Клинико-гематологическая и биологическая вариабельность миелодиспластического синдрома и смешанных миелоидных заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор медицинских наук Грицаев, Сергей Васильевич

• Грицаев, Сергей Васильевич
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Грицаев, Сергей Васильевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы 17 Миелодиспластический синдром и смешанные миелоидные заболевания: классификация, патогенез и терапия низкой интенсивности

1.1. Определение МДС

1.2. Классификации МДС

1.2.1. FAB-классификация.

1.2.2. Классификация ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной 19 тканей

1.2.3. Международная шкала прогноза IPSS

1.3. Ген опухоли Вилмса и его прогностический потенциал у 27 больных МДС

1.4. Роль иммунных механизмов в патогенезе МДС

1.5. Иммуносупрессивная терапия больных МДС

1.6. Терапия рекомбинантным эритропоэтином больных МДС

1.7. Антицитокиновая терапия больных МДС

1.8. Вариабельность смешанных МДС/МПЗ

1.9. Вторичный МДС у больных миеломой

Глава 2. Объект, материалы и методы исследования

2.1. Объект и материалы исследования

2.2. Диагностика МДС, определение группы риска и критерии 57 гематологического ответа на терапию низкой интенсивности

2.3. Диагностика МДС/МПЗ

2.4. Методы терапии низкой интенсивности больных МДС

2.5. Лабораторные методы исследования

2.6. Методы статистической обработки

Глава 3. Прогностический потенциал морфологических и цитогенетических показателей у больных de novo МДС

3.1. Клинико-гематологическая характеристика больных

3.2. Частота лейкозной трансформации у больных МДС

3.3. Трансформация в OMJI в группах больных МДС с разным 66 содержанием бластов в костном мозге

3.4. Трансформация в OMJI в группах больных МДС с разным 68 кариотипом

3.5. Трансформация в OMJI в группах больных МДС с разным IPSS 69 прогнозом

3.6. Результаты одно- и многофакторного анализов

Глава 4. Экспрессия гена опухоли Вилмса в лейкоцитах крови больных 71 МДС

4.1. Клинико-гематологическая характеристика больных

4.2. Частота экспрессии WT1 в лейкоцитах крови больных МДС

4.3. Течение de novo МДС у больных с экспрессией WT

4.4. Течение de novo МДС у больных без экспрессии WT

4.5. Сравнительная характеристика клинико-гематологических 76 показателей и течения de novo МДС у больных с экспрессией и без экспрессии WT

4.6. Статистический анализ данных обследования больных de novo 77 МДС

Глава 5. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови и продукция 78 ФНО-а клетками крови больных первичным МДС

5.1. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови

5.2. Спонтанная продукция ФНО-а клетками крови

5.3. Корреляции между содержанием лимфоцитов в крови и 83 спонтанной продукцией ФНО-а клетками крови

Глава 6. Иммуносупрессивная терапия больных МДС

6.1. Клинико-гематологическая характеристика больных.

6.2. Эффективность ИСТ

6.3. Ответ на ИСТ

6.4. Сроки наступления и длительность ответа на ИСТ

6.5. Отмена ИСТ в ранние сроки

6.6. Токсические осложнения, развившиеся на ИСТ

Глава 7. Терапия больных МДС рекомбинантным эритропоэтином

7.1. Клинико-гематологическая характеристика больных

7.2. Результаты терапии

Глава 8. Антицитокиновая терапия больных МДС

8.1. Клинико-гематологическая характеристика больных

8.2. Результаты терапии

Глава 9. Клинико-биологическая вариабельность смешанных 110 миелоидных заболеваний

9.1. МДС/МПЗ с нейтрофилезом

9.2. МД С/МПЗ с эозинофилией

9.3. МДС/МПЗ с тромбоцитозом

9.4. МДС/МПЗ с базофилией

Глава 10. Вторичный МДС у больных множественной миеломой.

10.1. Клинико-гематологическая характеристика больных

10.2. Вариабельность вторичного МДС 124 Заключение 127 Выводы 150 Практические рекомендации 152 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АА - апластическая анемия Ара-С - арабинозид АЛГ - антилимфоцитарный глобулин АТГ - антитимоцитарный глобулин АЧН - абсолютное число нейтрофилов ГО - гематологический ответ

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ГУ - гематологическое улучшение

ГУ-Н(БО) - большой нейтрофильный ответ

ГУ-Т(БО) - большой тромбоцитарный ответ

ГУ-Т(МО) - малый тромбоцитарный ответ

ГУ-Э(БО) - большой эритроцитарный ответ

ГУ-Э(МО) - малый эритроцитарный ответ

Декса - дексаметазон

З.Н. - зрелые нейтрофилы

Ида - идарубицин

ИНФ - интерферон

ИСТ - иммуносупрессивная терапия

КМ - костный мозг

КОЕ - колониеобразующая единица

КОЕ-ГМ - колониеобразующие клетки грануломоноцитопоэза

КС - кортикостероиды

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДС - миелодиспластический синдром

МДС/МПЗ - миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание

М-КСФ - макрофагальный колониестимулирующий фактор

МКЦ - миелокариоциты

ММ - множественная миелома

ММФ - микофенолат мофетил

МНК - мононуклеарные клетки

6-МП - 6-меркаптопурин

МПЗ - миелопролиферативное заболевание

М.Р. - мегакариоцитарный росток

Н.Н. - незрелые нейтрофилы

OJI - острый лейкоз

OMJT - острый миелобластный лейкоз pOMJI - резистентный острый миелобластный лейкоз

ПлК - плазматические клетки

ПК - периферическая кровь

ПР - полная ремиссия

ПТ- поддерживающая терапия

ПТК - пентоксифиллин

РА - рефрактерная анемия

РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов

РАИБ-Т - рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации

РАКС - рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами

РТ - рентгентерапия

МД - рефрактерная цитопения с мультилинейной диспазией

ТГСК - трансплантация стволовых клеток аХМЛ - атипичный хронический миелолейкоз

XMMoJT - хронический миеломоноцитарный лейкоз юММоЛ - ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

ХГЛ - хронический гранулоцитарный лейкоз

XT - химиотерапия

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа Ципро - ципрофлоксацин

ЦсА - циклоспорин А

ЩФ - щелочная фосфатаза нейтрофилов

ЭО - эритроцитарный ответ рЭпо - рекомбинантный эритропоэтин эЭпо - эндогенный эритропоэтин

Эр.Р.- эритроидный росток

BFU-E - колониеобразующие единицы эритропоэза

Р2М - бета-2 микроглобулин

Complex - комплексные повреждения кариотипа

CFU-Es - колониеобразуюшие единицы эритропоэза

CMV - цитомегаловирус

HSV - вирус простого герпеса

IPSS - Международная шкала прогноза

IWG - Международная рабочая группа

МНС - главный комплекс гистосовместимости

PCD - пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон

Ph' - филадельфийская хромосома

WT1 - ген опухоли Вилмса

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-гематологическая и биологическая вариабельность миелодиспластического синдрома и смешанных миелоидных заболеваний»

Актуальность темы

Миелодиспластический синдром характеризуется неэффективным гемопоэзом и риском трансформации в OMJI. Дефект кроветворения и прогрессирование заболевания являются результатом взаимодействия множества биологических процессов, степень активности которых варьирует у разных больных [1,4,7,24,101,197]. Это приводит к выраженной морфологической и клинической вариабельности МДС, в том числе и темпа лейкозной эволюции.

Разнообразие вариантов течения МДС обуславливает целесообразность выбора вида терапии, интенсивность которой зависит от риска прогрессирования заболевания. Тем самым, обязательным условием при определении лечебной тактики больных МДС является определение риска трансформации в OMJ1 [45,96].

Однако ни одна из современных прогностических систем - FAB классификация [40,41], классификация ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей [243] и 1PSS [95] - не позволяют с высокой степенью достоверности спрогнозировать сценарий развития МДС.

Несовершенство FAB-классификации обусловлено манипулированием морфологическими показателями крови и костного мозга для выделения отдельных вариантов. Несмотря на очевидные достоинства [55,91,136,149,157], в классификации ВОЗ по-прежнему доминирует морфологический принцип разграничения. Это - следствие недостаточного уровня знаний о биологических и молекулярно-генетических механизмах патогенеза МДС [30,75,96,101,189,197,225]. Включение кариотипа в состав факторов риска является несомненным приоритетом шкалы IPSS [35,216,220]. В то же время повреждения хромосом обнаруживаются не более чем у половины больных МДС [12,46,191,216,250]. При этом прогностическая ценность большинства цитогенетических аберраций остается неизвестной [216,217], нередко течение заболевания не соответствует варианту кариотипа [35,54,78] или изменяется под действием лечения [82,149,173].

Тем самым актуальность проблемы факторов прогноза МДС представляется несомненной. Для ее разрешения необходимо выделить из существующих критериев наиболее информативный - количество бластов в КМ, вариант кариотипа или IPSS. Другим перспективным направлением является поиск новых высокоинформативных маркеров риска, наиболее привлекательными из которых представляются онкогены, инициирующие прогрессирование МДС [24,101,197].

Одним из потенциальных факторов прогноза является ген опухоли Вилмса, принимающий активное и непосредственное участие в пролиферации и сохранении жизнеспособности лейкозных клеток [23,240]. Имеющиеся данные позволяют предположить активную роль WT1 и в прогрессировании МДС [69,105,178,234]. В то же время объем существующей информации недостаточен для окончательной оценки прогностической значимости WT1 у больных МДС, что определяет актуальность дальнейшего его изучения.

