A985G и GNB3 С825Т. В доступной литературе нет данных об изучении аллелей и генотипов указанных генов у лиц, имеющих разный уровень АД: оптимальный, высокий нормальный и АГ. Не проводили и исследований сочетания генетических особенностей с факторами риска ССЗ. Кроме того, важно изучить влияние генетического полиморфизма у лиц с разным уровнем АД в рамках исследования гипертензии как фактора риска осложнений ССЗ (ОНМК, ИМ, внезапная коронарная смерть).

Цель исследования. Основной целью работы явилось изучение особенностей наследственной предрасположенности у лиц с различным уровнем артериального давления.

Задачи, поставленные для достижения цели:

1. Провести клинико-генеалогический анализ: исследовать частоту наследственной отягощенности АГ и частоту осложнений ССЗ в группах с различным уровнем АД.

2. Исследовать частоту встречаемости генотипов полиморфного маркера гена ангиотензиногена AGT Т174М и AGT М235Т, гена эндотелиальной М2-синтетазы Т(-786)С, С825Т гена В-3 субъединицы G-белка, A985G гена эндотелина-2 в группах с различным уровнем АД, их ассоциацию с факторами риска ССЗ и частотой сердечно-сосудистых осложнений у родственников пробанда.

3. Выявить наиболее неблагоприятное сочетание генотипов для развития АГ. Определить наиболее неблагополучные генотипы и их сочетания для развития осложнений ССЗ.

- 4. Выявить генотипы антириска и наиболее благоприятные их сочетания.

Научная новизна работы. Впервые в клинической практике проведена оценка артериальной гипертензии как фактора риска развития острых сердечно-сосудистых осложнений в сочетании с клинико-генеалогическим анализом по АГ среди жителей Пермского края. Показано, что наследственная отягощенность по АГ в группах с АД более 120/80 мм рт. ст. достоверно выше, чем в группе с оптимальным АД (р < 0,05). У лиц с предгипертонией и гипертонией в 3-4 раза чаще сибсы страдают АГ. Распространенность семейной АГ группе лиц с гипертонией достоверно больше, чем у лиц с АД менее 140/90 мм рт. ст. Продемонстрировано, что с увеличением частоты случаев острых сердечно-сосудистых катастроф у одного и более кровных родственников нарастает вероятность развития предгипертонии и АГ у про-банда.

Впервые в клинической практике проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных систем генов, имеющих важное значение в патогенезе АГ, у лиц с предгипертонией и гипертонией. Установлено, что лица с предгипертонией и гипертонией более подвержены интегральным влияниям факторов риска, чем лица с оптимальным АД.

Впервые для жителей Пермского края определены генотипы «риска» развития АГ: ТТ GNB3 С825Т (OR =3,3), ТТ AGT М235Т (OR =2,88), АА EDN2 A985G (OR =2,23), СС NOS3 Т(-786)С (OR =2); GA EDN2 A985G (OR =1,67) и ТТ AGT Т174М (OR =1,6). Кроме того, выделены генотипы, ведущие к развитию острых сердечно-сосудистых осложнений (ТТAGT Т174М, ТТМ235Т, TTGNB3 С825Т, GA EDN2 A985G, СС NOS3 Т(-786)С); сочетающиеся с нарушениями липидного обмена (ТТ Т174Ми ТТМ235Т AGT, СС и CTGNB3 С825Т, АА, GA EDN2 A985G, СС NOS3 Т(-78б)С).

Впервые показано, что увеличение АД связано с комбинациями генотипов «риска». Наиболее часто встречаются комбинации генотипов ТТ гена AGT Т174М и СС гена NOS-3 Т(-786)С (33,3 %); ТТ гена GNB-3 С825Т и ТТ AGT Т174М(11,6 %).

Продемонстрировано, что частота комбинаций генотипов «антириска» АГ снижается с нарастанием АД. Наиболее благоприятная из изученных нами генотипов «антириска» комбинация GG EDN-2 A985G и СС гена GNB-3 С825Т, она чаще встречается у лиц с оптимальным АД, СС гена GNB-3 С825Т и ТТ гена NOS-3 Т(-78б)С, генотипа GG EDN-2 A985G и ММ гена AGT М235Т; генотипа СС гена GNB-3 С825Ти ТТ гена NOS-3 Т(-78б)С.

Впервые выявлено, что в группах с ростом АД наблюдается увеличение частоты комбинаций гетерозиготных генотипов. Сравнение частоты комбинаций гомозиготных и гетерозиготных генотипов показало, что для развития повышения АД наиболее неблагоприятно нарастание частоты комбинаций гомозиготных генотипов.

Практическая значимость. При составлении превентивных рекомендаций в отношении возможного развития АГ у населения следует учитывать данные наследственной отягощенности не только по АГ, но и по острым сердечно-сосудистым катастрофам.

В работе установлено, что частота встречаемости факторов риска у лиц с АД более 120/80 ммрт. ст. выше, чем у лиц с оптимальным АД. Одна из причин этого — изменение генетического профиля у лиц с предгипертонией и АГ. Нами показано, что у лиц с предгипертонией и артериальной гипертензи-ей чаще выявляются генотипы риска АГ: TTGNB3 С825Т, TTAGTM235T, АА EDN2 A985G, СС NOS3 Т(-786)С, GA EDN2 A985G и ТТ AGT Т174М. Моле-кулярно-генетический анализ изученных генов, предрасполагающих к ССЗ, может быть рекомендован для членов семей, в которых есть случаи осложненного течения АГ, с целью выявления предрасположенности к АГ, к сердечно-сосудистым осложнениям, метаболическим нарушениям. Выделение групп риска возможно уже в ранний постнатальный период с целью дальнейшей целенаправленной профилактики АГ и предупреждения «опасных» (для каждого индивида) факторов риска ССЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предгипертония и артериальная гипертония имеют наследственную предрасположенность. По данным клинико-генеалогического анализа, у про-бандов повышение артериального давления формируется чаще по материнской линии.

2. Генетическими факторами риска для развития повышенного АД являются нарушения в геноме, связанные с мутацией в генах AGT М235Т, AGT Т174М, NOS3 Т (-786) С, EDN2 A985G, и GNB3 С825Т. Количество комбинаций генотипов «риска» у лиц с предгипертонией и гипертонией выше, чем у лиц с оптимальным АД.

3. Наследственно обусловленный риск развития АГ и острых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний связан с генетически ассоциированными нарушениями гомеостаза внутренней среды, которые проявляются избыточной массой тела, дислипидемией и другими нарушениями обмена.

