Эффективность терапии миелодиспластических синдромов и острых миелоидных лейкозов у подростов и взрослых по данным муниципальных отделений гематологии г. Москвы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Толстых, Татьяна Николаевна

• Толстых, Татьяна Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Толстых, Татьяна Николаевна

Оглавление

Условные обозначения и сокращения

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология МДС у взрослых

1.2 Эпидемиология ОМЛ у подростков и взрослых

1.3 Основные принципы лечение МДС низкого и высокого риска

1.3.1. Иммуномодулирующие препараты

1.3.2. Гипометилирующие агенты

1.3.3. Терапевтические перспективы

1.4 Основные принципы лечения молодых пациентов ОМЛ

1.4.1. Индукционная терапия 3

1.4.2. Постремиссионная терапия

1.4.3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

1.5 Основные принципы лечения пожилых пациентов ОМЛ

1.5.1. Опции интенсивной химиотерапии

1.5.1.1. Индукционная терапия

1.5.1.2. Постремиссионная терапия

1.5.1.3. Алло-ТГСК с режимом пониженной интенсивности 40 для пожилых больных

1.5.2. Низкоинтенсивная терапия

1.5.2.1. Низкие дозы цитарабина

1.5.2.2. Гипометилирующие агенты

Глава П. Пациенты и методы исследования

2.1 Пациенты

2.2 Диагностика и определение событий

2.3 Схемы терапии МДС '

2.3.1. Препараты эритропоэтина

2.3.2. Малые дозы цитарабина

2.3.3. Гипометилирующие агенты

2.3.4. Леналидомид

2.3.5. Симптоматическая терапия

2.3.6. Паллиативная терапия

2.4 Схемы терапии ОМЛ

2.4.1. Протокол «ОМЛ-2000» (консолидация со сниженной интенсивностью с последующей поддерживающей терапией продолжительность до 2-х лет)

2.4.2. Протокол «ОМЛ-2007» (постремиссионная терапия в объеме 4-х циклов высокодозного цитарабина - НЮ АС)

2.4.3. Малые дозы цитарабина

2.4.4. Гипометилирующие агенты

2.4.5. Паллиативная терапия

2.5 Профилактика нейролейкемии

2.6 Статистическая обработка полученных результатов

Глава Ш. Наблюдательное исследование по оценке

заболеваемости и эффективности лечения МДС и ОМЛ у

взрослых в г. Москве по данным за 2010 год

3.1 Заболеваемость МДС и ОМЛ в 2010 году

3.2 Инициальная характеристика больных МДС

3.3 Первая линия терапии МДС и ее эффективность 58 Клинический случай

3.4 Инициальная характеристика больных ОМЛ

3.5 Первая линия терапии ОМЛ и ее эффективность

3.6 Токсичность терапии ОМЛ

Глава IV. Результаты лечения взрослых (15-65 лет) по данным

ретроспективного анализа эффективности двух протоколов

4.1 Инициальная характеристика больных

4.2 Результаты лечения

4.3 Токсичность терапии

4.4 Анализ факторов прогноза

Глава У. Анализ эффективности лечения ОМЛ у подростков и лиц молодого возраста по протоколам ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007

(субанализ пациентов 15-45 лет)

5.1 Инициальная характеристика больных

5.2 Результаты терапии

5.3 Токсичность терапии

5.4 Анализ факторов прогноза 98 Обсуждение полученных результатов 101 Выводы 109 Практические рекомендации 111 Литература

Условные обозначения и сокращения

Алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

АТГ - антитимоцитарный глобулин

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСВ — бессобытийная выживаемость

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСП - выживаемость, свободная от прогрессирования

ГУ - гематологическое улучшение

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДИ - доверительный интервал

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

JICT - лучшая сопроводительная терапия

МДС - миелодиспластический синдром

ОВ - общая выживаемость

ОР - относительный риск

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ПР - полная ремиссия

ПРн - полная ремиссия недоказанная

ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПЦО - полный цитогенетический ответ

РА - рефрактерная анемия

РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов

РАИБ-Т - рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации

РЦМД - рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

* S * ¡¿.tu

РАКС - рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами РНИМУ - Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им Д. Рогачева

- фактор некроза опухоли альфа

- хронический миеломоноцитарный лейкоз

- центральная нервная система

- цитогенетический ответ

- частичная ремиссия

- (Acute Leukemia French Association) - французская ассоциация по лечению острых лейкозов (Australian Leukemia Study Group) - австралийская исследовательская группа

- (acute myelogenous leukemia) — острый миелобластный

* > ? 4 . ' "5 * у ' - ,

Ч s<

W > П * „ V.

лейкоз

"7 '

4 t AMLCG - (AML Cooperative Group) - кооперативная группа OMJI

" -ECOG - (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная \ ' кооперативная онкологическая группа

EORTC - (European Organization for Research and Treatment of Cancer) - Европейская организация по исследованию и лечению рака

FAB - (French-American-British Cooperative Group) - Франко-

американско-британская кооперативная группа FDA - (Food and Drug Administration) - Министерство по контролю

над продуктами питания и лекарственными препаратами, США

ш «

^ V

ФНКЦ

дгои-

ФНОа ХММЛ

цнс

ЦО

4P

ALFA ALSG AML

fhî -

IPSS - (International Scoring Prognostic System) — Международная

; ' ' прогностическая шкала -v; ^ '

GIMEMA - (Groupe Italiano Malattie Ematologiche dell' Adulto) -

■h )

Итальянская группа по гематологическим заболеваниям у взрослых

GOEL А - (Groups Ouest - Est des Leucemies Aiguës) - Западно-

восточная группа по лечению лейкозов у взрослых CALGB (Cancer and Leukemia Group В - группа

Б по исследованию рака и лейкозов, США HLA — (Human Leucocyte Antigens) — человеческий лейкоцитарный

антиген

MRC - (British Medical Research Council) - совет по медицинским

исследованиям (Великобритания) NCRI - (National Cancer Research Institute) - Национальный

исследовательский институт рака NCCN - (National Comprehensive Cancer Network) - Национальная

всеобщая онкологическая сеть США ' NPM - (nucleophosmin) - нуклеофозмин

HOVON- - (Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group and the SAKK Swiss Group for Clinical Cancer Research) - Голландско-

бельгийская гемато-онкологическая кооперативная группа и швейцарская группа клинических исследований рака SEER - (Surveillance, Epidemiology, and End Results) - Программа

Национального института рака США по надзору, эпидемиологии и результатам лечения SWOG - (Southwest Oncology Group) - Юго-западная онкологическая группа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность терапии миелодиспластических синдромов и острых миелоидных лейкозов у подростов и взрослых по данным муниципальных отделений гематологии г. Москвы»

Введение

. Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу прогрессирующих, необратимых заболеваний стволовой кроветворной клетки, характеризующихся цитопениями и качественными изменениями (дисплазиями) одной или нескольких миелоидных клеточных линий в костном мозге и повышенным риском трансформации в острые миелоидные лейкозы (OMJI) [4]. Ежегодно в США диагностируется порядка 10 ООО новых случаев МДС и 10 500 — OMJI, заболеваемость составляет 3,4 и 3,6 случая на 100 ООО населения соответственно [140]. В 2006 г. в России было диагностировано 1500 новых случаев OMJI [9]. Данные по эпидемиологии МДС в России отсутствуют. Общая выживаемость (ОВ) больных с OMJI даже в рамках многоцентровых контролируемых исследований в ведущих учреждениях нашей страны у взрослых не превышает 30-40% [18]. Эффективность лечения МДС и OMJI в городских учреждениях г. Москвы не известна.

Индукционная терапия, основанная на комбинации .цитарабина 4 и одного из доступных антрациклинов, остается стандартом лечения OMJI для пациентов моложе 60-65 лет, который не претерпел существенных изменений за последние 20-30 лет [19, 130]. Вероятность достижения полной ремиссии (ПР) для молодых пациентов составляет около 60-80% [5, 154]. В некоторых исследованиях продемонстрировано улучшение безрецидивной выживаемости (БРВ) в случае применения в индукции высоких доз цитарабина вместо стандартных [164]. Продолжительность ремиссии у пациентов, которые не получили постремиссионной терапии, не превышает 6-9 мес. и поэтому является обязательной опцией [111]. Консолидация с помощью высоких доз цитарабина, по крайней мере, для пациентов благоприятного и промежуточного риска, существенно улучшает БРВ и ОВ [38]. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является важным компонентом терапии, значительно

8

пролонгирующим выживаемость пациентов с OMJI промежуточного и высокого риска по сравнению с консолидацией, ограниченной интенсивной химиотерапией [1,3]. ...

