Особенности регуляции апоптоза эозинофилов при тяжелой бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Никитина, Лидия Юрьевна

• Никитина, Лидия Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никитина, Лидия Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКУ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. АПОПТОЗ ЭОЗИНОФИЛОВ, ЕГО РОЛЬ В РЕАЛИЗАЦИИ ВОСПАЛЕНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ АСТМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Определение

1.2. Современные аспекты клинического течения БА

1.3. Тяжелая неконтролируемая Б А

1.4. Патофизиология бронхиальной астмы

1.5. Эозинофил - ключевая эффекторная клетка атопического воспаления при БА

1.6. Феномен программируемой клеточной гибели

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Эпидемиологическое исследование тяжелой астмы

2.2. Клинико-фармакологическое исследование БА

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В РОССИИ. МАТЕРИАЛЫ НАЦИОНАЛЬНОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ «НАБАТ»

3.1. Анализ клинико-функциональных показателей у пациентов с тяжелой БА в России

3.2. Клиническая характеристика терапевтически-резистентной астмы в России

3.3. Результаты аллергологического обследования пациентов с тяжелой Б А

3.4. Структура тяжелой терапевтически-резистентной БА в России

3.5. Клиническая характеристика различных фенотипов терапевтически-резистентной тяжелой БА

3.6. Характеристика терапии тяжелой астмы в России

3.7. Ведение больных с тяжелой БА в России, шесть частей GINA

3.8. Сопутствующая патология

ГЛАВА 4. НАРУШЕНИЕ ПРОГРАММИРУЕМОЙ ГИБЕЛИ

ЭОЗИНОФИЛОВ - ОСНОВА ПЕРСИСТИРУЮЩЕГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

4.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

4.2. Динамика клинико-функциональных показателей у пацентов с различной степенью тяжести БА при использовании базисной противовоспалительной терапии

4.3. Динамика показателей апоптоза эозинофилов периферической крови у пациентов с различной степенью тяжести БА при использовании базисной противовоспалительной терапии

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯЦИИ АПОПТОЗА ЭОЗИНОФИЛОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

5.1. Сравнительный анализ пациентов с тяжелой Б А в зависимости от чувствительности к базисной терапии

5.2. Сравнительная эффективность фармакотерапевтических режимов у пациентов с тяжелой Б А

5.3. Результаты корреляционного анализа клинико-функциональных показателей и исследуемых факторов системы апоптоза эозинофилов

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ

6.1. Оценка измененного апоптоза эозинофилов как специфичного маркера аллергического воспаления, сравнительный анализ программируемой гибели эозинофилов при легкой, среднетяжелой и тяжелой

6.2. Особенности регуляции апоптоза при тяжелом течении заболевания в зависимости от чувствительности к терапии

6.3. Исследование динамики изучаемых показателей эозинофильного апоптоза при использовании различных фармакотерапевтических режимов у больных тяжелой Б А

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности регуляции апоптоза эозинофилов при тяжелой бронхиальной астме»

АКТУАЛЬНОСТЬ

В настоящее время в мире насчитывается около 300 миллионов человек, страдающих бронхиальной астмой, что составляет от 5 до 15% населения в разных странах, по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Примерно каждый 12-й житель России страдает бронхиальной астмой, а за последние десятилетия количество заболевших астмой удвоилось (ВОЗ). Так, в 1995 г. в США число больных бронхиальной астмой составляло 14,9 млн.; в 1980 г. их было только 6,7 млн. Финансовые затраты на лечение бронхиальной астмы составляют более 60 миллиардов долларов в год и превышают таковые для ВИЧ и туберкулеза вместе.

В общей структуре заболевания тяжелая бронхиальная астма составляет 18% [4, 15, 45, 46, 94], оставаясь актуальной проблемой современной медицины. На лечение тяжелой астмы приходится 80% общей стоимости (включая медикаментозное обеспечение, дорогостоящую экстренную медицинскую помощь, длительные периоды нетрудоспособности) [10, 11, 25]. Тяжелая бронхиальная астма ассоциирована с частыми жизнеугрожающими состояниями и высоким риском смерти [7, 26]. Смертельные исходы при астме регистрируются достаточно редко (1 на 2000 пациентов), однако в последние десятилетия их количество существенно возросло и составляет 180 000 случаев в год [16, 43, 46, 47, 110].

Согласно современным рекомендательным документам, основной целью применения базисной противовоспалительной терапии при астме является достижение контроля над заболеванием [6, 8, 27]. Тем не менее, заболевание не контролируется у большинства больных тяжелой бронхиальной астмой [43, 45, 74, 75]. Результаты проведенных в последние годы эпидемиологических исследований (AIRE, AIRCEE, AIA, НАБАТ) продемонстрировали наличие контроля астмы только в 5 - 30 % случаев.

При тяжелой астме проблема отсутствия контроля над заболеванием в большей мере обусловлена неадекватным степени тяжести лечением, в результате которого у пациента формируется резистентность к терапии (см. главу 1). В основе неконтролируемой терапевтически-резистентной бронхиальной астмы лежит персистирующее эозинофильное воспаление воздухоносных путей, не восприимчивое к лечению препаратами базисной терапии в обычных дозах [55, 73]. Скопление эозинофилов в бронхах происходит вследствие изменений их гомеостаза, в частности, задержки физиологической программируемой гибели клеток - апоптоза [91, 114, 149]. Дисбаланс в системе апоптоза эозинофилов, веротно, является ключевым звеном патогенеза персистирующего воспаления при бронхиальной астме.

