Роль тканевых, клеточных и молекулярных механизмов в развитии различных вариантов воспаления бронхиальных путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор медицинских наук Геренг, Елена Андреевна

• Геренг, Елена Андреевна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Геренг, Елена Андреевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. МОРФОФУНКЦИОНАЛЫ1ЫЕ АСПЕКТЫ ПОРАЖЕНИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Морфология бронхиальной стенки в норме.

1.2. Патоморфоз бронхиальной астмы.

1.3. Классификация бронхиальной астмы.

1.4. Патоморфоз хронической обструктивной болезни легких.

1.5. Классификация хронической обструктивной болезни легких.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Критерии включения/исключения.

2.3. Клинико-функциональная характеристика больных бронхиальной астмой, включенных в исследование.

2.4. Клинико-функциональная характеристика больных хронической обструктивной болезнью легких, включенных в исследование.

2.5. Материал исследования.

2.6. Методы исследования.

2.6.1. Морфологическое исследование слизистой оболочки бронхов.

2.6.2. Цитологическое исследование бронхиальных смывов.

2.6.3. Цитологическое исследование индуцированной мокроты.

2.6.4. Биохимический анализ бронхиальных смывов индуцированной мокроты.

2.6.5. Иммунологическая оценка показателей бронхиальных смывов и индуцированной мокроты.

2.6.6. Определение активности фактора Виллебранда в сыворотке крови.

2.6.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Структурная характеристика слизистой оболочки бронхов при различных формах бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3.1.1. Морфологическая характеристика слизистой оболочки бронхов у больных различными формами бронхиальной астмы.

3.1.2. Морфологическая характеристика слизистой оболочки бронхов у больных со среднетяжелыми (II ступень) и тяжелыми (III степень) стадиями хронической обструктивной болезни легких.

3.2. Морфометрический анализ слизистой оболочки бронхов при различных формах бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3.2.1. Морфометрический анализ слизистой оболочки бронхов при среднетяжелой и тяжелой терапевтически чувствительных формах бронхиальной астмы.

3.2.2. Морфометрический анализ слизистой оболочки бронхов при тяжелой терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной бронхиальной астме.

3.2.3. Морфометрический анализ слизистой оболочки бронхов при II (среднетяжелой) и III (тяжелой) стадиях хронической обструктивной болезни легких.

3.2.4. Морфометрический анализ слизистой оболочки бронхов при различных фенотипах тяжелой терапевтически резистентной формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3.3. Морфофункциональное состояние клеток воспалительного инфильтрата слизистой оболочки бронхов при различных формах бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3.3.1. Морфологическое и функциональное состояние клеток воспалительного инфильтрата слизистой оболочки бронхов при среднетяжелой и тяжелой терапевтически чувствительной форме бронхиальной астмы.

3.3.2. Морфологическое и функциональное состояние клеток воспалительного инфильтрата слизистой оболочки бронхов при тяжелых терапевтически чувствительных и терапевтически резистентных формах бронхиальной астмы.

3.3.3. Морфологическое и функциональное состояние клеток воспалительного инфильтрата слизистой оболочки бронхов при II и III стадии хронической обструктивной болезни легких.

3.3.4. Морфологическое и функциональное состояние клеток воспалительного инфильтрата слизистой оболочки бронхов при различных фенотипах тяжелой терапевтически резистентной формы бронхиальной астмы и хронически обструктивной болезни легких.

3.4. Морфологическая характеристика капилляров слизистой оболочки бронхов при различных формах бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3.4.1. Морфологическая характеристика капилляров слизистой оболочки бронхов при среднетяжелой и тяжелой терапевтически чувствительной форме бронхиальной астмы.

3.4.2. Морфологическая характеристика капилляров слизистой оболочки бронхов при тяжелой терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной бронхиальной астме.

3.4.3. Морфологическая характеристика капилляров слизистой оболочки бронхов при среднетяжелой и тяжелой стадиях хронической обструктивной болезни легких.