Одним из нерешенных вопросов в лечении OMJI остается целесообразность длительной миелосупрессивной поддерживающей терапии, которая в настоящее время не рассматривается в качестве общепринятой рекомендации [31, 66]. Между тем в пользу данной опции свидетельствует ряд работ Германской кооперированной группы по лечению OMJI (German AML Cooperative Group - AMLCG) и Российской исследовательской группы по лечению OMJI у взрослых, продемонстрировавших улучшение БРВ в случае ее применения [16,44].

Цель: оценить эффективность лечения МДС и OMJI у подростов и взрослых в условиях практического здравоохранения г. Москвы.

Задачи исследования:

1. Оценить регистрируемую. заболеваемость МДС и OMJI у взрослых в г. Москве за один год. 1 ^ ¿ - .

2. Проанализировать текущую методологию диагностики и выбора терапии для впервые выявленных случаев МДС у подростков и взрослых, оценить непосредственную клиническую эффективность практикуемых технологий в реальных условиях здравоохранения г. Москвы.

3. Выполнить оценку клинической эффективности текущих подходов к диагностике и лечению OMJI у подростков и взрослых в муниципальных учреждениях здравоохранения г. Москвы.

4. Обобщить собственный опыт лечения OMJI у взрослых на основе проведения сравнительного анализа эффективности двух разных по идеологии терапевтических протоколов, реализованных в гематологических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина: среднеинтенсивный протокол с 2-х летней поддерживающей терапией (исследование OMJI-

у г

}

У 1 ^

2000) протав высокоинтенсивного протокола без поддерживающей гтерапии (ОМЛ-2007). * ' ' ' 7* . Л - ,

5. Выполнить субанализ эффективности двух протоколов лечения ОМЛ

и >

применительно к подросткам и молодым взрослым.

6. Выявить факторы неблагоприятного прогноза ОМЛ по данным собственных исследований.

Научная новизна

Настоящая диссертационная работа является первым исследованием, в котором собраны данные по регистрируемой заболеваемости МДС и ОМЛ в городских учреждениях г. Москвы. Впервые проанализированы результаты

лечения МДС и ОМЛ в условиях городского здравоохранения г. Москвы.

" £

г

Оценены результаты лечения когорты пациентов с первичным ОМЛ по 2-м оригинальным протоколам, которые использовались в период с 2000 по 2012 год в условиях гематологической службы г. Москвы. Впервые * показана сходная клиническая эффективность 2-х различающихся по идеологии протоколов лечения ОМЛ: 5-летняя ОВ 21,5 ± 4,8% и 23,1 ± 4,8% (р = 0,5).

Практическая значимость . ' <;

» . - »/ * Констатирован ограниченный -уровень диагностики МДС и ОМЛ в

городском здравоохранении г. Москвы, обусловленный отсутствием доступа

• I % ¡г

к необходимым для установления диагноза лабораторным исследованиям для большей части пациентов.

*

Показано, что для повышения уровня выявляемости и повышения качества диагностики МДС необходимо использовать кариологические и молекулярно-генетические тесты всем пациентам с подозрением на данное заболевание. В работе выявлен высокий показатель смертности в период индукционного лечения ОМЛ, проводимого в условиях муниципальной медицины. Совершенствование сопроводительной терапии является ключевым фактором для улучшения результатов индукционного лечения, который позволит снизить количество случаев сепсиса/септического шока,

геморрагических и других осложнений, являющихся основными причинами' смерти пациентов. ' * ,• , ' '

Высокодозная консолидация по сравнению с . низкоинтенсивной закономерно сопровождается большей частотой нежелательных явлений ШЛУ степени токсичности, включая миелосупрессию, инфекционные осложнения и энтеропатию. Однако, для пациентов, достигших ПР, более токсичная высокодозная консолидация не ассоциируется с чрезмерной летальностью и выполнима в условиях городской больницы.

Поддерживающая терапия является рекомендуемым этапом лечения пациентов, которым в силу обстоятельств не выполняется алло-ТГСК.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Основные положения диссертации используются в клинических лекциях на кафедре онкологии, гематологии и лучевой терапии ПФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова при подготовке студентов* старших курсов, циклах усовершенствования для врачей гематологов и онкологов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 - в журналах, утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на заседании объединенной научно-практической конференции сотрудников отдела оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета

РНИМУ им. Н.И. Пирогова, гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им: С.П. Боткина., ' ' . '

Результаты работы, доложены в виде устных докладов на Всероссийской научно-практической , конференции молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург, Россия, 2011 г.; IV научно - практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2010 г.; VI научно - практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2012 г.; V Межрегиональном совещании НОДГО, Москва, Россия, 2014 г.; представлены в постерных сессиях на 14 международном симпозиуме «Острые лейкозы, биология и стратегия лечения», Мюнхен, Германия, 2013 г.; 19-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Милан, Италия, 2014 г.; конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ESMO), Мадрид, Испания, 2014 г.

Структура и объем диссертации

Представленная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение и выводы. Материал диссертации изложен на 132 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 27 таблиц. Список литературы содержит 167 ссылок, в том числе 23 на русском и 144 на иностранных языках.

Работа выполнена в отделе оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (зав. отделом - д.м.н., профессор C.B. Семочкин; директор центра - академик РАН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев) на клинической базе ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор A.B. Шабунин).

Глава I. Обзор литературы

* и* "*

> • I

| '

V \ * $ % к

4 1.1 Эпидемиология МДС у взрослых

Миелодиспластические синдромы (МДС) - это гетерогенная группа гематологической' патологии, возникающей на уровне стволовой гемопоэтической клетки и манифестирующей периферическими цитопениями вследствие неэффективности гемопоэза, обусловленного усиленным апоптозом. Морфологически МДС характеризуется признаками дисплазии одной или нескольких миелоидных клеточных линий в костном мозге [134]. Несмотря на то, что все МДС нельзя безоговорочно отнести к злокачественным опухолям, непреложными признаками этой патологии являются клональная экспансия гемопоэтических клеток-предшественников и риск трансформации в ОМЛ приблизительно у 30-40% больных [13]. В США в 2010 г. было диагностировано около 10 000 новых случаев МДС, а заболеваемость составила 3,4 случая на 100 000 населения [139].

По данным литературы заболеваемость в странах Европы практически соответствует таковой в США: Германия (4,1 на; 100 000 населения) [30], Швеция (3,6 на 100 000) [127] и Франция (3,2 на 100 000) [109] (таблица 1).

Таблица 1

Ежегодная заболеваемость МДС в некоторых странах

Страна Период исследования, годы Ежегодная заболеваемость на 100 000 Населения Ссылки

Англия и Уэльс 1984-1988 3,6 55

Германия 1986-1990 4,1 30

Германия 1991-2001 4,9 81

Швеция 1972-1992 3,6 127

Франция 1980-1990 3,2 109

Нидерланды 2001-2005 2,3 65

Нидерланды 2006-2010 2,8 65

США 2001-2003 3,4 106

США 2006-2010 4,8 54

, , Точные данные по эпидемиологии - МДС , в, России отсутствуют.

- ) , * / » ; /

Сходная проблема существует и в большинстве стран. ; Сообщения носят, неполный отрывочный характер. Наиболее цельные данные ' по эпидемиологии МДС собраны, по сути, только в США. Первые сведения были получены в 2001-2003 году и опубликованы программой Национального института рака США по надзору, эпидемиологии и результатам лечения (Surveillance, Epidemiology, and End Results - SEER), которая представляет собой центральный регистр, координирующий и объединяющий данные, из популяционных раковых регистров,

поддерживаемых и спонсируемых Национальным институтом рака [87].

{ 1

Программа SEER является авторитетным источником данных о заболеваемости и выживаемости онкологических больных на территории США [106].

