Молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к гипертонической болезни населения Республики Татарстан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Газизова, Регина Гадельшовна

• Газизова, Регина Гадельшовна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Газизова, Регина Гадельшовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Молекулярная медицина и мультифакторные заболевания.

1.2. Генетические полиморфизмы и мутации.

1.3. Гипертоническая болезнь. Молекулярно-генетические аспекты

1.4. Полиморфизм генов-кандидатов гипертонической болезни.

1.4.1. Гены ренин-ангиотензиновой системы.

1.4.2. Гены метаболизма липидов.

1.4.3. Ген эндотелиальной синтазы окиси азота.

1.5. Генетическое тестирование и ранняя диагностика мультифакторных заболеваний.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к гипертонической болезни населения Республики Татарстан»

Актуальность проблемы

Гипертоническая болезнь является главным фактором риска сердечнососудистых заболеваний и причиной высокой смертности среди лиц среднего и пожилого возраста во всем мире (Kannel, 1986; Шальнова, 2002; Kearney, 2004). Гипертония - это мультифакторное заболевание, развивающееся как нарушение процессов адаптации человека к условиям окружающей среды при наличии генетически предопределенных поломок механизмов регуляции артериального давления (Гогин, 2006). Сложность генетического анализа такого гетерогенного заболевания, каким является гипертоническая болезнь, заключается в большом количестве потенциальных генов-кандидатов, способных участвовать в формировании «генной сети» наследственной предрасположенности (Баранов, 2001; Бочков, 2002). К настоящему времени известно около 150 генов (OMIM, 2007), продукты которых могут прямо или косвенно участвовать в сложном патогенезе гипертонической болезни: это, прежде всего, компоненты ренин-ангиотензиновой системы; метаболизма липидов; продукты, обеспечивающие поддержание сосудистого тонуса и структуры сосудов и многие другие. Однако в случае заболеваний, относящихся к категории мультифакторных, проявление генетического полиморфизма в значительной мере зависит от генофонда и условий жизни каждой конкретной популяции (Максимов, 2007). Этим и объясняется противоречивость имеющихся в литературе данных по ассоциации полиморфных ДНК-локусов потенциальных генов-кандидатов с риском развития гипертонической болезни.

В последние годы ведутся активные исследования по выявлению ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с риском развития гипертонической болезни у населения Российской Федерации. Генетические маркеры предрасположенности Остановлены для популяций Республики Башкортостан (Мустафина и др., 2001, 2004), некоторых народов Сибири (Косянкова, 1999; Карпов, 2004), общей популяции московского региона (Чистяков, 1998, 1999; Бражник, 2003), якутов (Милосердова, 2001) и т.д.

В Республике Татарстан подобные исследования ранее не проводились. В связи с этим, особенно актуальным представляется выявление молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к гипертонической болезни в популяциях русских и татар РТ, на основании комплексной оценки связи показателей метаболизма липидов и уровня артериального давления с распределением полиморфных маркеров генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось выявление ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с риском развития гипертонической болезни у двух популяций, русских и татар Республики Татарстан.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать распределение частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний: Т174М, М235Т, А-20С гена ангиотензиногена, A2350G гена ангиотензин-превращающего фермента, е2еЗе4 гена аполипопротеина Е, Hindlll-рестрикционного полиморфизма гена липопротеинлипазы, Glnl92Arg гена параоксоназы I, eNOS4a/4b гена эндотелиальной синтазы окиси азота при гипертонической болезни и у здоровых лиц.

2. Провести анализ ассоциации исследуемых полиморфных маркеров с уровнем артериального давления и показателями метаболизма липидов.

3. Оценить связь исследуемых полиморфных маркеров с возрастом манифестации гипертонической болезни.

Научная новизна

Исследована наследственная предрасположенность к гипертонической болезни по восьми полиморфным локусам генов ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензиноген и ангиотензин-превращающий фермент), метаболизма липидов (аполипопротеин Е, липопротеинлипаза, параоксоназа I) и эндотелиальной синтазы окиси азота у представителей двух этнических групп Республики Татарстан: русских и татар.

Проведен анализ ассоциации риска развития гипертонической болезни с ранее не исследованными в популяциях России полиморфными маркерами А-20С гена ангиотензиногена и A2350G гена ангиотензин-превращающего фермента.

Маркерами предрасположенности к гипертонической болезни населения Республики Татарстан в популяции русских являются сочетания аллелей 174М-235Т-(-20С) и Т174-235Т-(-20С) полиморфных локусов Т174М, М235Т, А-20С гена ангиотензиногена, причем наличие данных аллелей способствует более раннему (до 45 лет) проявлению заболевания; в популяции татар с повышенным риском развития гипертонии ассоциирован полиморфизм е2еЗе4 гена аполипопротеина Е.

Повышенный уровень содержания липидов в сыворотке крови (общего холестерина и (3-липопротеинов) при гипертонической болезни ассоциирован с полиморфными маркерами Т174М, М235Т гена ангиотензиногена, е2еЗе4 гена аполипопротеина Е, Glnl92Arg гена параоксоназы I, гена липопротеинлипазы в популяции русских; eNOS4a/4b гена эндотелиальной синтазы окиси азота и Hind III - полиморфизмом у представителей этнической группы татар.

Практическая значимость

По результатам исследования получены данные, которые могут служить основой для формирования групп повышенного риска гипертонической болезни и разработки дифференцированных программ первичной и вторичной профилактики заболевания у конкретного человека с учетом данных генотипирования в популяциях русских и татар Республики Татарстан.

Материалы исследования представляют интерес в области генетики популяций, биохимии и медицине и могут быть использованы в учебном процессе на биологических и медицинских факультетах.

Положения, выносимые на защиту:

1. Диагностическими маркерами генетической предрасположенности к гипертонической болезни с ранней манифестацией заболевания в популяции русских является полиморфизм гена AGT, в популяции татар - полиморфизм гена АРОЕ.

2. Повышенный уровень общего холестерина и (3-липопротеидов в сыворотке крови ассоциирован в популяции русских с полиморфизмом генов AGT, АРОЕ, LPL, PON, в популяции татар с полиморфизмом генов LPL, NOS3.

Апробация работы

Основные результаты исследований докладывались на международной научно-практической конференции «Современная техника и технологии в медицине и биологии» (Новочеркасск, 2001); II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001); II Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология» (Саратов, 2002); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002); Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2003), научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний» (Москва, 2003); II и III научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2001-2002); 6-8 школах-конференциях молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2002-2004); Международной научной конференции «Новая геометрия природы» (Казань, 2003); IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004); научно - практической конференции «ПосТАГеномная эра в биологии и проблемы биотехнологии» (Казань, 2004); международной конференции «Human Genome Meeting HGM2005» (Kyoto, Japan, 2005); а также на ежегодных итоговых научных конференциях Казанского государственного университета в 2001-2005 гг.