Основным видом лечения больных МДС является терапия низкой интенсивности [96]. Принцип ее действия основан на коррекции биологических процессов, принимающих участие в формировании патологического кроветворения [15,101,146,186]. Назначение больным рЭпо, иммуносупрессивной и антицитокиновой терапии предполагает использование дорогостоящих препаратов в течение длительного времени, что сопряжено с высоким риском развития тяжелых токсических осложнений [119,226]. С другой стороны, эффективная терапия позволяет снизить вероятность прогрессирования МДС [15,57,101,146,186]. Однако ни одна из классификационных систем не выделяет биологически однородные группы больных, следствием чего является эмпирический выбор терапии. Это обуславливает актуальность исследования отдельных механизмов неэффективного кроветворения и изучения клинической эффективности терапии низкой интенсивности с определением показаний для назначения отдельных препаратов.

Несомненным достижением классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей является создание новой, четвертой, группы миелоидных заболеваний (МДС/МПЗ) и выделение в самостоятельную нозологическую единицу вторичных МДС и OMJI [243]. В тоже время в классификации не отражено многообразие клинических вариантов МДС/МПЗ [102,161,170,174,232]. Неопределенность позиции смешанных миелоидных заболеваний с пролиферацией эозинофилов, базофилов и тромбоцитов представляется неоправданной, так как приводит к значительной размытости границ "недифференцированного" МДС/МПЗ [12,33,34,140]. Не указаны дозы цитостатических препаратов, ассоциированные с риском развития вторичных заболеваний. Не представлены первые клинико-гематологические признаки, позволяющие заподозрить развитие вторичного МДС. Не установлена причина клинической вариабельности в рамках одной и той же группы вторичного МДС [71,209,215]. Вышеприведенные данные обуславливают актуальность дальнейшего комплексного обследования больных МДС/МПЗ и вторичным МДС. Анализ гематологических и цитогенетических данных в совокупности с особенностями клинического течения позволит существенным образом расширить представление о смешанных и вторичных миелоидных заболеваниях, улучшить их диагностику и повысить качество лечебной помощи.

Цель исследования

Улучшить качество медицинской помощи больным МДС посредством выделения в рамках существующих прогностических систем групп больных однородных по риску прогрессирования, характеру биологических процессов, принимающих участие в формировании патологического кроветворения, и ответу на терапию низкой интенсивности. Сформировать в пределах классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей отдельные клииико-гематологические группы больных МДС/МПЗ и вторичным МДС.

Основные задачи работы

1. Сравнить информативность морфологических и цитогенетических факторов риска прогрессирования МДС.

2. Изучить прогностический потенциал экспрессии гена опухоли Вилмса у больных МДС.

3. Выявить механизмы иммунной миелосупрессии у больных МДС.

4. Исследовать клиническую эффективность иммунносупрессивной терапии больных МДС.

5. Выделить группу больных МДС, у которых иммунне реакции определяют клинико-гематологическую картину заболевания.

6. Установить критерии эффективности терапии больных МДС рекомбинантным эритропоэтином.

7. Оценить клиническую эффективность антицитокиновой терапии PCD больных МДС.

8. Изучить клиническую и морфологическую вариабельность смешанных миелоидных заболеваний.

9. Исследовать клиническую и биологическую вариабельность вторичного МДС у больных множественной миеломой.

На защиту выносятся следующие положения

1. Миелодиспластический синдром и МДС/МПЗ - заболевания гетерогенные по клиническому течению, патогенетическим механизмам и ответу на терапию.

2. Морфологические показатели, а именно количество бластов в костном мозге в соответствии с классификацией ВОЗ, позволяют формировать более однородные по риску прогрессирования группы больных de novo МДС, чем вариант кариотипа или IPSS. Частота трансформации в OMJ1 достоверно возрастает по мере увеличения количества бластов в костном мозге.

3. Экспрессия гена опухоли Вилмса в лейкоцитах крови является самостоятельным маркером риска прогрессирования МДС, информативность которого превосходит морфологические и цитогенетические показатели. Экспрессия гена опухоли Вилмса позволяет выделять больных МДС с разной вероятностью трансформации в OMJ1.

4. Клеточные иммунные реакции принимают непосредственное участие в биологических процессах формирования патологического кроветворения у больных МДС. Основная роль в механизмах иммунной миелосупрессии принадлежит цитотоксическим Т-лимфоцитам и фактору некроза опухоли альфа.

5. В рамках МДС существует отдельная группа больных, у которых клинико-гематологическая картина заболевания обусловлена преимущественно иммунными процессами и для которых терапией выбора является иммуносупрессивная терапия. Это больные не старше 55 лет с пониженной клеточностью костного мозга, у которых количество бластов в костном мозге не превышает 10%, а клетки крови в избытке продуцируют ФНО-а.

6. Низкая эффективность стандартных доз рЭпо у больных МДС является результатом того, что для развития гематологического ответа необходимо сочетание нескольких благоприятных факторов: возраст больного, концентрация эндогенного Эпо, клеточность костного мозга, вариант кариотипа и другие.

7. Антицитокиновая терапия PCD обладает низкой эффективностью и показания к ее назначению больным МДС должны быть ограничены больными старшей возрастной группы с противопоказаниями к химиотерапии.

8. Смешанные МДС/МПЗ - группа миелоидных заболеваний, гетерогенных по морфологическому фенотипу пролиферативного компонента и характеру клинического течения. В ряде случаев МДС/МПЗ является результатом естественного течения МДС. При этом присоединение пролиферативного компонента и его морфологический характер могут не сопровождаться возникновением новых цитогенетических повреждений.

9. Клинико-гематологическая картина вторичного МДС у больных множественной миеломой характеризуется вариабельностью и зависит варианта кариотипа.

Научная новизна

Охарактеризована клиническая и биологическая вариабельность МДС и МДС/МПЗ. В результате комплексного обследования большого числа больных были получены данные, позволяющие существенным образом расширить представление о патогенезе МДС и МДС/МПЗ, улучшить качество прогнозирования течения МДС и повысить эффективность лечения больных.

Установлены группы больных de novo МДС, однородные по риску прогрессирования и трансформации в OMJI. Выявлен прогностический приоритет морфологических показателей над цитогенетическими данными. Обнаружена преимущественная экспрессия WT1 у больных с неблагоприятными морфологическими и цитогенетическими показателями и высоким риском прогрессирования МДС.

Выявлена гетерогенность больных МДС по активности отдельных биологических процессов в патогенезе заболевания. Установлена роль иммунной системы в развитии МДС. Обнаружен цитокинассоциированный характер миелотоксического действия Т-лимфоцитов. Определены клинико-гематологические характеристики больных МДС с доминирующим иммунным механизмом и высокой вероятностью ответа на иммуносупрессивную терапию.

Изучена клиническая эффективность рекомбинантного эритропоэтина и антицитокиновой терапии PCD. Разработаны показания для рЭпо и терапии PCD. Обнаружена зависимость концентрации эндогенного Эпо от длительности МДС.

Установлена клиническая вариабельность смешанных миелоидных заболеваний по характеру клинического течения. Выявлена возможность возникновения МДС/МПЗ в процессе естественного течения МДС. Обоснована целесообразность выделения МДС/МПЗ с пролиферацией эозинофилов, базофилов и тромбоцитов в самостоятельные варианты смешанных миелоидных заболеваний.

Выделены варианты течения вторичного МДС у больных множественной миеломы. Установлено значение кариотипа на клинико-гематологические особенности вторичного МДС. Определена минимальная доза алкерана, сопряженная с риском развития вторичного МДС у больных множественной миеломой.

Практическая значимость

Показано, что при определении тактики лечения больных МДС необходимо учитывать факторы риска прогрессирования заболевания и маркеры, прогнозирующие вероятность ответа на отдельные виды терапии низкой эффективности.

Установлено, что в качестве ведущего фактора риска целесообразно использовать количество бластов в костном мозге (за исключением случаев с комплексными повреждениями хромосом). Определена длительность периода, в течение которого у больных МДС с экспрессией гена опухоли Вилмса существует высокая вероятность лейкозной эволюции (9 месяцев), и периода относительно благоприятного течения МДС у WT1-негативных больных (10 месяцев).

Разработан алгоритм отбора больных de novo МДС па иммуносупрессивную терапию. Определены условия проведения ИСТ. Установлен терапевтический потенциал микофенолат мофетила как препарата иммуносупрессивной терапии больных МДС. Сформулированы показания для назначения больным МДС антицитокиновой терапии PCD и рекомбинантного эритропоэтина.

Выделены специфические морфологические маркеры МДС/МПЗ с эозинофилией, базофилией и тромбоцитозом. Обнаружено существование 2-х клинических вариантов смешанных миелоидных заболеваний: de novo и вторичные МДС/МПЗ. Установлен первый гематологический признак возникновения вторичного МДС у больных множественной миеломой: цитопения при дозе алкерана не менее 700 мг.