МДС является заболеванием преимущественно пожилого? возраста, медиана приходится на 65-70 лет, и лишь вторичные случаи характерны для

' * 4 ' * , ь ь ^ / j

' - <- ' , * 1 , * ■> " ' , Д

более молодых больных [134]. В США по данным SEER по 17 регионам в

- * ; ■ , -.t. ,, ^ период с 2001 по 2003 год зафиксировано в общей сложности 7131 пациентов

. ' » « ч , ♦ .

<

с впервые установленным МДС (мужчин - 3828, женщин - 3303). В

» " s

большинстве случаев МДС был диагностирован у лиц старшей возрастной группы, а средний возраст пациентов на момент установления диагноза составил 76 лет [106]. Заболеваемость среди лиц в возрасте 70-79 лет составляет 20,9 случая на 100 000 населения, > 80 лет - 36,4 [134]. В Нидерландах в 2006-2010 гг. также самая высокая заболеваемость была среди пациентов в возрасте старше 80 лет - 32,1 случая на 100 000 населения [65]. Риск развития МДС увеличивается с возрастом для обоих полов, но в целом мужчины болеют несколько чаще, чем женщины [106]. По данным SEER за 2006-2010 год МДС чаще всего диагностировался у мужчин в возрасте 80 лет и старше (таблица 2) [54]. Показатель заболеваемости у мужчин значительно

выше, чем у женщин (4,5 против 2,7 случаев на 100, ООО населения в год)

Таблица 2

Возрастные показатели заболеваемости МДС в США, 2006-2010 (Данные SEER, 2013) [54]

Возраст (лет) Уровень заболеваемости на 100 000 населения

<40 0,2

40-49 0,8

50-59 2,6

60-69 9,8

70-79 29,6

>80 55,8

Самая высокая заболеваемость зафиксирована у белых американцев (6,7 на 100 000 населения), тогда1 как американские индейцы/коренные жители Аляски и азиатские/тихоокеанские островитяне имели более низкие показатели (2,8 и 2,7 случая на 100 000 населения) соответственно [54].

Трехлетняя ОВ больных МДС в США за период 2001-2003 год составила 35%, а показатель относительной выживаемости, исключающий из причин смерти все другие факторы, кроме МДС - составил 42%. С помощью многофакторного анализа было обнаружено, что связь возраста и пола с относительной выживаемостью весьма значительна, тогда как расовая принадлежность не является важной. Согласно расчетным показателям модели, учитывающей возрастной и тендерный критерии,^ оказалось, что количество смертей среди мужчин с МДС на 25% выше, чем у женщин (относительный риск (ОР) = 1,25; 95% ДИ 1,14-1,36). Следует отметить, что выживаемость явно ухудшается с возрастом. Так, у пациентов 60 - 69 лет, 70 - 79 лет и > 80 лет ОР летальных исходов составил 1,21 (95% ДИ 1,03-1,43),

1,33 (1,15-1,54) и 1,71 (1,47-1,98) соответственно. В свою очередь, более молодые пациенты с МДС имели лучшие показатели выживаемости. Наблюдаемая выживаемость (процентное отношение числа больных, переживших контрольный срок, к числу больных, взятых под наблюдение) с МДС моложе 50 лет (п = 221 пациент) и > 50 лет (п = 3168 пациентов) представлена на рисунке 1 [106].

<50 лет г 50 пет

0 3 6 9 12 15 18 21, ,24 27 ,30, 33 36

Время, мёс..

Рисунок 1. Наблюдаемая выживаемость пациентов с МДС по возрастному критерию в США (Данные вБЕИ, 11.2005) [106]

Наблюдаемая выживаемость четко коррелирует с морфологическим вариантом МДС. Среди пациентов с МДС, включенных в анализ выживаемости, 563 (16,6%) имели подтвержденный диагноз рефрактерной анемии (РА), 404 (11,9%) - РА с кольцевидными сидеробластами (РАКС), 478 (14,1%) - РАИБ, 67 (2,0%) - РАИБ-Т, 104 (3,1%) - РЦМД, 64 (1,9%) -синдром 5д- и 22 (0,6%) - вторичным МДС, связанный с предшествующей терапией (рисунок 2). Оставшиеся 1687 (49,8%) пациента не имели установленного определенного подтипа заболевания (МДС неклассифицированный) [106].

Рисунок 2. Наблюдаемая выживаемость пациентов с МДС по группам в

США (Данные SEER, 11.2005) [106] Примечание: РА - Рефрактерная анемия; РАКС — РА с кольцевидными сидеробластами; РАИБ-РАс избытком бластов.

Пятилетняя относительная выживаемость в Нидерландах составила 53% для пациентов с РА, 58% - РАКС, 48% - 5 q-синдром, 38% - РЦМД и 18% - РАИБ [65]. Наиболее сложной является диагностика РА. Практически часть диагнозов устанавливается исключительно клинически, оперируя, такими неспецифическими симптомами, как усталость, бледность и кровоточивость слизистой оболочки. Морфологическое подтверждение диагноза выполняется не всем пациентам, поэтому даже данные SEER по данной позиции могут быть не полными или ошибочными в части случаев [106].

1.2 Эпидемиология ОМЛ у подростков и взрослых

ОМЛ - гетерогенная группа клональных заболеваний гемопоэтической ткани, объединенных общим происхождением из миелоидных клеток-предшественников и различающихся по морфологическим,

цитогенетическим, молекулярным и иммунологическим признакам % [18]. Острый лейкоз: составляет лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, однако по частоте встречаемости среди гемобластозов занимает одно из первых мест. В среднем заболеваемость ОМЛ в среднем составляет 3-5 человека на 100 тысяч населения в год [12]. Согласно историческим данным в СССР прослеживалась очевидная тенденция увеличения заболеваемости острыми лейкозами среди молодых взрослых 20-30 лет [14]. Во всем мире самая высокая заболеваемость ОМЛ наблюдается в США, Австралии и Западной Европе [83]. Ежегодно в США диагностируется порядка 10 500 новых случаев ОМЛ [140]. В период с 1975 по 2003 год заболеваемость ОМЛ в США составила примерно 3,4 случая на 100 000 населения [132], и в целом, остается неизменной из года в год [54]. Данные о заболеваемости ОМЛ в России, по всей видимости, значительно занижены. В 2006 г. было диагностировано 1500 новых случаев ОМЛ [9], что при численности населения 142,7 млн. жителей, дает показатель заболеваемости 1,05 на 100 000 населения. Теоретически- данный показатель - должен составлять те же 3-5 случаев на 100 000 населения, как и в других странах Европы и США.

С возрастом риск возникновения ОМЛ увеличивается. Заболеваемость составляет 12-13 человек на 100 000 населения старше 80 лет [54, 37] (рисунок 3). После 85 лет заболеваемость несколько снижается, что связано, вероятней всего, с меньшим вниманием к состоянию здоровья у данной возрастной группы больных [132]. По данным официальной статистики в 2012 году в России около 59% пациентов с ОМЛ были старше 55 лет, а пик заболеваемости (3,83 случая на 100 тыс. населения) пришелся на возраст от 75 до 79 лет [11]. В США в период с 2000 по 2003 год для лиц до 65 лет заболеваемость составила 1,8 случая на 100 000 населения, в то время как, у пациентов старше 65 лет уже 17 случаев на 100 000 населения [132].

X

<и

га х о о о о о 1-t га

о

2

ш го m

а> §

ю

аз т

г*

22

20 | *

" г

И 12

|

к;

1

«

2 1 О

43

OJ w 07 М 21 11 Ц j|

И ■

<1 14 St 1М4 8-Я 2М* 25® 364» ЗМв «М4 4S49 SfrW 5И1 вМ4 MB W4 75-Я 1М( в»

Возраст (лет)

Рисунок 3. Возрастные показатели заболеваемости OMJI в США (всех рас), 2006-2010 (Данные SEER, 2013)

Заболеваемость OMJI, также как и МДС, зависит от пола и этнической принадлежности [86]. Показатель заболеваемости OMJI у мужчин выше, чем у женщин (4,6 против 3,0 случаев на 100 000 населения в год) [117]. В США в 2006 г. диагностировано 6350 случаев OMJ1 у мужчин и 5580 у женщин [54]. В 2000-2003 году заболеваемость составила 3,2 на 100000 населения для афроамериканцев и 3,8 на 100 000 населения для белых [132].