Внедрение результатов в практику. Результаты работы о распространенности факторов риска АГ у лиц с различным уровнем АД внедрены в работу терапевтического и кардиологического отделений ГКБ № 2 им.Ф.Х.Граля (г. Пермь) и используются при планировании и оказании медицинской помощи всех возрастных групп населения. Установленные кли-нико-генетические маркеры применяются для прогнозирования развития и осложнений артериальной гипертензии у пациентов, страдающих АГ. Материалы работы включены в лекционный курс на кафедре терапии и семейной медицины ФПК и ППС, используются в лекционном курсе по физиологии кровообращения на кафедре нормальной физиологии для студентов лечебного факультета ПГМА.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, включая 42 таблицы, 36 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, . включающей 87 источников отечественных и 166 — зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Колегова, Мария Станиславовна

ВЫВОДЫ

1. Лица с предгипертонией и артериальной гипертонзией более подвержены интегральным влияниям факторов риска, чем лица с оптимальным АД. Кровные родственники лиц с АД более 120/80 мм рт. ст. чаще страдают ССЗ и среди них в большем числе случаев выявляются осложнения. При наличии ССЗ среди кровных родственников возрастает вероятность развития АГ у пробанда.

2. У лиц с АД более 120/80 мм рт. ст. чаще встречаются генотипы «риска» развития артериальной гипертензии. Значительный относительный риск АГ связан с генотипами ТТ GNB3 С825Т и ТТ AGT М235Т. Высокий относительный риск связан с генотипами АА EDN2 A985G и CCNOS3 Т(-786)С, средний — с генотипами GA EDN2 A985G и ТТ AGT Т174М.

3. У лиц с предгипертонией и артериальной гипертонией чаще выявляются комбинации генотипов «риска»: ТТ Т174М и ТТ М235Т гена ангиотензиногена, 7Тгена GNB-3 С825Ти ТТ AGTT 174М, а также 7Тгена AGT Т174М и СС гена NOS-3 Т(-78б)С. Для развития повышения АД наиболее неблагоприятно нарастание частоты комбинаций гомозиготных генотипов «риска».

4. Генотипы «риска» артериальной гипертензии ассоциируются с показателями, входящими в «набор» метаболического синдрома. Развитие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний встречается чаще у родственников пробандов имеющих генотипы ТТ AGT Т174М, ТТ М235Т, ТТ GNB3 С825Т, GA EDN2 A985G, CCNOS3 Т(-78б)С.

5. Наиболее благоприятна из изученных нами генотипов «антириска» АГ комбинация генотипа GG EDN-2 A985G и генотипа СС гена GNB-3 С825Т (она чаще встречается у лиц с оптимальным АД), а также комбинация генотипов СС гена GNB-3 С825Т и ТТ гена NOS-3 Т(-78б)С, генотипа GG EDN-2 A985G и ММ гена A GT М235Т с генотипом ТТгена NOS-3 Т(-786)С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам первичного звена здравоохранения при составлении превентивных рекомендаций в отношении возможного развития АГ у населения, следует проводить клинико-генеалогический анализ, учитывая данные наследственной отягощенности не только по АГ, но и по острым сердечнососудистым катастрофам.

2. Молекулярно-генетический анализ изученных генов, предрасполагающих к ССЗ, может быть рекомендован врачами первичного звена здравоохранения для членов семей, в которых есть случаи артериальной гипертензии, с целью выявления предрасположенности к АГ, к острым сердечно-сосудистым катастрофам, метаболическим нарушениям. Выделение групп риска возможно уже в ранний постнатальный период с целью дальнейшей целенаправленной профилактики АГ и предупреждения «опасных» (для каждого индивида) факторов риска ССЗ.

3. Диагностически значимыми генотипами «риска» развития АГ для жителей Пермского края являются: ТТ GNB3 С825Т, ТТ AGT М235Т, АА EDN2 A985G, СС NOS3 Т(-786)С, GA EDN2 A985G и ТТ AGT Т174М. Диагностически значимыми генотипами для прогнозирования и предупреждения острых сердечно-сосудистых осложнений при наличии у пациента повышенного АД являются следующие генотипы: ТТ AGT Т174М, ТТМ235Т, TTGNB3 С825Т, GA EDN2 A985G, CCNOS3 Т(-786)С.

4. Генотипами «антириска» развития АГ являются ММ Т174М, ММ М235Т, СС GNB3 С825Т, GG EDN2 A985G, ТТNOS3 Т(-786)С. При наличиии комбинаций нескольких генотипов «риска» артериальной гипертонии риск развития АГ возрастает.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колегова, Мария Станиславовна, 2006 год

1. Агеев Ф.Т. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003г. / Ф.Т.Агеев. И.Ф. Фомин, В.Ю. Мареев. Ю.Н. Беленков // Кардиология.— 2004.—№11.—С. 50—53.

2. Активность ренин альдостероновой системы и особенности структуры и функции миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией / Л.О Минушкина, А.А Затейщикова, Н.В Хотченкова. и др. II Кардиология. — 2000. — № 9. — С. 23—26.

3. Алексеева JI.A. Фатальные и нефатальные сердечно—сосудистые осложнения у больных с гипертонической болезнью при многолетнем наблюдении / Л.А. Алексеева, А.Н. Вахлаков, Е.В. Сергеева // Кардиология.— 2002.—Т.4.—С23.

4. Анализ полиморфизма гена ангиотензиногена у больных ИБС Московской популяции / М.И. Шадрина, П.А. Сломинский, Н.И. Жидко, С.А. Перова, Н.В. Лимборская//Генетика. — 1985. Т. 33,—№8—С. 21—26.

5. Анализ полиморфных вариантов генов ренин—ангиотензиновой системы при полинейрометаболическом синдроме и инсулин—независимом сахарном диабете / О.В. Милосердева, Н.В. Перова, М.И. Балаболкин и др. II Генетика.—2001.—Т. 37.—№10.—С 1396—1401.

6. Артериальная гипертензия и ее связь с наследственной отягощенностью в мужской популяции Новосибирска (программа ВОЗ MONICA) / Ю.П. Никитин, М.И. Воевода, В.Н. Максимов и др. // Кардиология.—2005.— №8.—С.44—45.

7. Ассоциация полиморфизма 174М гена ангиотензиногена с коронарныматеросклерозом / М.Г. Спиридонова, В.А Степанов, В.П Пузырёв. и др. И Мол. Биол. — 2001. — Т. 35.— № 1. —С. 14—28.

8. Ассоциация полиморфных маркеров и М235Т гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца в популяции русских города Москвы / Н. Б. Ба-бунова, Л. О.Минушкина, Д. А. Затейщиков и др. // Мол. Биол. — 2003. — Т.37.—№1. —С.57 —60.

9. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии / P.M. Баевский — М.: Медицина. —1979. 298 с.

10. Баранов B.C. "Гены предрасположенности" и генетический паспорт / В.С.Баранов, М.В. Асеев, Е.В Баранова II Природа. — 1999. — №3. — С. 17— 27.

11. Баранов B.C. Геном человека и гены «предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину) I В. С Баранов, Е.В Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. — СПб: «Интермедика», 2000. 272 с.

12. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы / С.А. Бойцов // Артериальная птертензия. — 2002. — Т.8. — № 5. — С.23 —25.

13. Н.Борьба с артериальной гипертензией. Доклад комитета экспертов ВОЗ/Под редакцией Р.Г. Органова, В.В. Кухарчука, А.Н. Бритова,— М. Государственный Центр профилактической медицины Министерства здравоохранения Росиийской Федерации.—1985.—С60.