3.4.4. Морфологическая характеристика капилляров слизистой оболочки бронхов при различных фенотипах тяжелой терапевтически резистентной формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3.5. Морфологическая оценка клеточных и молекулярных маркеров воспаления при различных формах бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3.5.1. Клеточные и молекулярные маркеры в бронхиальном содержимом при среднетяжелой и тяжелой терапевтически чувствительной форме бронхиальной астмы.

3.5.2. Клеточные и молекулярные маркеры в бронхиальном содержимом при тяжелой терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной формах бронхиальной астмы.

3.5.3. Клеточные и молекулярные маркеры различных воспалительных вариантов в бронхиальном содержимом при среднетяжелой и тяжелой стадии хронической обструктивной болезни легких.

3.5.4. Клеточные и молекулярные маркеры бронхиального содержимого при тяжелых терапевтически резистентных формах бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3.5.5. Сравнительное исследование клеточных и молекулярных маркеров воспалительных реакций в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте при различных фетотипах тяжелых форм бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль тканевых, клеточных и молекулярных механизмов в развитии различных вариантов воспаления бронхиальных путей»

Актуальность проблемы

Органы дыхания представляют собой анатомические образования, выполняющие респираторные (газообмен, очищение от пыли и микроорганизмов, нагревание и увлажнение) и нереспираторные (депонирование крови, регуляция ее свертывания, фильтрация частиц из крови, метаболическая, эндокринная, иммунная) функции. Функциональная морфология воздухоносных путей и легких в норме и при ряде патологических состояний изучена весьма детально [38, 52, 53,104, 112, 177, 263].

Оценка изменений, развивающихся в бронхолегочной системе при том или ином патологическом процессе, служит основой для понимания закономерностей компенсаторно-приспособительных реакций в органах дыхания [51,85].

Воспаление дыхательных путей, спровоцированное инфекцией, травмой или действием аллергенов, приводит к характерным патоморфологиче-ским и клиническим проявлениям бронхолегочных заболеваний, среди которых 15-25 % приходится на тяжелую бронхиальную астму и тяжелую стадию хронической обструктивной болезни легких, сопровождающихся высокой частотой жизнеугрожающих обострений и смертностью пациентов [1, 33, 82, 85,101, 103,104,140, 189, 225, 226, 295, 327].

Тяжелая бронхиальная астма и тяжелая стадия хронической обструктивной болезни легких являются важными медико-социальными проблемами, так как на их долю приходится 80 % всех затрат, связанных с заболеваниями бронхолегочной системы, - это как прямые затраты на медикаментозное обеспечение, оказание дорогостоящей экстренной помощи, так и непрямые затраты, обусловленные длительными периодами нетрудоспособности пациентов [56, 101,103].

По результатам проведенных в последние годы эпидемиологических исследований (AIRE, AIRCEE, AIA, НАБАТ) контроль над заболеванием у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой регистрируется лишь у 5-20 % больных, что связано в первую очередь с неадекватным степени ее тяжести лечением. Поэтому в зависимости от чувствительности к терапии астму разделяют на чувствительную и резистентную. К последней относят астму тяжелого течения, характеризующуюся недостаточным контролем, несмотря на применение адекватных доз ингаляционных кортикостероидов.

Терапевтически резистентная бронхиальная астма отличается выраженным полиморфизмом: к ней относятся фенотипы «brittle» (нестабильная форма) и «астма с фиксированной бронхообструкцией» (гормонозависимая) [34, 56,135,139, 140,225, 226, 326, 328].

Клиницисты нередко сталкиваются с проблемой дифференциальной диагностики тяжелых форм бронхиальной астмы и тяжелой стадии хронической обструктивной болезни легких. До настоящего времени четко не определены морфологические предикторы развития тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы, а также не разработаны дифференциальные критерии патоморфоза тяжелой астмы и тяжелой стадии хронической обструктивной болезни легких.

