Стратегия диагностики и лечения острого миелоидного лейкоза у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Попа, Александр Валентинович

• Попа, Александр Валентинович
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Попа, Александр Валентинович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность.стр.

Цель работы.стр.

Задачи.стр.

Научная новизна. стр.

Практическая ценность. " стр.

Глава 1. Обзор литературы.стр.

Классификации ОМЛ. стр.

Биология ОМЛ. стр.

Генетика ОМЛ. стр. 16»

Клиника ОМЛ у детей. стр.

Диагностка ОМЛ у детей. стр. 24 j

Прогноз ОМЛ у детей. стр. 25 • I

Лечение ОМЛ у детей. стр. 34 \

Минимальная резидуальная болезнь при ОМЛ. стр. 45 \

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования . стр. 68 Клинико-цитологическая характеристика ОМЛ у детей . стр.

Методы исследования.стр.

Методы лечения.стр.

Глава 3. Диагностика ОМЛ у детей.стр.

Глава 4. Лечение детей с ОМЛ.стр.

Глава 5. Прогноз при ОМЛ у детей.стр.

Пол и возраст. стр.

Размеры паренхиматозных органов. стр.

Количество лейкоцитов в анализе периферической крови., стр.

FAB морфологический вариант.стр.

Экспрессия Т-клеточных антигенов.стр.

Экспрессия В-клеточных антиигенов.стр.

Экспрессия HLA-DR фнтигена.стр.

Экспрессия CD 10 антигена. стр.

Экспрессия CD34 антигена.стр.

Кариотип. стр.

Глава 6. Аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток детям с OMJI. стр.

Глава 7. Лечение больных с рецидивами и рефрактерными формами OMJI по протоколу РЕЦ-ОМЛ-99. стр.

Глава 8. Мониторинг минимальной резидуальной болезни .стр. 160 Мониторинт минимальной резидуальной болезни у пациентов * с транслокацией t(8;21).стр.

Мониторинк минимальной резидуальной болезни у пациентов с

OMJ1 и транслокацией t( 15; 17).стр.

Мониторинг минимальной резидуальной болезни у пациентов с

OMJI и инверсией хромосомы 16 inv(16).стр.

Глава 9. Прогностическое знамени мутации FLT3ITD при OMJI у детей.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратегия диагностики и лечения острого миелоидного лейкоза у детей»

АКТУАЛЬНОСТЬ Острый миелоидный лейкоз (OMJI) является гетерогенной группой острых лейкозов, каждый из вариантов которой существенно отличается от других как по биологии опухолевой клетки, так и по прогнозу. В последние два десятилетия кроме морфоцитохимической характеристики лейкозных клеток появились сведения о поверхностных иммунологических антигенах и онтогенетических данных [24, 124]. Несмотря на то, что хромосомные аберрации являются наиболее важным прогностическим признаком, использование широкой панели моноклональных антител дает возможность уточнить диагноз у больных с ОМЛ. Нет достоверных данных о корреляции между морфоцитохимическими, иммунологическими и генетическими характеристиками опухолевых клеток при ОМЛ у детей.

Прогностическая достоверность экспрессии поверхностных антигенов при ОМЛ все еще исследуется. Несмотря на то, что некоторые авторы не выявили корреляции между экспрессией миелоидно- и лимфоидно- ассоциированных антигенов на поверхности бластных клеток и выживаемостью больных [156], другие исследователи подчеркивают достоверную связь между различными поверхностными антигенами на опухолевых клетках ОМЛ и уровнем полных ремиссий^ а также их продолжительностью у больных [24]. Среди антигенов, влияющих на прогноз ОМЛ у детей, являются следующие: CD7, CD9, CD lib, С13, CD 14, HLA-DR, CD34, и TdT. Присутствие CD15 и CD2 на поверхности опухолевых клеток ассоциировалось с лучшей выживаемостью больных. Результаты проводимых исследований не всегда были одинаковы, возможно, за счет различных методик определения антигенов и интенсивности терапии больных ОМЛ.

Кроме того, до сих пор не решен вопрос о ранней диагностике рецидивов OMJI у детей и не разработана программа терапии рецидивов и рефрактерных форм ОМЛ.

До сих пор нет единого мнения относительно необходимости использования ауто-трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток (ауто-ТКМУТПСК) с предшествующей высокодозной терапии с целью консолидации ремиссии. Достоверна доказана эффективность аллогенной ТКМ от родственного или неродственного полностью совместимого донора. Эффективность ауто-ТКМ/ТПСК у детей с ОМЛ была доказана австралийской и испанской группами[157, 241]. В тоже время Woods et al (2001 г.) в исследовании CCG-2891 показали эффективность аллогенной ТКМУТПСК (алло-ТКМЛГПСК) по сравнению с химиотерапией и ауто-ТКМ/ТПСК: 8-летняя общая выживаемость составила 60±9%, 53±8% и 48^8% соответственно [272]. Неясность в эффективности ауто-ТКМ/ТПСК у детей с ОМЛ вносит тот факт, что протоколы исследования данного вопроса построены неадекватно поставленной задаче. Недостатком этого исследования явилось отсутствие стратификации больных по группам риска, выявленным на данном протоколе, т.е. была проведена «слепая» биологическая рандомизация больных, включенных в исследование. Части больным, возможно, не была показана ни алло-, ни ауто-ТКМ/ТПСК, другой же части — больным с М5, Мб и М7 вариантом при отсутствии совместимого донора - была показана высокодозная терапия с ауто-ТКМ/ТПСК, а пациенты по воле случая были включены в группу больных, подвергнутых только химиотерапии. В исследовании Ortega JJ et al (2003 г.) впервые была проведена стратификация больных по группам риска и дети с ОМЛ, вошедшие в группу высокого риска развития рецидива были подвергнуты биологической рандомизации для проведения алло- или ауто-ТКМ/ТПСК [187]. Интересно, что результаты

БСВ после алло- и ауто-ТКМ/ТПСК оказались одинаковыми: 74,5% и 74,2% соответственно.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: На основании комплексных морфологических, иммунологических и цитогенетических данных и уточнения прогноза заболевания совершенствовать программы интенсивной химиотерапии ОМЛ у детей.

Для достижения избранной цели был поставлен ряд задач:

1. Дать клинико-гематологическую характеристику ОМЛ у детей до лечения.

2. Выявить особенности иммунофенотипа бластных клеток при различных хромосомных аберрациях и морфологических вариантах ОМЛ у детей.

3. Выявить прогностическое значение отдельных цитогенетических изменений при ОМЛ у детей.

4. Использование комплекса морфологических, иммунологических и цитогенетических исследований для определения прогностических, факторов ОМЛ у детей.

5. На основании результатов применения программы BFM-87 выработать критерии дифференцированного лечения различных прогностических групп детей с ОМЛ.

6. Разработать новую программу лечения рецидивов и рефрактерных форм ОМЛ у детей с использованием интенсивной химиотерапии.

7. Оценить результаты лечения детей больных ОМЛ после применения высокодозной химиотерапии с последующей аутотрансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток.

8. Оценить выживаемость детей с ОМЛ, получающих новые программы лечения в остром периоде и при рецидиве.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА На достаточно большой группе больных ОМЛ проведен анализ информативности различных клинико-лабораторных признаков ОМЛ у детей, что позволило доказать необходимость наиболее полной диагностики OMJ1 с применением морфологических, иммунофенотипических и генетических методов для создания дифференцированного подхода к терапии заболевания. Проведен корреляционный анализ взаимосвязей между морфоцитохимическими, иммунологическими и цитогенетическими характеристиками бластных клеток при OMJI у детей. Дана оценка эффективности протокола BFM-87 в России. Впервые в стране дана оценка эффективности ауто-ТКМ/ТПСК в программе лечения OMJI у детей. Оценены результаты лечения детей с впервые установленным диагнозом, а также при рецидивах и рефрактерных формах ОМЛ у детей. Выработаны лабораторные критерии диагностики раннего рецидива, а также критерии неблагоприятного прогноза ОМЛ у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ Разработанный на основании проведенного исследования объем диагностических методов направлен на улучшение диагностики впервые диагностированных случаев ОМЛ и раннюю диагностику рецидивов заболевания на основании данных цитогенетики.