Таким образом, изучение регуляции программируемой гибели эозинофилов при тяжелой астме представляется актуальным с точки зрения его роли в поддержании воспаления дыхательных путей и формировании терапевтически-резистентной формы заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Установить механизмы нарушения апоптоза эозинофилов при тяжелой бронхиальной астме и представить патогенетически обоснованные методы преодоления терапевтической резистентности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать структуру бронхиальной астмы тяжелого течения, степень контроля над заболеванием, качество ведения больных в России.

2. Проанализировать механизмы нарушения апоптоза эозинофилов периферической крови в зависимости от тяжести и периода бронхиальной астмы. Изучить особенности нарушений апоптоза при тяжелой терапевтически-резистентной астме.

3. Исследовать особенности экспрессии транскрипционного фактора р53 и внешнего регулятора апоптоза ИЛ-5 при тяжелой бронхиальной астме. Определить их роль в нарушении программируемой гибели эозинофилов периферической крови и установить взаимосвязь этих нарушений с чувствительностью к противовоспалительной терапии.

4. Дать сравнительную оценку разных режимов комбинированной терапии с позиции клинико-функциональной эффективности и возможности преодоления терапевтической резистентности при тяжелой бронхиальной астме.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые выполнена комплексная оценка клинико-эпидемиологических данных, полученных в рамках многоцентрового ретроспективного НАционального исследования Бронхиальной Астмы тяжелого Течения («НАБАТ», 2003). Установлено, что среди больных тяжелой БА преобладают женщины (соотношение мужчины/женщины 1:3), причем у женщин тяжелая БА характеризуется достоверно большим числом обращений за неотложной помощью и визитов по поводу ухудшения состояния.

Впервые показано, что в России частота пациентов с терапевтически-резистентной формой заболевания достигает 63% от числа больных тяжелой БА. Зафиксированы достоверно худшие клинико-функциональные показатели течения болезни при терапевтически-резистентной форме заболевания.

Приоритетными являются результаты сравнительного анализа отдельных фенотипов терапевтически-резистентной астмы. Так, установлено, что заболевание протекает тяжелее (р<0,05) у больных БА с фенотипом постоянной бронхиальной обструкции. Эти больные характеризуются низкими показателями функции внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ), большей частотой дневных и ночных симптомов, большим количеством и продолжительностью госпитализаций, большей частотой использования скоропомощных препаратов, вызовов СМП, визитов к врачу по поводу ухудшения состояния и возникновения НЛЯ (р<0,05). Дополнительное подтверждение в рамках национального эпидемиологического исследования нашли проблемы недостаточного внедрения в клиническую практику современных рекомендаций по ведению пациентов с БА. Одновременно установлена взаимосвязь между выполнением клинических рекомендаций по соблюдению шести частей ведения пациента (GINA, 2002) и более благоприятным в клинико-функциональном отношении течением астмы (р<0,05).

Впервые с использованием современных высокоинформативных молекулярно-биологических методов проведена комплексная оценка экспрессии генов проапоптотических и антиапоптотических эффекторов, а также генов транскрипционных факторов в эозинофилах периферической крови больных с различной степенью тяжести БА в сравнении с таковыми у практически здоровых лиц. Установлена ассоциация изменений в системе апоптоза эозинофилов периферической крови (низкая экспрессия ядерного проапоптотического регулятора р53 и высокая активность мРНК антиапоптотических эффекторов bcl-2 и bcl-XL) с персистирующим воспалением дыхательных путей при БА.

Впервые исследована роль нарушения апоптоза в механизмах развития БА тяжелого течения, формировании резистентности к проводимой терапии. Изучен вклад транскрипционных факторов в процессы нарушения апоптоза и снижение чувствительности к ингаляционным кортикостероидам (ИКС) при тяжелой астме, определены характерные изменения в системе программируемой гибели эозинофилов: парадоксальное снижение экспрессии р53 на фоне проводимого лечения, высокая активность мРНК антиапоптотических эффекторов, стабильная гиперэкспрессия ИЛ-5.

Приоритетными являются данные относительно динамики показателей апоптоза на фоне использования различных фармакотерапевтических режимов при тяжелой БА. Применение комбинации Флутиказона пропионата (ФП) с

Сальметеролом сопровождается достоверным уменьшением экспрессии антиапоптотических факторов (bcl-2, bcl-XL) с одновременным увеличением экспрессии проапоптотических эффекторов (bax, bcl-XS) уже к концу четвертой недели терапии. Увеличение экспрессии ядерного фактора р53 и снижение активности мРНК провоспалительного цитокина ИЛ-5 (р<0,05 по сравнению с исходными показателями) зафиксировано по завершении 24-недельного лечебного периода. Таким образом, впервые получены доказательства того, что клиническая эффективность комбинированного фармакотерапевтического режима ФП + Сальметерол превосходит таковую при использовании монотерапии ФП и сочетания ФП + Теофиллин (Тео) (р<0,05) в аспекте преодоления терапевтической резистентности при тяжелой бронхиальной астме, в том числе и посредством устранения нарушений апоптотического статуса эозинофилов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установлено, что при терапевтически-резистентной тяжелой БА нормализация экспрессии эффекторов апоптоза эозинофилов происходит по окончании 24-недельного курса активной базисной противовоспалительной терапии с использованием комбинации ФП+ Сальметерол. Следовательно, при наличии терапевтической резистентности необходимо применять указанный фармакотерапевтический режим в стабильно высоких дозах в течение как минимум 6 месяцев.

Полученные в настоящей работе знания об особенностях регуляции апоптоза эозинофилов при терапевтически-резистентной тяжелой БА позволяют рассматривать их в качестве дополнительных критериев эффективности лечения заболевания.