Единственным способом получения достоверной информации о морфо-функциональном состоянии бронхиального дерева являются бронхоскопические методы исследования, хотя эти манипуляции инвазивны и могут спровоцировать утяжеление состояния пациентов [14, 52, 53, 153,177, 226, 295, 307, 327]. В этой связи заслуживает пристального внимания возможность анализа индуцированной мокроты и бронхиальных смывов, клеточный и молекулярный состав которых, по-видимому, отражает состояние бронхиального дерева [1, 98, 219, 224, 293].

Морфофункциональные изменения в органах дыхания, выявленные при анализе биоптатов слизистой оболочки бронхов, в сопоставлении с исследованием бронхиальных смывов и индуцированной мокроты могут служить базисом для определения тканевых, клеточных и молекулярных предикторов тяжелого течения бронхиальной астмы, а также дифференциальных критериев между бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких.

Цель работы

Цель диссертационной работы - выявить ведущие тканевые, клеточные и молекулярные взаимодействия в воздухоносных путях при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.

Задачи исследования

1. Изучить морфофункциональные особенности слизистой оболочки бронхов у пациентов с тяжелой терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной бронхиальной астмой.

2. Оценить состояние тканевых, клеточных и молекулярных компонентов бронхиальной стенки и сопоставить их с клинико-функциональными параметрами у больных терапевтически резистентной бронхиальной астмой фенотипа «brittle» (нестабильная астма).

3. На основании диагностики функций внешнего дыхания, гистологического, иммуногистохимического, ультраструктурного анализа бронхобиоп-татов, цитологического, иммунологического и биохимического исследования бронхиальных смывов и индуцированной мокроты выявить тканевые, клеточные и молекулярные механизмы, характерные для терапевтически резистентной бронхиальной астмы фенотипа «астма с фиксированной бронхооб-струкцией» (гормонозависимая).

4. Дать морфофункциональную характеристику бронхобиоптатов, бронхиальных смывов и индуцированной мокроты при тяжелой стадии хронической обструктивной болезни легких.

5. Выявить тканевые, клеточные и молекулярные маркеры, отличающие тяжелую бронхиальную астму от тяжелой стадии хронической обструктивной болезни легких.

Научная новизна

Проведено комплексное морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки бронхов, бронхиальных смывов и индуцированной мокроты при тяжелой бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.

Впервые показано, что резистентная к терапии бронхиальная астма сопровождается более высокой концентрацией оксида азота в бронхиальном содержимом на фоне повышения функциональной активности тучных клеток и слизеобразующей функции бокаловидных экзокриноцитов в слизистой оболочке бронхов.

Получены новые данные, играющие ключевую роль при разделении тяжелой терапевтически резистентной астмы на фенотипы «brittle» и «астма с фиксированной бронхообструкцией», - это усиление экспрессии рецепторов к трансформирующему фактору роста Pi на клетках бронхиального эпителия, возрастание удельного объема митохондрий и лизосом в реснитчатых эпителиоцитах, увеличение доли «светлых» и «темных» эндотелиоцитов капилляров слизистой оболочки бронхов, а также снижение концентрации ин-терлейкина-10 в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте.

Впервые продемонстрировано, что высота эпителиального пласта и толщина базальной мембраны, плотность распределения CD4+- и CD8+-лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки бронхов, удельный объем капилляров закрытого типа, а также концентрация трансформирующего фактора роста Рь функциональная активность эластазы в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте являются наиболее информативными показателями при дифференциальной диагностике бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Впервые обнаружено, что тканевые изменения слизистой оболочки бронхов коррелируют с морфологическими параметрами и функциональными особенностями клеток воспалительного инфильтрата, концентрацией им-мунорегуляторных молекул, цитокинов и ростовых факторов в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте, а также с клинико-функциональными тестами, отражающими выраженность бронхообструктивного синдрома при тяжелой бронхиальной астме и тяжелой стадии хронической обструктивной болезни легких.