Показатели относительные выживаемости при OMJI, также зависят от возраста, пола и этнической принадлежности [54]. Пятилетняя ОВ пациентов с OMJI в США с 1996 по 2002 составила 21,7% [26], а за период 2003-2009 годов - 24,9% [54]. Показано, что относительная выживаемость выше для молодых пациентов и женщин [26]. По данным итальянских исследователей медиана ОВ для пациентов моложе 60 лет, получивших поддерживающую либо высокодозную терапию, составила 5 и 7 мес. соответственно. Для пациентов старше 70 лет медиана ОВ составила 4 мес. не зависимо от проводимой терапии [126].

, По данным разных авторов частота достижения полной ремиссии (ПР) у

, * ' 'f : ' v 'Л* ■: ' "' ' 1' /а*'' ' '

взрослых пациентов с OMJI колеблется от, 55 до почти' 90%,. однако,

вероятность долгосрочной выживаемости не превышает 18-44% [18, 45, 165].

Согласно публикациям онкологического центра M.D. Anderson при сроке

наблюдения 3 года в ПР оставались 10% больных [68].

OMJI при отсутствии лечения является потенциально фатальным

заболеванием. При проведении только симптоматической терапии медиана

выживаемости не превышает 11-20 недель [103, 126]. В конечном счете, эти

пациенты умирают от осложнений, связанных с недостаточностью

костномозгового кроветворения (инфекции, фатальные кровотечения).

Пациенты старшего возраста с тяжелым соматическим статусом или с

активными сопутствующими хроническими заболеваниями, как правило, не

являются кандидатами для проведения цитотоксической терапии [70].

С 2000 по 2003 год в США смертность от OMJI составила 2,7 на 100

000 населения. В 2013 году в США от OMJI умерло 10 370 пациентов [54].

Показатели смертности зависят от возраста, пола и этнической

принадлежности. Уровень смертности в США от OMJI достигает пика в

возрасте 80-84 лет - 17,6 на 100000 населения. Среди мужчин смертность

выше, чем у женщин (3,5 против 2Д случаев на 100 000 населения в год). В

2000-2003 году в США смертность была выше у белых американцев, чем у

чернокожих (2,7 против 2,2 на 100 000 населения) [26,144].

1.3 Основные принципы лечение МДС низкого и высокого риска

Полное излечение МДС для большинства пациентов пока не возможно.

Единственной терапевтической опцией, обладающей курабельным

потенциалом, является аллогенная трансплантация гемопоэтических

стволовых клеток (алло-ТГСК), которая, однако, выполнима лишь у

небольшой когорты больных [149]. Это связано с преимущественно

пожилым возрастом больных МДС, наличием сопутствующей патологии, с

20

токсичностью самой процедуры трансплантации и часто с недоступностью

4 -и

* 9 * * К %К

совместимого донора. Исходя из этого,. целями , лечения большинства больных МДС являются восстановление гематологических показателей, уменьшение тяжести клинических проявлений, снижение потребности в переливаниях компонентов крови, уменьшение риска трансформации в ОМЛ, увеличение ОВ и улучшение качества жизни. В последние несколько лет произошел значительный прогресс в развитии лекарственных методов лечения МДС, не связанных с трансплантационными технологиями (таблица

3).

Таблица 3

Рекомендуемые препараты и новые схемы для лечения МДС

Препараты Терапевтические режимы Ссылки

Леналидомид (Ревлимид®) 10 мг/день р.о. постоянно. 101, 114

Азацитидин (Вайд аза®) 75 мг/м2 один раз в день в/в или п/к в течение 7 дней. Минимум 4-6 циклов, которые повторяют каждые 4 недели. 75, 114 146,147

Децитабин (Дакоген®) 15 мг/м в/в за 3 часа каждые 8 часов в течение 3 дней (9 инфузий за цикл). Минимум 4-6 циклов, которые повторяют каждые 6 недель. 94,114

20 мг/м2 один раз в день в/в за 1 час в течение 5 дней. Минимум 4-6 циклов, которые повторяют каждые 4 недели. 96,114

Выбор терапии для конкретного пациента определяется морфологическим вариантом заболевания, прогностической группой, возрастом и его общим состоянием [24]. Для пациентов с МДС низкого риска (низкий и промежуточный-1 риск по ГРББ) одной из опций лечения РА

является назначение эритропоэзстимулирующих агентов, таких как эпоэтин альфа и дарбэпоэтин альфа (рисунок 4). у

МДС низкого риска в соответствии с текущими рекомендациями

N0:04 [114]

Частота ответа на эритропоэтины при МДС ниже, чем при других гемобластозах и в среднем составляет 16-20%. Предиктором хорошего ответа является низкий уровень эндогенного эритропоэтина (< 500 мЕ/мл) и отсутствие потребности в трансфузиях эритроцитной массы [89]. Частота ответов на эритропоэтины увеличивается до 40% при их комбинировании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) [105]. Иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным глобулином (АТГ) в комбинации с циклоспорином А или в монорежиме может рассматриваться в качестве эффективной опции для пациентов моложе 60 лет, с высоким

уровнем эндогенного эритропоэтина (> 500 мЕ/мл), гипоклеточной морфологией костного мозга, в случае экспрессии антигена HLA-DR15 или обнаружения клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) [114, 118]. Иммуномодулятор леналидомид рекомендуется для терапии МДС ассоциированного с del(5q) и может применяться у пациентов с низкой вероятностью ответа на препараты эритропоэтинового ряда ± Г-КСФ или на иммуносупрессивную терапию. Помимо этого, леналидомид может быть эффективным у больных, не ответивших на вышеперечисленные терапевтические опции [114]. Для большинства пациентов единственным методом коррекции анемии остается трансфузионная терапия, которая, однако, может становиться причиной осложнений, вызванных избытком посттрансфузионного железа. Хелаторная терапия (дефероксамин, деферазирокс) является одним из важных компонентов поддерживающего лечения трансфузионно-зависимых больных с МДС [6].

Для пациентов с МДС высокого риска (промежуточный-2 и высокий риск по IPSS, 1997), интенсивная терапия с последующей алло-ТГСК является приоритетным методом лечения (рисунок 5). Для пациентов, которые не рассматриваются в качестве кандидатов для выполнения трансплантации, стандартом терапии являются гипометилирующие агенты (азацитидин, децитабин) и сопроводительная терапия для коррекции соответствующих симптомов заболевания. Для части молодых пациентов, которым алло-ТСГК не проводится вследствие отсутствия совместимого донора или технической недоступности самой процедуры, может назначаться интенсивная полихимиотерапия, как при OMJI [114].

Рисунок 5. Алгоритм принятия решения о выборе терапии у пациентов с МДС высокого риска в соответствии с текущими рекомендациями

NCCN [114]

1.3.1 Иммуномодулирующие препараты

Леналидомид (Ревлимид®) относится к классу иммуномодулирующих препаратов (Immunomodulatory Drugs - ImiDs®), производных талидомида и обладает широким спектром иммуномодулирующей,

противовоспалительной, цитостатической и антиангиогенной активности [22]. Эффективность леналидомида при МДС тесно связана с кариотипом, поскольку объясняется прямым цитостатическим воздействием препарата на патологический клон клеток с del(5q) и стимулирующим эффектом в отношении нормальных эритроидных клеток [128,143].

В 2005 г. леналидомид был одобрен Министерством по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (Food and Drug

Administration, FDA) в качестве* средства для МДС ,, низкого и промежуточного-1' риска' с «изолированной или комбинированной с другими

• ' Я',*" . J * ' ' . г- ./ • -Ч' "V ' .Г4' & • * <

цитогенетическими аномалиями del(5q). Позднее, в , феврале 2012 г. с

а ;

аналогичными показаниями препарат был разрешен Европейским медицинским агентством для применения в странах Евросоюза. Рекомендуемая стартовая доза леналидомида для пациентов с МДС — 10 мг в сутки.