Патогенетически важные для БА маркеры системы апоптоза эозинофилов, выявленные в исследовании, представляют большой практический интерес в качестве потенциальных молекулярных мишеней для разработки новых фармакогенетических подходов к лечению бронхиальной астмы.

Результаты настоящей работы могут быть рекомендованы для включения в учебные программы дипломной и последипломной подготовки аллергологов, пульмонологов, иммунологов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В России количество женщин, страдающих тяжелой бронхиальной астмой, в три раза превышает показатель у мужчин. Заболевание протекает тяжелее у женщин: достоверно большее количество вызовов СМП, визитов по поводу ухудшения состояния. Распространенность резистентности к базисной терапии при тяжелой бронхиальной астме в России составляет 63%. Терапевтически-резистентная астма характеризуется достоверно большими нарушениями клинико-функциональных показателей течения болезни. Выявлено недостаточное внедрение в клиническую практику современных рекомендаций по ведению пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в отдельных регионах России.

2. Нарушение программируемой гибели эозинофилов является важным механизмом персистирующего воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. Пациенты с терапевтически-резистентной тяжелой астмой имеют специфичные изменения регуляции программируемой гибели эозинофилов: парадоксальное снижение экспрессии гена р53 на фоне лечения, высокая активность мРНК антиапоптотических эффекторов (bcl-2, bcl-XL), стабильная гиперэкспрессия гена ИЛ-5.

3. Преодоление терапевтической резистентности при тяжелой бронхиальной астме, в том числе посредством нормализации баланса в системе апоптоза эозинофилов, возможно при использовании в качестве базисной терапии комбинации ФП с Сальметеролом.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты работы применяются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ, в учебном процессе кафедры аллергологии и иммунологии Казанской государственной медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы доложены и обсуждены на конгрессе молодых ученых «Здоровье человека XXI век» (Томск, 2000), 59-й итоговой научной студенческой конференции СНО им. Н.И.Пирогова (Томск, 2000), Томском областном обществе иммунологов и аллергологов (Томск, 2000), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), V международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004), IV межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2004); клинических семинарах кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины, на проблемной комиссии по пульмонологии СибГМУ.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 5 публикаций «Перечня.» ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, иллюстрирована 38 рисунками и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследования (главы 3, 4, 5), обсуждения (глава 6), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 169 источников литературы, из которых 27 на русском языке, 142 на английском языке.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Никитина, Лидия Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Феномен терапевтической резистентности широко распространен в популяции больных тяжелой астмой в России (63%). При терапевтически-резистентной БА зафиксированы достоверно большие нарушения клинико-функциональных показателей течения заболевания. Различают несколько фенотипов тяжелой терапевтически резистентной астмы по характерным клиническим особенностям течения. Фенотип терапевтически-резистентной БА с постоянной бронхиальной обструкцией характеризуется более тяжелым течением заболевания (р<0,05): низкие показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ), более частые дневные и ночные симптомы, большее количество и продолжительность госпитализаций, большая частота использования бронхолитической терапии, вызовов СМП, визитов к врачу по поводу ухудшения состояния и возникновения НЛЯ. Выявлено троекратное преобладание женщин в структуре тяжелой БА («НАБАТ»). У женщин отмечено достоверно большее количество вызовов СМП, визитов по поводу ухудшения состояния.

2. Установлено недостаточное внедрение в клиническую практику современных рекомендаций по ведению пациентов с данным заболеванием. Одновременно показана ассоциация более легкого течения астмы с качественным ведением больного: образованием, исключением воздействия триггеров, мониторированием текущего состояния, лечением сопутствующей патологии, адекватной терапией.

3. Нарушение регуляции апоптоза эозинофилов периферической крови зафиксировано у всех больных БА в периоде обострения вне зависимости от степени тяжести заболевания. Этот процесс в большей степени обусловлен пониженной экспрессией гена ядерного проапоптотического регулятора р53 и увеличением экспрессии генов антиапоптотических эффекторов (bcl-2, bcl-XL).

4. Достижение контроля над заболеванием у пациентов с легкой и среднетяжелой астмой взаимосвязано с восстановлением активности мРНК эффекторов апоптоза. Тяжелая БА отличается стабильно низкой экспрессией р53 и отсутствием снижения экспрессии антиапоптотических эффекторов (bcl-2, bcl-XL) на фоне адекватной базисной терапии. Установлены специфичные изменения в системе программируемой гибели эозинофилов при терапевтически-резистентной астме. В основе данных изменений лежит выраженный и устойчивый к проводимой терапии дисбаланс про- и антиапоптотических факторов: парадоксальное падение экспрессии р53 на фоне проводимого лечения, высокая активность мРНК антиапоптотических эффекторов, стабильная гиперэкспрессия ИЛ-5.

5. Комбинированная фармакотерапия ФП+Сальметерол у пациентов с тяжелой БА превосходит по эффективности таковую при использовании монотерапии ФП и сочетания ФП+Тео (р<0,05). Применение комбинации ФП+Сальметерол позволяет преодолевать терапевтическую резистентность, характерную для тяжелой астмы. Назначение в качестве базисной терапии комбинации ФП с Сальметеролом приводит к достоверному уменьшению экспрессии антиапоптотических факторов (bcl-2, bcl-XL) с одновременным увеличением экспрессии проапоптотических эффекторов (Ьах, bcl-XS) уже к концу четвертой недели терапии. По завершении 24-недельного лечебного периода отмечается статистически значимое увеличение экспрессии ядерного фактора р53 и снижение активности мРНК провоспалительного цитокина ИЛ-5.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентов с тяжелой бронхиальной астмой следует рассматривать как группу риска по формированию терапевтически-резистентной формы заболевания. Первоочередная задача врача в данном случае своевременное назначение комбинированной терапии в объеме, соответствующем IV ступени. Предпочтительным является использование сочетания ингаляционных кортикостероидов с J32-агонистами длительного действия. Конечной целью лечения должно быть соответствие пациента критериям полного контроля астмы (GOAL).