Апробация и публикации

Результаты исследования представлялись на 6-м (Стокгольм, 14-17 июня 2001 г.), 7-м (Париж, 15-18 мая 2003 г.) и 8-м (Осака, 12-15 мая 2005 г.) Международных симпозиумах по МДС, докладывались на XXIV конференции "Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования" (Москва, 25-27 июня 2003 г.), конференциях "Актуальные проблемы в гематологии и трансфузиологии" (С.Петербург, 18-20 июня 2002 г. и 8-10 июля 2004 г.), научно-практической конференции "Актуальные вопросы гематологии. 10 лет Гематологическому центру ГВКГ им. Акад. Н.Н. Бурденко (Москва, 1 ноября 2005 г), заседаниях городского научного общества гематологов и трансфузиологов г. С.Петербурга.

По теме диссертации опубликованы 26 печатных работ, написана и утверждена медицинская технология "Иммуносупрессивная терапия больных миелоднспластическим синдромом", написана глава в справочнике "Гематология. Новейший справочник"/ Под общ. ред. К.М. Абдулкадырова. - М.: Изд-во Эксмо; СПб.: Изд-во Сова, 2004.

Внедрение

Принципы иммуносупрессивной терапии и алгоритм отбора больных на иммуносупрессивную терапию отражены в медицинской технологии "Иммуносупрессивная терапия больных миелодиспластическим синдромом", утвержденной в 2006 г.

Алгоритм отбора больных МДС на ИСТ, а также схемы ИСТ с применением циклосприна А, микофенолат мофетила и их комбинации внедрены в гематологические отделения ФГУ РНИИГТ, СПб ГУЗ "Городская больница № 15", СПб ГУЗ "Городская больница № 17", Дорожной клинической больницы ОАО РЖД.

Схемы антицитокиновой терапии PCD и терапии рекомбинантным эритропоэтином применяются в консультативно-поликлиническом и гематологическом отделениях ФГУ РНИИГТ, СПб ГУЗ "Городская больница № 15", Дорожной клинической больницы ОАО РЖД.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре трансфузиологии и гематологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, кафедре внутренних болезней №2 ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 184 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной материалам и методам исследования, восьми глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 260 источника, из которых 17 отечественных и 243 зарубежных. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 65 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Грицаев, Сергей Васильевич

150 ВЫВОДЫ

1. Миелодиспластический синдром объединяет группу заболеваний, гетерогенных по риску трансформации в острый миелобластный лейкоз и характеру биологических механизмов, принимающих участие в формировании патологического гемопоэза.

2. Морфологические показатели (количество бластов в костном мозге в соответствии с рекомендациями классификации ВОЗ) обладают прогностическим приоритетом по сравнению с кариотипом и IPSS вариантом. Преимущество морфологических показателей обусловлено биологической гетерогенностью больных МДС с одинаковым вариантом кариотипа.

3. Экспрессия гена опухоли Вилмса является самостоятельным, высокоинформативным фактором прогноза у больных МДС. Больные с экспрессией гена опухоли Вилмса представляют группу высокого риска прогрессирования МДС.

4. Клеточные иммунные механизмы являются составной частью патогенеза МДС. Основным субстратом иммунных процессов являются цитотоксические CD8+ лимфоциты, миелосупрессивное действие которых опосредовано, в частности, фактором некроза опухоли альфа.

5. Максимальная активность цитокинассоциированных иммунных механизмов имеет место у больных гипопластическим МДС в возрасте моложе 55 лет.

6. Иммуносупрессивная терапия эффективна у 35,7% больных de novo МДС. Она является вариантом терапии низкой интенсивности и терапией выбора для больных МДС с активным участием иммунных процессов в формировании патологического кроветворения.

7. Терапия больных МДС рекомбинантным эритропоэтином характеризуется низкой эффективностью. Снижение частоты трансфузий донорских эритроцитов при применении стандартных доз рекомбинантного эритропоэтина возможно при наличии у больного нескольких факторов, благоприятствующих развитию гематологического ответа.

8. Антицитокиновая терапия PCD является вариантом терапии низкой интенсивности. Гематологический ответ на терапию PCD развивается у 28% больных МДС. Основным клиническим эффектом терапии является снижение потребности больных в трансфузиях донорских эритроцитов.

9. Смешанные миелоидные заболевания представляют группу заболеваний, гетерогенных по клиническому течению и морфологическому фенотипу пролиферативного компонента. Пролиферативный компонент у больных МДС/МПЗ может быть представлен любой ветвью миелопоэза. По клиническому течению следует выделять de novo и вторичный МДС/МПЗ.

10. Вторичный МДС у больных множественной миеломой характеризуется вариабельностью клинико-гематологической картины. Характер течения вторичного МДС определяется вариантом кариотипа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки риска лейкозной трансформации и выбора тактики лечения больных МДС следует ориентироваться, прежде всего, на количество костнозговых бластов, за исключением случаев с множественными повреждениями хромосом.

2. С целью ранней диагностики прогрессирования МДС необходимо в течение первых 6-12 месяцев проводить тщательный клинико-гематологический мониторинг.

3. Для улучшения прогнозирования темпа лейкозной эволюции целесообразно определять экспрессию гена опухоли Вилмса в лейкоцитах крови.

4. В случае отсутствия экспрессии гена опухоли Вилмса для коррекция цитопении может быть использована одна из программ терапии низкой интенсивности.

5. Для повышения эффективности иммуносупрессивной терапии необходимо проводить отбор больных МДС с высокой вероятностью ответа. Это больные моложе 55 лет, у которых в гипоцеллюлярном костном мозге содержание бластов не превышает 10%, нет множественных хромосомных аберраций и уровень спонтанной продукции ФНО-а клетками крови in vitro превышает 200 пкг/мл (рис.18).

6. Окончательная оценка эффективности иммуносупрессивной терапии должна быть проведена не ранее чем через 12 месяцев от начала приема циклоспорина А и/или микофенолат мофетила. В случае гематологического ответа прием препаратов продолжается.

7. При значительной редукции дозы или отмене ЦсА из-за токсических осложнений, больным МДС с высокой вероятностью ответа на иммуносупрессивную терапию целесообразно назначать микофенолат мофетила в виде монотерапии или комбинации с циклоспорином А.

8. Для коррекции анемии у больных МДС может быть использован отечественный эпоэтин-альфа "Эпокрин", который необходимо назначать на ранних сроках заболевания больным с нормальной или повышенной клеточностью костного мозга и включать в состав проводимой иммуносупрессивной терапии больным с гипопластическим МДС.

9. Пожилым больным de novo МДС с противопоказаниями к проведению цитостатической терапии и отсутствием множественных хромосомных аберраций для коррекции анемии может быть использована антицитокиновая терапия PCD.

11. У больных множественной миеломой при развитии немотивированной анемии следует заподозрить возникновение вторичного МДС даже при отсутствии признаков дисплазии, если суммарная доза алкерана превышает 700 мг.

Рис. 18 Алгоритм отбора больных МДс на иммуносупрессивную терапию

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Грицаев, Сергей Васильевич, 2007 год

1. Абдулкадыров К.М. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения так называемой "гемопоэтической дисплазии'7/ Гематология и трансфузиология. 1988. - № 4. - стр. 6-9.

2. Абдулкадыров К.М. Гематология. Новейший справочник по гематологии. М.: Эксмо; СПб: Сова, 2005. - 928 с.

3. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология. Справочник. СПб.: ПитерПринт, 2006. - 448 с.

4. Владимирская Е.Б. Что такое предлейкоз// Гематология и трансфузиология. 1984. - № 12. - стр. 43 - 47.

5. Владимирская Е.Б. Миелодиспластический синдром// Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 7. - стр. 25 -32.

6. Владимирская Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия// Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 11. - стр. 25 - 32.

7. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2001. -576 с.

8. Воробьев А.И. Руководство по гематологии: В 2-х томах. 2-е изд., перераб., доп. М.: Медицина, 1985. - Т. 1. - 430 с.

9. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. В 3-х томах. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Ньюмедиамед, 2003. - Т. 1. - 280 с.

10. Исхаков А.Т., Алексеев Л.П., Бачурин П.С., Яздовский В.В. Комплементзависимый микролимфоцитолиз для количественного анализа субпопуляций лимфоцитов// Иммунология. 1988. - № 6. - стр. 75 - 56.

11. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1990. - 272 с.

12. Ольшанская Ю.В., Домрачева Е.В., Удовиченко А.И. и др. Хромосомные перестройки при миелодиспластическом синдроме// Тер. архив. 2005. № 7. стр. 27 - 33.

13. Павлова И.Е., Абдулкадыров К.М. Характеристика лимфоидных популяций при миелодиспластическом состоянии// Гемат. трансфуз. -1993.-№ 1. стр. 22 -26.

14. Рукавицин О.А., Поп В. Хронические лейкозы. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2004,- 240 с.

15. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Михайлова Е.А. и др. Миелодиспластический синдром: некоторые вопросы патогенеза и лечения// Тер. архив. 1997. - № 7. - стр. 31 - 37.

16. Френкель М.А., Флейшман Е.В., Тупицин Н.Н. и др. Мегакариоцитарная дисплазия при остром нелимфобластном лейкозе// Тер.архив. 1995. -№ 7. - стр. 12 - 16.

17. Хорошко Н.Д., Макеева Р.А., Туркина А.Т. и др. Идиопатический и симптоматический гиперэозинофильный синдромы (сравнительная характеристика на основе 14 наблюдений)// Тер. архив. 1997. - № 7. стр. 26 -33.

18. Albitar М., Beran М., O'Brien S. et al. Differences between refractory anemia with excess blasts in transformation and acute myeloid leukemia// Blood. 2000. - v. 96. - p. 372 - 373.