Впервые в России разработана и внедрена новая программа химиотерапии для лечения детей с рецидивами и рефрактерными формами ОМЛ.

Предложенные рекомендации по стратификации детей с ОМЛ на группы риска на основании клинико-лабораторных данных дали основание для проведения рискадаптивной терапии детей с ОМЛ.

Доказано значение высокодозной химиотерапии с последующей ауто-ТКМ/ТПСК в программе лечения детей с ОМЛ высокого риска и с рефрактерными формами.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Попа, Александр Валентинович

ВЫВОДЫ

1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у детей является гетерогенной группой заболевания, различающейся морфологически (по FAB классификации), цитогенетически и иммунофенотипически, характеризующейся наиболее неблагоприятным прогнозом среди детских лейкозов. Клинически ОМЛ у детей проявляет себя анемическим, геморрагическим и токсическим синдромами без выраженного увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки за исключением больных с М5 и М4 вариантами, когда увеличение паренхиматозных органов наблюдается в 61,5% и 77,8% случаев соответственно.

2. Среди ОМЛ у детей согласно FAB классификации преобладал М2 морфоцитохимический вариант (44%), реже встречались М5 (14,3%), Ml (13,2%), МЗ (8,8%) и М4 (9,9%). В единичных случаях наблюдались больные с МО (4,4%), Мб (1,1%) и М7 (4,4%) вариантами.

3. Экспрессия Т-клеточного антигена CD7 на лейкозных клетках достоверно (р=0,002) ассоциировалась с более низким бластозом (<50%) в пунктате костного мозга у детей с ОМЛ. Молекулы HLA-DR достоверно реже были экспрессированы на бластных клетках у больных с МЗ морфологическим вариантом ОМЛ и не определялись в случаях с t(15;17), что может быть использовано для уточнения диагностики больных с t(15;17), требующих назначения помимо химиотерапии полностью транс ретиноиевой кислоты (ATRA).

4. Благоприятный прогноз с увеличением выживаемости наблюдался у детей с ОМЛ, достигших ремиссии, у которых отсутствовала экспрессия В-клеточных антигенов на бластах (р=0,02). Не отмечено достоверной разницы в выживаемости больных в зависимости от экспрессии Т-клеточных, HLA-DR, CD 10 и CD34 антигенов на лейкозных клетках.

5. Достоверно лучшая безрецидивная выживаемость отмечалась у больных со следующими изменениями кариотипа: t(8;21), t(15;17), inv(16), del(16), 46,XY, по сравнению с множественными (исключая неслучайно встречающиеся) и структурными аномалиями, а также с t(10;ll).

6. Стратификация детей с ОМЛ на группы риска должна строиться на основании морфологических, цитогенетических и иммунофенотипических данных.

Стандартная группа риска основана на данных кариотипирования бластных клеток (t(8;21), t(15,17), inv(16), del(16) и их иммунофенотипирования (отсутствие экспрессии В-клеточных антигенов). Морфоцитохимические характеристики бластов ( варианты по ФАБ классификации) в этих случаях не принимается во внимание.

Диагностика средней группы риска основывается на морфологических показателях (Ml, М2, М4 и отсутствии признаков миелодисплазии), данных иммунофенотипирования (экспрессия В-клеточных антигенов) и цитогенетики (нормальный кариотип, t(9;ll), llq23-, 3q-, утрата одной из половых хромосом).

В группу высокого риска включаются дети, больные ОМЛ, опухолевые клетки которых относятся к МО, М5, Мб, М7 вариантам, Ml, М2, М4 вариантам с признаками миелодисплазии и аномалиями кариотипа, такими как t(10;ll), t(6;9), множественными (более 3 различных аномалий, исключая неслучайно встречающиеся) и структурными аномалиями.

7. При длительном наблюдении за детьми с ОМЛ подтверждена эффективность программы AML-BFM-87 (83% полных ремиссий; безрецидивная выживаемость - 54,5±7,4%%, бессобытийная выживаемость - 47,7±7%, безрецидивный интервал - 67,4±8,1%).

8. При лечении ОМЛ у детей по программе AMI^BFM-87 прогностически благоприятными морфологическими вариантами на основании безрецидивной выживаемости оказались М2 (72,4±11,3%), МЗ (50±35,3%) и М4 (68,5±18,6%), а неблагоприятными - МО (0%), Ml (38,8± 17,3%), М5 (37,5±17,2%), М7 (0%).

9. В результате применения новой оригинальной программы химиотерапии, включающей альтернативные курсы НАМ (высокие дозы цитозара + митоксантрон) и флюдарабин + этопозид, при ранее абсолютно бесперспективном течении ОМЛ у детей (рецидивах, рефрактерных формах), полная ремиссия была получена в 78% случаев, а безрецидивная выживаемость больных составила 52,9±14,5%.

10. Выработаны показания к высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток детям с ОМЛ. Применение этой программы больным высокого риска развития рецидива, с повторными ремиссиями и рефрактерными формами, позволило достичь безрецидивную выживаемость 69,8±14,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям, больным ОМЛ, диагностика и лечение должны проводиться в специализированном стационаре.

2. Для оценки прогноза заболевания помимо клинико-гематологических и морфологических данных необходимо иммунофенотипирование бластных клеток и генетическое исследование.

3. Детям с ОМЛ должна проводиться рискадаптивная терапия.

4. Больным с высоким риском ОМЛ и, находящимся в повторной ремиссии, показана интенсивная химиотерапия с применением высоких доз Ara-С, митоксантрона и флюдарабина с последующей высокодозной химиотерапией и ауто-ТКМ/ТПСК.

5. При проведении интенсивных программ лечения ОМЛ у детей необходима адекватная сопроводительная терапия с полным обеспечением антибактериальными и противогрибковыми средствами, а также препаратами крови (эритромасса, тромбоконцентрат).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Попа, Александр Валентинович, 2004 год

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования у детей. //Съезд детских онкологов и гематологов России, И-ой, тез. докл. Ростов-на-Дону, 2001,с22.

2. Байдун JI.B. Современная диагностика и классификация острой лейкемии. Острая миелоидная лейкемия. //Гематология и Трансфузиология.-1996.-Ы4.-с.35-39.

3. Бене М.К., Кастолди Г., Напп В. И др. Предложения для иммунологической классификации острых лейкозов. //Гематология и Трансфузиология.-1996.-N6.-c.43-45.

4. Волкова М.А. Влияние иммунологических и морфологических показателей на терапию больных острыми нелимфобластными лейкозами. //Материалы I всероссийского съезда гематологов 16-18 апреля-2002 г., Москва.

5. Воробьёв А.И. //Руководство по гематологии. М.: Медицина, 1979,- с.121.

6. Воробьёв А.И. //Руководство по гематологии. -2002 М., Медицина с. 190

7. Гальцева И.В., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Минимальная резидуальная популяция лейкемических клеток у пациентов с ОМЛ. //Терапевтический Архив.-1997.-т. 69-N.7-c.74-79.

8. Домрачева Е.В., Асеева Е.А. Достижения и перспективы гематологической цитогенетики. //Гематология и Трансфузиология.-2001.-Ю.-с. 14-19.

9. Кобзев Ю.Н. //Клиническая онкогематология,- М.: Медицина, 2001.- с.92-106.

10. Масчан А.А., Алейникова О.В., Шнейдер М.М. Результаты пилотного протокола ОМЛ-2000 у детей. //Материалы I всероссийского съезда гематологов, 2002 г., Москва.

11. Паровичникова Е.Н. //Материалы V российской онкологической конференции, 1999 г., Москва.

12. Попа А.В. //Критерии прогноза и лечение острого нелимфобластного лейкоза у детей: Автореф. Дисс. к.м.н. 1996 - М.

13. Попа А.В., Тупицин Н.Н., Маякова С.А. //Прогностическое значение иммунологических маркёров острого нелимфобластного лейкоза у детей. -Педиатрия.-1999-Ю-с.25-29.

14. Пригожина Е.Л., Флейшман Е.В., Пучкова Г.П. //Клиническое значение хромосомных изменений при острых лейкозах. //Проблемы гематологии и переливания крови.-1982-т. 11-е. 10-16.