Опубликовано 29 работ, из них по теме диссертации 22.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Газизова, Регина Гадельшовна

ВЫВОДЫ

1. Маркером генетической предрасположенности к гипертонической болезни в популяции татар является аллель е4 полиморфизма е2еЗе4 гена АРОЕ (0111=2,79), тогда как аллель еЗ и генотип еЗеЗ носят протективный характер (0111=0,48 и 0,42 соответственно).

2. В популяции русских с риском развития гипертонической болезни ассоциированы аллель С и генотип АС полиморфизма А-20С гена AGT (0111=2,51 и 2,55 соответственно), аллель А и генотип АА напротив снижают вероятность развития заболевания (0111=0,39 и 0,34).

3. В популяции русских маркерами предрасположенности к гипертонической болезни являются сочетания аллелей 174М-235Т-(-20С) и Т174-235Т-(-20С) полиморфных маркеров Т174М, М235Т, А-20С гена AGT (0111=3,2 и 2,09 соответственно), в то время как гаплотип Т174-М235-(А-20) снижает риск заболевания (ОШ=0,67).

4. В обеих исследованных популяциях показано отсутствие связи между полиморфизмом генов AGT, АСЕ, АРОЕ, LPL, PON I и повышением уровня артериального давления при гипертонической болезни.

5. В популяции русских повышение уровня общего холестерина (>5,2 \ ммоль/л) ассоциировано с генотипом еЗе4 (е2еЗе4) гена АРОЕ (0111=5,22); [3-липопротеинов (>3,8 г/л) - с генотипами ТМ (Т174М), ТТ (М235Т) гена AGT, Н+Н+ (Hind III-полиморфизм) гена LPL, АВ (Glnl92Arg) гена PON I (0111=5,55; 5,44; 3,3 и 7,34 соответственно).

6. Повышенный уровень общего холестерина (>5,2 ммоль/л) в популяции татар ассоциирован с генотипами Н+Н+ (Hind III-полиморфизм) гена LPL, 4a/b (eN0S4a/b) гена N0S3 (0111=3,74 и 4,95 соответственно); отрицательная ассоциация с повышением уровня Р-липопротеинов установлена для генотипов MM (М235Т) гена AGT, АА (A2350G) гена АСЕ, что позволяет рассматривать эти генотипы в качестве протективных факторов (0111=0,20 и 0,11 соответственно).

7. Более раннее развитие гипертонической болезни (до 45 лет) в популяции татар выявлено у носителей генотипа еЗе4 (е2еЗе4) гена АРОЕ (ОШ =3,11), в популяции русских - у носителей генотипов ТМ (Т174М), АС (А-20С), аллеля Т (М235Т) гена AGT (ОШ =2,85; 3,65 и 1,81 соответственно).

Заключение

Гипертоническая болезнь является главным фактором риска сердечнососудистых заболеваний и причиной высокой смертности среди лиц среднего и пожилого возраста во всем мире. Данное заболевание не без основания относят к мультифакторным патологиям, возникновение и развитие которых определяется совместным действием генетических и средовых факторов. Влияние генетического полиморфизма на риск развития гипертонии показано для многих популяций мира, но, в силу мультифакторности данной патологии, для каждой конкретной группы населения, вероятно, существует свой определенный набор молекулярно-генетических маркеров предрасположенности.

В данном исследовании установлены диагностические маркеры генетической предрасположенности к гипертонической болезни в двух популяциях, русских и татар, Республики Татарстан. Показана ассоциация полиморфных маркеров генов ангиотензиногена и аполипопротеина Е с риском развития гипертонии, при этом данные полиморфизмы отвечают за более ранний (до 45 лет) возраст манифестации заболевания. Кроме этого,, установлены полиморфные варианты генов метаболизма липидов (гена аполипопротеина Е, липопротеинлипазы, параоксоназы 1) и гена эндотелиальной NO-синтазы, наличие которых обусловливает повышение уровня липидов в сыворотке крови при гипертонической болезни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Газизова, Регина Гадельшовна, 2007 год

1. Адаричев В.А. Характеристика линий крыс с нормотензивным и гипертензивным статусом методом геномного фингпринтинга / В.А. Адаричев, Н.П. Корохов, Я.П. Остапчук и др. // Генетика. - 1996. - Т.32, №12. - С.1669-1672.

2. Акберова Н.И. Сравнение данных. II непараметрические критерии значимости / Н.И, Акберова.- Казань.: Каз. гос. унив. им. В.И. Ульянова-Ленина, 2004. 52 с.

3. Баранов B.C. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину / Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев СПб.: Интермедика, 2000.-271 с.

4. Баранов B.C. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия / B.C. Баранов // Молекулярная биология. 2000 а. - Т. 34, №4. - С.684-695.

5. Баранов B.C. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины / B.C. Баранов // Вестн. РАМН. 2000 б. -№10. -С.27-37.

6. Баранов B.C., Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакторным заболеваниям. Генетический паспорт / Ред. В.Х. Хавинсона. СПб.: ИКФ «Фолиант». -2001.-48 с.

7. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы / С.А. Бойцов // Артериальная гипертензия. -2002. -Т.8, № 5.

8. Бочков Н.П. Роль молекулярно-генетической диагностики в прогнозировании и профилактике возрастной патологии / Н.П. Бочков, Д.В. Соловьева, Д.Л.Стрекалов, В.Х Хавинсон //Клин. медицина.-2002.-№2-€.4-8.

9. Бражник В.А. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин I, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией / В.А. Бражник, Н.М. Горашко, Л.О. Минушкина, и др. // Кардиология. 2003. - №2. - С.44-49.

10. Бубнов Ю.И. Семейная артериальная гипертония / Ю.И. Бубнов, Г.Г. Арабидзе, А.А. Павлов. // Кардиология. 1997. - №1. - С.4-7.

11. Виноградова С.В. Роль е2/еЗ/е4 полиморфизма гена аполипопротеина Е в развитии дислипопротеинемии и его влияние на эффективность гиполипидемической терапии / С.В. Виноградова // Цитология и генетика. -2006 а. Т.40, № 6. - С.59-72.

12. Виноградова С.В. Роль полиморфизма е2/еЗ/е4 гена аполипопротеина Е в развитии атеросклероза / С.В. Виноградова // Медицинская генетика. 2006 б. - №2. -С.3-10.

13. Воевода М.И. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) / М.И. Воевода, В.А. Степанов, А.Г. Ромащенко, и др. // Бюллетень СО РАМН. 2006. - №2. - С.63-72.

14. Габитов Н.И. Изучение генетических факторов развития артериальной гипертензии в различных группах населения Республики Башкортостан: автореф. дис.канд. мед. наук / Габитов Наиль Исмагилович.-Уфа.-1999- 26 с.