19. Albitar M., Manshouri Т., Shen Y. et al. Myelodyspalstic syndrome is not merely "preleukemia"// Blood. 2002. - v. 100. - p. 791 - 798.

20. Albitar M., Zhou W., Giles F. Myelodysplastic syndrome: from morphology to biology// Curr. Hematol. Rep. 2004. - v. 3. - p. 159 - 164.

21. Allampallam K., Shetty V., Hussaini S. et al. Measurement of mRNA expression for a variety of cytokines and its receptors in bone marrows of patients with myelodysplastic syndromes// Anticancer Res. 1999. - v. 19. - p. 5323 - 5328.

22. Allan J.M., Wild C.P., Rollinson S. et al. Polymorphism in glutathione S-transferase PI is associated with susceptibility to chemotherapy-induced leukemia// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - v. 98. - p. 11592 - 11597

23. Algar E. A review of the Wilms' tumor 1 gene (WTI) and its role in hematopoiesis and leukemia// J. Hematother. Stem Cell Res. 2002. - v. 11. - p. 589 - 599.

24. Allessandrino E.P., Amadori S., Cazzola M. et al. Myelodysplastic syndromes: recent advances// Haematologica. 2001. - v. 86. - p. H24 - 1157.

25. Arimura K., Arima N., Matsushita K. et al. Matrix metalloproteinase inhibitor reduces apoptosis induction of bone marrow cells in MDS-RA. Eur. J. Haematol. 2004. - v. 73. - p. 17 - 24.

26. Arroyo J.L., Fernandez M.E., Hernandez J.M. et al. Impact of immunophenotype on prognosis with myelodysplastic syndromes. Its value in patients without karyotypic abnormalities// Hematol. J. 2004. - v. 5. - p. 227 -233.

27. Asano Y., Maeda M., Ushida N. et al. Immunosuppressive therapy for patients with refractory anemia// Ann. Hematol. 2001. - v. 80. - p. 634 - 638.

28. Atoyebi W., Bywater L., Rawlings L. et al. Treatment of myelodysplasia with oral cyclosporine// Clin. Lab. Haematol. 2002. - v. 24. - p. 211 - 214.

29. Aul C., Arning M., Runde V. et al. Serum erythropoietin concentrations in patients with myelodysplastic syndromes// Leuk. Res. 1991. - v. 7. - p. 571 - 575.

30. Aul C, Bowen D.T., Yoshida Y. Pathogenesis, etiology and epidemiology of myelodysplastic syndromes// Haematologica. 1998. - v. 83. - p. 71 - 86.

31. Badran A., Yoshida A., Wano Y. et al. Expression of the antiapoptotic gene survivin in chronic myeloid leukemia// Anticancer Res. 2003. - v. 23. - p. 589 - 592.

32. Badran A., Yoshida A., Wano Y. et al. Expression of the anti-apoptotic gene surviving in myelodysplastic syndrome// Int. J. Oncol. 2003. - v. 22. - p. 59 - 64.

33. Bain B.J. Eosinophilic leukemia and idiopathic hypereosinophilic syndrome// Br. J. Haematol. 1996. - v. 95. - p. 2 - 9.

34. Bain B.J. The relationship between the myelodysplastic syndromes and the myeloproliferative disoders// Leuk. Lymphoma. 1999. - v. 34. - p. 443 -449.

35. Balduini C.L., Guarnone R., Pecci A. et al. The myelodysplastic syndromes: predictive value of eight prognostic systems in 143 cases from a single institute// Haematologica. 1999. - v. 84. - p. 12-16

36. Bariesteh v. Waalwijk v. Doorn-Khosroyani S., Erpelinck C., van Putten W.L. et al. High EVI1 expression predicts poor survival in acute myeloid leukemia: a study of 319 de novo AML patients// Blood. 2003. - v. 101. - p. 837 - 845.

37. Barrett A.J., Saunthararajah Y., Molldrem J. Myelodysplastic syndrome and aplastic anemia; distinct entities or disease linked by a common pathophysiology?// Semin. Hematol. 2000. - v. 37. - p. 15 - 29.

38. Baumann I., Scheid C., Koref M.S. et al. Autologous lymphocytes inhibit hemopoiesis in long-term culture in patients with myelodysplastic syndrome// Exp. Hematol. 2002. - v. 30. - p. 1405 -1411.

39. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. French-American-British (FAB) Cooperative Group// Br. J. Haematol.- 1976. v. 33. - p. 451 - 458.

40. Bennett J. M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes// Br. J. Haematol. 1982. - v. 51.-p. 189- 199.

41. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. The chronic myeloid leukemia: Guidelines for distinguishing the chronic granulocytic, atypical chronic myeloid and chronic myelomonocytic leukemia. Proposals by the

42. French-American-British Cooperative Leukemia Group// Br. J. Haematol. -1994.-v. 87.-p. 746-754.

43. Bergsagel D.E. Plasma cell neoplasm and acute leukemia// Clin. Haematol. 1982. - v. 11. - p. 221 - 234.

44. Bernasconi C. Evidence-based approach to treatment of myelodysplastic syndromes// Haematologica. 2001. - v. 86. - p. 897 - 899.

45. Bernasconi C. Italian registry of myelodysplastic syndromes: preliminary epidemiological data// Leuk. Res. 2003. - v. 27. - p. S10.

46. Bernasconi P., Klersy C., Boni M. et al. Incidence and prognostic significance of karyotype abnormalities in de novo primary myelodysplastic syndromes: a study on 331 patients from a single institution// Leukemia. -2005. v. 19.-p. 1424- 1431.

47. Biesma D.H., van den Tweel J.G., Verdonck L.F. Immunosuppressive therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome// Cancer. 1997. - v. 79. -p. 1548- 1551.

48. Blagosklonny M.V. The dilemma of apoptosis in myelodysplasia and leukemia: a new promise of therapeutic intervention?// Leukemia. 2000. - v. 14.-p. 2017 -2018.

49. Borojevic R., Roela R.A., Rodarte R.S. et al. Bone marrow stroma in childhood myelodysplastic syndrome: composition, ability to sustainhematopoiesis in vitro, and altered gene expression// Leuk Res. 2004. - v. 28. -p. 831 -844.

50. Boudard D., Vasselon C, Bertheas M.F. et al. Expression and prognostic significance of Bcl-2 family proteins in myelodysplastic syndromes// Am. J. Hematol. 2002. - v. 70.-p. 115-125.

51. Bouscary D., De Vos J., Guesnu M. et al. Fas/Apo-1 (CD95) expression and apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes// Leukemia. 1997. -v. 11.-p. 839-845.

52. Bouscary D., Fontenay-Rouple M., Chretien S. et al. Thrombopoietin is not responsible for the thrombocytosis observed in patients with acute myeloid leukemias and the 3q21q26 syndrome// Br. J. Haematol. 1995. - v. 91. - p. 425-427.

53. Breccia M., Carmosino I., Biondo F. et al. Usefulness and prognostic impact on survival of WHO reclassification in FAB low risk myelodyplastic syndromes// Leuk Res. 2006. - v. 30. - p. 178 - 182

54. Breccia M., Mancini M., Nanni M. et al. Clinical features of prognostic significance in myelodysplastic patients with normal karyotype at high risk of transformation// Leuk Res. 2005 - v. 29. - p. 33 - 39.

55. Broliden P. A., Dahl I-M., Hast R. et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine A as combination therapy for low-risk non-sideroblastic myelodysplastic syndromes// Haematologica. 2006. - v. 91. - p. 667 - 670

56. Cabello A.l, Collado R., Ruiz M.A. et al. A retrospective analysis of myelodysplastic syndromes with thrombocytosis: reclassification of the cases by WHO proposals// Leuk. Res. 2005. - v. 29. - p. 365 - 370.

57. Call K., Glaser Т., Ito C. et al. Isolation and characterization of a zinc-finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus// Cell. 1990. - v. 60. - p. 509 - 520.

58. Catalano L., Sellieri C., Califano C. et al. Prolonged response to cyclosporine -A in hypoplastic refractory anemia and correlation with in vitro studies// Haematologica. 2000. - v. 85. - p. 133 - 138.

59. Castro C.M. Commentary: targeting myelodysplastic syndromes// Leuk. Res. 2002. - v. 26. - p. 703 - 704.

60. Cazzola M. Erythropoietin therapy: need for rationality and active surveillance// Haematologica. 2003. - v. 88. - p. 601 - 605.

61. Cherry A.M., Brockman S.R., Paternoster S.F. et al. Comparison of interphase FISH and metaphase cytogenetics to study myelodysplastic syndrome: an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study// Leuk. Res. 2003.-v. 27.-p. 1085- 1090.

62. Cheson B.D., Greenberg P.L., Bennett J.M. et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia// Blood. 2006. - v. 108. - p. 419 - 425.

63. Cheson B.D., Bennet J.M., Kantarjian H. et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes// Blood. 2000. - v. 96. - p. 3671 - 3674.

64. Chin L.Y., Huang C.F., Wang P.N. et al. Acquisition of FLT3 or N-ras mutations is frequently associated with progression of myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukemia// Leukemia. 2004. - v. 18. - p. 466 -475.

65. Cilloni D., Gottardi E., Messa F. et al. Significant correlation between the degree of WTI expression and the International Prognostic Scoring System Score in patients with myelodysplastic syndromes// J. Clin. Oncol. 2003. - v. 21.-p. 1988- 1995.