Впервые установлены положительные взаимосвязи между плотностью распределения макрофагов, дегранулированных эозинофилов в собственной пластинке слизистой оболочки бронхов, выраженностью экспрессии мРНК генов Мз-холинорецептора, Нгрецептора на этих клетках, концентрацией интерлейкина-4 в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте, а также показателями ПК2о (предельной концентрацией метахолина, вызывающей падение объема форсированного выдоха на 20 % за 1 секунду) при бронхиальной астме фенотипа «brittle» (нестабильная форма).

Толщина базальной мембраны эпителиальной выстилки бронхов, концентрация трансформирующего фактора роста Pi в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте у пациентов с «астмой с фиксированной бронхооб-струкцией» (гормонозависимой) положительно коррелировала как с длительностью болезни, так и с параметрами суточной лабильности бронхов.

Выявлены отрицательные корреляции между плотностью распределения фибробластов, межэпителиальных нейтрофилов и CD8+-лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки бронхов, концентрацией фактора некроза опухоли а в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте, а также индексом Тиффно (отношением объема форсированного выдоха за 1 секунду к жизненной емкости легких) при тяжелой стадии хронической обструктивной болезни легких.

Практическая значимость работы

Определение концентрации интерлейкина-4, трансформирующего фактора роста рь активности эластазы и агпротеиназного ингибитора в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте можно использовать для дифференциальной диагностики тяжелой бронхиальной астмы и тяжелой стадии хронической обструктивной болезни легких. Абсолютное число CD3+-, CD4+-лимфоцитов, концентрация интерлейкина-8, 10 в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте являются значимыми маркерами при разделении тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы на фенотипы «brittle» (нестабильная) и «астма с фиксированной бронхообструкцией» (гормонозависимая).

Множественные корреляции между концентрацией про- и противовоспалительных цитокинов, количеством трансформирующего фактора роста рь а также активностью эластазы и ai-протеиназного ингибитора в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте позволяют рекомендовать индуцированное мокротоотделение как неинвазивный тест для идентификации варианта, выраженности и активности воспалительного процесса в дыхательных путях.

Результаты работы могут быть использованы в педагогическом процессе на кафедрах морфологии, гистологии, патологической анатомии и патологической физиологии, а также в аллергологических и пульмонологических отделениях функциональной диагностики научно-исследовательских институтов и учреждений практического здравоохранения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах морфологии и общей патологии, патологической анатомии, фундаментальных основ клинической медицины, госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрав-соцразвития России.

Положения, выносимые на защиту

1. К ведущим морфологическим признакам, определяющим резистентность к проводимой терапии у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, относятся усиленная дегрануляция тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, сочетающаяся с гипертрофией бокаловидных экзокриноцитов, уплотнением в них секреторных везикул и расширением цистерн эндоплазма-тического ретикулума.

2. Тяжелая терапевтически резистентная бронхиальная астма фенотипа «brittle» (нестабильная) по тканевым, клеточным и молекулярным признакам отличается от тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы фенотипа «астма с фиксированной бронхообструкцией» (гормонозависи-мая).

3. Ультраструктурные признаки регенераторно-пластической недостаточности эпителиоцитов бронхиальной стенки, периваскулярный фиброз, увеличение плотности распределения С08+-цитотоксических клеток, а также эндотелиальная дисфункция капилляров слизистой оболочки бронхов ассоциированы с тяжелой стадией хронической обструктивной болезни легких.