15. Пригожина Е.Л., Флейшман Е.В., Пучкова Т.Н. (Prigogina E.L., Fleischman E.W., Puchkova G.N.) //Chromosomes in acute nonlymphocytic leukemia: Hum Genet.-1986-v.73-pp.l37-146.

16. Пучкова Т.Н. //Хромосомные изменения при лейкозах у детей: Автореф. Дисс. к.м.н. — М., 1984.-c.21.

17. Пяткин Е.К. //Руководство по гематологии. М.: Медицина - 1979- с. 131137.

18. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г, и др. Острые промиелоцитарные лейкозы: эпоха новых знаний и достижений. //Гематология и Трансфузиология.-2001.-Ю.-с.26-35.

19. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г. и др. Результаты терапии острых миелоидных лейкозв взрослых. //Материалы IV российской онкологической конференции 1998 - Москва.

20. Сергеев А.Г. Молекулярно-генетическая диагностика и прогноз лейкозов у детей// Автореф. дисс. д.м.н. -М. 1998.-c.29.

21. Сергеев А.Г., Иванов Р.А., Фечина Л.Г. Опыт использования полимеразной цепной реакции для выявления хромосомных аберраций в детской онкогематологии.- //Гематология и Трансфузиология.-1999-К2-с.З-7.

22. Тиганова О.А., Масчан А.А., Шнейдер М.М. и др. Результаты лечения острых миелоидных лейкозов у детей по протоколу НИИ детской гематологии ИДГ-ОМЛ-93. //Гематология и Трансфузиология.-2001-К4-с. 14-19.

23. Тупицин Н.Н. Иммунофенотипическая характеристика гемобластозов человека и её клиническое значение: //Автореф. дисс. д.м.н. М.-1984-с.З-22.

24. Тупицын Н.Н., Попа А.В., Маркина И.Г., Андреева Л.Ю., Волкова М.А., Маякова С.А., Френкель М.А., Петерсон И.С. Клиническое значение иммунофенотипа острых миелобластных лейкозов. //Гематология и трансфузиология 1999-T.44- №3-с. 3-8

25. Тупицин Н.Н. Клиническая онкогематология. //М.: Медицина 2001.-с. 131-135.

26. Флейишан Е.В. Канцерогенез. //М.-Научный мир-2000-с.342-359.

27. Френкель М.А. Клиническая онкогематология. //М.-Медицина-2001.-с.146-153.

28. Херрингтон С, Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. //М.: Мир.-1999-с.395.

29. Aladjadi N., Auvringnon A., Leblanc Т. et al. Outcome for children with relapsed acute myeloid leukemia following initial treatment in the French ALME 89/91 protocol. //Med and Pediatr Oncol 2002 - v39 - N4 - p.236

30. Appelbaum F, Molecular Diagnosis and Clinical Decisions in Adult Acute Leukemia. //Seminers in IIematology.-1999-v.36-N4-pp.401-410.

31. Awisati G., Lo Coco F., Mandelli F. Acute Promyelocytic Leukemia: Clinical and Morphologic Features and Prognostic Factors. //Seminars in Hematology-2001-v.38-Nl-pp.4-12.

32. Baehner RL. Kennedy A. Sather H. Characteristics of children with acute non-lymphocytic leukemia in long-term continuous remission: a report for Children's Cancer Study Group. //Med Pediatr Oncol 1981 - 9 - p.393.

33. Baer M.R., Steward C.C., Lawrence D. et al. Expression of the Neural Cell Adhesion Molecule CD56 Is Associated With Short Remission Duration and

34. Survival in Acute Myeloid Leukaemia With t(8;21) (q22;q22). //Blood.-1997.-v.90- N4.-pp. 1643-1648.

35. Bakhshi A, Jensen JP, Goldman P. et al. Cloning the chromosomal breakpoint of t( 14:18) human lymphomas: clustering around JH on chromosome 14 and near a transcriptional unit on 18. //Cell 1985 - 41 p.899.

36. Ball ED. Fanger MW. The expression of myeloid-specific antigens on myeloid leukemia cells: correlations with leukemia subclasses and implications for normal myeloid differentiation. //Blood 1983 - 61 - ph.456-464.

37. Baranger L, Baruchel A. Leverger G. Schaison G. Berger R. Mono-somy-7 in childhood hemopoietic disorders. //Leukemia 1990 - 4 pp.345-352.

38. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT. Proposals for the classification of the acute leukemias. //Br J Hemalol 1976 - 33 - pp.451-467

39. Bennett JM. Catovsky D. Daniel MT. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. //Ann Intern Med 1985 - 103 - pp.626436.

40. Berger R., Flandrin G., Bernbein A. et al. //Cancer Genet Cytogenet.-1987-v.29-pp.9-21.

41. Betz SA. Foucar K. Head DR. Chen IM. Willman CL. False-posilive flow cytometnc platelet glycoprotein Ilh/IIla expression in myeloid leukemias secondary to platelet adherence to blasts. //Blood 1992 - 79 - pp.23992408.

42. Billistrom R., Johansson В., Fioretos T. et al. Poor survival in t (8;21) (q22;q22)-associated acute myeloid leukaemia with leukocytosis. //Eur J Haematol.- 1997 -v.59 N1 - pp.47-52.

43. Bloomfield CD, Shuma C, Regal L, et al. Long-term survival of patients with acute myeloid leukemia: a third follow-up of the Fourth International Workshop on Chromosomes in Leukemia. //Cancer-1997-v.80-Nll-pp.2191-2198.

44. Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd J. et al. Frequency of Prolonged Remission Duration after Hight-Dose Cytorabine Intensification in Acute Myeloid Leukaemia Varies by Cytogenetic Subtype. //Cancer Research.-1998-v.58-pp.4173-4179.

45. Boultwood J. Lewis S. Wainscoat JS. The 5q-syndrome. //Blood 1994 - 84 -pp.3253-3261.

46. Boultwood J. Fidler C. Chromosomal deletions in myelodysplasia. //Leuk Lymphoma 1995 - 17 - pp.71-79.

47. Bradstock KF. Kirk J. Grimsley PG. Kahral A. Hughes WG. I'nusual immunophenotypes in acute leukaemias: incidence and clinical correlations. //Br J Haematol 1989 - 72 - pp.512-521.

48. Breitman TR, Selonick SE, Collins SJ. Induction of differentiation of the human promyelocytic leukemia cell line (HL-60) by retinoic acid. //Proc Nati Acad Sci USA 1980 - 77 - pp.2936-2943.

49. Brown P., Jurlander J., Pedersen-Bjergaard J. et al. The prognostic significance of chromosomal analysis and immunophenotyping in 117 patients with de novo acute myeloid leukemia. //Leukemia Research.-1997.-v.21-N.10-pp.985-995.

50. Brunning R.D., Matutes E., Harris N.L. et al. Summary of the WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 2001.

51. BuijsA. Shen-S, van Baal S. et al. Translation (12:22)(pI3:qll) in myeloproliferative disorders results in fusion of the ETS-like TEL gene on 12pl3 to the MN1 gene on 22ql 1. //Oncogene 1995 -10 - pp.1511-1522.

52. Buchanan GR. Hematologic supportive care. In: Pizzo PA. Poplack DC (eds). //Pediatric oncology. Philadelphia: JB Lippincott. 1993.

53. Bunin NJ. Pui C-H. Differing complications of hyperleukocylosis in children with acute lymphoblaslic or acute nonlymphoblastic leukemia. //J Clin Oncol -1985-3-pp. 1590-1597.

54. В usque L. Gilliland DG. Clonal evolution in acute myeloid leukemia, (editorial: comment) //Blood 1993 - 82 - pp.337-339.

55. Butcher M, French R. Emperor J. et al. Molecular evidence that childhood monosomy 7 syndrome is distinct from juvenile chronic myel-ogenous leukemia and other childhood myeloproliferative disorders. //Genes Chromosomes Cancer -1995 12 - pp.50-58.

56. Cassinat В., Zassadowski F., Balitrand N. et al. Quantitation of minimal residual disease in acute promyelocytic leukemia patients with t(15;17) translocation using real-time RT-PCR. //Leukemia.-2000-N14-pp.324-328.

57. Chan LC. Pegram SM, Greaves MF. et al Contribution of immunopheno-type to the classification and differential diagnosis of acute leukemia. //Lancet 1985 - 1 -pp. 1475-1482.