66. Cilloni D., Gottardi E., de Micheli D. et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients// Leukemia. -2002.-v. 16. -p. 2115 -2121.

67. Clavio M., Gatto S., Beltrami G. et al. First line therapy with fludarabine combinations in 42 patients with either post myelodysplastic syndrome or therapy related acute myeloid leukemia// Leuk. Lymphoma. 2001. - vol. 40. -p. 305 -313.

68. Cogswell P.C., Mogan R., Dunn M. et al. Mutation of the ras protooncogenes in chronic myelogenous leukemia. A high frequency of ras mutations in bcr/abl rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia// Blood. 1989. - v. 74. - p. 2629 - 2633.

69. Culligan D.J., Cachia P., Whittaker J. et al. Clonal lymphocytes are detectable in only some cases of MDS// Br. J. Haematol. 1992. - vol. 81. - p. 346-352.

70. Cuzick I., Ersikine S., Edelman D. et al. A comparision of the incidence of the myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia following melphalan and cyclophosphamide treatment for myelomatosis// Br. J. Cancer. -1987.-v. 55.-p. 523 -529.

71. Dar S., Mundle S., Andric T. et al. Biological characteristics of myelodysplastic syndrome patients who demonstrated high versus no intramedullary apoptosis// Eur. J. Haematol. 1999. - v. 62. - p. 90 - 94.

72. Deeg H.J., Gotlib J., Beckham C. et al. Soluble TNF receptor fusion protein (etanercept) for the treatment of myelodysplastic syndrome: A pilot study// Leukemia. 2002. - v. 16. - p. 162 - 164.

73. Del Canizo M.C., Brufau A., Mota A. et al. The value of cell cultures for the diagnosis of mixed myelodysplastic/myeloproliferative disorders// Haematologica. 1998. -v. 83. - p. 3 - 7.

74. Dhodapkar M.V., Li C.Y., Lust J.A A. et al. Clinical spectrum of clonal proliferation of T-large granular lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance?// Blood. 1994. - v. 84. - p. 1620 - 1627.

75. Dixit A., Chatterjee Т., Mishra P. et al. Cyclosporin A in myelodysplastic syndrome: a preliminary report// Ann Hematol. 2005. - v. 84. - p. 565 - 368.

76. Duncley S.M., Manoharan A., Kwan Y.L. Myelodysplastic syndromes: prognostic significance of multilineage dysplasia in patients with refractory anemia or refractory anemia with ringed sideroblasts// Blood. 2002. - v. 99. -p. 3870-3872.

77. Epperson E.D., Nakamura R., Saunthararajah Y. et al. Oligoclonal T cell expansion in myelodysplastic syndrome: evidence for an autoimmune process// Leuk. Res. 2001. - v. 25. - p. 1075 - 1083.

78. Estey E., Keating M., Pierce S., Beran M. Application of the International Scoring System for myelodysplasia to M.D.Anderson patients// Blood. 1997. -v. 90.-p. 2843-2845.

79. Estey E.H., Pierce S., Keating M.J. Identification of a group of AML/MDS patients with a relatively favorable prognosis who have chromosome 5 and/or 7 abnormalities// Haematologica. 2000. -v. 85. - p. 246 -249.

80. Estey E., Thall P., Beran M. et al. Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, or acute myeloid leukemia) on outcome of AML-type chemotherapy// Blood. -1997. v. 90.-p. 2969-2977.

81. Gaiger A., Schmid D., Heize G. Et al. Detection of WT1 transcript by RT-PCR in complete remission has no prognostic relevance in de novo acute myeloid leukemia// Leukemia. 1998. - vol. 12. - p. 1886 - 1894.

82. Gallagher A., Darkey R.L., Padua R.A. The molecular basis of myelodysplastic syndromes// Haematologica. 1997. - v. 82. - p. 191 - 204.

83. Gao L., Bellantuono I., Elsasser A. et al. Selective elimination of leukemic CD34+ progenitor cells by cytotxic T lymphocytes specific for Wtl// Blood. 2000.-v. 95. -p. 2198-2203.

84. Garg M., Moore H., Tobal K., Liu Yin J.A. Prognostic significance of quantitative analysis of WTI gene transcripts by competitive reverse transcription polymerase chain reaction in acute leukemia// Br. J. Haematol. -2003.-v. 123.-p. 49-59.

85. Gatto S., Ball G., Onida F. et al Contribution of beta-2 microglobulin levels to the prognostic stratification of survival in patients with myelodysplastic syndrome// Blood. 2003. - v. 102. - p. 1622 - 1625.

86. Germing U., Gattennann N., Minning H. et al. Problems in the classification of CMML dysplastic versus proliferative type// Leuk. Res. -1998.-v. 22.-p. 871 -878.

87. Germing U., Strupp C., Kuenden A. et al. Prospective validation of the WHO proposals for the classification of myelodysplastic syndromes// Haematologica. 2006. - v. 91. - p. 1596 - 1604.

88. Gershuk G.M., Beckham C., Loken M.R. et al. A role for tumor necrosis factor-a, Fas and Fas ligand in marrow failure associated with myelodysplastic syndrome// Br. J. Haematol. 1998. - v. 103. - p. 176 - 188.

89. Giraudier S., Quint L., Nataf J. et al. Epo-antibodies induced arythroblastopenia in MDS: two cases with either alfa or beta recombinant erythropoietin// Leuk. Res. 2003. - v. 27 (Suppl. 1). - p. S99.

90. Goyal R., Qawi H., Ali 1. et al. Biologic characteristic of patients with hypocellular myelodysplastic syndromes// Leuk. Res. 1999. - v. 23. - p. 357 -364.

91. Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M. et al. International scoring system for evaluation prognosis in myelodysplastic syndromes// Blood. 1997. - v. 89. -p. 2079-2088

92. Greenberg P.L., Young N.S., Gattermann N. Myelodysplastic syndromes// Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program.). 2002. - p. 136 - 163.

93. Grigg A.P., O'Flaherty E. Cyclosporine A for the treatment of pure red cell aplasia associated with myelodysplasia// Leuk. Lymphoma. 2001. - v. 42. -p. 1339- 1342.

94. Hellstrom-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes. An analysis of 205 patients in 17 studies// Br. J. Haematol. 1995. — v. 89.-p. 67-71.

95. Hellstrom-Lindberg E., Kanter-Lewenson L., Ost A. Morphological changes and apoptosis in bone marrow from patients with myelodysplastic syndromes treated with granulocyte-CSF and erythropoietin// Leuk. Res. -1997.-v. 21.-p. 415-425.

96. Hellstrom-Lindberg E., Willman C., Barrett A.J., Saunthararajah Y. Achievements in understanding and treatment of myelodysplastic syndromes// Hematology (Am.Soc.Hematol.Educ.Program.). 2001. p. 110 - 132.

97. Hernandez J.M., Canzio M.C., Cuneo A. et al. Clinical, hematological and cytogenetic characteristics of atypical chronic myeloid leukemia// Ann. Oncol.-2001.-v. 11.-p. 441 -444.

98. Hoefsloot L.H., van Amelsvoort M.P., Broeders L.C. et al. Erythropoietin-induced activation of STAT5 is impaired in myelodysplastic syndrome// Blood. 1997. - v. 89. - p. 1690 - 1700.

99. Horiike S., Kita-Sasai Y., Nakao M., Taniwaki M. Configaration of the TP53 gene as an independent prognostic parameter of myelodysplastic syndrome// Leuk. Lymphoma. 2003. - v. 44. - p. 915 - 922.

100. Hosoya N., Miyagawa K., Mitani Y. et al. Mutation analysis of the WT1 gene in myelodysplastic syndromes// Jpn. J. Cancer Res. 1998. - v. 89. - p. 821 -824.

101. Howe R.B., Porwit-MacDonald A., Wanat R. et al. The WHO classification of MDS does make a difference// Blood. 2004. -v. 103. - p. 3265-3270.

102. Huh Y.O., Jilani I., Estey E. et al. More apoptosis in refractory anemia with excess blasts in transformation than in acute myeloid leukemia// Leukemia. 2002. - v. 16. - p. 2249 - 2252.

103. Inai K., Tsutani H., Yamauchi T. et al. Differentiation induction in non-lymphocytic leukemia cells upon treatment with mycophenolate mofetil// Leuk. Res. 2000. - v. 24. - p. 761 - 768.

104. Inoue K., Ogawa H., Sonoda Y. et al. Aberrant overexpression of the Wilms tumor gene (WT1) in human leukemia// Blood. 1997. - v. 89. - p. 1405 - 1412.

105. Inoue K., Sugiyama H., Ogawa H. et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia// Blood. 1994. - v. 84. - p. 3071 - 3079.

106. Invernizzi R. The role of apoptosis in myelodysplastic syndromes// Haematologica. 2002. - v. 87. - p. 337 - 339.

107. Jakovleva K., Ogard I., Arvidsson I et al. Masked monosomy 7 in myelodysplastic syndromes is uncommon and of undertermined clinical significance// Leuk. Res. 2001. - v. 25. - p. 197 - 203.

108. Jonasova A., Neuwirtova R., Cemiak J. et al. Cyclosporin A therapy in hypoplastic MDS patients and certain refractory anaemias without hypoplastic bone marrow// Br. J. Haematol. 1998. - v. 100. - p. 304 - 309.

109. Jotterand M., Parlier V. Diagnostic and prognostic significance of cytogenetics in adult primary myelodysplastic syndromes// Leuk. Lymphoma. -1996.-v. 23.-p. 253 -266.