2. При терапевтически-резистентной тяжелой БА восстановление баланса в системе апоптоза эозинофилов происходит по окончании 24-недельного курса активной базисной противовоспалительной терапии с использованием комбинации ФП с Сальметеролом. В связи с этим, при наличии терапевтической резистентности следует применять указанный фармакотерапевтический режим в стабильно высоких дозах в течение как минимум 6 месяцев.

3. Обнаруженные при выполнении настоящей работы особенности регуляции апоптоза эозинофилов при терапевтически-резистентной тяжелой бронхиальной астме могут использоваться в качестве дополнительных критериев эффективности ее лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никитина, Лидия Юрьевна, 2005 год

1. Аббасова С.Г. Система Fas-FasL в норме и при патологии /С.Г. Аббасова,

2. B.М. Липкин, Н.Н. Трапезников, Н.Е. Кушлинский // Вопросы биол. мед. и фарм. Химии. 1999. - №3. - С. 3-16.

3. Белушкина Н.Н. Молекулярные основы апоптоза / Н.Н. Белушкина, Х.Х. Али, С.Е. Северин // Вопросы биол. мед. и фарм. Химии. 1998. - №4.1. C. 15-23.

4. Боровиков В. Statistical искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

5. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 272 с.

6. Гавалов С. М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности / С. М. Гавалов // Консилиум. 1999. - № 1. - С. 3-11.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с.

8. Избранные лекции академика А. Г. Чучалина Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.medlife.ru

9. Ильина Н. И. Серетид: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов / Н. И. Ильина, Ф. М. Ханова, Т. А. Червинская // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 58-65.

10. Ковальчук Л.В. Апоптогенные механизмы возникновения иммунодефицитных заболеваний / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Ж. Микробиологии. 1999. - № 5. - С. 47-52.

11. Невзорова В.А. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, Т.Н. Суворенко, Е.Н. Коновалова // Терапевтический архив.2001.-№12.-С. 92-96.

12. Новиков B.C. Программируемая клеточная гибель. / B.C. Новиков. С-П.:

13. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю.Реброва. М.: Медиасфера,2002.-312 с.

14. Смоленов И. В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы / И. В. Смоленов // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2002. -№3.-С. 10-15.

15. Сравнительная эффективность монотерапии сальметеролом, флютиказон пропионатом и их комбинации при атопической бронхиальной астме / JI.A. Горячкина, Е.П. Терехова, Т.Г. Арутюнов и др. // Пульмонология. —1999.-№3.-С. 65-70.

16. Сравнительный анализ факторов кооперативности больных бронхиальной астмой / Н. С. Бушуева, Н. Ю. Сенкевич, А. С. Белевский, А. Г. Чучалин // Пульмонология. 2000. - № 3. - С. 53-62.

17. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р.

18. Черняк Б.А. Новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Серетид: клиническая эффективность и безопасность / Б.А. Черняк, И.И. Воржева // Аллергология. 2000. - № 1. - С. 32-39.

19. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью /

20. Чучалин А. Г. Тяжелая бронхиальная астма / А. Г. Чучалин // Рус. мед.журн. 2000. - Т. 8, № 12. - С. 482-486. 27.Чучалин А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин. М.: Издательский дом «Русский врач». - 2001 - 144 с.

21. Abastado J.-P. Apoptosis: function and regulation of cell death / J.-P. Abastado // Res. Immunol. 1996. - Vol. 147. - P. 443-456.

22. Adams J.M. The Bcl-2 Protein Family: Arbiters of Cell Survival / J.M. Adams, S. Cory // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 160, № 5. - P. 5-11.

23. Adams N. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma (Cochrane Review) / N. Adams, J.M. Bestall, P.W. Jones // The

24. Cochrane Library. — 2002. Issue 1 Электронный ресурс. — Электрон, дан.

25. Режим доступа : http://www.ginasthma.com/workshop.pdf

26. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma / J.A. van Noord, A.J.M. Schreurs, S.J.M. Mol, P.G.H. Mulder // Thorax. 1999. - Vol. 54, № 3. - P. 207-212.

27. Afams R. J. Inadequate use of asthma medication in the United States: Results of the Asthma in America national population survey / R. J. Afams, A. Fuhbrigga, T. Guilbert // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. - P.58-64.

28. Afford S. Apoptosis / S. Afford, S. Randhawa // J. Clin. Pathol. 2000. - № 53.- P. 55-63.

29. Allen C. J. Gastroesophageal reflux and chronic respiratory disease / C. J. Allen // Textbook of Pulmonary Diseae / Ed. By G. L. Baum, E. Wolinski. -Boston: Little, Brown, 1999. Vol. 2. - 1471p.

30. Allergy: Principles and Practice // Ed. By E. Middleton Jr. 5th ed. - St.Louis, MO: Mosby Yearbook, 1998, - 1249p.

31. Almawi W.Y. On the link between BCL2 family proteins and glucocorticoid-induced apoptosis / W.Y. Almawi, O.K. Melemedjian, M.M. Abou Jaoude // Journal of Leukocyte Biology. 2004. - Vol. 76. - P. 7-14.

32. Antonsson B. The BCL2 Protein family / B. Antonsson, J.-C. Martinou // Exp. Cell Res. 2000. - Vol. 256. - P. 50-57.

33. Antonsson B. Bax oligomerization is required for channel-forming activity in liposomes and to trigger cytochrome с release from mitochondria /. B. Antonsson, S. Montessuit, S. Lauper et al. // Biochem. J. 2000. - Vol. 345. -P. 271-278.