14. Бочков Н.П. Клиническая генетика / Н.П.Бочков // — М.: Медицина, 1985.—С.147—162.

15. Вуд П.Д. Факторы, определяющие уровень липопротеидов высокой плотности в плазме/ТТ.Д Вуд, B.JI. Хаскел, Д.В. Фарквар II Липопротеины высокой плотности и атеросклероз / А.Н. Климова, Р. Леей // — М.: Медицина, 1983.—С. 177— 188.

16. ХЪ.Головской Б.В. Атеросклероз и проблемы связанные с ним/Б.В. Голов-ской, Я.Б. Ховаева. Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2004.— 95 с.

17. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиова-скулярных патологий / О.А. Гамзаков II Вопросы медицинской химии.— 1999.—№4.—120—134.

18. Горев Н.Н. Возраст, гипертензия и атеросклероз / Н.Н.Горев, Л.Г. Черкасский — М.: Медицина, 1988. — 202 с.

19. Демешко О.Н. чувствительность к поваренной соли и некоторые показатели кальциевого и натриевого обмена у больных с эссенциальной гипертен-зией / О.Н. Демешко, С.К. Чурсина II Артериальная гипертензия.—2003.— Т.9, №2.—С.64—67.

20. Дзидинский А.А. Наследственность и атеросклероз / А.А. Дзидинский, В.П. Пузырев.— Новосибирск: Наука, 1977.—175 с.

21. Животовский Л.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский. — М.: Наука, 1991.—139 с.

22. Жуковский Г.С. Курение и риск развития ишемической болезни сердца / Г.С. Жуковский, И.С. Глазунов, АД. Деев II Кардиология.—1987.— № 1.— С. 11—14.

23. Жуковский Г.С. Связь некоторых основных факторов риска с распространенностью ИБС у мужчин в возрасте 40—59 лет / Г. С. Жуковский. //Тер.арх. — 1981.—№1.—С. 70—78.

24. Ильин, А.Е. Усолъцев, А.О.Сергиенко II Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний.— 1995.— С. 60.

25. Ивлева А.Я. Лечение гипертонической болезни с множеством факторв риска / А.Я. Ивлева // Клиническая фармакология и терапия.—1995.—№3.— С53—55.

26. Изучение ассоциации полиморфного маркера С825Т гена В3— субъединицы G белка с гиперторофией миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхо, Е.И. Шварц, JI.A. Соколова и др. //Кардиология—2003—№1.—44—47.

27. Ильинский Б.В. О взаимоотношении атеросклероза и гипертонической болезни / Б.В. Ильинский. // Сб. вопр. Кардиол. — Л., 1969.—№8 — С. 31—38.

28. Карпов Р.С. Молекулярно—генетический анализ гиперторофии миокарда левого желудочка /Р.С. Карпов, КВ. Пузырев, Е.Н. Павлюкова, В.А. Степанов II Кардиология.—2001.—№6.—С. 25—30.

29. Климов А.Н. Липопротеиды высокой плотности и атеросклероз / А.Н. Климов // Материалы 1 Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100—летию со дня рождения А.Л. Мясникова. — М.: МЗРФ, МНТРФ, РАМН, РКНПК, 1999. — С. 68.

30. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н.Климов, Н.ГНикульчева — Санкт—Петербург: Питер, 1999. — 512 с.

31. Клинико—генетические детерминанты гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией / ЖД Кобалова, Ю.В. Котовская, Д.А. Чистяков и др. //Кардиология.—2001.—№7.—С.39—44.

32. Кобалова Ж.Д. Артериальная гипертония,2000. Ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики клиники и лечения / Ж Д. Кобалова, Ю.В. Котовская.— М., 2001.—208с.

33. Корюкина И.П. Лабораторные и инструментальные методы исследования: В помощь практикующему врачу (нормативы) / И.П.Корюкина, Н.В. Кирьянова, Б.В. Головской. —ГОУ ВПО ПГМА Росздрава.—Пермь, 2005.— 83 с.

34. Косянкова Т.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в сибирских популяциях / Т.В. Косякова, Е.Р. Еремина, В.П. Пузырев, В.Б. Салюков II Генетика.—2000. Т. 36.—№3— С. 367—370.

35. Котовская Ю.В. Многоцентровые клинические исследования по артериальной гипертонии в России: проблемы и перспективы / Ю.В. Котовская II Сердце.—2004.—ТЗ,№5.— С262—267.

36. Курение — глобальные тенденции и их последствия / Бюллетень ВОЗ .— 1987.—Т. 65.—№3.—С. 132—134.

37. ЛангГ.Ф. Гипертоническая болезнь /Г.Ф. Ланг.—М, 1950.—298с.

38. Лещинский П.М. Генетические аспекты системной артериальной гипертонии / П.М. Лещинский, Г.Г. Арабидзе II Кардиология.—1990.—Т.30. —№ 7.—С.101—104.

39. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология / Б.М. Липовецкий — СПб: Наука, 2000. —119 с.

40. АЪ.Минкин С. Р. Эхокардиологические признаки левого желудочка у лиц с пограничной артериальной гипертоноей и гипертонической болезнью и их родственников / С.Р.Минкин. Ю.С. Титков// Тер. архив— 1991. —№ 4. — С. 27—29.

41. Мутовин Г.Р. Международная программа «Геном человека»: научное и медицинское значение полученных результатов / Г.Р. Мутовин // Медицинская помощь.—№3.—2003.—С. 8—11.

42. Мясников А. Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз I А. Л. Мясников

43. М.: Медицина, 1965.—450 с.

44. Намаканов Б.А. Семейная Артериальная гипертензия / Б.А. Намаканов // Артериальная гипертензия.—Т. 4.—№1.—С. 15—18.

45. Научный симпозиум «Современные взгляды на гипертоническую болезнь» // Кардиология .—1985. №4.—С.92—117.510 мерах совершенствования организации медицинской помощи больным с артериальной гипертонией в РФ. Приказ МЗ РФ. 2003.

46. Органов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможности профилактики / Р.Г. Органов // Тер. Архив.—1985.—№8.—С.66— 69.

47. Пандиков Г.А. Материалы к учению о гипертонии, семейная гипертония / Г.А. Пандиков И Омск. мед. ж.—1927.—№2-3.— С.60—77.

48. Патрушев JI.K Экспрессия генов / Л.И. Патрушев. — М.: Наука, 2000. —527 с.

49. Петрова Т.В. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и нарушении толерантности к глюкозе / Т.В. Петрова, Р.И. Стрюк II Кардиология.—2001.—№3.—СЗО—33.

50. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции IД.А. Чистяков, Л.М.Демуров, Я.Ю. Кондратьев и др. //Мол. Биол. — 1998.

51. Т. 32. —№3. — С. 410 —415.

52. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции связан с гипертонической болезнью / Д.А. Чистяков, Р.И. Туракулов, B.C. Моисеев и др. И Мол. Биол. — 1999. — Т. 33. — №4. — С. 592 —594.

53. Полиморфные маркеры генов NO-синтетаз и генетическая предрасположенность к диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетомтипа 1 /Е.В. Зотова, О.Е. Воронько, Т.Р, Бруса, И.В. Галлеее и др. //Молекулярная биология.—2005.—№2.— С. 224—229.

54. Полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO—синтазы и сосудистого рецептора ангиотензиногена II и предрасположенность к ишемической болезни сердца / Д.А. Чистяков, О.Е Воронько, В. К. Савостьянов и dp. II Генетика.— 2000. —Т.36.—№12. —С. 1707—1711.

55. Полиморфный локус D6S392 рядом с геном Мп— зависимой суперок-сиддисмутазы связан с сахарным диабетом в Московской популяции / К.В. Савостьянов, Д.А. Чистяков, JI.H. Щербачева и др. II Терапевтический архив.—2002.—№10,—С. 25—27.

56. Политика и стратегия профилактики сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в контексте реформ здравоохранения России / Н.В. Вартапетов, Э.Г. Волкова, н.С. Глазунов и др.— М.—1985.—91с.

57. Положенцев С.Д. Биохимические аспекты медицинской географии / С.Д.Положенцев, Д.А. Руднев II Медицинская география и здоровье. — JL: Наука, 1989. — С. 100 — 109.

58. Постное А.Ю. Молекулярная биология ренина: возможности супрессии ренин—ангиотензиновой системы / А.Ю. Постное //Кардиология. — 1995. — № 10.—С. 46—51.

59. Проект второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.—2004.—Т.З, №3.

60. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии (ДАГ 1) // Русский медицинский журнал.—2000.—Т.8, №8.—С.318—346.

61. Ы.Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) / В.П. Пузырев II Клиническая медицина.—№1.—С. 12—18.

62. Пузырев В.П. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев, В.А.

63. Степанов. — Новосибирск: Наука, 1985. — 224 с.

64. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии / В.П. Пузырев И Вестн. РАМН.—2000.—№7.—С. 28— 33.

65. Ю.Пузырев КВ. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатическои гипер-трофической кардиомиопатии/Я!В. Пузырев: Автореф. Дис. канд. мед. наук. —Томск, 1999— 24 с.

66. Ран К.Х. Артериальная гипертензия и метаболические факторы риска / К.Х. Ран.— Международные направления в исследовании артериальной гипертензии.— 1999.—№3.— С.З—4.

67. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия.—2000.—Т7.— №1 (приложение).

68. Роль наследственности в формировании суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией (близнецовое исследование) / А.П. Шандарак. А.П. Королев, Ж.Ю. Дворянчикова др. // Кардиология.—2002.—№2.—С. 34—39.

69. Рывкш И.А. Вопросы этиологии диагностики и терапии гипертонической болезни в свете клинико—генетических исследований / И.А. Рывкин, Л.Н. Игнатова //Генетика.—1968.—№9.—С140—148.

70. Рывкин И.А. Роль наследственности в этиологии гипертонической болезни / И.А. Рывкин II Клиническая медицина.—1960.—Т.38.—№12.—С.24— 29.

71. Сахаутдинова Г.М. Предикторы артериальной гипертонии в течении, прогнозе и профилактике сердечно—сосудистых заболеваний сельского населения Башкортостана/Г.М. Сахаутдинова: Дис. д—ра мед. Наук.—Уфа, 2005.—312 с.

72. Сингер М. Гены и геномы / М. Сингер, П. Берг // Т.2. — М.: Мир, 1998.—С 183—197.

73. Сперанский И.И. Наследственно-—семейные данные у больных гипертонической болезнью / И.И. Сперанский, Е.В. Сулъе, С.И. Биткова // Тер. архив.—1959.—Т.31.—№9.—С.7—11.

74. ЪО.Туев А.В Артериальная гипертензия / А.А. Туев, Л.А. Некрутенко.— Пермь.—2001.—255 с.

75. Уокенбах Д. Библия пользователя EXEL для Windows 95 / Д. Уокенбах. Пер. с англ. M.J1. Шенделевой и др.— Киев: Диалектика, 1996. — 574 с.

76. S3.Чистяков Д.А. ' Генетические маркеры гипертонической болезни / Д.А.Чистяков, Р.И. Туракулов //Генетика. — 1999.—Т. 35—№ 5. С. 565— 573.

77. Шадрина М. Изучение генетических факторов риска ИБС / М. Шадрина: Дис. канд. биол.наук.—М., 1990.— 167с.

78. Шляхто П.В. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно— сосудистой системы при гипертонической болезни / П.В. Шляхто, А. О. Конра-ди//Артериальная гипертензия. — 2002. — Т. 8. —N 3. С. 45 — 50.

79. Ъб.Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия / Б.И Шулутко. — СПб: Гиппократ, 2001. —382 с.

80. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца / Под ред. А.Н. Климова. — JL: Медицина, 1989. — 174 с.

81. А smoking—dependent risk of coronary arteiy disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene / X.L. Wang, A.S. Sim, R.F. Badenhop et al. II Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 41—45.

82. А Т-786®С mutation in the 5'—-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene and coronary arterial vasomotility / M. Yoshimura, M. Nakayam, Y. Shimasaki et al II Amer. J. Cardiology. 2000. - Vol. 85. - P. 710— 714.

83. Analysis of 825C/T polymorphism of G protein bcta3 subunit in obese/diabetic Japanese / Y. Ohshim, A. Ucda, H. Wakasaki et al. II Biochem. Biophis. Res. Common.— 2001.—Vol.286.—P. 678—680.

84. Angiotensin-—converting enzyme gene mutations, blood pressure, and cardio—vascular homeostasis / J. Krege, H. Kim, J. Moyer et al. // Hypertension. — 1985. — Vol. 29. — P. 150 — 157.

85. Angiotensinogen gene and bloodpressure in the Japanese population / N. Iwai, H. Shimoike, N. Ohmichi et al. II Hypertension. — 1995. — Vol. 25. — P.688—693.

86. Angiotensinogen gene in humanhypertension: lack of an association of the 235T allele among African Americans / C. Rotimi, L. Morrison, R. Coope. et al. II Hypertension. — 1994. — Vol. 24. — P. 591 — 594.

87. Angiotensinogen gene is associated withinsulin resistance in nondiabetic men with or without coronary heart disease / W. Sheu, W. Lee, C. Jeng et al. 11 Am. Heart. J.— 1998.—Vol. 136.—P. 125—131.

88. Angiotensinogen Gene Variation Associated With Variation in Blood Pressure in Aboriginal Canadians / R. Hegele, S. Harris, A. Hartley, et al. II Ну pertension.—1985. — Vol. 29.—P. 1073— 1077.

89. Angiotensinogen Т1 74M and M235T gene polymorphisms are associated with the extend of coronaryatherosclerosis I A. Gardmann, J. Strieker, J. Hume et al II Aterosclerosis. — 1999. — Vol. 145. — P. 309 — 314.

90. APO В gene polymorphisms andcoronary artery disease: a meta—analysis / B. Chiodini, B. Barlera, M. Franzosi et al. // Atherosclerosis. — 2003. — Vol. 167.—P. 355—366.