15. Гайцхоки B.C. Взаимоотношение генотип-фенотип как проблема молекулярной генетики наследственных болезней человека / B.C. Гайцхоки // Соросовский образовательный журнал. 1998. - №8. - С.36-41.

16. Галактионов С.Г. Ангиотензин / С.Г. Галактионов, Г.Б. Никифорович, Г.И. Чипинс, и др.- Рига: Зинатне, 1979. 219 с.

17. Геномика медицине. Научное издание / Под ред. академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л. Л. Киселева. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2005.-392 с.

18. Гинтер Е.К. Медицинская генетика / Е.К. Гинтер. М.: Медицина, 2003.-448 с.

19. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения / Е.Е. Гогин. М.: Ньюдиамед, 2006. - 254 с.

20. Горбунова В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний / В.Н. Горбунова, B.C. Баранов. СПб.: «Специальная Литература», 1997.- 287 с.

21. Данковцева Е. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца / Е. Данковцева, Д. Затейщиков, Б. Сидоренко // Кардиология. 2006. - №2. - С.56-65.

22. Животовский Л.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский. -М.: Наука, 1991.-271 с.

23. Жуковский Г.С. Артериальная гипертензия: эпидемиологическая ситуация в России и других странах / Г.С. Жуковский, В.В. Константинов, Т.А. Варламова, и др. // Русск. медицин, журнал.- 1997-Т.5, №9. С.551-558.

24. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева.- СПб: ПитерКом, 1999.-512 с.

25. Колчанов Н.А. Генные сети / Н.А. Колчанов, Е.А. Ананько, Ф.А. Колпаков и др. // Молекулярная биология. 2000. - Т.34, №4. - С.533-544.

26. Косянкова Т.В. Взаимосвязь полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена с клиническими проявлениями эссенциальной гипертензии / Т.В. Косянкова, К.В. Пузырев, В.А. Степанов, и др. // Бюллетень эсперим. биол. и мед. 1999. - Т. 127. - Приложение 1. -С.98-100.

27. Кошечкина Е.В. Терапивтический. архив. 1995. - №4. - С.59—61.

28. Кривенко А.А. Анализ коссегригации полиморфных ДНК маркеров с величиной артериального давления у крыс гипертензивной линии НИСАГ / А.А. Кривенко, М.Л. Филипенко // Генетика. -1999. - Т.35, № 2. - С.164-169.

29. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия): причины, механизмы, клиника, лечение. / М.С. Кушаковский . -М.: СПб, 1995.-311с.

30. Маниатис Т. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Д. Сэмбрук. М.: Мир, 1984. - 480 с.

31. Меньшиков В.В. Нормальные величины для унифицированных методов в единицах СИ / В.В. Меньшиков, JT.H. Делекторская, JI.M. Борисенко, и др. // Медицина, Лабораторное дело. 1983. - №4. - С.60-64.

32. Милосердова О.В. Зависимые от возраста изменения частот аллелей и генотипов инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента / О.В. Милосердова, П.А. Сломинский, С.А. Лимборская // Генетика. 2002. - Т.38, №1. - С. 105-107.

33. Мустафина О.Е. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента при гипертонической болезни / О.Е. Мустафина, И.А. Туктарова, Г.Я. Камалтдинова, и др. // 5-й Российский конгресс «Человек и лекарство» Москва, 1998.-С.335.

34. Мустафина О.Е. Связь полиморфного маркера Т174М гена ангиотензиногена с эссенциальной гипертензией у русских и татар Башкортостана / О.Е. Мустафина, Т.Р. Насибуллин, Э.К. Хуснутлинова // Молекулярная биология. 2002. - Т.36, №4. - С.599-604.

35. Мустафина О.Е. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и риск инфаркта миокарда / О.Е. Мустафина, Л.И. Шагисултанова, И.А. Туктарова, и др. // Молекулярная биология. 2002 а. - Т.36, №6. - С.978-984.

36. Мычка В.Б. Артериальная гипертония и ожирение / В.Б. Мычка, В.В. Горностаев, Н.Ю Шикина, Чазова И.Е. // Consilium medicum. 2001. Приложение. - вып 2. - С. 17-22.

37. Никитин Ю.П. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно-генетическое исследование / Ю.П. Никитин, С.Н. Малютин, М.М. Долгих, и др. // Кардиология. 1999. - №6. - С.27-32.

38. Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова. // Кардиология. -2000. № 6. - С.4-9.

39. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения / Р.Г. Оганов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - Т. 1. - С.5-9.

40. Ослопов В.Н., Программы первичной и вторичной профилактики основных сердечно-сосудистых заболеваний в Республике Татарстан / В.Н. Ослопов // Казанский медицинский журнал 1999.-T.LXXX, №2.-С.130-134.

41. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) / Пузырев В.П. // Клиническая медицина. -2003. №1. - С.12-18.

42. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии / В.П. Пузырев // Вестник РАМН. 2000. - №7. -С.28-33.

43. Пчелина С.Н. Структурный полиморфизм гена параоксоназы как фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин до 45 лет / С.Н. Пчелина, С.В. Кудинов, О.А. Беркович. и др. // Медицинский академический журнал. 2003. - Т.З, №2. - С.58-64.

44. Репин B.C. Клеточные механизмы атеросклероза. / Репин B.C. // Соросовский образовательный журнал. 1998. - №9. - С.34-38.

45. Рогаев Е.И. Генетические факторы и полигенная модель болезни Альцгеймера / Е.И. Рогаев // Генетика. 1999. - Т.35, № 11. - С.1558-1571.

46. Садыкова А.Р. Распространение факторов риска у женщин с артериальной гипертонией репродуктивного возраста г. Казани / А.Р. Садыкова, А.Р. Шамкина // Кардиолог. 2006. - №1. - С. 43-48.

47. Степанов В.А. Взаимосвязь структурных вариантов гена аполипопротеина с ишемической болезнью сердца и уровнем липидов плазмы крови / В.А. Степанов, В.П. Пузырев, С.В. Лемза и др. // Генетика. -1995.-Т.З 1,№3.-С.405-409.

48. Чистяков Д.А. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена связан с гипертонической болезнью в московской популяции / Д.А. Чистяков Р.И. Туракулов, С.В. Моисеев и др. // Молекулярная биология. 1999. - Т.ЗЗ, №4. - С.592-594.

49. Чистяков Д.А. Генетические маркеры гипертонической болезни / Д.А. Чистяков, Р.И. Туракулов // Генетика. -1999 а. Т.35, №5. - С.565-573.

50. Шальнова С.А. Роль систолического и диастолического артериального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - №1. - С. 10-15.