110. Kern W., Haferlach Т., Schnittger S. et al. Prognosis in therapy-related acute myeloid leukemia and impact of karyotype// J. Clin. Oncol. 2004. - v. 22. - p. 2510-2511.

111. Kilick S.B., Marsh J.C., Gordon-Smith E.C. et al. Effects of antithymocyte globulin on bone marrow CD34+ cells in aplastic anemia and myelodysplasia// Br. J. Haematol. 2000. - v. 108. - p. 582 - 591.

112. Killick S.B., Mufti G., Cavenagh J.D. et al. A pilot study of antithymocyte globulin (ATG) in the treatment of patients with 'low-risk' myelodysplasia// Br. J. Haematol. 2003. - v. 120. - p. 679 - 684.

113. Kitagawa M., Saito I., Kuwata T. et al. Overexpression of tumor necrosis factor-a and interferon-y by bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes// Leukemia. 1997. - v. 11. - p. 2049 - 2054.

114. Kitagawa M., Yoshida S., Kuwata T. et al. p53 expression in myeloid cells of myelodysplastic syndromes. Association with evolution of overt leukemia// Am. J. Pathol. 1994. - v. 145. - p. 338 - 344.

115. Koike M., Ishiyama Т., Tomoyasu S. et al. Spontaneous cytokine overproduction by peripheral blood mononuclear cells from patients with myelodysplastic syndromes and aplastic anemia// Leuk. Res. 1995. - v. 19. -p. 639-644.

116. Коок Н., Zeng W., Guibin С. et al. Increased cytotoxic T cells with effector phenotype in apastic anemia and myelodyspalsia// Exp. Hematol. -2001,- v. 29.-p 1270- 1277.

117. Koury M.J., Bondurant M.C. Erythropoietin retards DNA breakdown and prevents programmed death in erythroid progenitor cells// Sciene. 1990. -v. 248.-p. 378-381.

118. Kurzrock R., Bueso-Ramos C.E., Kantarjian H. et al. BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited// J. Clin. Oncol.-2001.-v. 19. p. 2915-2926.

119. La Straza R., Trubia M., Testoni N. et al. Clonal eosinophils are a morphological hallmark of ETV6/ABL1 positive acute myeloid leukemia// Haematologica. 2002. - v. 87. - p. 789 - 794.

120. Lepelley P., Soenen V., Preudhomme C. et al. Bcl-2 expression in myelodysplastic syndromes and its correlation with hematologic features, p53 mutations and prognosis// Leukemia. 1995. - v. 9. - p. 726 - 730.

121. Lin J.Т., Wang W.S., Yen C.C. et al. Myelodyspalstic syndrome complicated by autoimmune hemolytic anemia: remission of refractory anemia following mycophenolate mofetil// Ann. Hematol. 2002. - v. 81. - p. 723 -726.

122. List A.F. Pharmacological differentiation and anti-apoptotic therapy in myelodysplastic syndromes// Forum (Genova). 1999. - v. 9. - p. 35 - 45.

123. Lorand-Metze I., Pinheiro M.P., Ribeiro E. et al. Factors influencing survival in myelodysplastic syndromes in a Brazilian population: comparision of FAB and WHO classifications// Leuk. Res. 2004. - v. 28. - p. 587 - 594.

124. Maciejewski J.P., Hibbs J.R., Anderson S. et al. Bone marrow and peripheral blood lymphocyte phenotype in patients with bone marrow failure// Exper. Hematol. 1994. - v. 22. - p. 1102 - 1110.

125. Maciejewski J.P., Risitano A.M., Sloand E.M. et al. A pilot study of the recombinant soluble human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein in patients with myelodysplastic syndrome // Br. J. Haematol. 2002. -v. 117. -p. 119-126.

126. Madkaikar M., Ghosh K. Treating patients of myelodysplastic syndrome with antithymocytic globulin should it be more selective?// Blood. - 2003. -v. 102. - p. 3851 -3852.

127. Maes В., Meeus P., Michaux L. et al. Application of the International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes// Ann. Oncol. -1999.-v. 10.-p. 825 -829.

128. Malcovati L., Delia Porta M.G., Pascutto C. et al. Prognostic Factors and Life Expectancy in Myelodysplastic Syndromes Classified According to WHO Criteria: A Basis for Clinical Decision Making// J Clin Oncol. 2005. - v. 23. -p. 7594 - 7603

129. Malissen M., Trucy J., Jouvin-Marche E. et al. Regulation of TCR a and В gene allelic exclusion during T-cell development// Immunol. Today. 1992. -v. 13.-p. 315 -322.

130. Mamayose K., Sugimoto K., Ando M., Oshimi K. Disappearance of chromosomal abnonnalities and recovery of hematopoiesis after immunosuppressive therapy for hypoplastic refractory anemia with excess of blasts// Blood. 2001. - v. 97. - p. 2524 - 2525.

131. Martinelli G., Ottaviani E., Buonamici S. et al. Association of 3q21q26 syndrome with different RPN1/EVI1 fusion transcripts// Haematologica. -2003.-v. 88.-p. 1221 -1228.

132. Matsushima Т., Iianda H., Yokohama A. et al. Prevalence and clinical characteristic of myelodysplastic syndrome with bone marrow eosinophilia and basophilia// Blood. 2003. - v. 101. - p. 3386 - 3390.

133. Matsutani Т., Yoshida Т., Tsunita Y. et al. Determination of T-cell receptors of clonal CD8-positive T-cells in myelodysplastic syndrome with erythroid hypoplasia// Leuk. Res. 2003. - v. 27. - p. 305 - 312.

134. McCoy C., McGee S., Cornwell M. The Wilms tumor suppressor, WT1, inhibits 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate activation of the multidrug resistance-1 promoter// Cell Grows Different. 1999. - v. 10. - p. 377 - 386.

135. Michels S.D., Mckenna R.W., Arthur D.C., Brunning R.D. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: a clinical and morphological study of 65 cases// Blood. 1985. - v. 65. - p. 1364 - 1372.

136. Miyazaki Y., Kuriyama K., Miyawaki S. et al. Cytogenetic heterogeneity of acute myeloid leukemia with trilineage dysplasia: Japan Adult Leukemia Study Group-AML 92 study// Br. J. Haematol. 2003. - v. 120.-p. 56-62.

137. Molldrem J.J., Caples M., Mavroudis D. et al. Antithymocyte globulin for patients with myelodysplastic syndrome// Br. J. Haematol. 1997. - v. 99. -p. 699-705.

138. Molldrem J.J., Leifer E., Bahceci E. et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure associated with myelodysplastic syndromes// Ann. Intern. Med. 2002. - v. 137. - p. 156 - 163.

139. Mundle S.D., Ali A., Cartlidge J.D. et al. Evidence for involvement of tumor necrosis factor-alpha in apoptotic death of bone marrow cells in myelodysplastic syndromes// Am. J. Hematol. 1999. - v. 60. - p. 36 - 47.

140. Mundle S., Hsu W-T, Dutt D. et al. Assessment of apoptosis in relation to single cytogenetic abnormalities in myelodysplastic syndromes (MDS)// Blood. 2001. - v. 98. - p. 191b. - Abstr. № 464.

141. Mundle S.D., Mativi B.Y., Bagai K. et al. Spontaneous down-regulation of Fas-associated phosphatase-1 (Fap-1) may contribute to excessive apoptosis in myelodysplastic marrows// Int. J. Hematol. 1999. - v. 70. - p. 83 - 90.

142. Mundel S.D., Reza S., Ali A. et al. Correlation of tumor necrosis factor-a with high caspase 3-like activity in myelodysplastic syndromes// Cancer Lett. 1999.-v. 140.-p. 201 -207.

143. Musto P., Matera R., Minervini M.M. et al. Low serum levels of tumor necrosis factor and interleukin-ip in myelodysplastic syndromes responsive to recombinant erythropoietin// Haematologica. 1994. - v. 79. - p. 265 - 268.

144. Navarro I., Ruiz M.A., Cabello A. et al. Classification and scoring systems in myelodysplastic syndromes: A retrospective analysis of 311 patients// Leuk. Res. 2006. - v. 30. - p. 971 - 977.

145. Nemunaitis J., Rosenfeld C., Getty L. et al. Pentoxifylline and cyprofloxacin in patients with myelodysplastic syndrome. A phase II trial// Am. J.Clin. Oncol.-1995.-v. 18.-p. 189- 193.

146. Nevill T.J., Fung H.C., Shepherd J.D. et al. Cytogenetic abnormalities in primary myelodysplastic syndrome are highly predictive of outcome after allogeneic bone marrow transplantation// Blood. 1998. - v. 92. - p. 1910 — 1917.

147. Neuvirtova R., Mocikova K., Musilova J. et al. Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes// Leukemia. 1996. - v. 20. - p. 717 - 726.

148. Nosslinger Т., Reisner R., Koller E. et al. Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparision of classifications on 431 unselected patients from a single institution// Blood. -2001.-v. 98.-p. 2935-2941.

149. Odero M.D., Carlson K., Calasanz M.J. et al. Identification of new translocations involving ETV6 in hematologic malignancies by fluorescence in situ hybridization and spectral karyotyping// Genes Chromosomes Cancer. -2001.-v.31.-p. 134- 142.

150. Ogata К., Nakamura К., Yokose N. et al. Clinical significance of phenotypic features of blasts in patients with myelodysplastic syndromes// Blood.- 2002. v. 100. - p. 3887 - 3896.