91. Arterial blood pressure and blood lipids as cardiovascular risk factors and occupational stress in Taiwan / C. Su, H. Yang, C. Lin et al. II Int. J. Car—diol.— 2001.—Vol. 81.—P. 181 — 187.

92. Association of a variable number of tandem repeats in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese / J.Uwabo, M. Soma, T. Nakayama. et al. II Am. J. Hypertens. — 1998. — Vol.7.— 213.—P. 123—145.

93. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism essential hypertension in Japanese / Y. Miyamoto, T. Yoshimasa, H. Itoh et al. II 16lh Sci. Meeting Internal. Soc. Hypertension. Glasgow, UK, 1996. —Abs. P84.—P. 1231.

94. Bishop T. Analysis of multifactorial disease / T. Bishop, P. Sham // — BIOS: Ltd.— 2000. — 345 p.

95. Bland J. M. The odds ratio / J. M. Bland, D.G. Altman //BMJ. — 2000. — Vol.320. —P. 1468.

96. Carlson L. Determination of serum triglycerides / L. Carlson И Atherosclerosis. Res.— 1963.—Vol.3.—P. 334—336.

97. Castelli W. The triglyceride issue: a view from Framingham / W. Castell //Am. Heart J.— 1986.—Vol.1.— N.12.—P. 432—437.

98. Cellular localization and regional dis tribution of an angiotension II—forming chymase in the heart / H. Urata, K. Boehm, A. Philip et al. II J. Clin. In vest. — 1993,—Vol. 91.— 1269—1281.

99. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P—450 reductase / D.S. Bredt, P.M. Hwang, C.E. Glatt, C. Lowenstein. et al. II Nature. 1991. - Vol. 351. - P. 714—718.

100. Cloning and expression of cDNA encoding human endothelium—derived relaxing factor/nitric oxide synthase / S.P. Janssens, A. Shimouchi, T. Quetermous et al. II J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 14519—14522.

101. Constitutive endothelial nitric oxidesynthase gene polymorphism and risk of myocardial infarction / P. Smith, R. Steeds, K. Channer. et al. // XX Con gress of the European society of Cardiology. —1998. P. 2063.

102. Coronary artery disease and endothelial nitric oxide synthase and angiotensin— converting enzyme gene polymorphisms / H. Nakagami, U. Ikeda, J. Maeda et al И J. Thromb. Thrombolysis. — 1999. — Vol. 8. — P. 191 — 195.

103. DNA variants at the LPL gene locus associate with angiographically defined severity of atherosclerosis and serum lipoprotein levels in Welsh population / R. Mattu, E. Needham, R. Morgan et al. II Arteriosc. Thromb. — 1994.—Vol. 14.—P. 1090.

104. Wl.Dzida G. G—protein beta 3 subunit gene C825T polymorphism is associated whith arterial hypertension in Polish patients with type diabetes mellitus /

105. G.Dzida, P. Golon—Siekierska II . Mod. Sei. Monit.— 2002.—N 8.—P. 597— 602.

106. Echocardiographic left ventricular mass and electrolyte intake predict arterial hypertension / G. De Simone, R.B. Devereux, M.J. Roman et al. // Ann. Intern.Med.—1991—V.l 14.—N.3.—P. 202—209.

107. Effect of polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene in Japanese patients with IgA nephropathy / T. Morita, H. Ito, T. Suehiro et al. II Clin. Nephrol. — 1999. — Vol. 52. — P. 203 — 209.

108. Effect of the angiotensinogen geneMet235—>Thr variant on blood pressure and other cardiovascular risk factors in two Japanese populations / S. Nishiuma, K. Kario, K. Kayaba. et al. И J.Hypertens. — 1995. — Vol. 13. — P. 717—722.

109. Effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on platelet function, nitric oxide release, and interactions with estradiol / J.E. Tanus—Santos, M. Desai, L.R Deak. et al. 11 Pharmacogenetics. 2002. - Vol. 12. - P. 407—413.

110. Endothelial Nitric Oxide Synthase as a Potential Susceptibility Gene in the Pathogenesis of Emphysema in al—Antitrypsin Deficiency / A. Novoradovsky, M. Brantly, M. Waclawiw et al. II Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 1999. — Vol. 20. —P. 441 —447

111. Endothelial nitric oxide synthase gene is positivily assotiated with essential hypertension / Y. Miyamoto, Y. Saito, N. Kajiyama et al. II Hypertension. —1998.—Vol. 32.—P. 3—8.

112. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects progression of renal failure in nondiabetic renal diseases / Y. Wang, S. Kikuchi, H. Suzuki etal. II Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. — Vol. 14. — P. 2898 — 2902.

113. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease I M.G. Colombo, U. Paradossi, M.G. Andreassi. et al //Clin. Chem. 2003. Vol. 49. - P. 389—395.

114. Endothelial nitric oxide synthase: molecular cloning and characterization of a ditinct constitutive enzyme isoform / S. Lamas, P.A. Marsden, G.K Li et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 6348—6352.

115. Endothelium—dependent vasodilation in the brachial artery is impaired in smokers: effect of vitamin С .IT. Motoyama, H. Kawano, K. Kugiyama et al. II Amer. J. Physiology. 1985. - Vol. 273. - P. 1644—1650.

116. Endothelium—derived relaxing factorproduced and released from artery and vein is nitric oxide / L. Ignarro, G. Buga, K. Wood et al. II Proc. Natl.Acad. Sci. USA. — 1987. — Vol. 84. — P. 9265 — 9269.

117. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada, K. Yokoyam, T. Arai et al. II Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 245. - P. 190—193.

118. Exclusion of angiotensinogen gene in molecular basis of human hypertension: sibpair linkage and association analyses in Australian anglo— Caucasians / W. Wang, C. Glenn, W. Zhang et al. II Am. J. Med. Genet. — 1999. — Vol. 87.—P. 53—60.

119. Garg U. Nitric oxide—generating vasodilators and 8—bromo—cyclicguanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of culturedrat vascular smooth muscle cells / U. Gar, A. llassid. 11 J. Clin. Invest. — 1989. — Vol. 83. P 1774— 1777.

120. Genetic and Environmental Contributions to Cardiovascular Disease Risk in American Indians: The Strong Heart Family Study / K. North, B. Howard, T. Velty et al. II Am. J. Epidemiol. — 2003. — Vol. 157. — P. 303 — 314.

121. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease / N. Jeerooburkhan, L.C. Jones, S. Bujac et al. II Hypertension. -2001. Vol. 38. - P. 1054—1061.

122. Genetic contribution of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X. Wang, M. Mahaney, A. Sim et al. II Atheroscl. Thromb. Vase. Biol. — 1985. — Vol. 17. — P. 3147 — 3153.

123. Genetic control of blood pressure and the angiotensinogen / H. Kim, J. Krege, К Kluckman. et al II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995. — Vol. 92. — P. 2735—2739.

124. Genetic determination of plasma aldosterone levels in essential hypertension / L. Pojoga, S. Gautier, H. Blanc et al II Am. J. of Hypertension. —1998.—Vol. 11.—P. 856—860.