1.3.2 Гипометилирующие агенты

Гипометилирующие агенты азацитидин (5-азацитидин) и децитабин (5-

аза-2'-деоксицитидин) , представляют собой . оригинальный, класс

% 1 " i

химиотерапевтических препаратов, обладающих способностью специфично ингибировать фермент ДНК-метилтрансферазу, ответственный за

__* V

метилирование вновь синтезируемой ДНК [61, 63]. В результате воздействия гипометилирующих агентов происходит обратное деметилирование ДНК,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толстых, Татьяна Николаевна, 2015 год

Литература

1. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами. Онкогематология. 2006;1-2: 70-85.

2. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А., Тупицын H.H., и др. Анализ результатов различных программ терапии острых нелимфобластных лейкозов М0-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина). Гематология и трансфузиология. 2003;48(2):3-10.

3. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Вавилов В.Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкоза в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;85(7):18-25.

4. Владимирская Е.Б., Соболева Т.Н. Миелодиспластический синдром (лекция). Клиническая лабораторная диагностика. 1998;7:25-32.

5. Грицаев C.B., Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С., и др. Возраст и кариотип - факторы риска у больных первичным острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010;3(4):359-364.

6. Грицаев C.B., Зотова И.И., Кострома И.И., и др. Миелодиспластический синдром и хелаторная терапия. Фарматека. 2011;17(230):48-52.

7. Грицаев C.B., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров K.M., и др. Комплексный кариотип - маркер крайне неблагоприятного прогноза у больных с острыми миелоидными лейкозами с развернутыми вариантами миелодиспластического синдрома старше 70 лет с высоким индексом коморбидности. Терапевтический архив. 2012;84(7): 16-21.

8. Грицаев C.B., Мартынкевич И.С., Запреева И.М. и др. Эффективность первого и повторного курсов индукционной терапии больных de novo

острым миелоидным лейкозом. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2013; 33(1): 67-75.

9. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Вестник РОНЦ имени Н. Н. Блохина РАМН. 2008;19(2,прил.1):1-154.

10. Итоги Всероссийской переписи населения 2010 год «Население по возрасту и полу» [Электронный ресурс] // Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по городу Москве [Офиц. сайт]. URL: http://moscow.gks.ni/wps/wcm/connect/ rosstat ts/moscow/ru/ (дата обращения: 12.10.2013).

11. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена». 2014. - 250 с.

12. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. - 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина,1990. — 272 с.

13. Кохно A.B., Паровичникова E.H., Савченко В.Г. Миелодиспластический синдром. Клиническая геронтология. 2009;15(3):33-46.

14. Осечинский И.В., Хохлова М.П., Яшанова Н.Д., Мартиросов А.Р. Заболеваемость лейкозами и лимфомами населения СССР: Сб. научн. трудов. 1977.

15. Паровичникова E.H. Лечение ОМЛ у больных старше 60 лет. Автореферат диссертации канд. мед. наук. -М., 1992.

16. Паровичникова E.H. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови /Под ред. В.Г. Савченко. — М.: Практика, 2012. - 1056 с.

17. Паровичникова E.H., Клясова Г.А., Соколов А.Н. и др. Первые результаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу OMJI-01.10 научно-исследовательской группы гематологических центров России. Терапевтический архив. 2012; 84(7): 10-15.

18. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Исаев В.Г., Соколов А.Н., Куликов С.М., Клясова Г.А. и др. Итоги многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Терапевтический архив. 2007;79(7): 14-9.

19. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В., Чернов В.М. Достижения и перспективы развития детской гематологии. Гематология и трансфузиология. 2008;53(5):49-54.

20. Савченко В.Г. (под ред.). Программное лечение лейкозов. М.: Русская книга. 2008. - 487 с.

21. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014; 59(1, прил. 2): 1-29.

22. Семочкин С.В. Биологические основы применения иммуномодулирующих препаратов в лечении множественной миеломы. Онкогематология. 2010;1:21-31. $ ,

23. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Попа А.В., Возрастные особенности цитогенетических изменений при острых миелоидных лейкозах. Онкогематология. 2007;4:12-6.

24. Al-Ameri A., Cherry М., Garcia-Manero G., Quintas-Cardama A. Standard therapy for patients with myelodysplastic syndromes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11(4):303-313.

25. Amadori S., Suciu S., Salih H., et al. The sequential combination of gemtuzumab ozogamicin and intensive chemotherapy does not benefit older patients with untreated AML: Results of the EORTC-GIMEMA AML-17 randomised trial. Haematologica. 2012;97(l):521-522.

26. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005.

27. Anderson J.E., Kopecky K.J., Willman C.L., et al: Outcome after induction

«4 A. , '5- V ^ ' >,„> , . ' ~ tVl'i ^ V>' I -

chemotherapy for older patients with acute myeloid leukemia is not improved ; with mitoxantrone and etoposide compared to cytarabine and daunorubicin: a Southwest Oncology Group study. Blood. 2002;100(12):3869-3876.

28. Appelbaum F.R., Gundacker H., Head D.R., et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood. 2006;107(9):3481-5.

29. Arlin Z., Case DC Jr, Moore J., et al. Randomized multicenter trial of cytosine arabinoside with mitoxantrone or daunorubicin in previously untreated adult patients with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL). Leukemia. 1990;4(3):177-183.

30. Aul C, Gattermann N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplasia syndromes. Br J Haematol. 1992;82:358-367.

31. Baer M.R. Is there a role for maintenance therapy in acute myeloid leukaemia? Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22(4):517-21.

32. i Bennett J;M:, Catovsky D.; Daniel M.T. et aL Proposed revised criteria for the

classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med. 1985;103(4):620-5.

33. Berman E., Heller G., Santorsa J., et al. Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Blood. 1991;77(8):1666-1674.

34. Berty H.P., Shi H., Lyons-Weiler J. Determining the statistical significance of survivorship prediction models. J Eval Clin Pract. 2010;16(l):155-65.

35. Bishop J.F., Lowenthal R.M., Joshua D., et al. Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia. Blood. 1990;75(l):27-32.

36. Bishop J.F., Matthews J.P., Young G.A., et al. A randomized study of highdose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood. 1996;87:1710-1717.

37. Bleyer A., O'Leary M., Barr R., Ries L.A.G. (eds): Cancer Epidemiology, in Older Adolescents and Young Adults 15 to 29 Years of Age, including SEER Incidence and Survival: 1975-2000.National CancerInstitute, NIH Pub.No. 06-5767. Bethesda, MD 2006.

38. Bloomfield C.D., Lawrence D.y Byrd J.C., et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res. 1998;58(18):4173-4179.

39. Breems D.A., Lo"wenberg B. Acute myeloid leukemia and the position of autologous stem cell transplantation. Semin Hematol. 2007;44(4):259-266.

40. Brunner A.M., Kim H.T., Coughlin E., et al. Outcomes in patients age 70 or older undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(9):1374-

41. Bu"chner Т., Berdel W.E., Schoch C., et al. Double induction containing either two courses or one course of high-dose cytarabine plus mitoxantrone and post-remission therapy by either autologous stem-cell transplantation or by prolonged maintenance for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(16):2480-2489.

42. Bu'chner Т., Hiddemann W., Berdel W.E., et al. 6-thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high-dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD-HAM-TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia (AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol. 2003;21(24):4496-4504.

43. Buchner Т., Berdel W.E., Haferlach C., et al. Agerelated risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol. 2009;27(l):61-9.

44. Büchner, T., Krug, U., Berdel W.E. et al., Maintenance, for acute myeloid

, ' <", i \ 1 ' i< ' 5r" ' }»>< Vc^rt.iit/to ' , "" <

leukemia revisited. Cwr Treat Options Oncol.12007;8(4):296-304. / w/v i

# r K * " ' * J ' i ^ ' < * f ! £

45. Büchner J., Schlenk R.F., Schaich M., Döhner K., Krahl R., Krauter J., et al. Acute Myeloid Leukemia (AML): different treatment strategies versus a common standard arm-combined prospective analysis by the German AML Intergroup. J Clin Oncol. 2012;30(29):3604-10.