51. Шальнова С.А. Проблемы лечения артериальной гипертонии / С.А. Шальнова // Кардиоваскул. тер. и профилактика. 2003. - Т.2, №3. - С. 17-31.

52. Ярема Н.И. Липопротеины и перекисное окисление липидов при гипертонической болезни и проведение гипотензивной терапии / Н.И. Ярема Б.И. Рудык//Терапевтический архив. 1991. -Т.8. - С. 144-146.

53. Adachi Т. Association of extracellular-superoxide dismutase phenotype with the endothelial constitutive nitric oxide synthase polymorphism / T. Adachi, X.L. Wang // FEBS Lett. 1998. - Vol.433. - P.166-168.

54. Ahn Y.I. Two DNA polymorphisms in the lipoprotein lipase gene and their associations with factors related to cardiovascular disease / Y.I. Ahn, M.I. Kamboh, R.F. Hamman et al. // J Lipid Res. 1993 - Vol.34. - P.421-428.

55. Barath A. Roles of paraoxonase and oxidative stress in adolescents with uraemic, essential or obesity-induced hypertension / A. Barath, I. Nemeth, E. Karg et al. // Kidney Blood Press Res. 2006. - Vol.29, №3. - P.144-151.

56. Baynes C. Association of high density lipoprotein cholesterol with plasma lipolytic activity and C-peptide concentration in type 2 diabetes / C. Baynes, S.G. Rains, J. Wadsworth et al. // Diabetes Res. 1991. - Vol.16, №2. - P.49-53.

57. Beckman J.S. Nitric oxide, superoxide and per-oxynitrite: the good, the bad and the ugly / J.S. Beckman, W.H. Koppenol // Am J Physiol. 1996. - Vol.271. -P. 1424-1437.

58. Benjafield A.V. Association analyses of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in essential hypertension / A.V. Benjafield, B.J. Morris. // Am J Hypertens. 2000. - Vol.13, №9. - P.994-998.

59. Betteridge D.J. LDL heterogeneity: implications for atherogenicity in insulin resistance and NIDDM / D.J. Betteridge // Diabetologia. 1997. - Vol.40. -P.149-151.

60. Bhavani A.B. Lipid profile and apolipoprotein E polymorphism in essential hypertension / A.B. Bhavani, K.B. Sastry, N.K. Reddy et al. // Indian Heart J. -2005. Vol.57, №2. - P. 151-157.

61. Biao L.I. Lipoprotein Lipase Gene Polymorphisms and Blood Pressure Levels in the Northern Chinese Han Population / L.I. Biao, G.E. Dongliang, W. Yuelan et al. // Hypertens Res. 2004. - Vol.27. - P. 373-378.

62. Bjorck S. Deletion insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and progression of diabetic nephropathy / S. Bjorck, G. Blohm, C. Sylven et al. // Nephrol Dial Transplant. 1997. - Vol.12. - P.67-70.

63. Bland J.M. Statistics notes. The odds ratio. / J.M. Bland, D.G. Altman. // BMJ. 2000. - Vol.27. - P. 1468.

64. Blatter Garin M.C. Paraoxonase-1 and serum concentrations of HDL-cholesterol and apoA-I / M.C. Blatter Garin, X. Moren, R.W. James // J Lipid Res. 2006. - Vol.47, №3. - P.515-520.

65. Bloem L.J. The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children / L.J. Bloem, A.K. Manatunga, D.A.Tewksbury et al. // J. Clin Invest. 1995. - Vol.95. - P.948-953.

66. Boerwinkle E. Genetic analysis of atherosclerosis: a research paradigm for the common chronic disease / E. Boerwinkle, D.L. Ellsworth, M. Hallman et al. // Hum. Genet. 1996. - №5. - P.1405-1410.

67. Bohn M. Insertion/deletion (I/D) polymorphism at the locus for angiotensin I-converting enzyme and myocardial infarction / M. Bohn, K.E. Berge, A. Bakken et al. // Clin. Genet. 1993. - Vol.44. - P.292-297.

68. Bonafe M. Genetic analysis of Paraoxonase (PON1) locus reveals an increased frequency of Argl92 allele in centenarians / M. Bonafe, F. Marchegiani, M. Cardelli et al. // Europ. J. Hum. Genet. 2002. - Vol.10. - P.292-296.

69. Bonnardeaux A. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension / A. Bonnardeaux, S. Nadaud, A. Charru et al. // Circulation. 1995. - Vol.91. - P.96-102.

70. Bosse Y. Evidence for a major quantitative trait locus on chromosome 17q21 affecting low-density lipoprotein peak particle diameter / Y. Bosse, L Perusse, JP. Despres //Circulation. -2003. -Vol.107, №18. -P.2361-2368.

71. Brand E. Detection of putative functional angiotensinogen (AGT) gene variants controlling plasma AGT levels by combined segregation-linkage analysis / E. Brand, N. Chatelain, F. Paillard et al. // Europ. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 10.-P.715-723.

72. Britten M. The role of endothelial function for ischemic manifestations of coronary atherosclerosis / M. Britten, V. Schuchinger // Herz. 1998. - Vol.23, № 2. -P.97-105.

73. Burke V. Family history as a predictor of blood pressure in a longitudinal study of Australian children / V. Burke, M.P. Gracey, L.J. Beilin et al. // J Hypertens. 1998. - Vol.16, №3. -P.269-276.

74. Cambien F. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction / F. Cambien, O. Poirier, L. Lecerf et al. //Nature. 1992. - Vol.359. - P.641-644.

75. Caulfield M. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension / M. Caulfield, P. Lavender, M. Farrall et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.330. -P. 1629-1633.

76. Caulfield M. Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans / M. Caulfield, P. Lavender, J. Newell-Price et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol.96. - P.687-692.

77. Chamberlain J.C. DNA polymorphisms at the lipoprotein lipase gene: associations in normal and hypertriglyceridaemic subjects / J.C. Chamberlain, J.A. Thorn, K. Oka et al. // Atherosclerosis. 1989. - Vol.79. - P.85-91.

78. Clee S.M. The LPL S447X SNP is associated with decreased blood pressure and plasma triglycerides, and reduced risk of coronary artery disease / S.M. Clee, 0. Loubser, J. Collins et al. // Clin Genet. -2001. Vol.60. - P.293 - 300.

79. Clifford C.P. Abstracts of the 16th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension. / C.P. Clifford, D.R. Nunez. // Glasgow, UK, Abstract 3, 1996.-1598 p.

80. Collins F.S. Implications of the Human Genome Project for medical science / F.S. Collins, V.A. McKusick // JAMA. 2001. - Vol.285, №5.- P.540-544.

81. Cotton R.G.H., Scriver C.R. Proof of "Disease causing" mutations / R.G.H. Cotton, C.R. Scriver //Hum. Mut. 1998. - Vol.12. - P. 1-10.