151. Ogata M., Ohtsuka E., Imamura T. et al. Response to cyclosporine A therapy in patients with myelodysplastic syndrome: a clinical study of 12 cases and literature review// Int. J. Hematol. 2004. - v. 80. - p. 35 - 42.

152. Ohminami H., Yasukawa M., Fujita S. HLA class 1-restricted lysis of leukemia cells by CD8+ cytotoxic T-lymphocyte clone specific for WT1 peptide// Blood. 2000. - v. 95. - p. 286 - 293

153. Ohyashiki K., Nishimaki J., Shoji N. et al. Re-evaluation of refractory anemia with excess blasts in transformation// Leuk. Res. 2001. - v. 25. - p. 933 -939.

154. Ohyashiki K., Yokoyama K., Kimura Y. et al. Myelodyspalstic syndrome evolving into a myeloproliferative disorder: one disease or two?// Leukemia. 1993. - v. 7. - p. 338 - 340

155. Oka Y., Tsuboi A., Murakami M. et al. Wilms tumor gene peptide-based immunotherapy for patients with overt leukemia from myelodysplastic syndrome (MDS) or MDS with myelofibrosis// Int. J. Hematol. 2003. - v. 78. -p. 56-61.

156. Okamoto Т., Okada M., Yamada S. et al. Good response to cyclosporine therapy in patients with myelodysplastic syndromes having the HLA-DRB1 *1501 allele// Leukemia. 2000. - v. 14. - p. 344 - 346.

157. Oscier D.G. Atypical chronic myeloid leukemia: a distinct clinical entity related to the myelodysplastic syndrome?// Br. J. Haematol. 1996. - v. 92. -p. 582 -586.

158. Padua R.A., Guinn B.A., Al-Sabah A.I. et al. RAS, FMS and p53 mutations and poor clinical outcome in myelodysplasia: a 10-year follow-up// Leukemia. 1998. - v. 12. - p. 887 - 892.

159. Parker J.E., Fishlock K.L., Czepullkowski B. et al. The role of apoptosis, proliferation and the Bcl-2-related proteins in the myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia secondary to MDS// Blood. 2000. - v. 96. - p. 3932-3938.

160. Parker J.E., Mufti G.J. The myelodysplastic syndromes: a matter of life or death// Acta Haematol. 2004. - v. 111. - p. 78 - 99.

161. Patmasiriwat P., Fraizer G., Kantarjian H., Saunders G.F. WT1 and GATA expression in myelodysplastic syndrome and acute leukemia// Leukemia. 1999. - v. 13. - p. 891 - 900.

162. Pedersen-Bjergaard J., Christiansen D.H., Andersen M.K., Skovby F. Causality of myelodysplasia and acute myeloid leukemia and their genetic abnormalities// Leukemia. 2002. - v. 16. - p. 2177 - 2184.

163. Pedersen-Bjergaard J., Pedersen M., Roulston D. et al. Different pathways in leukemogenesis for patients presenting with therapy-related myelodysplasia and therapy-related acute myeloid leukemia// Blood. 1995. -vol. 86.-p. 3542-3552.

164. Pruneri G., Bertolini F., Soligo D. et al. Angiogenesis in myelodysplastic syndromes// Br. J. Cancer. 1999. - v. 81. - p. 1398 - 1401.

165. Quint L., Casadevall N., Giraudier S. Pure red cell aplasia on patients treated with two different recombinant erythropoietins// Br. J. Haematol. -2004.-v. 124.-p. 842 844

166. Raza A. Hypothesis: myelodysplastic syndromes may have a viral etiology// Int. J. Hemalol. 1998. - v. 68. - p. 245 - 256.

167. Raza A. Anti-TNF therapies in Rheumatoid arthritis, Crohn's disease, sepsis and myelodysplastic syndromes// Microsc. Res. Tech. 2000. - v. 50. -p. 229-235.

168. Raza A., Qawi IT, Andric T. et al. Pentoxyfilline, ciprofloxacin and dexamethasone improve the ineffective hematopoiesis in myelodysplastic syndrome patients: malignancy// Hematol. 2000. - v. 5. - p. 275 - 284.

169. Raza A., Qawi H., Lisak L. et al. Patients with myelodysplastic syndromes benefit from palliative therapy with amifostine, pentoxyfilline, and ciprofloxacin with or without dexamethasone// Blood. 2000. - v. 95. - p. 1580 -1587.

170. Raza A., Mundle S., Shetty V. et al. Novel insights into the biology of myelodysplastic syndromes: excessive apoptosis and the role of cytokines// Int. J. Hematol. 1996. - v. 63. - p. 265 - 278.

171. Reza S., Dar S., Andric T. et al. Biologic characteristics of 164 patients with myelodysplastic syndromes// Leuk. Lymphoma. 1999. - v. 33. - p. 281 -287.

172. Reza S., Shetty V., Dar S. et al. Tumor necrosis factor-alpha levels decrease with anticytokine therapy in patients with myelodysplastic syndromes// J. Interferon Cytokine Res. 1998. - v. 18. - p. 871 - 877.

173. Rigolin G.M., Bigoni R., Milani R. et al. Clinical importance of interphase cytogenetics detecting occult chromosome lesions in myelodysplastic syndromes with normal karyotype// Leukemia. 2001. - v. 15. -p. 1841 - 1847.

174. Rigolin G.M., Porta M.D., Ciccone M. et al. In patients with myelodysplastic syndromes response to rHuEpo and G-CSF treatment is related to an increase of cytogenetically normal CD34 cells// Br. J. Haematol. 2004. -v. 126. - p. 501 -507.

175. Rosati S., Mick R., Xu P. et al. Refractory cytopenia with multilineage dysplasia: futher characterization of unclassifiable myelodysplastic syndrome// Leukemia. 1996. - v. 10. - p. 20 - 26.

176. Rose S.H., Abels R.I., Nelson R.A. et al. The use of r-HuEpo in the treatment of anemia related to myelodysplasia (MDS)// Br. J. Haematol. 1995. -v. 89.-p. 831 -837.

177. Rosenfeld C., Cheever M.A., Gaiger A. WT1 in acute leukemia, chronic myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome: therapeutic potential of WT1 targeted therapies// Leukemia. 2003. - v. 17. - p. 1301 -1312.

178. Rosenfeld C., List A. A hypothesis for the pathogenesis of myelodysplastic syndromes: implications for new therapies// Leukemia. 2000. -v. 14.-p. 2-8.

179. Rosenfeld G.S., Bedell C. Pilot study of recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor (TNFR;Fc) in patients with low risk myelodysplastic syndrome// Leuk. Res. 2002. - v. 26. - p. 721 - 724.

180. Rossi G, Pellizzari A.M., Bellotti D. et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia of elderly patients// Leukemia. 2000. - v. 14. - p. 636 - 641.

181. H. Saba, A. List. Algorithm of MDS patients treatment// The hematologist. 2004. - vol. 1. - issue 3. (www. ASH.org)

182. Saunthararajah Y., Molldrem J.L., Rivera M. et al. Coincidence myelodysplastic syndrome and T-cell large granular lymphocytic disease: clinical and pathophisiological features// Br. J. Haematol. 2001. - v. 112. - p. 195 -200.

183. Saunthararajah Y., Nakamura R., Nam J.-M. et al. HLA-DR15(DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome// Blood. -2002. v. 100.-p. 1570- 1574.

184. Saunthararajah Y., Nakamura R., Wesley R. et al. A simple method to predict response to immunosuppressive therapy in patients with myelodysplastic syndrome// Blood. 2003. - v. 102. - p. 3025 - 3027.

185. Sawonobori M., Yamaguchi S., Hasegawa M. et al. Expression of TNF receptors and elated signaling molecules in the bone marrow from patients with myelodysplastic syndromes// Leuk. Res. 2003. - v. 27. - p. 583 - 591.

186. Scheibenbogen C., Letsch A., Thiel E.et al. CD8 T-cell response to Wilms tumor gene product WTI and proteinase 3 in patients with acute myeloid leukemia// Blood. 2002. - v. 100. - p. 2132 - 2137.

187. Schmetzer H.M., Mittermuller J., Duell T. et al. Development of myeloma and secondary myelodysplastic syndrome from a common clone// Cancer Genet. Cytogenet. 1998. - v. 100. - p. 31 - 35.

188. Shimamoto Т., Iguchi Т., Ando K. et al. Successful treatment with cyclosporine A for myelodysplastic syndrome with erythroid hypoplasia associated with T-cell receptor gene rearrangements// Br. J. Haematol. 2001. -v. 114.-p. 358-361.

189. Shimamoto Т., Tohyama K., Okamoto T. et al. Cyclosporine A therapy for patients with myelodysplastic syndrome: multicenter pilot studies in Japan// Leuk. Res. 2003. - v. 27. - p. 783 - 788.

190. Sloand E.M., Kim S., Fuhrer M. et al. Fas-mediated apoptosis is important in regulating cell replication and death in trisomy 8 hematopoietric cells but not in cells with other cytogenetic abnormalities// Blood. 2002. - v. 100.-p. 4427-4432.

191. Sloand E. M., Mainwaring L., Fuhrer M, et al . Preferential suppression of trisomy 8 compared with normal hematopoietic cell growth by autologous lymphocytes in patients with trisomy 8 myelodysplastic syndrome// Blood. -2005.-v. 106.-p. 841-51.