34. Arai Y. Glucocorticoid-induced apoptotic pathways in eosinophils: comparison with glucocorticoid-sensitive leukemia cells / Y. Arai, Y. Nakamura, F. Inoue et al. // Int. J. Hematol. 2000. - Vol. 71. - P. 340.

35. Ashkenazi A. Targeting death and decoy receptors of the tumour-necrosis factor superfamily / A. Ashkenazi // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2, №6. -P. 420-430.

36. Asthma control in the Asia-Pacific region: The Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study / С. K. W. Lai, T. S. de Guia, Y-Y. Kim et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111. - P. 263-268.

37. Asthma. From bronchoconstrictiuon to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P. K. Jeffery, W. W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000.-Vol. 161.-P. 1720-1745.

38. Asthma Insights and Reality in Eastern Europe AIRCEE Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.asthmaineurope.co.uk

39. Asthma in America, 1998. Asthma in America survey: Executive summary. Доступно на: http://www.asthmainamerica.com/execsumover.htm

40. Asthma programmer in Finland: a community problem needs community solutions / T. Haahtela, T. Klaukka, K. Koskela et al. // Thorax. 2001. - Vol. 56.-P. 806-814.

41. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: relationships with airway inflammation and remodeling / C. Laprise, M. Laviolette, M. Boutet, L-P. Boulet // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14. - P. 514-521.

42. Ayres J. G. Brittle asthma / J. G. Ayres, J. F. Miles, P. J. Barnes // Thorax. -1998. Vol. 53.-P. 315-321.

43. Balfour-Lynn I. Difficult asthma: beyond the guidelines / I. Balfour-Lynn // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 80. - P. 201-206.

44. Bal-Price A. Mitochondria mediate nitric oxide-induced cell death / A. Bal-Price, V. Borutaite, G.C. Brown // Ann N Y Acad Sci. 1999. - Vol. 893. - P.376.378.

45. Barnes P. J. Mechanisms of action of glucocorticoids in asthma / P. J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 26-27.

46. Barnes P. J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P. J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. -1999. Vol. 83 - P. 1013-1026.

47. Barnes P.J. Inflammatory mediators of asthma: an update / PJ. Barnes, K.F. Chung, C.P. Page // Pharmacol Rev. 1998. - Vol. 50. - P. 515-596.

48. Barnes P. J. Difficult asthma / P. J. Barnes, A. J. Woolcock // Eur. Respir. J. -1998. Vol. 12. - P. 1209-1218.

49. Barnes, P.J. Effects of b2-agonists and steroids on b2-adrenoceptors / P.J. Barnes // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol. 8, № 55. - P. 210-215.

50. Basyigit I. Inhaled corticosteroid effects both eosinophilic and non-eosinophilic inflammation in asthmatic patients / I. Basyigit, F. Yildiz, S.K. Ozkara et al. // Mediators Inflamm. 2004. - Vol. 13, № 4. - P. 285-291.

51. Beaulaton J. The relation of programmed cell death to development and reproduction: comparative studies and attempt at classification / J. Beaulaton // Int. Rev. Cytol. 1982. - Vol. 79. - P. 215-232.

52. Bedi A. Biological significance and molecular mechanisms of p53-induced apoptosis / A. Bedi, B. Mookerjee // Apoptosis. 1998. - Vol. 3, № 4. - P. 237-244.

53. Benedict C.A. Death and survival: viral regulation of TNF signaling pathways / C.A. Benedict, T.A. Banks, C.F. Ware // Curr.Opin.Immunol. 2003. - Vol. 15,№ l.-P. 59-65.

54. Bloom J. W. New insights into molecular basis of glucocorticosteroid action / J. W. Bloom // Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1999. - Vol. 19. - P. 653670.

55. Bochner B.S. Advances in mechanisms of allergy / B.S. Bochner, W. W. Busse // J.Allergy Clin.Immunol. 2004. - Vol. 113, № 5. - P. 868-875.

56. Вогпег С. The Bcl-2 protein family: sensors and checkpoints for life-or-death decisions / C. Borner // Mol. Immunol. 2003. - Vol. 39, №11.- P. 615-647.

57. Bouler L. P. Near fatal asthma: clinical and physiologic features, perception of bronchoconstruction and psychologic profile / L. P. Bouler // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 88. - P. 838-846.

58. Bratton S.B. Protein complexes activate distinct caspase cascades in death receptor and stress-induced apoptosis / S.B. Bratton., M. MacFarlane, K. Cain et al. // Exp. Cell. Res. 2000. - Vol. 256, №1. - P. 27-33.

59. Breckenridge D.G. Regulation of mitochondrial membrane permeabilization by BCL2 family proteins and caspases / D.G. Breckenridge, D. Xue // Curr.Opin. Cell Biol. 2004. - Vol. 16, № 6. - P. 647-652.

60. Brutsche M.H. Apoptosis signals in atopy and asthma measured with cDNA arrays / M.H. Brutsche, I.C. Brutsche, P. Wood et al. // Clinical & Experimental Immunology. 2001. - Vol. 123, № 2. - P. 181.

61. Busse W.W. Mechanisms of asthma / W.W. Busse, L.J. Rosenwasser // J.Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111, № 3. - P. 799-804.

62. Buston K. Non-compliance amongst adolescent with asthma: listening to what they tell us about self-management / K. Buston, S. Wood. // Fam. Pract. -2000.-Vol. 17.-P. 134-138.

63. Chambers C. Health beliefs and compliance with inhaled corticosteroids by asthmatic patients in primary care practices / C. Chambers, L. Markson, J. Diamond et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 93. - P. 88-94.