58. Cheson B, Cas.sileth P. Head D. et al. Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. //J Clin Oncol 1990 - 8 - pp.813-914.

59. Chessells JM. O'Callaghan U. Hardisty RM. Et al. Acute myeloid leukemia in childhood: clinical features and prognosis. //Br J Haematol 1986 - 6 - pp.555564.

60. Choi S-l. Simone JV. Acute nonlymphocytic leukemia in 171 children. //Med Pediatr Oncol 1976 - 2 - pi 19.

61. Claxton D.F., Liu P., Hsu H.B. et al. Detection of Fusion Transcripts Generated by the Inversion 16 Chromosome in Acute Myeloid Leukemia. //Blood 1994 - v. 83-N7-pp. 1750-1756.

62. Cleary ML, Smith SD, Sklar J. et al. Cloning and structural analysis of cDNAs for bcl-2 and a hybrid bcl-2 immunoglobulin transcript resulting from the t( 14:18) translocation. //Cell 1986 - 47 - pp. 19-29.

63. СI ft RA. Buckner CD. Thomas ED. Et al. The treatment of acute nonlym-phoblastic leukemia by allogeneic marrow transplantation. //Bone Marrow Transplant 1987 - 2 - pp.243-252.

64. Cohen LF, BalowJE. Magrath IT. Et al. Acute tumor lysis syndrome: a review of 37 patients with Burkitt's lymphoma. //Am J Med 1980 - 68 - pp.486-494.

65. Costello R., Sainty D., Lecine P. et al. Detection of CBFp/MYHll fusion transcripts in acute myeloid leukemia: heterogeneity of cytological and molecular characteristics. //Leukemia.-1997-N2-pp.644-650.

66. Creutzig U. Ritter J. Riehm H. Improved results in childhood acute myelogenous leukemia: a report of the German cooperative study AML BFM 78. //Blood 1985 - 65 - pp.298-309.

67. Creutzig U. Ritter J. Budde M. et al. Early deaths due to hemorrhage and leukostasis in childhood acute myelogenous leukemia. //Cancer 1987 - 60 -pp.30-39.

68. Creutzig U, Ritter J, Schellong G et al. Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensification in study AML-BFM-83 as compared with study AML-AML-BFM-78. //Blood 1990 - 75 -pp.1932-1940.

69. Creutzig U. Harbott J. Sperling C, et al. Clinical significance of surface antigen expression in children with acute myeloid leukemia: results of study AML-BFM-87. //Blood -1995 86 -pp.3097-3106.

70. Creutzig U., Zimmermann M., Ritter J. etal. Definition of a standard-risk group in children with AML. //British Journal of Haematology 1999 - 104 - N3 -pp.630-639.

71. Crist W. Boyett J, Pullen J. VanEys J, Vietti T. Clinical and biologic features predict poor prognosis in acute lymphoid leukemias in children and adolescents: a Pediatric Oncology Group review. //Med Pediatr Oncol 1986 - 14 - pp. 135-143.

72. Crist W, Boyett J, Jackson J. et al. Prognostic importance of the pre-B-cell immunophenotype and other presenting features in B-lineage childhood acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. //Blood 1989 - 74 -pp. 1252-1260.

73. Cross AH. Goorha RM. Nuss R. el al. Acute myeloid leukemia with T-lymphoid features: a distinct biologic and clinical enlitv. //Blood 1988 - 72 - pp.579-586.

74. Daniels JT., Davis BJ., Houde-McGrail L. et al. Clonal selection of CD56+ t(8;21) AML blasts: further suggestion of the adverse clinical significance of this biological marker? //British Journal of Haematology 1999 - 107 - 2 - pp.381383.

75. Dahl GV. Simone JV, Hustu HO. Et al. Preventive central nervous system irradiation in children with acute nonlymphocytic leukemia. //Cancer 1978 - 42 -pp.2187-2195.

76. Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the р210(Ьсг/аЫ) gene of the Philadelphia chromosome. //Science -1990 247 -pp.824-833.

77. Diverio D., Pandolfi PP., Biondi A. et al. Absence of reverse transcription-polymerase chain reaction detectable residual disease in patients with acute promyelocytic leukemia in long-term remission. //Blood 1993 - 82 - 12 -pp.3556-3559.

78. Diverio D., Riccioni R.t Pistilli A. et al. Improved rapid detection of the PML/RAR-alpha fusion gene in acute promyelocytic leukemia. //Leukemia 1996 - 10 - pp. 1214-1216.

79. Donato NJ., Talpaz M. et al. Clinical Use of Tyrosine Kinase Inhibitors: Therapy for Chronic Myelogenous Leukemia and Other Cancers. //Clinical Cancer Research 2000 - 6 - pp.2965-2865.

80. Drapkin RL. Gee TS. Dow lings MD. Prophylactic heparin therapy in acute promyelocytic leukemia. //Cancer 1978 - 41 - pp.2484-2492.

81. Erickson P. Gao J. Chang KS. et al. Identification of breakpoints in t(8; 21) acute myelogenous leukemia and isolation of a fusion transcript, AML1/ETO. with similarity to Drosophila segmentation gene, runt. //Blood 1992 - 80 - pp. 18251833.

82. Estey E.H., Shen Y., Thall P.F. Effect of time to complete remission on subsequent survival and disease-free survival time in AML, RAEB-t, and RAEB. //Blood 2000 - 95 -1 - pp.72-77.

83. Feuron ER. Burke PJ, Schiffer CA. Differentiation of leukemia cells to polymorphonuclear leukocytes in patients with acute nonlymphocytic leukemia. //N Engi J Med -1986 315 - pp.15-21.

84. Exner M., Thalhammer R., Kapiotis S. et al. The "Typical" Immunophenotype of Acute Promyelocytic Leukemia (APL-M3): Does It Prove True for the M3-variant ? //Cytometry 2000 - 42 - pp. 106-109.

85. Faderl S., Kantarjian H. M., Talpaz M., Estrov Z. Clinical significance of minimal residual disease in leukemia (Review). //International Journal of Oncology 2000 - 17 - pp. 1277-1287.

86. Fenaux P., Chevret S., Guerci A. et al. Long-term follow-up confirms the benefit of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. European APL group. //Leukemia 2000 - 8 -pp. 1371-1377.

87. Ferrara F., Di Noto R., Annunziata M. et al. Immunophenotypic analysis enables the correct prediction of t(8;21) in acute myeloid leukemia. //British Journal of Haematology 1998 - 102 - 2 - pp.444-448.

88. Ferrara F., Morabito F., Martino B. et al. CD56 Expression Is an Indicator of Poor Clinical Outcome in Patients With Acute Promyelocytic Leukemia Treated

89. With Simultaneous All-Trans-Retinoic Acid and Chemotherapy. //Journal of Clinical Oncology 2000 - 18 - 6 - pp.1295-1300.

90. Fialkow PJ. Jacobson RJ. Papayannopoulou T. et al. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, ery-throcyte, platelet and monocyte/macrophage. //Am J Med 1977 - 63 - pp.125-131.

91. Fialkow PJ. Singer JW. Adamson JW. et al. Acute nonlymphocytic leukemia: heterogeneity of stem cell origin. //Blood -1981 57 - pp.1068-1075.

92. Fialkow PJ, Janssen J. Bartram C. et al. Clonal remissions in acute nonlymphocytic leukemia: evidence for a multistep pathogenesis of the malignancy. //Blood 1991 - 77 - pp. 1415-1422.

93. Filipits M., Stranzl Т., Pohl G. et al. Drug resistance factors in acute myeloid leukemia: a comparative analysis. //Leukemia 2000 - 1 - pp.68-76.

94. Fourth International Workshop on Chromosome Translocations in Leukemia. //Genes Chromosomes Cancer 1984 - 11 - pp.249-258.

95. FreedmanAS. Nadler LM. Cell surface markers in hematologic malignancies. //Semin Oncol 1987 - 14 - pp. 193-200.

96. Fujisawa S., Togawa J., Tanaka M. et al. De novo acute myelogenous leukemia with trilineage myelodysplasia assosiated with t(8;21) (q22;q22). //Inrern Med 1999 - 38 - 7 - pp.607-611.