4. Тяжелая бронхиальная астма и тяжелая стадия хронической обструктивной болезни легких формируют характерные для каждой нозологии патоморфологические признаки, которые могут идентифицироваться при исследовании бронхиальных смывов и индуцированной мокроты.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и представлены на Межрегиональной конференции, посвященной 100-летию С.П. Карпова (Томск, 2003), Европейском респираторном конгрессе (Австрия, Вена, 2003; Швеция, Стокгольм, 2007), всероссийской конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии, гистогенез и регенерация тканей» (Санкт-Петербург, 2004), межрегиональной конференции «Клинико-морфоло-гические аспекты общепатологических процессов при социально значимых заболеваниях» (Новосибирск, 2004), V, VIII, X международных конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004, 2007, 2009), всероссийской конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), VIII, IX международных конгрессах «Здоровье и образование XXI века» (Москва, 2007, 2008), международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и в эксперименте» (Тюмень, 2008), межрегиональной конференции «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2008), IX, X конгрессах Международной ассоциации морфологов (Бухара, 2008; Ярославль, 2010), международной конференции

Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2010), III Эмбриональном симпозиуме Международной ассоциации морфологов «Югра-Эмбрио-2011» «Закономерности эмбриофетальных морфогенезов у человека и позвоночных животных» (Ханты-Мансийск, 2011), заседании экспертной комиссии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России (Томск, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 работ, в том числе 22 полнотекстовые статьи в журналах из перечня ВАК РФ, 2 работы в зарубежной печати, 1 монография.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Геренг, Елена Андреевна

ВЫВОДЫ

1. Тяжелая терапевтически резистентная бронхиальная астма характеризуется более высокими, чем терапевтически чувствительная форма астмы, показателями функциональной активности тучных клеток и ультраструктурными признаками усиления секреторных процессов в бокаловидных экзокриноцитах слизистой оболочки бронхов.

2. Стимуляция ТТ^-зависимого иммунного ответа с эозинофильным воспалением, признаками секреторной активации клеток диффузной эндокринной системы и гипертрофией гладких миоцитов собственной пластинки слизистой оболочки бронхов - морфологические маркеры тяжелой бронхиальной астмы фенотипа «brittle» (нестабильная астма).

3. Ультраструктурные признаки цилиарной дискинезии реснитчатых эпителиоцитов и повышенной сократительной активности гладкомышечных клеток бронхиальной стенки, наблюдаемые у пациентов с фенотипом «brittle» тяжелой бронхиальной астмы, ассоциированы с увеличением экспрессии мРНК генов М3-холинорецепторов, Нг рецепторов на клетках воспалительного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки бронхов, а также с самыми низкими значениями ПК2о ~ предельной концентрации метахолина, вызывающей падение объема форсированного выдоха на 20 %.

4. Снижение высоты эпителиального пласта, утолщение базальной мембраны, нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки бронхов в сочетании с увеличением концентрации интерлейкина-8 в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте являются доминантными признаками тяжелой бронхиальной астмы фенотипа «астма с фиксированной бронхообструкцией» (гормонозависимая).

5. При астме с фиксированной бронхообструкцией в слизистой оболочке бронхов регистрируются признаки дегенерации эпителиоцитов с усилением экспрессии рецепторов к трансформирующему фактору роста рь а также с повышением содержания мРНК генов р2-адренорецепторов на нейтрофилах собственной пластинки слизистой оболочки бронхов, сопровождающиеся снижением суточной лабильности бронхов.

6. Тяжелая стадия хронической обструктивной болезни легких характеризуется плоскоклеточной метаплазией эпителия бронхов с фиброзом бронхиальной стенки, повышением плотности распределения СБ8+-цитотоксических клеток в слизистой оболочке бронхов с увеличением концентрации фактора некроза опухоли а в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте.

7. Высокая степень бронхиальной обструкции у пациентов с тяжелой стадией хронической обструктивной болезни легких ассоциирована с регенераторно-пластической недостаточностью эпителиальных клеток слизистой оболочки бронхов, эндотелиальной дисфункцией и усилением экспрессии рецепторов к трансформирующему фактору роста р! напериваскулярно расположенных макрофагах.

8. Ведущими дифференциальными маркерами тяжелой бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких являются высота эпителиального пласта, толщина базальной мембраны, плотность распределения СЭ4+- и СБ8+-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, удельный объем капилляров закрытого типа, концентрация трансформирующего фактора роста р! и нейтрофильной эластазы в бронхиальных смывах и индуцированной мокроте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Цитологическое исследование индуцированной мокроты можно рекомендовать для использования как скрининговый неинвазивный тест для оценки типа, выраженности и активности воспалительных процессов в бронхиальном дереве.