64. Chilvers E.R. Regulation of granulocyte apoptosis and implications for anti-inflammatiry / E.R. Chilvers // Thorax. 1998. - Vol. 53, № 7. - P. 533-534.

65. Chiou S.K. BCL2 blocks p53-dependent apoptosis / S.K. Chiou, L. Rao, E. White // Mol.Cell Biol. 1994. - Vol. 14, № 4. - P. 2556-2563.

66. Chung K. F. Difficult/therapy-resistant asthma / K. F. Chung, P. Godard, E. Adelroth // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 1198-1208.

67. Clark T .J. H. Assessing asthma control using a composite measure based on

68. GINA/NIH guidelines: an analysis of GOAL baseline data / T. J. H. Clark, E. D. Bateman, M. H. James on behalf of the GOAL Steering Committee // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 38. - P. 24-28.

69. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insight and Reality in Europe (AIRE) study / K. F. Rabe, P. A. Vermeirre, J. B. Soriano, W. C. Maier // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 802-807.

70. Comparison of the addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids / A. Woolcock, B. Lundback, N. Ringdal, L.A. Jacques // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153, № 5. - P. 1481.

71. Cory S. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch / S. Cory, J.M. Adams // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2, №9. - P. 647-656.

72. Creagh E.M. Caspases: cellular demolition experts / E.M. Creagh, SJ Martin // Biochem. Soc. Trans. 2001. - Vol. 29. - P. 696-702.

73. Cregan S.P. Role of AIF in caspase-dependent and caspase-independent cell death / S.P. Cregan, V.L. Dawson, R.S. Slack // Oncogene. 2004. - Vol. 23, № 16.-P. 2785-2796.

74. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death / M. Crompton // J. Biochem. 1999. - Vol. 15. - P. 233-249.

75. Desreumaux P. Eosinophils in allergic reactions / P. Desreumaux, M. Carpon // Current Opinion in Immunology. 1996. - Vol. 8. - P. 790-795.

76. Denault J.B. Caspases: keys in the ignition of cell death / J.B. Denault, G.S. Salvesen // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102, №12. - P. 4489-4500.

77. Dewson G. Expression of Bcl-2 and its gomologues in human eosinophils: modulation by interleukin-5 / G. Dewson, G.M Walsh, A.J. Wardlaw // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1999. - Vol. 20. - P. 720-728.

78. Dewson G. Interleukin-5 inhibits translocation of BAX to the mitochondria, cytochromecrelease, and activation of caspases in human eosinophils / G. Dewson, G.M. Cohen, A.J. Wardlaw // Blood. 2001. - Vol. 98, № 7. - P.2239-2247.

79. Dibbert В. Role for BCLXLin Delayed Eosinophil Apoptosis Mediated by Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor and Interleukin-5 / B. Dibbert, I. Daigle, D. Braun et al. // Blood. 1998. - Vol. 92, № 3. - P. 778783.

80. Difficult asthma / Ed. by S. Holgate. Dunitz: Martin LTD, 1999. - 567 p.

81. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on Difficult/therapy-resistant asthma // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 1198.

82. Druilhe A. Apoptosis, proliferation and expression of Bcl-2, Fas and Fas ligand in bronchial biopsies of asthmatics / A. Druilhe, B. Wallaert, A. Tsicopoulos et al. // Am. J. Respro. Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 19. - P. 747-757.

83. Druilhe A. Glucocorticoid-induced apoptosis in human eosinophils: mechanisms of action / A. Druilhe, S. Letuve, M. Pretolani // Apoptosis. -2003. Vol. 8, № 5. - P. 481-495.

84. Druilhe A. Human eosinophils express BCL2 family proteins: modulation of Mcl-1 expression by IFN / A. Druilhe, M. Arock, L. Le Goff, M. Pretolani // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 1998. - Vol. 18. - P. 315-322.

85. Duncan C.J. Reduced eosinophil apoptosis in induced sputum correlates with asthma severity / С.J. Duncan, A. Lawrie, M.G. Blaylock et al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22, № 3. - P. 484-490.

86. Dziedziczko A. Eosinophil apoptosis and asthma / A. Dziedziczko, K. Palgan // Pol. Merkuriusz Lek. 2004. - Vol. 17, № 97. - P. 73-75.

87. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers / H. S. Nelson, K. R. Chapman, S. D. Руке et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112, № 1. - P. 29-36.

88. Epidemiology and genetics of asthma / J. O. Warner, P. Pohunek, C. Marguet, et al. // J. Allergy Clin. Immun. 2000. - Vol. 105, № 2. - P. 166-171.

89. Fine A. Apoptosis in lung pathophysiology / A. Fine, Y. Janssen-Heininger, R.P. Soultanakis et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. - Vol.279, №3.-P. 423-^27.

90. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast / H. S. Nelson, W.W. Busse, E. Kerwin et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. -P. 1088.

91. Frayling I.M. Metods of molecular analysis: mutation detection in solid tumours. / I.M. Frayling // J of Clinical Pathology. 2002. - Vol.55. - P.73-79.

92. Fridman J.S. Control of apoptosis by p53 / J.S. Fridman, S.W. Lowe // Oncogene. 2003. - Vol. 22, № 56. - P. 9030-9040.

93. Gleich G.J. The eosinophil leukocyte: structure and function / G.J. Gleich, C.R. Adolphson // Adv. Immunol. 1996. - Vol. 39. - P. 177-253.

94. Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) web site Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.asthmaGOAL.com

95. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Электронный ресурс. 2002. - Режим доступа: http://www.ginasthma.com

96. Gottlieb R.A. Programmed cell death / R.A. Gottlieb // Drug News Perspect. -2000.-Vol. 13, №8.-P. 471-476.

97. Grasermann H. Different subgroups of difficult asthma in children / H. Grasermann, F. Ratjen et all // Thorax. 2001. - Vol. 56, №11. - P. 856-859.

98. Haunstetter A. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease / A. Haunstetter, S. Izumo // Circ. Res. 1998. - Vol. 82, № 11.-P. 1111-1129.

99. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis / M.O. Hengartner // Nature.- 2000. Vol. 407, № 6805. - P. 770-776.

100. Hengartner M.O. Programmed cell death in the nematode C. elegans / M.O. Hengartner // Recent Prog. Horm. Res. 1999. - Vol. 54. - P. 213-222.

101. Hetzel M. R. Brittle asthma: fiend or phantom? / M. R. Hetzel // Thorax. -1998.-Vol. 53.-P. 235-236.

102. Hetzel M. R. Asthma: analysis of sudden death and ventilatory arrests in hospital / M. R. Hetzel, T. J. Clark, M. A. Branthwaite // Br. Med J. 1997. -Vol. l.-P. 808-811.

103. Hill, J.M. Nebulised corticosteroids in the treatment of patients with asthma / J.M. Hill //Thorax. 1999. - Vol. 54, № 8. - P. 661-663.

104. Horvitz H.R. Nobel lecture. Worms, life and death / H.R. Horvitz // Biosci. Rep. 2003. - Vol. 23, № 5 - 6. - P. 239-303.

105. Humbles A.A. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling / A.A. Humbles, C.M. Lloyd, S.J. McMillan et al. // Science. 2004. -Vol. 305, №5691.-P. 1776-1779.

106. Kankaanranta H. Delaied eosinophil apoptosis in asthma / H. Kankaanranta, M.A. Lindsay, M.A. Giembycz et al. // J. Allergy clin. Immunol. 2000. -Vol. 106, № l.-P. 77-83.

107. Kelly, W.H. Pharmacology of inhaled glucocorticoids. Comparative Properties / W.H. Kelly // Immunology and Allergy Clinics of North America.- 1999. Vol. 19. - P. 725-738.

108. Kroemer G. Introduction: mitochondrial control of apoptosis / G. Kroemer //

109. Biochimie.-2002.-Vol. 84, №2-3.-P. 103-104.

110. Kroemer G. The mitochondrial permeability transition pore complex as a pharmacological target / G. Kroemer // An introduction.Curr. Med. Chem. -2003.-Vol. 10, № 16.-P. 1469-1472.

111. Leist M. Evolution of cell death principles / M. Leist // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001. - № 2. - P. 589-598.

112. Letai A. Distinct BH3 domains either sensitize or activate mitochondrial apoptosis, serving as prototype cancer therapeutics / A. Letai, M.C. Bassik, L.D. Walensky et al. // Cancer Cell. 2002. - Vol.2, №3. - P. 183-192.

113. Letuve S. Critical Role of Mitochondria, but Not Caspases, during Glucocorticosteroid-Induced Human Eosinophil Apoptosis / S. Letuve, A. Druilhe, M. Grandsaigne et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - Vol. 26,№5.-P. 565-571.

114. Li P. Mice deficient in IL-1 beta-converting enzyme are defective in production of mature IL-1 beta and resistant to endotoxic shock / P. Li, H. Allen, S. Banerjee et al. // Cell. 1995. - Vol. 80, №3. - P. 401-411.

115. Lotem J. Cytokines as suppressors of apoptosis / J. Lotem, L. Sachs // Apoptosis. 1999. - Vol. 4, № 3. - P. 187-196.

116. Luo Y. Role of salbutamol in inducing apoptosis of cultured human airway smooth muscle cells / Luo Y., Lai W., Xu J. // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2001. - Vol. 24, №4. - P. 219-224.

117. Markham A. Inhaled salmeterol/fluticasone propionate combination. A pharmacoeconomic review of use in the management of asthma / A. Markham, J. C. Adkins // Pharmacoeconomics. 2000. - Vol. 105. - P. 162.

118. Marmur J. Electrophoresis DNA on a agarose gel / J. Marmur // J. Molec.

119. Biol. 1961.-Vol. 3.-P. 208-218.

120. Marsden V.S. Apoptosis initiated by Bcl-2-regulated caspase activation independently of the cytochrome c/Apaf-l/caspase-9 apoptosome / V.S. Marsden, L. O'Connor, L.A. O'Reilly et al. // Nature. 2002. - Vol.419, №6907. - P 634-637.

121. Mendoza-Rodriguez C.A. Tumor suppressor gene p53: mechanisms of action in cell proliferation and death / C.A. Mendoza-Rodriguez, M.A. Cerbon // Rev. Invest. Clin. 2001. - Vol. 53, № 3. - P. 266-273.

122. Naismith J.H. Modularity in the TNF-receptor family / J.H. Naismith, S.R. Sprang // Trends Biochem. Sci. 1998. - Vol. 23, №2. - P. 74-79.

123. Nakano K. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53 / K. Nakano, K.H. Wousden // Mol. Cell. 2001. - Vol. 7. - P. 683-694.

124. Pan H. Apoptosis and cancer mechanisms / H. Pan, C. Yin, T.V. Dyke // Cancer Surveys. -1997. Vol. 29. - P. 305-327.

125. Polyak K. A model for p53-induced apoptosis / K. Polyak, Y. Xia, J.L. Zweier et al. // Nature. 1997. - Vol. 389. - P. 300-305.