82. Corvol P. Molecular genetics of human hypertension: role of angiotensinogen / P. Corvol, X. Jeunemaitre, F. Soubrier et al. // Endocrine Reviews. 1992. - Vol. 18. - P.662-677.

83. Curtiss L.K. Apolipoprotein E and atherosclerosis / L.K. Curtiss, W.A. Boisvert // Curr. Opion. Lipidol. 2000. - Vol.11. - P.243-251.

84. Davies H.G. The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reversed with diazoxon, soman and sarin / H.G. Davies, J.R. Rebecca, M. Keifer et al. // Nat Genet. 1996. - Vol.4. - P.334-336.

85. Davignon J. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis / J. Davignon, R. E. Gregg, С. E Sing //Arteriosclerosis. 1988. - Vol.8. - P.l-21.

86. Durrington P.N. Paraoxonaseand atherosclerosis / P.N. Durrington, B. Mackness, M.I. Mackness // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol.21. -P.473-480.

87. European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. - 2003. -Vol.21.-Р.101Ы015.

88. Evans A. E. Polymorphisms of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease / A. E. Evans, O. Poirier, F. Kee et al. // Quart. J. Med. 1994. - Vol.87. - P.211-214.

89. Fardella C. G (-6) A variant of angiotensinogen gene and aldosterone levels in hypertensives / C. Fardella, P. Zamorano, L. Mosso et al. // Hypertension. -1999.-Vol.34.-P.779-781.

90. Fomage M. Variation at the M235T locus of the angiotensinogen gene and essential hypertension: a population-based case-control study from Rochester, Minnesota / M.Fornage, S.T.Turner, C.F.Sing et al. // Hum Genet. 1995. -Vol.96.-P.295-300.

91. Garces, C. Influence of birth weight on the apo E genetic determinants of plasma lipid levels in children / C. Garces, M. Benavente, H. Ortega et al. // Pediat. Res. 2002. - Vol.52. - P.873-878.

92. Gharavi A.G. Ambulatory blood pressure monitoring for detecting the relation between angiotensinogen gene polymorphism and hypertension / A.G. Gharavi, M.L. Lipkowitz, J.A. Diamond et al. // Am J Hypertens. 1997. -Vol.10, №6.-P.687-691.

93. Giallard-Sanchez I. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band lq32: the same region as human renin gene / I. Giallard-Sanchez, M.G. Matteri, E. Clauser et al. // Hum Genet.-1990.-Vol.84.- P341-343.

94. Gryglewski R.J. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium derived vascular relaxing factor / R.J. Gryglewski, R.M. Palmer, S. Moncada // Nature. 1986. - Vol.320. - P.446-456.

95. Guo X. Effect of lipoprotein lipase gene polymorphism on plasma lipid levels, BMI and subcutaneous fat distribution in simple obesity children / X. Guo, R. Chen, B. Mo et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2000. - Vol.17, № 2. - P. 105-107.

96. Harel M. Structure and evolution of the serum paraoxonase family of detoxifying and anti-atherosclerotic enzymes / M. Harel, A. Aharoni, Harel M, L. Gaidukov et al. // Nat Struct Mol Biol. 2004. - Vol. 11. - P.412-419.

97. Hata A. Angiotensinogen as a risk factor for essential hypertension in Japan / A. Hata, C. Namikawa, M. Sasaki et al. // J. Clin Invest. 1994. - Vol.93. -P.1285-1287.

98. Hegele R.A. A polymorphism of the paraoxonase gene associated with variation in plasma lipoproteins in a genetic isolate / R.A. Hegele, J.H. Brunt, P.W. Connelly // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995. - Vol.15. - P.89 -95.

99. Hegele R.A. Genetic and biochemical factors associated with variation in blood pressure in a genetic isolate / R.A.Hegele, J.H.Brunt, P.W.Connelly // Hypertension. 1996. - Vol.27. -P.308-312.

100. Heizmann C. DNA polymorphism haplotypes of the human lipoprotein lipase gene: possible association with high density lipoprotein levels / C. Heizmann, T. Kirchgessner, P.O. Kwiterowich et al. // Hum Genet. 1991. -Vol.86.-P.578-584.

101. Henderson A.S. Apolipoprotein E allele e4, dementia, and cognitive decline in a population sample / A.S Henderson, S. Easteal, A.F. Jorm et al. // Lancet. -1995.-Vol.346.-P.1387-1390.

102. Herz J. Reelin, lipoprotein receptors and synaptic plasticity / J. Herz, Y. Chen. // Nat Rev Neurosci. 2006. - Vol.7, №11.- P.850-859.

103. Hibi K. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism and Acute Myocardial Infarction / K. Hibi, T. Ishigami, K. Tamura, et al. // Hypertension. -1998.-Vol.32.-P.521-526.

104. Himbergen T.M. Indications that paraoxonase-1 contributes to plasma high density lipoprotein levels in familial hypercholesterolemia / T.M. Himbergen, M. Roest, J. de Graaf et al. //J Lipid Res. -2005. Vol.46, № 3. -P.445-451.

105. Hingorani A.D. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (glu298-asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A.D.

106. Hingorani , C.F. Liang, J. Fatibene et al. // Circulation. 1999. - Vol.100. -P.1515-1520.

107. Hingorani A.D. Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition / A.D. Hingorani, H. Jia, P.A. Stevens et al. // J Hypertens 1995. - Vol.13. -P. 1602-1609.

108. Hixcon J.E. Detection and characterization of new mutation in the human angiotensinogen gene (AGT) / J.E.Hixcon, P.K. Powers // Hum Genet. 1996. -Vol.96. -P.110-112.

109. Hixson J.E. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal / J.E. Hixson J// Lipid Res 1990- Vol.31. -P.545 -548.

110. Hopkins P.N. Blunted renal vascular response to angiotensin II is associated with a common variant of the angiotensinogen gene and obesity / P.N. Hopkins, R.P. Lifton, N.K. Hollenberg et al. //J Hypertens. 1996. - Vol.14. - P. 199-207.

111. Huang P.L. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase / P.L. Huang, Z. Huang, H. Mashimo et al. // Nature. 1995. -Vol.377.-P.239-242.

112. Humbert R. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism / R. Humbert, D.A. Adler, C.M. Disteche et al. // Nature Genet. -1993. -Vol.3. -P.73-76.

113. Hunt S.C. No linkage of the lipoprotein lipase locus to hypertension in Caucasians / S.C. Hunt, M.A. Province, L.D. Atwood et al. // J Hypertens. 1999. - Vol.17.-P.39-43.

114. Hyndman M.E., Parsons H.G., Verma S. et al. The T-786C mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension // Hypertension. -2002.-Vol. 39.-P. 919-922.