46. Büchner T., Urbanitz D., Hiddemann W. et al. Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol. 1985;3(12): 1583-9. 1

47. Burnett A.K., Hills R.K., Milligan D., et al. Identification of patients with acute myeloblasts leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML15 Trial. J Clin Oncol. 2011;29(4):369-

377. (

■ „

48: r Burnett A.K., Milligan D., Prentice A.G., et al. A comparison, of-low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans , retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic, syndrome in patients not

considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6): 1114-24; ?

4 f *

49. Burnett A.K., Russell N., Hills R.K., et al, The addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy improves survival in older patients with acute myeloid leukaemia [published online ahead of print July 30,2012]. J Clin Oncol. doi:10.1200/JC0.2012.42.2964.

50. Burnett A.K., Wetzler M., Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):487-494.

51. Burnett A.K., Wheatley K., Goldstone A.H., et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at different risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol. 2002;118(2):385-400. ?

52. Byrd J.C., Dodge R.K., Carroll A., et al. Patients with t(8;21)(q22;q22) and

< * , \ -, % ' ui », *y" *;V; > - ,

acute myeloid leukemia have superior failure-free and overall survival when

: « ' , ■ , 7 --v. y*' * ^ w

repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered. J Clin Oncol. 1999;17(12):3767-3775.

53. Byrd J.C., Ruppert A.S., Mro'zek K., et al. Repetitive cycles of high-dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16)(pl3q22) or t( 16; 16)(p 13 ;q22): results from CALGB 8461. J Clin Oncol. 2004;22(6): 1087-1094.

54. Cancer Facts & Figures for African Americans 2013-2014. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2013.' »,

55. Cartwright R.A., Alexander F.E., McKinney P.A., Ricketts TJ. Leukamia

i S

Research Fund. 1990:32-40.

i

56. Cassileth P.A., Harrington D.P., Appelbaum F.R., et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med.

». 1 è * , * „ < , ni. *

1998;339(23): 1649-1656. , , J , . ,,

* .. « « / -v « - j, * vi î •*•■? ■*

57. Cassileth P. A., Harrington D.P., Hines J.D.; Oken M.M., Mazza J J., et al.

■e f

Maintenance chemotherapy prolongs remission duration in adult acute

nonlymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1988;6(4):583-7.

i • ' /

58. Cassileth P.A., Lee S.J., Litzow M.R., et al. Intensified induction chemotherapy in adult acute myeloid leukemia followed by high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation: an Eastern Cooperative Oncology Group trial (E4995). Leuk Lymphoma. 2005;46(1):55-61.

59. Castaigne S., Pautas C., Terre C., et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phasè 3 study. Lancet. 2012;379(9825):1508-1516.

60. Cheson B.D., Jasperse D.M., Simon R., Friedman M.A. A critical appraisal of low-dose cytosine arabinoside in patients with acute ■ non-lymphocytic • leukemia and myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 1986;4(12): 1857-64.

61. Christman J., Mendelsohn N., Herzog D., et al. Effect of 5-azacytidine on differentiation and DNA methylation in human promyelocytic leukemia cells (HL-60). Cancer Res. 1983;43(2):763-769.

62. Cornelissen J.J., van Putten WLJ, Verdonck L.F., et al. Results of a HOVON/SAKK donor versus nodonor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middleaged adults: benefits for whom? Blood. 2007;109(9):3658-3666.

63. Creusot F., Acs G., Christman J. Inhibition of DNA methyltransferase and induction of Friend erythroleukemia cell differentiation by 5-azacytidine and 5-aza-2'deoxycytidine. J Biol Chem. 1982;257(4):2041-2048.

64. Delaunay J., Vey N., Leblanc T., et al. Prognosis of inv(16)/t( 16; 16) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 110 cases from the French AML Intergroup. Blood. 2003;102(2):462-469.

65. Dinmohamed A.G., Visser O., van Norden Y. et al. Trends in incidence, initial treatment and survival of myelodysplastic syndromes: A population-based study of 5144 patients diagnosed in tlie Netherlands from 2001 to 2010. European Journal of Cancer 2014;50 (5): 1004-1012.

66. Döhner H., Estey E.H., Amadori S., Appelbaum F.R., Büchner T., Burnett A.K., et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010; 115(3):453-74.

67. Estey E., de Lima M., Tibes R., et al. Prospective feasibility analysis of reduced-intensity conditioning (RIC) regimens for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in elderly patients with acute myeloid leukemia

1 I

\ i'

hi

'1

(AML) and high-risk myelodysplasia > syndrome (MDS). Blood.

2007;109(4):1395-400. , ♦ ^'

» 'J"--"" .ww. , ■„ . Hi

> ■> r »' atr

' % * ,« *

68. Estey E., de Lima M., Strom S., Pierce S., Freireich E.J., Keating M.J. Long-term follow-up of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia treated at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. Cancer. 1997;80(11 Suppl):2176-2180.

69. Estey E., Do"hner H. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2006;368(9550):1894-1907.

70. Estey E.H. How I treat older patients with AML. Blood. 2000;96:1670-1673.

71. Estey E.H. Older adults: should the paradigm shift from standard therapy? Best Pract Res Clin Haematol. 2008;21(l):61-6.

i

72. Farag S.S., Archer K.J., Mro'zek K., et al. Pretreatment cytogenetics add to other prognostic factors predicting complete remission and long-term outcome in patients 60 years of age or older with acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 8461. Blood. 2006;108(l):63-73.

. * , 73. Fenaux P., LaiJ.L., Gardin C., Bauters F. Cytogenetics are a predictive factor of response to low dose Ara-C in acute myelogenous leukemia (AML) in the elderly [letter]. Leukemia. 1990;4(4):312.

74. Fenaux P., Mufti G.J., Hellstrom-Lindberg E., et al. Azacitidine prolongs

r

overall survival and reduces infections and hospitalizations in patients with WHO-defmed acute myeloid leukaemia compared with conventional care regimens: an update. Ecancermedicalscience. 2008;2:121.

75. Fenaux P., Mufti G.J., Hellstrom-Lindberg E., et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-232.

76. Fernandez H.F., Sun Z., Yao X., et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009;361(13): 1249-1259.

77. Ferrara F., Barosi G., Venditti A., et al. Consensus-based definition of unfitness to intensive v and non-intensive £ chemotherapy ; in acute myeloid; leukemia: a project of SIE, SIES and GITMO group on a new tool for therapy decision making. Leukemia. 2013;27(5):997-9.

78. Frohling S., Schlenk R.F., Kayser S., et al. Cytogeneticsand age are the main determinants of outcome in intensively treated acute myeloid leukemia patients older than 60 years: results from AMLSG trial AML HD98-B. Blood. 2006;108(10):3280-8.

79. Garcia-Manero G., Yang H., Bueso-Ramos C., et al. Phase 1 study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) in patients with advanced leukemias and myelodysplasia syndromes. Blood. 2008;111(3):1060-1066.

80. Gardin C., Turlure P., Fagot T., et al. Post-remission treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction chemotherapy: results of the multicenter randomized Acute Leukemia French Association (ALFA) , 9803 trial; Blood; 2007;109(12):5129-5135.

81. Germing U., Strupp C., Ktlndgen A., et al. No increase in age-specific incidence of myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2004;89(8):905-10.

82. Goldstone AH, Burnett AK, Wheatley K, Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood. 2001;98(5): 1302-11.

83. Greenlee R.T., Hill-Harmon M.B., Murray T., Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin. 2001;51(l):15-36.

84. Grimwade D, Walker H, Harrison G, et al. The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia: analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML 11 trial. Blood. 2001; 98(5): 1312-1320.

121

85. Grimwacle D., Walker H., Oliver F., et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome inAML: analysis of, 1,612 patients entered mto the MRC AML 10 trial. Blood. 1998;92(7):2322-2333. , % n * ,

» .J J n

86. Gurney J.G., Severson R.K., Davis S., Robison L.L. Incidence of cancer in children in the United States. Sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type. Cancer. 1995;75:2186-2195.

87. Hankey B.F., Ries L.A., Edwards B.K. The Surveillance, Epidemiology, and End Results Program: a national resource. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999;8(12):1117-1121.

88. Harousseau J.L., Cahn J.Y., Pignon B., et al. Comparison of autologous bone

» )

marrow transplantation and intensive chemotherapy as post-remission therapy in adult acute myeloid leukemia. Blood. 1997;90(8):2978-2986.