97. Fujimaki S.t Funato Т., Harigae II. et al. A quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction method for the detection of leukaemic cell with t(8;21) in periferial blood. //Eur J Haematol 2000 - 64 - pp.252-258.

98. Gabert J. Detection of recurrent translocations using real time PCR; assessment of the technique for diagnosis and detection of minimal residual disease. //Haematologica 1999 - 84 - pp. 107-109.

99. Grimwade D., Gorman P., Duprez E. et al. Characterization of Cryptic Rearrangements and Variant Translocations in Acute Promyelocytic Leukemia. //Blood 1997 - 90 - 12 - pp.4876-4885.

100. Grimwade D., Walker H., Oliver F. et al. The Importance of Diagnostic Cytogenetics on Outcome in AML: Analysis of 1,612 Patients Entered Into the MRC AML 10 Trai. //Blood 1998 - 92 - 7 - pp.2322-2333.

101. Grimwade D. The patogenesis of acute promyelocytic leukemia: evaluation of the role of molrcular diagnosis and monitoring in the management of the disease. //British Journal of Haematology 1999 - 106 - pp.591-613.

102. Golub TR, Barker GF. Lovett M. et al Gilliland DG. Fusion of PDGF receptor to a novel ets-like gene TEL in chronic myelomonocytic leukemia with t(5:12) chromosomal translocation. //Cell 1994 - 77 - pp.307-313.

103. Golub TR, Barker GF. Bohlander SK. et al. Fusion of the TEL gene on 12pl3 to the AMU gene on 21q22 in acute lymphoblastic leukemia. //Proc Nati Acad Sci U S A 1995 - 92 - pp.4917-4924.

104. Gorin NC. Aegerter P. Aubert B. et al. Autologous bone marrow transplantation for acute myelocytic leukemia in first remission: a European survey of the role of marrow purging. //Blood 1990 - 75 - pp.1606-1614.

105. Gralnick HR., Bagley J., Abrell E. et al. Heparin treatment for the hemorrhagic diathesis of acute promyelocytic leukemia. //Am J Med 1972 - 52 -pp.167-173.

106. Grund FM., Armitage JO., Bums CP. et al. Hydroxyurea in the prevention of the effects of leukostasis in acute leukemia. //Arch Intern Med 1977 - 37 -pp. 1246-1252.

107. Grier HE., Gelber RD., Camitta BM. et al. Prognostic factors in childhood acute myelogenous leukemia. //J Clin Oncol -1987 5 - pp. 1026-1032.

108. Griffin JD. RitzJ, NadlerLM. et al. Expression of myeloid differentiation antigens on normal and malignant myeloid cells. //J Clin Invest 1981 - 68 - pp.932940.

109. Griffin JD. Davis R. Nelson DA. et al. L'se of surface marker analysis to predict outcome of adult acute myelohlastic leukemia. //Blood 1986 - 68 - pp. 12321240.

110. Griffin JD. Lowenberg B. Clonogenic cells in acute myeloblastic leukemia. Blood 1986; 68:1185.

111. Groopman J. Ellman L. Acute promyelocytic leukemia. //Am J Hematol -1979 7 - pp.395-401.

112. Haferlach Т., Bennett J. M., Lofjler H. et al. Acute Myeloid Leukemia with Translocation (8;21). Cytomorfology, Dysplasia and Prognostic Factors in 41 Cases. //Leukemia and Lymphoma 1996 - 23 - pp.227-234.

113. Hathorn JW. Pizzo PA. Infectious complications in the pediatric cancer patient. In: Pizzo PA, Poplack DC (eds). //Pediatric oncology. Philadelphia: JB Lippincott -1988 8 - pp.37-40.

114. Hayashi Y., Sugita K., Nakazawa S., et al. karyotypic patterens in acute mixed lineage leukemia. //Leukemia 1990 - 4 - pp.121-127

115. Helm S., Mitelman F. Cancer Cytogenetics second edition. New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore. //Wiley-Liss -1995

116. Huang ME, Ye YC. L'se of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. //Blood 1988 - 72 - pp.567-577.

117. Hurwitz CA. Mounce KG, Grier HE. et al. Treatment of patients with acute myelogenous leukemia: review of clinical trials of the past decade. //J Pediatr Hematol Oncol 1995 - 17 - pp.185-191.

118. Jacobson RJ. Temple MJ, Singer JW. et al. A clonal complete remission in a patient with acute nonlymphocytic leukemia originating in a multipo-tent stem cell. //N Engl J'Med -1984 310 - pp.1513-1519.

119. Jansen HJ., de Ridder M.C., Geertsma W.M.C. et al. Complete Remission of t(ll;17) Positive Acute Promyelocytic Leukemia Induced by All-trans Retinoic Acid and Granulocyte Colony-Stimulating Factor. //Blood 1999 - 94 - 1 - pp.3945.

120. Jurcic J.G., Nimer S.D., Scheinberg DA. et al. Prognostic significance of minimal residual disease detection and PML/RAR-alpha isoform type: long-term follow-up in acute promyelocytic leukemia. //Blood 2001 - 98 - 9 - pp.26512656.

121. Kalwinsky D, Raimondi S. Scnell M. Prognostic importance ofcyto-genetic subgroups in de novo pediatric acute nonlvmphocytic leukemia. //J Clin Oncol -1990 8 - pp.75-82.

122. Kanda Y., НатаН Т., Yamamoto R. et al. The clinical significance of CD34 expression in response to therapy of patients with acute myeloid leukemia. //Cancer 2000 - 88 -11 - pp.2529-2533.

123. Katano N., Tsurusawa M., Hirota T. et al. Cytogenetic abnormality and prognosis in childhood acute myeloblastic leukemia. Children's Cancer and Leukemia Study Group (CCLSG). //Rinsho Ketsueki 1997 - 38 - 8 - p.647 (abstract).

124. Kondo M., Kudo K., Kimura H. et al. Real-time quatitative reverse transcription-polymerase chain reaction for the detection of AML1-MTG8 fusion transcripts in t(8;21)-positive acute myelgenous leukemia. //Leukemia Research -2000 24 — pp.951-956.

125. Krauter J., Wattjes MP, Nagel S. et al. Real-time RT-PCR for the detection and qualification of AML1/MTG8 fusion transcripts in t(8;21)-positive AML patients. //British Journal of Haematology 1999 - 107 - pp.80-85.

126. Krischer JP. Steuber CP. Vietti TJ. et al. Long-term results in the treatment of acute nonlymphocytic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. //Med Pediatr Oncol-1989- 17 pp.1401-1408.

127. Kusec R., Laczika K., Knbol P. et al. AML1-ETO fusion mRNA can be detected in remission blood samples of all patients with t(8;21) acute myeloid leukemia after chemotherapy or autologous bone marrow transplantation. //Leukemia 1994 - 8 - pp.735-739

128. Kwong Y.L., Path M.R.C., Chan V. et al. Use of the Polymerase Chain Reaction in the Detection of AML1/ETO Fusion Transcript in t(8;21). //Cancer -1995 75 - pp.821-825.

129. Lampkin ВС, Masterson M. Sambrano JE. et al Current chemotherapeutic treatment strategies in childhood acute nonlymphocytic leukemia. //Semm Oncol -1987 14 - pp.397-402.

130. Lampkin ВС. Lange B. Bernstein /. et al. Biologic characteristics and treatment of acute nonlymphocytic leukemia in children: report of the ANLL Strategy

131. Group of the Childrens Cancer Study Group. //Pediatr Clin North Am 1988 -35 -pp.743-750.

132. Lanhan G. Dahl G. Billings F. Stass S. et al. Pseudomonas aeruginase infection with marrow suppression simulating acute promyelocytic leukemia. //Am J Clin Pathol 1983 - 80 - pp.404-500.

133. Larson RA., Kondo K., Vardiman J. W., Butler A.R., Golomb H.M., Rowley J.D. Evidence for a 15; 17 translocation in every patient with acute promyelocytic leukemia. //American Journal of Medicine 1984 - 76 - pp.827-835.

134. Lea JW, Masys DR. Shackford SR. et al. Typhiliiis: a treatable complication of acute leukemia therapy. //Cancer Clin Trials 1980 - 3 - pp.355-361.