125. Genetic markers of coronary ar tery disease in Russian population / V. Stepanov, V. Puzyrev, R. Karpov. et al // Hum. Biol. — 1998. — Vol. 70. — P. 47 — 57.

126. Genetic polymorphisms of the renin—angiotensin system and essential hypertension / P. Fernanda.z—Llama, E. Poch, J. Oriola et al II Am. J. Hypertension.—1998.—Vol. 11.—P. 439—444.

127. Genetic risk factors for coronary artery spasm: significance of endothelial nitric oxide synthase gene T—786C and missense Glu298Asp variants / M. Yoshimura, H. Yasue, M. Nakayam et al. II J. Investig. Med. 2000. - Vol. 48.—N 5.-P. 367—374.

128. Genetic Variants of Angiotensin II Receptors and Cardiovascular Risk in Hypertension / A. Jones, S. Dhamrait, J. Payne et al 11 Hypertension. —2003.— Vol.42.—P.500—506.

129. Genotype dependent and cigarette specific effects on endothelial nitric oxide synthase gene expression and enzyme activity / X.L. Wang, A.S. Sim, M.X. Wang et al IIFEBS Lett. 2000. - Vol. 471. - P. 45—50.

130. Genotype—phenotype relationships for the renin—angiotensin—aldosterone system in a normal population / F. Paillard, D.Chansel, E. Brand et al II Hypertension. — 1999. — Vol. 34. — P. 423 — 429.

131. Genotype—specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protein concentration, and enzyme activity in cultured human endothelial cells / J.Song, Y. Yoon, K.U. Park, et al И Clin. Chem. 2003. - Vol. 49, № 6. - P. 847—852.

132. Gotto A.M. Low High—Density Lipoprotein Cholesterol as a Risk Factor in Coronary Heart Disease: A Working Group Report / A.M. Gotto // Circulation. — 2001.—Vol. 103.—P.2213—2218.

133. Griendling K.K. Molecular biology of therennin—angiotensin system /

134. К.К. Griendling, TJ Murphy, R.W. Alexander II Circulation. — 1993. — Vol. 87. — P. 1816—1828.

135. Grundy S.M. Cholesterol, atherosclerosis and coronary heart disease / S.M. Grundy//Шун York: Gower Medical Publishing, 1990. — P. 17—24.

136. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunctionID. G Harrison. — J. Clin. Invest. 1985. - Vol. 19. - P. 23—27.

137. Hegele R.A. Genetic and biochemical factors associated with variation in blood pressure in genetic isolate / R.A. Hegele, H. Brunt, Ph. W. Connelly II Hypertension. — 1996. — Vol. 27. — P. 308 — 312.

138. Hingorani A. A simple molecular assay for the c1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene / A. Hingorani, M. Brown // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. — Vol. 213. — P. 725 — 729.

139. Hingorani A.D. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesis: John French Lecture 2000 / A.D. Hingorani II Atherosclerosis. -2001.-Vol. 154.-P. 521—527.

140. Hypertesion, serum angiotensinogen, and molecular variants of the angiotensinogen gene amang Nigerians / C. Rotimi, R. Cooper, Olufemi Ogunbiyi et al. // Circulation. — 1985. — Vol. 95. — P. 2348 — 2350.

141. Increased Common Carotid Intima—Media Thickness in UK African Caribbeans and Its Relation to Chronic Inflammation and Vascular Candidate Gene Polymorphisms / H. Markus, Z. Kapozsta, R. Ditrich et al. II Stroke. — 2001. — Vol.32. —P. 2465 — 2471.

142. Increased high—density lipoproteinlevels caused by a common cholesteryl— ester transfer protein gene mutation / A. Inazu, M. Brown, C. Hesler et al. И N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 323. — P. 1234 — 1238.

143. Independent risk factor for moderate to severe internal carotid artery stenosis: T786C mutation of endothelial nitric oxide synthase gene / G. Ghilardi, M.L. Biondi, M. DeMonti et al. II Clin. Chem. 2002. - Vol. 48, № 7. P. 989— 993.

144. Irwig M. Plasma lipids and other cardiovascular riskfactors in Costa Ricanadolescents / M. Irwig, X. Siles, A. Gotto // Rev. Panam. Salud. Publica. — 2000.—Vol. 8:—P. 234—241.

145. Johns MPurification of human genomic DNA fromwhole blood using proteinase К treatment followed by phenol—chloroform extraction / M. Johns, J. Paulus—Thomas// Anal. Biochem. — 1989. — Vol. 180. — P. 276 — 278.

146. Kaasjager K.A. Endothelin— 1 —induced vasopressor responses in essential hypertension / K.A. Kaasjager, H.A. Koomans, T.J. Rabelink II Hypertension.— 1985.— N30.—P. 15—21.

147. Kanncl W. Contributions of the Framinghan study to the conquest of coronary artery disease / W. Kannc // Amer. J. Cardiol. — 1988. — Vol. 62. — P. 1 109—1112.

148. Kaplan B.A. Socioeconomic factors and cardiovascular disease: a review of the literature / B.A. Kaplan, J.E. Kell //Circulation. — 1993.—Vol. 88.—P. 1973— 1998.

149. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation / W. Koenig //Eur. Heart J. 1999. - Vol. 1 (Suppl. T). - P. 19—26.

150. Kotelevtsev Y. Dinucleotide repeat polymorphism in human angiotensinogen gen / Y. Kotelevtsev, E. Clauser, P. Corvol, F. Soubrier И Nucl. Acids. Res. — 1991.—Vol. 19.—P. 6978.

151. Kugiyama K. Deficiency in nitric oxide bioactivity in epicardial coronary arteries of cigarette smokers / K. Kugiyama, H. Yasue, M. Ohgushi et al. II J. Amer.

152. Lack of association between rennin—angiotensin system, gene polymorphism, and wall thickness of the radialand carotid arteries / X. Girerd, O. Hanon, J. Mourad. et al. // Hypertension. 1998. — Vol. 32. — P. 579 — 583.

153. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase geneto essential hypertension / A. Bonnardeaux, S. Nadaud, A. Charru. et al. II Circulation. — 1995. — Vol.91. — P. 96—102.

154. Lapidus L. Ischaemic heart disease, strouk and total mortality in women / L. Lapidus II Acta med. Scand. — 1985. —Suppl. 705. — 42 p.

155. Left ventricular structure and function in normotensive adolescents with a genetic predisposition to hypertension / Radice M., Alii C., Avanzini F. et al // Amer.Heart J.—1986.—V.11L—N.I.—P. 115—120.

156. Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans / M. Caulfield, P. Lavender, J. Newell—Price et al. II J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 96. — P. 687 — 92.

157. Lusis A. Assigment of the human gene for cholesteryl ester transfer protein to chromosome 16ql2-16q21 / A.Lusis, S. Zolman, R. Sparkes et al // Genomics.— 1987/—V.I.—P. 232—235.

158. Mimura G. Genetic study of essentional hyhertension/G. Mimura II Jap. Ciculation J.—1973.—N 37.—P. 61—67. '

159. Molecular basis of human hypertension: Role of angiotensinogen / X. Jeunemaitre, F. Soubrier, Y.V. Kotelevlsev. et al. II Cell. — 1992— Vol. 71. — P.169—180.

160. Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide synthase / P.A. Marsden, K.T Schappert, H.S. Chen et al. // FEBS Lett. 1992. -Vol. 307.-P. 287—293.

161. Molecular variant of angiotensinogen gene is associated with coronary atherosclerosis / T. Ishigami, S. Umemura, T. Iwamoto et al II Circulation. — 1995.—Vol. 91.—P. 951—954.

162. Moncada S. Nitric oxide: physiology, pathology and pharmacology / S.Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs //Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 109—142.

163. Morise T. Rapid detection and prevalence of thevariants of the angiotensinogen gene in patients with essential hyperten sion / T. Morise, Y. Takeuchi, R. Takeda/ZJ. Intern. Med. — 1995. — Vol. 237. — P. 175 — 180.

164. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat / M. Charbit, I. В lazy, J. Gogusev et al. // Pediatr. Nephrol. — 1985. —Vol. 11. —P. 617 — 622.

165. Nitric oxide synthase gene polymor phisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensiv and hypertensive subjects / P. Lacolley, S. Gautier, O. Poirier et al. II J. Hypertension. — 1998. — Vol. 16. — P. 31 — 35.

166. Okura T. Restriction fragment length polymorphisms of the human rennin gene: association study with a family history of essential hypertension / T. Okura, Y. Kitam, K. Hiwada // J. Hum. Hypertensin. — 1993. — Vol. 7. — P. 457.

167. Palmer R. Nitric oxide induces cultured corticalneuron apoptosis / R. Palmer,

168. A. Ferrige, S. Moncada И Nature. — 1987. — Vol. 327. — P. 524 — 526.

169. Peach M.G. Prevalence and sociodemographic determinants of cardiovascular risk in a rural area I M.G. Peach, N.E Bath II Aust. J. Rural. Health. — 1999. — Vol. 7.—P. 23 — 27.

170. Perlecan mediates the antiproliferative effect of apolipoprotein E on smooth muscle cells / L.Paka, I. Goldberg, J. Obunike et al. II J. Biol. Chem. —1999. — Vol. 274. — P. 36403 — 36408.

171. Plasma angiotensinogen concentra tions in obese patients / S. Umemura, N. Nyui, K. Tamura etal. II Am. J. Hypertens. — 1985. — Vol. 10. — P. 629 —633.

172. Plasma concentration, kinetic constants, and gene polymorphism of angiotensin I—convertingenzyme in centenarians / L. Faure—Delanef, B. Baudin,

173. B. Beneteau—Bumat. et al. II Clin. Chem. — 1998. — Vol. 44. — P. 2083 — 2087.

174. Piatt R. Heredity in hypertension / R. Piatt II Quart. J. Med—1947—Vol. 14.—N36.—P. 111—121.

175. Poch E. G—protein beta (3) subunit gene variant left ventricular hypertrophy in essential hypertension / E. Poch, D. Gonzalez, E. Gomez—Angelats // Hypertension.—2000.—Vol.— 35.—P. 214—218.

176. Polymorphism of angiotensin I converting enzyme gene in the older Chinese: linked to ambulatory blood pressure levels and circadian blood pressure rhythm / M. Jian, X. Cao, J. Huang et al II Int J Cardiol. — 1996. — Vol. 55.— P. 33—40.

177. Polymorphism of the Lipoprotein Lipase Gene and Risk of Atherothrombotic Cerebral Infarctionin the Japanese / Y. Shimo—Nakanishi, Т. M. Urabe, N. Hattori etal. II Stroke. — 2001.—Vol. 32.—P. 1481 — 1483.

178. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study / O. Poirier, С. Mao, C. Mallet et al. II Eur. J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 29. - P. 284—290.

179. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from Framingham / S. Grundy, G. Balady, M. Criqui et al II Circulation. — 1998. — Vol. 97. -P.327—345.

180. Quantitative association between a newly identified molecular variant in the endothelin—2 gene and human essential hypertension / P. Sharma, A. Hingoran, H.Jia et al. II Journal of Hypertension—1999,—Vol.— 17(9).—P.— 1281— 1287.

181. Reduction of Blood Pressure, Plasma Cholesterol, and Atherosclerosis by Elevated Endothelial Nitric Oxide / R. Van Haperen, M. Waard, E. Van Deel et al II J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 48803 — 48807.

182. Relevance of the T—786C and Glu298Asp variants in the endothelial nitric oxide synthase gene for cholinergic and adrenergic coronaiy vasomotor responses in man / C.K. Naber, O. Oldenbur, UFrey et al II Circulation. 2003. - Vol. 106. -P. 1042.

183. Renin—angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensinconverting enzyme inhibition / A. Hingorani, H. Jia, P. Stevens et al. II J. Hypertens. — 1995 —Vol. 13.—P. 602—

184. Renin—angiotensin—aldosterone system gene polymorphisms and hypertension in Hong Kong Chinese / G. Thomas, R. Young, B. Tomlinson et al. II Clin. Exp. Hypertension. — 2000. — Vol. 22. — P. 87 — 97.

185. Renin—angiotensin—aldosterone system loci and multilocus interactions in young—onset essential hypertension / P. Porto, S. Garcia, G. Dieuzeide et al. II Clin. Exp. Hypertens.—2003. Vol. 25.—P. 117—130.

186. Roff P. The statistical analysis of DNA polymorphism chi 2 and problem of small samples / P. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. — 1989. — Vol.6. — P. 539545.

187. Role of endothelin receptor subtypes in the systemic and renal responses to endothelin—1 in humans / H.A.H. Kaasjager, S. Shaw, H.A. Koomans et al. II J. Am. Soc. NephroL. 1985.—N 8.—P.32—39.

188. Samani M. Molecular genetics of susceptibility to the development of hypertension / M. Samani //Brit. Med. Bull. — 1994. — Vol. 50. — P. 260271.

189. Serum cholesterol, blood pressure and mortality / M. Martin, S. Hulley, W. Browner et al. II Lancet. — 1986. — Vol.9. — P.933 — 936.

190. Siffert W. G—protein beta—3 subunit 825T allele, hypertension, obesity, and diabetic nephropathy / W. Siffert II Nephrol. Dial. Transplant.— 2000.— Vol.— 15.—P. 1298—1306.

191. Similar frequencies of rennin gene restriction fragment length polymorphisms in hypertensive and normotensive subjects / F. Soubrier, X. Jeunemaitre, B. Rigat et al. II Hypertension. — 1990. — Vol. 16. — P. 712 — 717.

192. Smith D. Life—Course Socioeconomic and Behavioral Influenceson Cardiovascular Disease Mortality: The Collaborative Study / D. Smith, C.Hart II Am. J.Public. Health. — 2002. — Vol. 92. — P. 1295 — 1298.

193. Sneddon Vane J. J. Endothelium—derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells / J. J. Sneddon Vane II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1988.—Vol. 85.—P. 2800—2804.