192. Smith M.A., Smith J.G. The occurrence subtype and significance of hematopoietic inhibitory T cells (HIT cells) in myelodysplasia: an in vitro study// Leuk. Res. 1991. - v. 5. - p. 597 - 601.

193. Smith S.M., Le Beau M.M., Huo D. et al. Clinical-cytogenetic associations in 306 patients with therapy-related myelodysplasia and myeloid leukemia: the University of Chicago series// Blood. 2003. - v. 102. - p. 43 -52.

194. Sole F., Luno E., Sanzo C. et al. Identification of novel cytogenetic markers with prognostic significance in a series of 968 patients with primary myelodysplastic syndromes// Haematologica. 2005. - v.90. - p.1168 - 1178.

195. Souza Fernandez Т., Ornellas M.H., Otero de Carvalho L. et al. Chromosomal alterations associated with evolution from myelodysplastic syndrome to acute myeloid leukemia// Leuk. Res. 2000. - v. 24. - p. 839 -848.

196. Spiriti M.A., Latagliata R., Niscola P. e al. Impact of a new dosing regimen of epoetin alfa on quality of life and anemia in patients with low-risk myelodysplastic syndrome// Ann. Hematol. 2005. - v. 84. - p. 167 - 176.

197. Sperr W.R., Wimazal F., Kundi M. et al. Survival and AML development in patients with de novo myelodysplastic syndromes: comparison of six different prognostic scoring systems// Ann. Hematol. 2001. - v. 80. - p. 272 - 277.

198. Stasi R., Bmnnetti M., Bussa S. et al. Response to recombinant human erythropoietin in patients with myelodysplastic syndromes// Clin. Cancer Res. -1997. v. 3. - p. 733-739.

199. Stasi R., Brunnetti M., Bussa S. et al. Serum levels of tumor necrosis factor-alpha predicts response to recombinant human erythropoietin in patients with myelodysplastic syndrome// Clin. Lab. Haematol. 1997. - v. 19. - p. 197 -201.

200. Stasi R., Brunetti M., Terzoli E. et al. Once-weekly dosing of recombinant human erythropoietin alpha in patients with myelodysplastic syndromes unresponsive to conventional dosing// Annals of Oncology. 2004. -v. 15.-p. 1684- 1690.

201. Steensma D.P., Tefferi A. The myelodysplastic syndrome(s): a perspective and review highlighting current controversies// Leuk.Res. 2003. -v. 27.-p. 95 - 120.

202. Steensma D.P., Dispenzieri A., Moore S.B. et al. Antithymocyte globulin has limited efficacy and substantial toxixity in unselected anemic patients with myelodysplastic syndrome// Blood. 2003. - v. 101. - p. 2156 -2158.

203. Steer E.J., Cross N.C. Myeloproliferative disorders with chromosome 5q31 -35: role of the platelet-derived growth factor receptor beta// Acta Haematol. 2002. - v. 107. - p. 113 - 122.

204. Stifter G., Heiss S., Gastl G. et al. Over-expression of tumor necrosis factor-alpha in bone marrow biopsies from patients with myelodysplastic syndromes: relationship to anemia and prognosis// Eur. J. Haematol. 2005. -v. 75. - p. 485-491.

205. Strupp C., Gattermann N., Giagounidis A. et al. Refractory anemia with excess of blasts in transformation: analysis of reclassification according to the WHO proposals// Leuk. Res. 2003. - v. 27. - p. 397 - 404.

206. Sugarawa Т., Endo K., Shishido T. et al. T-cell mediated inhibition of erythropoiesis in myelodysplastic syndromes// Am. J. Hematol. 1992. - v. 41. -p. 304-305.

207. Sutton J.F., Stacey M., Kearns W.G. et al. Increased risk for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome in individual lacking glutation S-transferase genes// Pediatr. Blood Cancer. 2004. - v. 42. - p. 122 - 126.

208. Szpurka H., Tiu R., Murugesan G. et al. Refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis (RARS-T), another myeloproliferative condition characterized by JAK2 V617F mutation// Blood. -2006.-v. 108.-p. 2173-2181.

209. Tamaki H., Ogawa H., Ohyashiki K. et al. The Wilms' tumor gene WTI is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes// Leukemia. 1999. - v. 13. - p. 393 - 399.

210. Teipos E., Mougiou A., Kouraklis A. et al. Prolonged administration of erythropoietin increases response rate in myelodysplastic syndromes: a phase II trial in 281 patients// Br. J. Haematol. 2002. - v. 118. - p. 174 - 180.

211. Testoni N., Borsaru G., Martinelli G. et al. 3q21 and 3q26 cytogenetic abnonnalities in acute myeloblastic leukemia: biologic and clinical features// Haematology. 1999. - v. 84. - p. 690 - 694.

212. Trost D., Hildebrandt В., Muller N. et al. Hidden chromosomal aberrations are rare in primary myelodysplastic syndromes with evolution to acute myeloid leukemia and normal cytogenetics// Leuk. Res. 2004. - v. 28. -p. 171 - 177.

213. Ushida Т., Kinoshita Т., Nakahara Y. Et al. Hypennethylation of the pl5INK4B gene in myelodysplastic syndromes// Blood. 1997. - v. 90. - p. 1403 - 1409.

214. Vadhan-Raj S., Hittelman W.N., Lepe-Zuniga J.L. et al. Regulation of endogenous erythropoietin levels in anemia associated with myelodysplastic syndromes// Blood. 1990. - v. 75. - p. 1749 -1750.

215. Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms// Blood. 2002. -v. 100. - p. 2292-2302

216. Verburgh E., Achten R., Maes B. et al. Additional prognostic value of bone marrow histology in patients subclassified according to the International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes// J. Clin. Oncol. -2003.-v. 21.-p. 273-282.

217. Verhoef G.F.G., Boogaerts M.A. Cytogenetics and its prognostic value in myelodysplastic syndromes// Acta Haemat. 1996. - v. 95. - p. 95 - 101.

218. Volgova J., Chrobak L., Neuwirtova V et al. Myelodysplastic and myeloproliferative type of chronic myelomonocytic leukemia distinct subgroups of two stages of the same disease// Leuk. Res. - 2001. - v. 25. - p. 493 - 499.

219. Voulgari P.V., Hatzimichael E.C., Tsiara S. et al. Investigation for the presence of anti-erythropoietin antibodies in patients with myelodysplastic syndromes// Eur. J. Haematol. 2001. - v. 66. - p. 31 - 36.

220. Walvik J., Stenke L., Bernell P. et al. Serum erythropoietin (Epo) levels correlate with survival and independently predict response to Epo treatment in patients with myelodysplastic syndromes// Eur. J. Haematol. 2002. - v. 68. -p. 180-185.

221. Washington L.T., Jilani I., Estey E., Albitar M. Less apoptosis in patients with 5q- syndrome than in patients with refractory anemia// Leuk. Res. 2002. - v. 26.-p. 899-902.

222. West R.R., Stafford A., White D. et al. Cytogenetic abnormalities in the myelodysplastic syndromes and occupational or environmental exposure// Blood. 2000. - v. 95. - p. 2093 - 2097.

223. Willson C.S., Traweek S.T., Slovak M.L. Myelodysplastic syndrome occurring after autologous bone marrow transplantation for lymphoma. Morphologic features// Am. J. Clin. Pathol. 1997. - v. 108. - p. 369 - 377.

224. Wimazal F., Sperr W.R., Kundi M. et al. Prognostic value of lactate dehydrogenase activity in myelodysplastic syndromes// Leuk. Res. 2001. - v. 25.-p. 287 -294.

225. Wlodarska I., Mecucci C., Marynen P. et al. TEL gene is involved in myelodysplastic syndromes with either the typical t(5; 12)(q3 3 ;p 13) translocation or its variant t(10;12)(q24;pl3)// Blood. 1995. - v. 85. - p. 2848 -2852.

226. Wlodarska I., La Straza R., Baens M. et al. Fluorescence in situ hybridization characterization of new translocations involving TEL (ETV6) in a wide spectrum of hematologic malignancies// Blood. 1998. - v. 91. - p. 1399 - 1406.

227. Yamada Т., Tsurumi H., Kasahara S. et al. Immunosuppressive therapy for myelodysplastic syndrome: efficacy of methylprednisolone pulse therapy with or without cyclosporine A// J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2003. - v. 129. -p. 485 -491.

228. Yamamoto K., Nagata K., Tsurukubo Y. et al. A novel translocation t(3;22)(q21;ql 1) involving 3q21 in myelodysplastic syndrome-derived overt leukemia with thrombocytosis// Leuk. Res. 2000. - v. 24. - p. 453 - 457.

229. Yazji S., Giles F.J., Tsimberidou A.M. et al. Antithymocyte globulin (ATG)-based therapy in patients with myelodysplastic syndromes// Leukemia. -2003. v. 17.-p. 2101 -2106.

230. Zhao W.L., Xu L., Wu W. Et al. The myelodysplastic syndromes: analysis of prognostic factors and comparision of prognostic systems in 1281. Q/by

231. Chinese patients from a single institution// Hematol. J. 2002. - v.3. - p. 137 -144.

232. Zoccola D., Legros L., Cassuto P. et al. A discriminating screening is necessary to ascertain EVI1 expression by RT-PCR in malignant cells from the myeloid lineage without 3q26 rearrangement// Leukemia. 2003. - v. 17. - p. 643-645.v