126. Prives C. The p53 pathway / C. Prives, P.A. Hall // J. Pathol. 1999. - Vol.187.-P. 112-126.

127. Reddien P.W. Phagocytosis promotes programmed cell death in C. elegans / P.W. Reddien, S. Cameron, H.R. Horvitz // Nature. 2001. - Vol. 412, № 6843.-P. 198-202.

128. Robinson D.S. The Thl and Th2 concept in atopic allergic disease / D.S. Robinson // Chem. Immunol. 2000. - Vol. 78. - P. 50-61.

129. Rothenberg M.E. Eosinophilia / M.E. Rothenberg // Engl. J. Med. 1998 -Vol. 338, №22.-P. 1592-1601.

130. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 399-408.

131. Ryan K.M. Role of NF-kappaB in p53-mediated programmed cell death / K.M. Ryan, M.K. Ernst, N.R. Rice, K.H. Vousden // Nature. 2000. - Vol. 404, № 6780.-P. 892-897.

132. Saeed W. Eosinophils and eosinophil products in asthma / W. Saeed, A. BADar, M.M. Hussain, M. Aslam // J. Ayub. Med. Coll. AbbottaBAD. 2002. -Vol. 14, №4.-P. 49-55.

133. Salmeterol facilitation of fluticasone-induced apoptosis in eosinophils of asthmatics pre- and post-antigen challenge / V. Anenden, G. Egemba, B. Kessel et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12, Suppl. 28. - S. 157.

134. Salvesen G.S. Apoptosome: the seven-spoked death machine / G.S. Salvesen, M Renatus // Dev. Cell. 2002. - Vol. 2, №3. - P 256-257.

135. Salvioli S. Opposite role of changes in mitochondrial membrane potential in different apoptotic processes / S. Salvioli, C. Barbi, J. Dobrucki et al. // FEBS Lett. 2000. - Vol. 469, № 2 - 3. - P. 186-190.

136. Scorrano L. Mechanisms of cytochrome с release by proapoptotic BCL-2family members / L. Scorrano, S.J. Korsmeyer // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - Vol. 304, №3. - P. 437-444.

137. Shrewsbury, S. A meta-analysis of increasing inhaled steroid or adding salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) / S. Shrewsbuiy, S. Руке, M. Britton // BMJ. 2000. - Vol. 320, № 7246. - P. 1368.

138. Simon H.U. Direct demonstration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia / H.U. Simon, S. Yousefi, C. Schranz et al. //J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 3902-3908.

139. Simon H.U. Targeting apoptosis in the control of inflammation / H.U. Simon // Eur. Respir. J. Suppl. 2003. - Vol. 44. - P. 20-21.

140. Simon H.U. Regulation of eosinophil apoptosis: transduction of survival and death signals / H.U. Simon, R. Alam // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. -Vol.-118.-P. 7-14

141. Skulachev V.P. Programmed death phenomena: from organelle to organism / V.P. Skulachev // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 959. - P. 214-237.

142. Smith H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 22. - P. 187-197.

143. Sperandio S. An alternative, nonapoptotic form of programmed cell death / S. Sperandio, J. de Bell, D.E. Bredesen // PNAS. 2000. - Vol. 97, № 26. -14376-14381.

144. The ENFUMOSA cross-sectional European multicenter study of the clinical phenotype of severe asthma / S. T. Holgate, D. S. Postma, M. Romagnoli et al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22. - P. 470-477.

145. Tsujimoto Y. Cell death regulation by the BCL2 protein family in the mitochondria / Y. Tsujimoto // J. Cell Physiol. 2003. - Vol. 195, № 2. - P. 158-167.

146. Walsh G.M. Corticosteroids, eosinophils and bronchial epithelial cells: new insights into the resolution of inflammation in asthma / G.M. Walsh, D.W. Sexton, M.G. Blaylock // J. Endocrinol. 2003. - Vol. 178, № 1. - P. 37-43.

147. Walsh G.M. Eosinophil apoptosis: mechanisms and clinical relevance in asthmatic and allergic inflammation / G.M. Walsh // British Journal of Haematology. 2000. - Vol. 111. - P. 61-67.

148. Wang S. Murine caspase-11, an ICE-interacting protease, is essential for the activation of ICE / S. Wang, M Miura, Y.K. Jung et al. // Cell. 1998. - Vol. 92, №4.-P 501-509.

149. Webster G.A. Transcriptional Cross Talk between NF-кВ and p53 / G.A. Webster, N.D. Perkins // Molecular and Cellular Biology. 1999. - Vol. 19, № 5.-P. 3485-3495.

150. Wenzel S. The phenotypes of severe asthma. Evidence for heterogeneity of the disease // Lancet. 2000. - Vol. 34. - P. 518-524.

151. White S.R. Corticosteroid-induced apoptosis of airway epithelium: a potential mechanism for chronic airway epithelial damage in asthma / S.R. White, D.R. Dorscheid // Chest. 2002. - Vol. 122, № 6. - P. 278-284.

152. Woolley K.L. Eosinophil apoptosis and the resolution of airway inflammation in asthma / K.L. Woolley, P.G. Gibson, K. Carty et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 237-243.

153. Yoichiro Y. p53 Physically Interacts with Mitochondrial Transcription Factor A and Differentially Regulates Binding to Damaged DNA / Y. Yoichiro, H. Izumi, T. Torigoe et al. // Cancer Research. 2003. - Vol. 63. -P. 3729-3734.

154. Zangrilli J. Effect of IL-5, glucocorticoid, and Fas ligation on BCL2 homologue expression and caspase activation in circulating human eosinophils / J. Zangrilli, N. Robertson, A. Shetty et al. // Clin. Exp. Immunol. 2000. -Vol. 120.-P. 12.