115. Ishigami T. Essential hypertension and 5' upstream core promoter region of human angiotensinogen gene / T. Ishigami, S. Umemura, K. Tamura et al. // Hypertension. 1997. - Vol.30. - P. 1325-1330.

116. Iwai N. Molecular variants of the angiotensinogen gene in a Japanese population / N. Iwai, N. Ohmichi, Y. Nakamura et al. // Hypertens Res. 1996. -Vol.17.-P.117-121.

117. Jemaa R. Apolipoprotein E polymorphism in the Tunisian population: frequency and effect on lipid parameters / R. Jemaa, M. Elasmi, C. Naouali et al. // Clin Biochem. 2006. - Vol.39, №8. - P.816-820.

118. Jessup W. Oxidized lipoproteins and nitric oxide / W. Jessup // Curr Opin Lipidol. 1996. - Vol.7. - P.274-280.

119. Jeunemaitre X. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X. Jeunemaitre, F. Soubrier, Y.V. Kotelevtsev et al. // Cell.-1992. -Vol.71.-P.169-180.

120. Jeunemaitre X. Molecular Genetics of Human Hypertension: Role of Angiotensinogen / X. Jeunemaitre, P. Corvol // Endocrine Reviews. 1997. -Vol.18, №5. -P.662-677.

121. Chen J. Wetmur Increased Influence of Genetic Variation on PON1 Activity in Neonates Environmental Health. / J. Chen, M, Kumar, W. Chan et al. // Perspectives. 2003. - Vol. 111, № 11. - P. 1403-1410.

122. Kannel W.B. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment / W.B.Kannel // JAMA. -1996. Vol.275. - P. 1571-1576.

123. Kannel W.B. Perspectives of systolic hypertension: the Framingham study / W.B. Kannel, T.R. Dawber, D.L. McGee // Circulation. 1986. - Vol.61. -P.l 179-1182.

124. Kato N. Angiotensinogen gene and essential hypertension in the Japanese: Extensive association study and meta-analysis on six reported studies / N. Kato, T. Sugiyama, H. Morita et al. // J. Hypertens. 1999. - Vol.17. - P.757 -763.

125. Kearney P.M. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review / P.M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds et al. // J Hypertens. 2004. - Vol.22, №1.-P. 11-19.

126. Kotti T.J. Brain cholesterol turnover required for geranylgeraniol production and learning in mice / T.J. Kotti, D.M. Ramirez, B.E. Pfeiffer et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA.-2006.-Vol.103.-P.3869-3874.

127. Kunz R. Association between the angiotensinogen 235T-variant and essential hypertension in whites: a systematic review and methodological appraisal / R. Kunz, R. Kreutz, J. Beige et al. // Hypertension.-1997.-Vol.30.-P. 1331-1337.

128. Leeson C.P. Glu298 Asp endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism interacts with environmental and dietary factors to influenceendothelial function / C.P. Leeson, A.D. Hingorani, M.J. Mullen et al. // Circ Res. 2002. - Vol.90. - P. 1153-1158.

129. Leiper J. Biologic significance of endogenous methylargines that inhibit nitric oxide synthase / J. Leiper, P. Vallance // Cardiovasc Res. 1999. - Vol.43. -P.542-548.

130. Leviev I. Promoter polymorphisms of human paraoxonase PON1 gene and serum paraoxonase activities and concentrations / I. Leviev, R.W. James // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2000. Vol.20. -P.516-521.

131. Lopes H.F. Lipid metabolism alterations in normotensive subjects with positive family history of hypertension / H.F. Lopes, H.B. Silva, J.A. Soares et al. //Hypertension. 1997. - Vol.30, № 3.2. - P.629-631.

132. Luft F.C. Bad genes, good people, association, linkage, longevity and the prevention of cardiovascular disease / F.C. Luft // Clin Exp Pharmacol Physiol. -1999. Vol.26, № 7. - P.576-579.

133. Luscher T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels / T.F. Luscher // Lung. -1990. Vol.168. -P.27-34.

134. Mackness B. Paraoxonase Status in Coronary Heart Disease. Are Activity and Concentration More Important Than Genotype / B. Mackness, G. Davies, W. Turkie et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2001.- Vol.21. P. 1451 - 1457.

135. Mackness B. Serum paraoxonase (PON1) 55 and 192 polymorphism and paraoxonase activity and concentration in non-insuiin dependent diabetes mellitus / B. Mackness, M. Machness, S. Arrol et al. // Atherosclerosis. 1998. -Vol.139.-P.341-349.

136. Maeda Y. Diurnal blood pressure rhythm in hypertensives with parental history of stroke / Y. Maeda, U. Ikeda, H. Ebata et al. // Am J Hypertens. 1997. -Vol.10, № 5.-P.562-564.

137. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology / R.W. Mahley // Science. 1988. - Vol.240. -P.622-630.

138. Mahmood S.M. Association of angiotensin converting enzyme gene polymorphisms with left ventricular hypertrophy / S.M. Mahmood, D. Saleheen, S. Siddiqui et al. // Hypertens Res. 2005. - Vol.28, №4. - P.345-349.

139. Mahmood S.M. Association of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene G2350A dimorphism with essential hypertension. / S.M. Mahmood, K. Saboohi, O.S. Ali et al. //J Hum Hypertens. -2003. Vol.17, №10. -P.719-723.

140. Malek A.M. Modulation by pathophysiological stimuli of the shear stress-induced up-regulation of endothelial nitric oxide synthase expression in endothelial cells / A.M. Malek, S. Izumo, S.L. Alper // Neurosurgery. 1999. - Vol.45. -P.334-344.

141. Mamotte C. Comparison of the LDL-receptor binding of VLDL and LDL from apoE4 and ароЕЗ homozygotes / C. Mamotte, D.S. Cyril, M. Sturm et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol.276. -P.553-557.

142. Marre M. Relationship between angiotensin I converting enxyme gene polymorphism, plasms levels, and diabetic retinal and renal complications / M. Marre, P. Bernadet, Y. Gallois et al. // Diabetes. 1997. - Vol.47. - P.1585-1595.

143. Marsden P. A. Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide synthase / P.A. Marsden, K.T. Schappert, H.S. Chen et al. // FEBS Lett. 1992. - Vol.307. -P.287-292.

144. Matsubara M. Genetic determination of human essential hypertension / M. Matsubara // Tohoku J Exp Med. 2000. - Vol.192, № 1. - P. 19-33.

145. Mattei M.G. Angiotensin-I converting enzyme gene is on chromosome 17 / M.G. Mattei, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas et al. // Cytogenet. Cell Genet. 1989. -Vol.51.-P.1041.

146. McKenzie C.A. Trans-ethnic fine mapping of a quantitative trait locus for circulating angiotensin I-converting enzyme (ACE) / C.A. McKenzie, G.R. Abecasis, B. Keavney et al. //Hum Mol Genet. -2001. Vol.10. - P. 1077-1084.