135. Le Beau M.M., Larson R.A., Bitter MA. et al. Association of an inversion of chromosome 16 with abnormal marrow eosinophils in acute myelomonocytic leukemia. //New England Journal of Medicine 1983 - 309 - pp.630-636.

136. Lekanne DR. Riegman PH. Groen NA. et al. Cloning and characterization of MN1. a gene from chromosome 22qll, which is disrupted by a balanced translocation in a meningioma. //Oncogene 1995 - 10 - pp. 1521-1528.

137. Lichtman MA. RoweJM. Ilyperleukocytic leukemias: rheological. .iinical and therapeutic considerations. //Blood 1982 - 60 - pp.279-284.

138. Liso V., Albano F., Pastore D. et al. Bone marrow aspirate on the 14th day of induction treatment as a prognostic tool in de novo adult acute myeloid leukemia. //Haematologica 2000 - 85 - 12 - pp. 1285-1290.

139. Liu P., Tarle S. A., Hajra A. et al. Fusion Between Transcription Factor CBFp/PEBPp and a Myosin Heavy Chain in Acute Myeloid Leukemia. //Science -1993 261 - pp.1041-1044.

140. Lo CF. Pelicci PG, D'Adamo F, et al. Polyclonal hematopoietic recon-stitution in leukemia patients at remission after suppression of specific gene rearrangements see comments. //Blood 1993 - 82 - pp.606-613.

141. Lo Coco F., Diverio D.,Pandolfi PP et al. Molecular evaluation of residual disease as a predictor of relapse in acute promyelocytic leukemia. //Lancet 1992 -340 - p.1437 (abstract).

142. Lo Coco, Nervi C., Avvisati G., Mandelli F. Acute promyelocytic leukemia: a curable disease. //Leukemia 1998 - 12 - pp. 1866-1880.

143. Lo Coco F., Diverio D., Awisati G. et al. Therapy of Molecular Relapse in Acute Promyelocytic Leukemia. //Blood 1999 - 94 - 7 - pp.2225-2229.

144. Ludwig W-D. Bartram CR. Ritter J. el al. Ambiguous phenotypes and genotypes in 16 children with acute leukemia as characterized by mul-tiparameter analysis. //Blood 1988 71 - pp. 1518-1527.

145. Marco F, Bureo E, Ortega JJ et al. // High survival rate in infant acute leukemia treated with early high-dose chemotherapy and steam-cell support. Groupo Espanol de Transplante de Meula Osea en Ninos. //J Clin Oncol 2000 - 18 -18-pp. 3256-3261

146. Marcucci G., Caligiuri MA, Dohner H. et al. Quntification of CBFp/MYHll fusion transcript by Real Time RT-PCR in patients with INV(16) acute myeloid leukemia. //Leukemia 2001 - 15 - pp.1072-1080.

147. Martin G., Barragan E., Bolufer P. et al. Relevance of presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission in the prognosis of acute myeloid leukemia with CBFp/MYHll rearrangement. //Haematologica 2000 - 85 -pp.699-703.

148. Martinez-Climent JA, Lane NJ., Rubin C.M. et al. Clinical and prognostic significance of chromosomal abnormalities in childhood acute myeloid leukemia de novo. //Leukemia 1995 - 1 - pp.95-101.

149. Martinez-Climent JA, Garcia-Conde J. Chromosomal Rearrangements in Childhood Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndroms.//Journal of Pediatric Hematology. //Oncology 1999 - 21 - 2 - pp.91-102.

150. Maruyama F., Stass SA., Estey E. et al. Detection of AML1-ETO fusion transcript as a tool for diagnosis t(8;21) positive acute myelgenous leukemia. //Leukemia 1994 - 8 - pp.40-45.

151. Mayer RJ. Current chemotherapeutic treatment approaches to the management of previously untreated adults with de novo acute myelogenous leukemia. //Semin Oncol -1987 -14 pp.384-392.

152. McWTiirter JR, Wang JYJ. An actin-binding function contributes to transformation by the Bcr-AbI oncoprotein of Philadelphia chromsome positive human leukemias. //EMBO J 1993 - 12 - pp. 1533-1539.

153. Meshinchi S., Woods W. G., Stirewalt D. et al. Prevalence and prognostic significance of Flt3 internal tandem duplication in pediatric acute myeloid leukemia. //Blood 2001 - 97 - pp.89-94.

154. Meyers S, Lenny N. Iliebert 5W. et al. The t(8:21) fusion protein interferes with AML-1B—dependent transcriptional activation. //Mol Cell Biol 1994 — 15 -pp.1974-1981.

155. MehtaJ., Powles R., TreleavenJ. et al. The Imact of Karyotype on Remission Rates in Adult Patients with de novo Acute Myeloid Leukemia Receiving High

156. Dose Cytarabine-Based Induction Chemotherapy. //Leukemia and Lymphoma -1999 34 - pp.553-560.

157. Miller WH, Levine K., DeBlasio A. et al. Detection of minimal residual disease in acute promyelocytic leukemia by a reverse transcription polymerase chain reaction assay for the PML/RAR-alpha fusion mRNA. //Blood 1993 - 82 - 6 -pp.1689-1694.

158. Mitelman F., Heim Sverre. Quantitative Acute Leukemia Cytogenetics. //Genes, Chromosomes & Cancer 1992 - 5 - pp.57-66.

159. Mitelman F., Johansson В., Mertens F. Catalog of Chromosome Aberrations in Cancer. //N.Y.: Wiley.Liss 1994.

160. Mirro J. ZipJTF, Pui C-H. el al. Acute mixed lineage leukemia: clinico-pathologic correlations and prognostic significance. //Blood 1985 - 65 - pp. 11151120.

161. Miyamoto Т., Weissman /., Akashi K. et al. AMLl/ETO-expressing nonleukemiac stem cells in acute myelogenous leukemia with 8;21 chromosomal translation. //Proc. Natl. Acad. Sci 2000 - 97 - 13 - pp.7521-7526.

162. Mrozek K., Heinonen K., Bloomfield C. et al. Clinical importance of cytogenetics in acute myeloid leukemia. //Best Pract Res Clin Haemat 2001 - 1 -pp. 19-47.

163. Mrozek К., Heinonen К., de la Chapelle A., Bloomfield C. Clinical Significance of Cytogenetics in Acute Myeloid Leukemia. //Seminsrs in Oncology 1997 - 24 - pp. 17-31.

164. Murray C.K., Estey E., Paietta E. et al. CD56 Expression in Acute Promyelocytic Leukemia: A Possible Indicator of Poor Treatment Outcome ? //J Clin Oncol -1999 17 -1 - p.293 (abstract).

165. Nakano Y., Naoe Т., Kiyoi H. et al. Poor clinical significance of p53 gene polymorphism in acute myeloid leukemia. //Leukemia Research 2000 - 24 - 4 -pp.349-352.

166. Naoe Т., Kiyoe H., Yamamoto Y. et al. FLT3 tyrosine kinase as a target molecule for selective antileukemia therapy. //Cancer Chemother Pharmacol 2001 -48- l-p.27(abstract).

167. Nucifora G., Larson R., Rowley J.D. Persistence of the 8;21 translocation in patients with acute myeloid leukemia type M2 in long-term remission. //Blood -1993 82 - pp.712-715.

168. Nucifora G., Bbegy C., Kobayashi IL, et al. Consistent intergenic splicing and production of multiple transcripts between AML1 at 21q22 and unrelated genesat3q26 in (3;21)(q26;q22) translocations. //Proc Natl Acad Sci USA 1994 - 91 -pp.4004-4010.

169. Nucifora G., Rowley J.D. Ami 1 and the 8;21 and 3;21 traslocations in acute and chronic myeloid leukemia. //Blood 1995 - 86 - pp. 1-9.

170. Odom LF. Gordon EM. Acute monoblastic leukemia in infancy and early childhood: successful treatment with an epipodophyllotoxin. //Blood 1984 - 64 -pp.875-882.

171. Okuda TDJ. Hiebert SW, Grosveld G. Downing JR. AML1 the target of multiple chromosomal translocations in human leukemia, is essential for normal fetal liver hematopoiesis. //Cell 1996 - 84 - pp.321-328.

172. O'Reaan, Carson S, Chesney RW. Electrolyte and acid-base disturbances in the management of leukemia. //Blood 1977 - 49 - pp.345350.