194. Sorensen S.S. Systemic and renal effect of intravenous infusion of endothelin—1 in healthy human volunteers / S.S. Sorensen, J.K. Mads en, E.B. Pedersen II Am. J. Physiol.—1994.—N. 266.—P.411—418.

195. T235 variant of the angiotensi—nogen gene and blood pressure in the Chilean population / C. Fardella, X Claverie, P. Vignolo et al. II J. Hypertens. — 1998.—Vol. 16.—P. 829—833.

196. T—786®С mutation in the 5'—flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm / M. Nakayama, H. Yasue, M. Yoshimura et al. II Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 2864—2870.

197. T—786C polymorphism in endothelial NO synthase gene affects cerebral circulation in smokers: possible gene—environmental interaction / S. Nasreen, T.

198. Nabika, H. Shibata. et al II Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22, №4.-P. 605—610.

199. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin—converting enzyme gene and cardiovascular renal risk / J. Staessen, J. Wang, G. Ginocchio, V. Petrov et al I I J. Hypertension. — 1985. — Vol. 15. — P. 1579 — 1592.

200. The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and —786T>C) gene polymorphisms are associated with coronary instent restenosis / A.H. Gomma, M.A Elrayess, С J Knight et al I I Eur. Heart J. 2002. - Vol. 23. - P. 1955—1962.

201. The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin—converting enzyme gene determines coronary vascular tone and nitric oxide activity / A. Prasad, S. Narayanan, M. Waclawiw et al II J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. —Vol.36.—P. 1579— 1586.

202. The T—786®C mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension / M.E. Hyndman, H.G. Parsons, S. Verma et al II Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 919—925.

203. The T—786C and Glu298Asp polymorphisms of the endothelial nitric oxide gene affect the forearm blood flow responses of Caucasian hypertensivet

204. Thomas C.B. Familial patterns in hypertension and coronary heart disease / C.B. Thomas//Circulation.—1959.—N20—P.25—29.

205. Two expressive polymorhisms on the endothelial nitric oxide synthase gene (intron 4, 27 bp repeatand'—786 T/C) and the venous thromboembolism / O. Gonzales, C. Fernandes, F. Gonzales et al. II Thromb. Res. 2000. —Vol. 99.—P. 563—566.

206. Tyroler H.A. Serum lipoproteins as risk factors: recent epidemiologic stud ies in individuals with and without prevalent cardiovascular disease /H.A.Tyroler // Ibid. —1990.—Vol. 11.—P. 21—23.

207. Umans J. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure / J. Umans, R. Levi I I Ann. Rev. Physiol. — 1995. — Vol. 57. — P. 771 — 790.

208. Ueshima H. Alcohol intake hypertension among urban and rural Japanese populations /Ueshima, T. Shimamoto, M. Lida // J. Chron. Dis.—1984.—37.—N 7.—P.585—592.

209. Vidal M. Endothelium—derived relaxing factor inhibits renin release / M. Vidal, J. Romero, P. Vanhoutte II Eur. J. Pharmacol. — 1988. — Vol. 149. — P. 401—402.

210. Wang XL. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease / X.L. Wang, J. Wang // Molecular Genetics and Metabolism. — 2000.-Vol. 70. -P. 241—251.

211. Wang Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Y. Wang, P.A. Marsden II Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1995. — Vol. 4. — P. 12-22.

212. Wascher Т. C. Associations of a human G protein beta3 subunit dimorphism with insulin' resistance and carotid atherosclerosis / T.C. Wascher, I. Paulwfber, L.Malaimare II Stroke.— 2003—Vol.— 34.—P. 605—609.

213. Weitz W. Zur Atiologieder der genuinen oder vascularen Hypertension / W.

214. Weitz // Klin.Med.—1923.—N 96,—S. 151—181.

215. Williams R. Multigenic human hypertension: rvidense for subtypes and for haplotypes / R.R. Willams/ZJ. Hypertens.-1990.-V8 (suppl 7).- P. 39-46.

216. Wink D. Chemical biology of nitric oxide: insights into regulatory, cytotoxic, and cytoprotective mechanisms of nitric oxide / D. Wink, J. Mitchel // Free Radical Biol. Med. — 1998. — Vol. 25. — P. 434 — 456.

217. Work stress and risk of cardiovascular mortality: prospective control study of industrial employees / M. Kivimaki, P. Leino—Arjas, R. Luukkonen et al II BMJ — 2002. — Vol. — 325. — P. 857 — 857.

218. Yahashi Y. The 27—bp repeat polymorphism in intron 4 of the endothelial nitric oxide synthase gene and ischemic stroke in a Japanese population / Y. Yahashi, K. Kario, K. Shimada, M. Matsuo I I Blood Coagul Fibrinolysis. — 1998. — Vol. 9.—P. 405—409.

219. Yanai T. Effects of alcocol consumption on blood pressure based on data from cross—sectional survey / T. Yanai // fucuoka Acta Med.—1986.—77.—N 11.—P.611— 623.

220. Yanagisawa M. The endothelin system. A new target for therapeutic intervention / M. Yanagisawa I I. Circulation.—1994.—N.89.—P. 1320—1322.

221. Yoon Y. Plasma nitric oxide concentrations and nitric oxide synthase gene polymorphisms in coronary artery disease / Y. Yoon, J. Song, S.H. Hong, J.Q. Kim //Clin. Chem. -2000. Vol. 46, № 10. -P. 1626—1630.

222. Zeiher A.M. Long—term cigarette smoking impairs endothelium— dependent coronary arterial vasodilator function / A.M. Zeihe,r V. Schachinger, J. Minners//Circulation.- 1995.-Vol. 92.-P. 1094—1100.

223. Zhang R. Functional analysis of the human endothelial nitric oxide synthase promoter. Spl and GATA factors are necessary for basal transcription in endothelial cells / R. Zhang, W. Min, W.C. Sessa //J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270.-P. 15320—15326.

224. Zychma M. Angiotensinogen M235T and chymase gene CMA/B polymorphisms are not associated with nephropathy in type II diabetes / M. Zychma,л?4) i

225. Е. Zukowska—Szczechowska, В. ихбт and W. Grzeszczak II Nephrol. Dial. Transplant. — 2000. — Vol. 15. — 1965 — 1970.

226. Досенко B.C. Пато^изюлопчш аспекти генетичного полшорф1зму ендотел1ально1 NO—синтази / B.C. Досенко В.Ю. Загорт, О.О. Мойбенко, О.М. Пархоменко И (Мол. журн. 2002. - Т. 48. - № 6. - С. 86—102.

227. Дослщження рол1 ендотелшзалежних фактор1в у реал1защ1 кардюгенних рефлекшв за нормальних та патолопчних умов/О. О. Мойбенко,

228. B.Б. Павлюченко, В.В. Даценко та гн. II Ф1зюл. журн. 2000. — Т. 46. — № 2. —1. C. 19—32.

229. Роль ендотел1ю та бюлопчно—активных речовин, ендотел1ального по-ходження в регуляци кровооб1гу та д1яльност1 серця / О. О. Мойбенко, В.Ф. Сагач, JI.M. Шаповал та т. II Ф1зюл. журн. 1985. - Т. 43. - № 1-2. - С. 3— 15.