147. Miyahara K. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric-oxide-synthase gene / K. Miyahara, T. Kawamoto, K. Sase et al. // Err J Biochem. 1994. - Vol.223. - P.719-726.

148. Miyamoto Y. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene is positiviy associated with essential hypertension / Y. Miyamoto, Y. Saito, N. Kajiyama et al // Hypertension. 1998. - Vol.32. - P.3-5.

149. Morbois-Trabut L. Apolipoprotein E genotype and plasma lipid levels in Caucasian diabetic patients / L. Morbois-Trabut, C. Chabrolle, M.A. Garrigue et al. // Diabetes Metab. 2006. - Vol.32, №3. - p.270-275.

150. Morise T. Rapid detection and prevalence of the variants of the angiotensinogen gene in patients with essential hypertension / T. Morise, Y. Takeuchi, R. Takeda // J. Intern. Med. 1995. - Vol.235. - P. 175-180.

151. Nakai K. Polymorphism of the apolipoprotein E and angiotensin I converbing enzyme genes in Japanese patients with myocardial infarction / K. Nakai, T. Fusazaki, T. Zhang et al. // Coronary Arbery Disease. 1998. - Vol.9. -P.329-334.

152. Nebert D.W. Polymorphisms in drug metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist / D.W. Nebert // Am. J. Hum. Genet. -1997.-Vol.60.-P.265-271.

153. Nishiuma S. Effect of the angiotensinogen gene Met235-*Thr variant on blood pressure and other cardiovascular risk factors in two Japanese populations / S. Nishiuma, K. Kario, K. Kayaba et al. //J. Hypertens.-1995.-Vol.l3.-P.717-722.

154. Niu T. Angiotensinogen gene and hypertension in Chinese / T. Niu, X. Xu, J. Rogus et al. // J. Clin Invest. 1998. - Vol. 101. - P. 188-194.

155. Oda M.N. Paraoxonase 1 overexpression in mice and its effecton high-density lipoproteins / M.N. Oda, J.K. Bielicki, T.T. Ho et al. // Biochem.Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol.290. - P.921-927.

156. Odawara M. Paraoxonase polymorphism Glnl92-Arg is associated with coronary heart disease in Japanese noninsulin-dependent diabetes mellitus / M. Odawara, Y. Tachi, K. Yamashita // J. Clin. Endocr. Metab. 1997. - Vol.82. -P.2257-2260.

157. Paik Y.K. Nucleotide sequenceand structure of the human apolipoprotein E gene / Y.K. Paik, D.J. Chang, C.A. Reardon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. -Vol.82. -P.3445-3449.

158. Parving H.H. Protection of kidney and decrease in albuminuria by captopril in insulin dependent diabetics with nephropathy / H.H. Parving, E. Hommel, U.M. Smidt // Brit Med J. 1988. - Vol.27. - P. 1086-1091.

159. Pavlovic M. Angiotensin I converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms related to 24-h blood pressure in paediatric type I diabetes mellitus / M. Pavlovic, R.W. Holl, U. Haeberle et al. // Eur. J. Pediatr. 1999. - Vol.158. -P. 18-23.

160. Persu A. Modifier effect of ENOS in autosomal dominant polycystic kidney disease / A. Persu, M.S. Stoenoiu, T. Messiaen et al. // Hum Molecul Genet. -2002.-Vol.11.-P.229-241.

161. Quyyumi A.A. Endothelial fimctionin health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A.A. Quyyumi // Am J Med. 1998. -Vol.105.-P.32-39.

162. Rao S. Endothelial nitric oxide synthase intron 4 polymorphism is a marker for coronary artery disease in African-American and Caucasian men / S. Rao, H. Austin, M.N Davidoff et al. // Ethn Dis. -2005. Vol.15, № 2. - P. 191-197.

163. Rigat B. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / B. Rigat, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas et al. //J Clin Invest. 1990. - Vol.86. - P. 1343-1346.

164. Robinson, L.J. Isolation and chromosomal localization of the human endothelial nitric oxide synthase (NOS3) gene / L. J. Robinson, S. Weremowicz, C.C. Morton et al. // Genomics. 1994. - Vol.19. - P.350-357.

165. Saha N. Influence of serum paraoxonase polymorphism on serum lipids and apolipoproteins / N. Saha, A.C. Roy, S.H. Teo et al. // Clinical Genetics. 1991. -Vol.40. -P.277-282.

166. Saito T. A quantitative evaluation of the effects of sex and age on the positivity of family history of hypertension / T. Saito, I. Saito, S. Nanri et al. // J Epidemiol. 1998. - Vol.8, № 2. - P.99-105.

167. Salimi S. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran / S. Salimi, M. Firoozrai, I. Nourmohammadi et al. // Indian J Med Res. 2006. - Vol.124, №6. -P.683-688.

168. Salminen M. Apolipoprotein E polymorphism and changes in serum lipids during a family-based counselling intervention / M. Salminen, T. Lehtimaki, Y.M. Fan et al. // Public Health Nutr. 2006. - Vol.9, №7. - P.859-865.

169. Sandrim V.C. Influence of eNOS haplotypes on the plasma nitric oxide products concentrations in hypertensive and type 2 diabetes mellitus patients / V.C. Sandrim, R.W. Syllos, H.R. Lisboa et al. // Nitric Oxide. 2007. - Vol.16, №3. -P.348-355.

170. Sato N. Association of variants in critical core promoter element of angiotensinogen gene with increased risk of essential hypertension in Japanese / N. Sato, T. Katsuya, H. Rakugi et al. // Hypertension. 1997. - Vol.30. -P.321-325.

171. Schachter F. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci / F. Schachter, L. Faure-Delanef, F. Guenot et al. // Nature Genet. -1994. -Vol.6. -P.29-32.

172. Schmidt S. The Diabetic Nephropaty Study Group: assotiation of ACE gene polymorphism and diabetic nephropaty / S. Schmidt, N. Schone, E. Ritz. // Kidney Int. 1995. - Vol.47. - P. 1176-1181.

173. Schunkert H. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy / H. Schunkert, H.W. Hense, S.R. Holmer et al. // J. New Eng. J. Med. 1994. -Vol.330.-P.1634-1638.

174. Schunkert H. Associations between circulating components of the renin-angiotensin-aldosterone system and left ventricular mass / H. Schunkert, H.W. Hense, M. Muscholl et al. // Heart. 1997. - Vol.77, № 1. - P.24-31.

175. Serrato M. A variant of human paraoxonase/arylesterase (HUMPONA) gene is a risk factor for coronary artery disease / M. Serrato, A.J. Marian // J. Clin. Invest. 1995. - Vol.96. - P.3005-3008.