173. Pagliaro LC, Stanley WS. Interphase FISH and morphologic analysis ofAML. //Cancer Genet Cytogenet 1993 - 67 - pp.95-101.

174. Papadopoulos P. Ridge SA, Boucher CA, Stocking C. Wiedemann LM. The novel activation of ABL by fusion to an ets-related gene, TEL. //Cancer Res 1995 - 55 - pp.34-43.

175. Pedersen-Bjergaard J. Rowley JD. The balanced and the unbalanced chromosome aberrations of acute myeloid leukemia may develop in different waysand may contribute differently to malignant transformation. //Blood 1994 - 83 -pp.2780-2787.

176. Pizzo PA. Infectious complications in the child with cancer: I. Pathophysiology; II. Management; III. Prevention. //Pediatrics 1981 - 98 - pp.341-348.

177. Preisler H, Danis RB. Kirshner J. et al. Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute nonlymphocytic leukemia: a Cancer and Leukemia Group В study. //Blood 1987 -69-pp. 1441-1448.

178. Pui C-H. Dahl GV. Kalwinslcy DK. et al. Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia. //Blood 1985 - 66 - pp. 10621070.

179. Pui C-H. Kalwinskv D. Schell MJ. Acute nonlymphohlastic leukemia in infants. //J Clin Oncol 1988 - 6 - pp.1008-1018.

180. Pui C-H, Behm F.G., Sight B, et al. Myeloid-associated antigen expression lacks prognostic value in childhood acute lymphoblastic leukemia treated with intensive multiagent chemotherapy. //Blood 1990 - 75 - pp. 198-207.

181. Pui C-H. Raimondi SC. Head DR. el al. Characten/ation of childhood acute leukemia with multiple myeloid and lymphoid markers at diagnosis and at relapse. //Blood 1991 - 78 - pp. 1327-1336.

182. Pui C.H., Raimondi S.C., Srivastava D.K. et al. Prognostic factors in infants with acute myeloid leukemia. //Leukemia 2000 - 4 - pp.684-687.

183. Radich J.P. Clinical applicability of the evaluation of minimal residual disease in acute leukemia. //Curr Opin Oncol 2000 - 12 - pp.36-40.

184. Rai KR. Hollad JF, Glidewill OJ. Treatment of acute myelocytic leukemia: a study of Cancer and Leukemia Group B. //Blood 1981 - 58 - pp.1203-1210.

185. Raimondi SC. Kalwinsky DK. Hayashi Y Behm FG. Mirro J J. Williams DL. Cytogenetics of childhood acute nonlymphocytic leukemia. //Cancer Genet Cytogenel 1989 - 40 - pp. 13-21.

186. Ravindranath Y, Steuber CP, Krischer J. et al. High dose cytarabine for intensification of early therapy of childhood acute myeloid leukemia: a Pediatric Oncology Group study. //J Clin Oncol 1991 - 9 - pp.572-579.

187. Ravindranath Y. Abella E, Krischer JP. et al. Acute myeloid leukemia (AML) in Down's syndrome is highly responsive to chemotherapy: experience on Pediatric Oncology Group AML Study 8498. //Blood 1992 - 80 - pp.2210-2218.

188. Raynaud S. Cave H. Baens M. et al. The 12:21 translocation involving TEL. and deletion of the other TEL allele: two frequently associated alterations found in childhood acute lymphoblastic leukemia. //Blood 1996 - 87 - pp.2891-2899.

189. Ritterbach J. Harbott J. Ritter J, Lampert F. Chromosomal aberrations in childhood acute nonlymphoblastic leukemia. //Hamatologi und Blut-transfusion -1990 -p.153.

190. Romana SP, Poirel H. Leconiat M. et al. High frequency of the t( 12:21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia. //Blood 1995 - 86 - pp.42634270.

191. Rombouts WJC, Blokland /., Lowenberg B. et al. Biological characteristics and prognosis of adult acute myeloid leukemia with internal tandem duplication in the Flt3 gene. //Leukemia 2000 - 14 - pp.675-683.

192. Ross DD. Novel mechanisms of drug resistance in leukemia.//Leukemia -2000 3 - pp.467-473.

193. Rowley J.D., Golomb H.M., Dougherty et al. 15/17 translocation, a consistent chromosomal change in acute promyelocytic leukemia. //Lancet 1972 - 1 -pp.549-550.

194. Rowley J.D. Identification of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. //Ann Genet 1973 - 16 - pp. 109-112.

195. Rowley J.D. Cytogenetic Analysis in Leukemia and Lymphoma: an Introduction. //Seminars in Hematology 2000 - 37- 4 - pp.315-319.

196. Rowley J.D. Molecular genetics in acute leukemia. //Leukemia 2000 - 3 -pp.513-517.

197. Rowley J.D. The Role of Chromosome Translocations in Leukemogenesis. //Seminars in Hematology 1999 - 36 - 4 - pp.59-72.

198. Rubin C. Arthur D. Woods W. et al. Therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in children: correlation between chromosomal abnormalities and prior therapy. //Blood 1991 - 78 - pp.2982-2989.

199. Rubnitz JE, Behm FG, Downing JR. et al. Uq23 rearrangements in acute leukemia. //Leukemia 1996 - 10 - 74.

200. Rubnitz J.E., Raimondi S.C., Tong H. Favorable Impact of the t(9;ll) in Childhood Acute Myeloid Leukemia. //J Clin Oncol 2002 - 20 - 9 - pp.23022309.

201. Sakata N., Окатига Т., Inoue M. et al Rapid Disappearance of AML1-ETO Transcripts in Patients with t(8;21) Acute Myeloid Leukemia Following Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy. //Leukemia and Lymphoma — 1997 -26-pp. 141-152.

202. Sallan SE, Ritz J, Pesando J. et al. Cell surface antigens: prognostic implications in childhood acute lymphoblastic leukemia. //Blood — 1980 55 -pp.395-362.

203. Shamberger RC. Weinstein HJ. Delorey MJ. et a. I The medical and surgical management of typhlitis in children with acute myelogenous leukemia. //Cancer -1986 57 - pp.603-601.

204. Sanders JE. Thomas ED, Buckner CD. Marrow transplantation of children in first remission of acute nonlymphboastic leukemia: an update. //Blood 1985 - 66 - pp.460-469.

205. Schiffer CA, Lee EJ. Tomiyasu T. et al. Prognostic impact of cytogenetic abnormalities in patients with de novo acute nonlymphocytic leukemia. //Blood -1989 73 - pp.263-270.

206. Schnittger S., Kinkelin U., Schoch C. et al. Screening for MLL tandem duplication in 387 unselected patients with AML identify a prognostically unfavorable subset of AML. //Leukemia 2000 - 5 - pp.796-804.

207. Schnittger S., Weisser M., Schoch С et al Quantitative PCR in Acute Myeloid Leukemia at Diagnosis and during Follow Up: Impact on Predicting Outcome. //Blood 2001 - 98 - 11 - Abstract # 1916.

208. Schoch C., Haase D.t Haferlach T. et al. Fifty-one patients with acute myeloid leukemia and translocation t(8;21) (q22;q22): an additional deletion in 9q is an adverse prognostic factor. //Leukemia 1996 - 10.-pp. 1288-1295.

209. Seung T.L., Joon IIJ., Yoo II.M. et al. AC133 antigen as a prognostic factor in acute leukemia. //Leukemia Research 2001 - 25 - 9 - pp.757-767.

210. Shome DK. Gupta NK. Prajapati NC, Raju GM. Choudhury P. Dubey AP. Orbital granulocytic sarcomas (myeloid sarcomas) in acute nonlymphocytic leukemia. //Cancer 1992 - 70 - pp.2298-2304.

211. Shurtleff SA. Buijs A. Behm FG, et al. TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12:2I) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgoup of patients with an excellent prognosis. //Leukemia 1995 - 9 - pp. 19852892.

212. Slavin RE, Dias MA. Saral R. Cytosine arabinoside induced gastrointestinal toxic alterations in sequential chemotherapeutic protocols: a clinical-pathologic study of 33 patients. //Cancer 1978 - 42 - pp. 1747-1753.