89. Hellstrom-Lindberg E., Gulbrandsen N., Lindberg G., et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with

erythropoietin + granulocyte colony-stimulating faetón significant effects on

n—J *■« I, f ( ( / S * y kt ■r----- • *

quality of life/ Br J Haematol. 2003;120(6):1037-1046.Y - v -MM' - , * 1 ^ , . * ' 1 i ?t-<'

90. Hengeveld M., Suciu S., Karrasch M:, Specchia G., Marie J.P., Muus P., et al.

v T *

Intensive consolidation therapy compared with standard consolidation and

1

maintenance therapy for adults with acute myeloid leukaemia aged between 46 and 60 years: final results of the randomized phase HI study (AML 8B) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups. Ann Hematol. 2012;91(6):825-35.

91. Hewlett J., Kopecky K.J., Head D., Eyre H.J., Elias L., Kingsbury L., et al. A prospective evaluation of the roles of allogeneic marrow transplantation and low-dose monthly maintenance chemotherapy in the treatment of adult acute myelogenous leukemia (AML): a Southwest Oncology Group study. Leukemia. 1995;9(4):562-9.

< rl

92. Horowitz M.M., Gale R.P., Sondel P.M., al. Graft-versus-leukemia reactions

' A * > *** , ' ( !"i / :

' * after bonemarrow transplantation! Blood 1990;75(3):555-562: ; i ' * ^ v

- - > « ; * > t V - ^ , t *! ' ' <>»

93. Juliusson G.; Antunovic P., Derolf A., et àl.4 Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood. 2009;113(18):4179-87.

94. Kantaijian H., Issa J.P., Rosenfeld C.S., et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase HI randomized study. Cancer. 2006;106(8):1794-1803.

95. Kantaijian H., O'Brien S. Questions regarding frontline therapy of acute myeloid leukemia. Cancer. 2010;116(21):4896-901.

96. Kantaijian H., Oki Y., Garcia-Manero G., et al. Results of a randomized study of three schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2007;109(l):52-57.

97. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete

observations. J Amer Statis Assn. 1958;53(282):457-81. ., ;,

4 '> ' " * < * < J; ,v „ ' - ' I Ii.t^V*

98. Koreth, J., Schlenk R., Kopecky K.J., et al. Allogeneic stem?, ¿cell

* ^ ^ -r y k * , f> .. ' » '

transplantation for acute myeloid leukemia in first complete' remission:

f i 4

systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials.1 JAMA. 2009;301(22):2349-2361.

99. Kurosawa S., Yakushijin K., Yamaguchi T., et al. Changes in incidence and

y

causes of non-relapse mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with acute leukemia/myelodysplastic syndrome: an analysis of the Japan Transplant Outcome Registry. Bone Marrow Transplant. 2013;48(4):529-36.

100. Lee J.H., Joo D.Y., Kim H., et al. A randomized trial comparing standard versus high-dose daunorubicin induction in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118(14):3832-3841.

101. List A., Dewald G., Bennett J., et al. Lenalidomide in the myelodysplastic ? syndrome with chromosome 5q deletion. N Engl J Med. 2006;355(14): 14561465."''- ' - , • --- • "" ;

102. Lo'wenberg B., Griffin J.D., Tallman M.S. Acute myeloid leukemia and acute promyelocyte leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003;82-101.

103. Lowenberg B., Zittoun R., Kerkhofs H., et al. On the value of intensive remission-induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J Clin Oncol. 1989;7:1268-1274.

104. Ltibbert M., Suciu S., Baila L., et al. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research anid Treatment of Cancer Leukemia Group arid the German MDS Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(15):1987-1996. ^

105. Ludwig H. Anemia of hematologic malignancies: what are the treatment options? Semin Oncol. 2002;29(3, Suppl 8):45-54.

106. Ma X., Does M., Raza A., Mayne ST. Myelodysplastic syndromes: Incidence and survival in the United States. Cancer 2007; 109(8):1536-1542.

107. Mandelli F., Petti M.C., Ardia A., et al. A randomized clinical trial comparing idarubicin and cytarabine to daunorubicin and cytarabine in the treatment of acute non-lymphoid leukaemia: a multicentric study from the Italian Cooperative Group GIMEMA. Eur J Cancer. 1991;27(6):750-755.

108. Mayer R.J., Davis R.B., Schiffer C.A., et al. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 1994;331(14):896-903.

109. Maynadié M., Verret C., Moskovtchenko * P., et al. Epidemiological characteristics , of myelodysplastic syndrome in ,'a ^well-defined French population. Br J Cancer. 1996;74(2):288-290.

110. McClune B.L., Weisdorf D.J., Pedersen T.L., et al. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol. 2010;28(11):1878-87.

111.Milligan D.W., Grimwade D., Cullis J.O. et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukaemia in adults. Br J Haematol. 2006; 35(4):450-74.

112. Moore J.O., George S.L., Dodge R.K., Amrein P.C., Powell B.L., Kolitz J.E., et al. Sequential multiagent chemotherapy is not superior to high-dose cytarabine alone as postremission intensification therapy for acute myeloid leukemia in adults under 60 years of age: Cancer and Leukemia Group B Study 9222. Blood. 2005;105(9):3420-7.

113. Nand S., Godwin J., Smith S., et al. Hydroxyurea, azacitidine and gemtuzumab ozogamicin therapy in patients with previously untreated non-M3 acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndromes in the elderly: results from a pilot trial. Leuk Lymphoma. 2008;49(11):2141-2147.

114. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™. Myelodysplastic Syndromes, v 1.2012. Available at: http://www.nccn.org/professionaIs/ physician_gls/pdf7mds.pdf. Accessed March 9,2012.

115. Nguyen S., Leblanc T., Fenaux P., et al. A white blood cell index as the main prognostic factor in t(8;21) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 161 cases from the French AML Intergroup. Blood. 2002;99(10):3517-3523.

116. Park S.H., Chi H.S., Cho Y.U., et al. CEBPA single mutation can be a possible favorable prognostic indicator in NPM1 and FLT3-ITD wild-type acute myeloid leukemia patients with intermediate cytogenetic risk. Leuk Res. 2013;37(11):1488-94. u

125

117. Parkin D.M., Ferlay J., Raymond L., Young J., editors. Cancer Incidence in Five Continents. Volume VII. IARC Scientific Pub. No. 143. Lyon, France: IARC Scientific Publications, 11997. ^

118. Passweg J.R., Giagounidis A.A., Simcock M., et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care—SAKK 33/99. J Clin Oncol. 2011;29(3):303-309.

119. Pautas C., Merabet F., Thomas X., et al. Randomized study of intensified anthracycline doses for induction and recombinant interleukin-2 for maintenance in patients with acute myeloid leukemia age 50 to 70 years: results of the ALFA-9801 study. J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14.

120. Petersdorf S., Kopecky K., Stuart R.K., et al. Preliminary results of Southwest Oncology Group Study SO 106: An international intergroup phase 3 randomized trial comparing the addition of gemtuzumab ozogamicin to standard induction therapy versus. post-consolidation gemtuzumab ozogamicin versus no additional therapy for previously untreated: acute myeloid leukemia [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:326-327.

121. Petersdorf S.H., Rankin C., Head D.R., et al. Phase II evaluation of an intensified induction therapy with standard daunomycin and cytarabine followed by high dose cytarabine for adults with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study (SWOG-9500). Am J Hematol. 2007;82(12): 1056-1062.

122. Platzbecker U., Ganster C., Neesen J., et al. Safety and Efficacy of a Combination of 5-Azacitidine Followed by Lenalidomide in High-Risk MDS or AML Patients with Del(5q) Cytogenetic Abnormalities - Results of the "AZALE" Trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2011. Blood; 118:3799.

123: Pleyer L.y Stauder R., Burgstaller S.,et al.Azacitidine in patients with WHO-defined AML— results of 155 patients from the Austrian Azacitidirie Registry of the AGMT-Study Group. J Hematol OncoL 2013;6(1):32. ;;

124. Popat U., de Lima M.J., Saliba R.M., et al. Long-term outcome of reduced-intensity allogeneic hematopoietic SCT in patients with AML in CR. Bone Marrow Transplant. 2012;47(2):212-6.