176. Sethi A.A. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population : the Copenhagen city heart study. / A.A. Sethi, B.G. Nordestgaard, B. Agerholm-Larsen et al. // Hypertension. 2001. - Vol.37. -P.875-881.

177. Shih D.M. Mice lacking serum paraoxonase are susceptible to organophosphate toxicity and atherosclerosis / D.M. Shih, L. Gu, Y.R. Xia. // Nature. 1998. - Vol.394. - P.284-287.

178. Song Y. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk For Coronary Heart Disease / Y. Song, M.J. Stampfer, S. Liu // Ann. Int. Med. 2004. -Vol.141, №2. -P.137-147.

179. Su S.Y. Paraoxonase gene cluster variations associated with coronary heart disease in Chinese Han women / S.Y. Su, J.H. Chen, J.F. Huang et al. // Chin Med J . 2005. - Vol.20. - P. 1167-1174.

180. Suehiro T. A polymorphism upstream from the human paraoxonase (PON1) gene and its association with PON1 expression / T. Suehiro, T. Nakamura, M. Inoue et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol.150. - P.295-298.

181. Tanimoto K. Angiotensinogen-deficient mice with hypotension / K. Tanimoto, F. Sugiyama, Y. Goto et al. // Biol Chem. 1994. - Vol.269. -P.31334-31337.

182. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction / B. Tesfamariam //Free Radic Biol Med. 1994. - Vol.16, №3. -P.383-391.

183. Tiret L. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACElevels / L. Tiret, B. Rigat, S. Visvikis et al. 11 Am. J. Hum. Genet. 1992. -Vol.51. -P. 197-205.

184. Tsukada T. Evidence of association of the eNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada, K. Yokoyama, T. Arai et al. // Biochem Biophys Res Commun. 1998. - Vol.245. - P. 190-193.

185. Uematsu M. Regulation of endothelial cell nitric oxide synthase mRNA expression by shear stress / M. Uematsu, Y. Ohara, J.P. Navas et al. // Am J Physiol. 1995. - Vol.269. - P.1371-1378.

186. Utermann G. Genetics of the apolipoprotein E system in man / G. Utermann, U. Langenback, U. Beisiegel et al. // Am. J. Hum. Genet. 1980. - Vol.32. -P.339-347.

187. Uzun H. Oxidative stress in white coat hypertension; role of paraoxonase Journal of Human / H. Uzun, Y. Karter, S. Aydin et al. // Hypertension. 2004. -Vol.18. -P.523-528.

188. Walker W.G. Relation between blood pressure and renin, renin substrate, angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory subjects / W.G. Walker, P.K. Whelton, H. Saito et al. // Hypertension. 1979. -Vol.1.-P.287-291.

189. Wang X.L. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X.L. Wang, M.C. Mahaney, A.S. Sim et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. - Vol.17. -P.3147-3153.

190. Wang Z. SNPs, protein structure and disease / Z. Wang, J. Moult // Hum. Mut. 2001. - Vol. 17. - P.263-270.

191. Ward K. Influence of insulin sympathetic nervous system activity and obersity on BP: the normative aging study / K. Ward, D. Sparrow, L. Landsberg et al. // J.Hypertens. 1996. - Vol.14, № 3. - P.301-308.

192. Weisgraber K.H. Apolipoprotein E: structure-function relationships / К. H. Weisgraber // Adv. Protein Chem. 1994. - Vol.45. - P.249-302.

193. Weisgraber K.H. Human E apoprotein heterogeneity: cysteine-arginine interchanges in the amino acid sequence of the apoE isoforms / K.H. Weisgraber, S.C. Rail, R.W. Mahley//J. Biol. Chem. 1981. - Vol.256. -P.9077-9083.

194. Williams R.R. Familial dyslipidemic hypertension: evidence from 58 Utah families for a syndrome present in approximately 12% of patients with essential hypertension / R.R. Williams, S.C. Hunt, P.N. Hopkins et al. // JAMA. 1988. -Vol.259.-P.3579-3586.

195. Wilson P. W. Apolipoprotein E alleles and Risk of Coronary Disease: a Metaanalysis / P.W. Wilson, E.J. Schaefer, M.G. Larson et al. // Arrterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol.16, № 10. - P.1250-1255.

196. Winkelmann BR. Genetics of coronary heart disease: current knowledge and research principles./ BR Winkelmann, J Hager, WE Kraus // Am Heart J. 2000. -Vol.140.-P.l 1-26.

197. World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // J Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 151-183.

198. Wu D.A. Quantitative trit locus mapping of human blood pressure to a genetic region at or near the lipoprotein lipase gene locus on chromosome 8p22 / D.A. Wu, X. Bu, C.H. Warden et al. // J Clin Invest.- 1996.-Vol.97.-P.2111-2118.

199. Yang W.J. Variation near the re-gion of the lipoprotein lipase gene and hypertension or blood pressure levels in Chinese / W.J. Yang, J.F. Huang, D.L. Ge, et al. // Hypertens Res. 2003. - Vol.26. -P.453 - 458.

200. Yang G. Functional expression of the human angiotensinogen gene in transgenic mice / G. Yang, D.C. Merrill, M.W. Thompson et al. // J Biol Chem. -1994. Vol.269. - P.32497-32502.

201. Ye Q. The relationship of polymorphism of angiotensinogen and angiotensin converting enzyme with essential hypertension / Q. Ye, K. Wu, L. Xie et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. -2000. Vol.17, №1. -P.28-31.

202. Yilmaz H. Is epsilon4 allele of apolipoprotein E associated with more severe end-organ damage in essential hypertension / H Yilmaz, T. Isbir, B. Agachan et al. // Cell Biochem Funct. 2001. - Vol. 19, № 3. - P. 191 -195.

203. Yoshimura M. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronaiy spasm in the Japanese / M. Yoshimura, H. Yasue, M. Nakayama et al. // Hum Genet. 1998. - Vol.103. - P.65-69.

204. Zanchetti A. The hypertensive patient with multiple risk factors: is treat ment really so difficult / A. Zanchetti // Am J Hypertens. 1997. - Vol.10. - P. 223-229.

205. Zee R.Y. Frequencies of variants of candidate genes in different age groups of hypertensives / R.Y. Zee, C.L. Bennett, A.P. Schrader, B.J.Morris // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol.21. - P.925-930.

206. Zhao Y.Y. Role of C/A polymorphism at -20 on the expression of human angiotensinogen gene / Y.Y. Zhao, J. Zhou, C.S. Narayanan et al. // Hypertension. 1999. - Vol.33. -P.108-115.

207. Zhu X. Linkage and association analysis of angiotensin I-converting enzyme (ACE)-gene polymorphisms with ACE concentration and blood pressure. / X. Zhu, N. Bouzekri, L. Southam et al. // Am J Hum Genet.-2001.- Vol.68.- P. 1139-1148.