213. Soekarman DLM, Daenen SJB, Fonatsch C. et al. The translocation t(6; 9) (p23: q34) shows consistent rearrangement of two genes and defines a myeloproliferative disorder with specific clinical features. //Blood 1992 - 79 — pp.2990-2997.

214. Steuber CP, Civin C. Krischer J. et al. A comparison of induction and maintenance therapy for acute nonlymphocytic leukemia in childhood: results of a Pediatric Oncology Group study. //J Clin Oncol 1991 - 9 - pp.247-254.

215. Stirewalt D.L., Willman C.L., Radich J.P. Quantitative, real-time polymerase chain reactions for FLT3 internal tandem duplication are highly sensitive and specific. // Leukemia Research 2001 - 25 - pp.1085-1088.

216. Stone RM. Maguire M, Goldberg MA. et al. Complete remission in acute promyelocytic leukemia despite persistence of abnormal bone marrow promyelocytes during induction therapy: experience in 34 patients. //Blood 1988 -71 - pp.690-698.

217. Sugimoto Т., Das H., Imoto S. et al. Quantitation of Minimal Residual Disease in t(8;21)-Positive Acute Myelgenous Leukemia Patients Using Real-Time Quantitative RT-PCR. //Am J Hematol 2000 - 64 - pp. 101-106.

218. Swirsky D. Li S, Matthews J. Flemans R, ReesJ. Hayhoe F. 8:21 Translocation in acute granulocytic leukemia: cytological. cytochem-ical. and clinical features. //Br J Haematol 1984 - 56 - pp. 199-205.

219. Taguchi J., Miyazaki Y., Yoshida S. et al. Allogenic bone marrow transplantation improves the outcome of de novo AML with trilineage dysplasia (AML-TLD). //Leukemia 2000 - 11 - pp.1861-1866.

220. Tallman MS. Therapy of acute myeloid leukemia. //Cancer Control 2001 - 8 -1 - pp.62-78.

221. Thirman MJ, Gill HJ. Burnett RC. et al. Rearrangement of the MLL gene in acute lymphoblastic and acute myeloid leukemias with llq23 chromosomal translocations. //N Engl J Med 1993 - 329 - pp.909-915.

222. Tiedemann K., Waters K.D., Tauro G.P., et al. //Results is intensive therapy in childhood acute myeloid leukemia, incorporating high-dose melphalan and autologous bone marrow transplantation in first remission. //Blood 1993 - 82 - 12 - pp.3730-3778.

223. Tien II-F. Wang C-H. Su I. et al. A subset of acute nonlymphocytic leukemia with expression of surface antigen CD7: morphologic, cy to-chemical, immunocytochemical and T cell receptor gene analysis on 13 patients. //Leuk Res -1990-14-pp.515-521.

224. Tighe JE. Daga A. Calabi F. Translocation breakpoints are clustered on both chromosome 8 and chromosome 21 in U8:21) of acute myeloid leukemia. //Blood -1993 81 - pp.592-599.

225. Tobal K., Liu Yin J. Monitoring of Minimal Residual Disease by Quantitative Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction for AML1-MTG8 Transcripts in АМЬМ2 With t(8;21). //Blood 1996 - 88 - 10 - pp.3704-3709.

226. Tobal K., Newton J., Macheta M. et al. Molecular quantitation of minimal residual disease in acute myeloid leukemia with t(8;21) can identify patients indurable remission and predict clinical relapse. //Blood 2000 - 95 - 8 - pp.815819.

227. Tobal K., Moore H., Macheta M., Liu Yin JA. Monitoring minimal residual disease and predicting relapse in APL by quantitating PML-RARa transcripts with a sensitive competitive RT-PCR method. //Leukemia 2001 - 15 - pp. 1060-1065.

228. Tse KF., Novelli E., Civin CI. et al. Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor. //Leukemia 2001 - 7 -pp. 1001-1010.

229. Vellenga E. Young DC. Wagner K. Wiper D. Ostapovicz D, Griffin JD. The effects ofGM-CSF and G-CSF in promoting growth ofclonogenic cells in acute myeloblasts leukemia. //Blood 1987 - 69 - pp.771-777.

230. Venditti A, Buccisano F, Del Poeta G et al. Level of minimal residual disease after consolidation therapy predicts outcome in acute myeloid leukemia. //Blood -2000 96 - 12 - pp.3948-3952.

231. Virtaneva K., Wright F., Tannet S. et al. Expression profiling reveals fundamental biological differences in acute myeloid leukemia with isolated trisomy 8 and normal cytogenetics. //PNAS 2001 - 98 - 3 - pp. 1124-1129.

232. Worrell RP. de The H, Wang Z-Y. Degos L. Acute promyelocytic leukemia. //N Engi J Med 1993 - 329 - pp.177-184.

233. Wattjes MP, Krauter J., Nagel S. et aL Comparison of nested competitive RT-PCR and real-time RT-PCR for the detection and quantification of AML1-MTG8 fusion transcripts in t(8;21) positive acute myelgenous leukemia. //Leukemia 2000 -14 - pp.329-335.

234. Webb D.K.H., Harrison G., Stevens R.F. et al. Relationship between age at diagnosis, clinical features and outcome of therapy in children treated in the

235. Medical Research Council AML 10 and 12 trails for acute myeloid leukemia. //Blood 2001 - 98 - 6 - pp. 1714-1720.

236. Weiner M. Borowitz M. Boyett J, et al. 1'tPO: Clinical pathologic aspects of myeloid antigen positively in pediatric patients with acute lym phoblastic leukemia (ALL). //Proc Am Soc Clin Oncol 1985 - 4 - p. 172. (abstract).

237. Weinstein HJ, Mayer RJ. Rosenthal DS. Treatment of acute myelogenous leukemia in children and adults. //N Engl J Med 1980 - 303 - pp.473-380.

238. Weinstein HJ, Mayer RJ, Rosenthal DS. et al. Chemotherapy for acute myelogenous leukemia in children and adults: VAPA update. //Blood 1983 - 62 -pp.315321.

239. Weiner M. Borowitz M. Boyett J, et al. 1'tPO: Clinical pathologic aspects of myeloid antigen positively in pediatric patients with acute lym phoblastic leukemia (ALL). //Proc Am Soc Clin Oncol 1985 - 4 - p. 172. (abstract).

240. Wiemik P. SerpickAA. Granulocytic sarcoma (chloroma). //Blood 1970 - 35 - pp.361-368.

241. Wiernik P., Kim II., Gundacker H. et al. Prognostic Implication of Additional Cytogenetic Aberrations in De Novo Acute Myeloid Leukemia (AML) with t(15;17), t(8;21) or inv(16)/t(16;16). // Blood 2001 - 98 - 11 - Abstract # 1913.

242. Wiersma S.R., Ortega j., Sobel E., Weinberg K.L. Clinical importance of myeloidantigen expression in acute lymphoblastic leukemia of childhood. //N Engl L Med 1991 - 344 - pp.800-806.

243. Willman C.L. Molecular Evaluation of Acute Myeloid Leukemias. //Seminars in Hematology 1999 - 36 - 4 - pp.390-400.1. Q &

244. Woods WG. Nesbit ME, Buckley J, et al. Correlation of chromosome abnormalities with patient characteristics, histologic subtype, and induction success in children with acute nonlymphocytic leukemia. //J Clin Oncol 1985 - 3 - pp.310.i

245. Woods WG., Ruyman FB, Lampkin B. et al. The role of timing of high-dose •tcvtosme arabinoside intensification and of maintenance therapy in the treatment of , children with acute nonlymphocytic leukemia. //Cancer 1990 - 66 - pp. 11061112.

246. Woods WG, Kobrinsky N. Buckley J. et al. Timing intensive induction therapy improves postremission outcome in acute myeloid leukemia (AML) irrespective of the use of bone marrow transplantation (BMT). //Blood 1994 - 84 - Abstract # 232a.

247. Yamamoto Y., Kiyoi H., Nakano Y. et al Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. //Blood 2001 -97 - 8 - pp.2434-2439.

248. Zutter MM. Martin PJ. Hanke D. Kidd PG. et al. CD7+ acute non-lympho-cytic leukemia: evidence for an early multipotnetial progenitor. //Leuk Res 1990 -14 - pp.23-30.

249. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, et al. Autologus or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. //N Engl J Med 1995 - 332 - pp.217-223.