125. Prentice R.L., Kalbfleisch J.D. Mixed discrete and continuous Cox regression model. Lifetime Data Anal. 2003;9(2): 195-210.

126. Pulsoni A., Pagano L., Latagliata R., et al. Survival of elderly patients with acute myeloid leukemia. Haematologica. 2004;89:296-302.

127. Râdlund A., Thiede T., Hansen S., et al. Incidence of myelodysplastic syndromes in a Swedish population. Eur J Haematol. 1995;54(3): 153-156.

128. Raza A., Reeves J.A., Feldman E.J., et al. Phase 2 study of lenalidomide in

•"■/' /: ' '-y ,

transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood. 2008; 11 l(l):86-93.

129. Récher C., Béné M.C., Lioure B., et aL Long-term results of a randomized

, * ' '' '.il,-*,1 Jt ■ ^ t

phase 3 trial comparing idarubicin and daunorubicin in younger patiënts with acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2014;28(2):440-3. ? b

130. Reese N.D., Schiller GJ. High-dose cytarabine (HD araC) in the treatment of leukemias: a review. Curr Hematol Malig Rep. 2013;8(2):141-8.

131. Repp R., Schaekel U., Helm G. et al. Immunophenotyping is an independent factor for risk stratification in AML. Cytometiy B Clin Cytom. 2003;53(l):ll-9.

132. Ries L.A.G., Kosary C.L., Hankey B J7., et al., editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2003. Available at URL: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000 [accessed June 2004].

133. Ries L.A.G., Krapcho M., Mariotto A.; et al., editors. SEER Cancer Statistics

• , ' - ^ - - > .V if. , , . 1 V *

Review, 1975-2003. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Based on

November 2005 SEER data submission, posted to the SEER website, 2006. ^

134. Rollison D.E., Howlader N., Smith M.T., et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood. 2008;112(l):45-52.

135. Rowe J.M., Neuberg D., Friedenberg W., et al. A phase 3 study of three induction regimens and of priming with GM-CSF in older adults with acute myeloid leukemia: a trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood. 2004;103(2):479-85.

136. Schlenk R.F., Benner A., Hartmann F., et al. Risk adapted post-remission therapy in acute myeloid leukemia: results of the German.Multicenter AML HD93 treatment trial. Leukemia. 2003;17(8):1521-1528.

137. Schlenk R.F., Frohling S., Hartmann F., et al. Intensive consolidation versus oral maintenance therapy in patients 61 years or older with acute myeloid.

' , . ' /,< i ' - 1 S '' , * •

leukemia in first remission: results of second randomization of the AML HD98-B treatment Trial. Leukemia. 2006;20(4):748-50. -

138. Scott B.L., Ramakrishnan A., Storer B., et al. Prolonged responses in patients with MDS and CMML treated with azacitidine and etanercept. Br J Haematol. 2010;148(6):944-947.

139. Sekeres M.A. Epidemiology, natural history, and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010. J Natl Compr Cane Netw. 2011;9(l):57-63.

140. Sekeres M.A. The epidemiology of myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am. 2010;24(2):287-94.

141. Sekeres M.A., Elson P., Kalaycio M.E., et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood. 2009;113(l):28-36.

128

142. Sekeres M.Â., List A.F., Cuthbeirtson D., et al. Phase I combination trial of lenalidomide and azacitidine in patients, with higher-risk myelodysplastic

^ , «v * «: . • <m • )» , r»' , . i

* , ' ' ^ w t * ' ^ « 'My t $ ^ ~

. syndromes. J Clin Oncol. 2010;28(13):2253-2258.

143. Sekeres M.A., Maciejewski J.P., Giagounidis A.A., et al. Relationship of treatment-related cytopenias and response to lenalidomide in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2008;26(36):5943-5949.

144. Sekeres MA, Stone RM, Zahrieh D, et al. Decision-making and quality of life in older adults with acute myeloid leukemia or advanced myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2004;18:809-816.

145. Silverman L.R., Demakos E.P., Peterson B.L., et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429-2440.

146. Silverman L.R., Fenaux P., Mufti G.J., et al. Continued azacitidine therapy beyond time of first response improves quality of response in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. Cancer. 2011;117(12):2697-2702.

*X* - • ' " * ' , f «- „ ¡a

147. Silverman L.R., McKenzie D.R., Peterson B.L., et al. Further analysis ôf trials

> « V * * $ / * ^ * '**<•, ^ y t * *

» / „ f ! ' , ' t -V ♦ ' / ^ ' * *

with azacitidine in patients with myelodysplastic syndrome: studies 8421, 8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2006;24(24):3895-3903.

148. Silverman L.R., Verma A., Odchimar-Reissig R., et al. A phase I/II study of vorinostat, an oral histone deacetylase inhibitor, in combination with azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). Initial results of the phase I trial: A New York Cancer Consortium. 2008 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2008;26(15S):7000.

149. Steensma D.P., Tefferi A. Risk-based management of myelodysplastic syndrome. Oncology (Williston Park). 2007;21(l):43-54.

150. Stone R.M., Berg D.T., George S.L., et al. Postremission therapy in older patients with de novo acute myeloid leukemia: a randomized trial comparing

129

. Blood. 2001;98(3):548-53.\ , / ^ ; . , ,

151. Suciu S., Mandelli F., de Witte T., et al. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood. 2003;102(4): 1232-1240.

152. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER*Stat Database: Incidence-SEER 17 Regions Public-Use, November 2005 submission (19732003). Bethesda, MD:National Cancer Institute; 2006.

153. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Fourth edition. Lyon, France: IARC Press; 2008.

154. Teuffel O., Leibundgut K., Lehrnbecher T. et al. Anthracyclines during

induction therapy in acute myeloid leukaemia: a systematic review and meta' -1 J't f ' « 4 t M , ' i * „ / i / K i ' '

analysis. Br J Haematol. 2013;161(2):192-203. . f -

155. Troitskaya V:, Parovichnikova E., Isaev V. et al. Age may be a treatment stratification criteria in the elderly acute myeloid leukemia patients. Ann Hematol. 2011;90(Suppl 1):18.

156. U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Published May 28,2009.

157. Van der Helm L.H., Veeger N. J., Kooy Mv., et al. Azacitidine results in comparable outcome in newly diagnosed AML patients with more or less than 30% bone marrow blasts. Leuk Res. 2013;37(8):877-82.

158. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937-951.

159. Vogler W.R., Velez-Garcia E., Weiner R.S., et al. A phase in trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute

130

myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group study. J Clin Oncol. 1992;10(7):1103-1111. . ; - ..

160. Weick K., Kopecky K.J., Appelbaum F.R., et al. A randomized investigation of high-dose versus standard dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: A Southwest Oncology Group Study. Blood. 1996;88(8):2841-2851.

161. Wheatley K., Burnett A.K., Goldstone A.H., et al. A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. Br J Haematol. 1999;107(l):69-79.

162. Whitman S.P., Ruppert A.S., Marcucci G., et al. Long-term disease-free survivors with cytogenetically normal acute myeloid leukemia and MLL partial tandem duplication: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood. 2007; 109(12):5164-5167.

163. Wiernik P.H., Banks PLC, Case DC Jr, et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously unseated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 1992;79(2):313-319.

164. Willemze R., Suciu S., Meloni G. et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial. J Clin Oncol. 2014;32(3):219-28.

165. Woods W.G., Franklin A.R., Alonzo T.A., Gerbing R.B., Donohue K.A., Othus M., et al. Outcome of adolescents and young adults with acute myeloid leukemia treated on COG trials compared to CALGB and SWOG trials. Cancer. 2013;119(23):4170-9.

166. Yanada M., Matsuo K., Emi N., Naoe T. Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on cytogenetic risk for acute myeloid leukemia in first disease remission: a metaanalysis. Cancer. 2005;103(8):1652-1658.

167. Zhu H.H., Liu Y.R., Jiang H. et al. CD34 expression on bone marrow blasts is a novel predictor of poor prognosis independent of F1T3-ITD in acute myeloid leukemia with the NPM1-mutation. Leuk Res. 2013;37(6):624-30.