2. Определение количества СБ4+-, СБ8+-лимфоцитов в индуцированной мокроте играет ведущую роль при дифференциальной диагностике различных фенотипов тяжелой бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

3. Высокая информативность определения концентрации трансформирующего фактора роста р! в бронхиальных смывах позволяет использовать этот метод для оценки структурных и функциональных изменений в бронхолегочной системе при тяжелой бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Геренг, Елена Андреевна, 2012 год

1. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С.Н. Авдеев // Пульмонология. — 2007. — №2.-С. 104-112.

2. Аверьянов, A.B. Дефицит al антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких / A.B. Аверьянов, А.Э. Поливанова // Пульмонология. 2007. - № 3. - С. 103-109.

3. Аверьянов, A.B. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания / A.B. Аверьянов, А.Э. Поливанова // Пульмонология. — 2006. — № 5. С. 74-79.

4. Аверьянов, A.B. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 4. - С. 3-8.

5. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская плоидометрия / Г.Г. Автандилов. -М.: Медицина, 2006. 192 с.

6. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. -М.: Медицина, 1990. 384 с.

7. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 2002. - 240 с.

8. Аспекты патогенеза эмфиземы легких у больных ХОБЛ / A.B. Аверьянов и др. // Пульмонология. 2008. - № 3. - С. 48-52.

9. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Данные национального исследования НАБАТ / А.Г. Чучалин и др. // Пульмонология. 2004. - № 6. - С. 68-77.

10. Биопсия в гастроэнтерологии / Д.Л. Непомнящих и др.. М.: Изд-во РАМН, 2010.-368 с.

11. Букреева, Е.Б. Экзогенные и эндогенные факторы формирования хронической обструктивной болезни легких / Е.Б. Букреева // Бюллетень Сибирской медицины. 2003. - Т. 2, № 1. -С. 75-77.

12. Букреева, Е.Б. Этиология инфекционного процесса и особенности воспаления при хронической обструктивной болезни легких :автореф. дис.д-ра мед. наук / Е.Б. Букреева. Томск, 2004. 42 с.

13. Веремеенко, К.Н. а 1-ингибитор протеиназ и его исследование в клинике / К.Н. Веремеенко // Клиническая медицина. 1995. - № 12. -С. 21-27.

14. Виггинс, Дж. Бронхоальвеолярный лаваж. Методика и применение / Дж. Виггинс // Пульмонология. 1991. - № 3. - С. 43—46.

15. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. -М.: Медиа Сфера, 2001. 392 с.

16. Возможная роль трансформирующего фактора роста ßi как маркерного цитокина Т-хелперЗ в патогенезе атопического дерматита / H.A. Пронина и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2004. -№3.-С. 27-30.

17. Глаголев, В.В. Геометрические методы количественного анализа агрегатов под микроскопом / В.В. Глаголев. Львов, 1968. -263 с.

18. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2006. - 160 с.

19. Глобальная стратегия лечения, диагностики и профилактики хронической обструктивной болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2006. - 96 с.

20. Голофеевский, В.Ю. Сочетанная окраска цитологических срезов основным коричневым и прочным зеленым / В.Ю. Голофеевский, С.Г. Щербак // Архив анатомии, гистологии, эмбриологии. 1987. -Т. 92, №4. с. 101-102.

21. Гуцол, A.A. Практическая морфометрия органов и тканей / A.A. Гуцол, Б.Ю. Кондратьев. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1988. -136 с.

22. Деев, И.А. Молекулярно-генетические механизмы нарушения программируемой гибели эозинофилов при бронхиальной астме у детей / И.А. Деев, А.Э. Сазонов, JI.M. Огородова // Пульмонология. -2007.- №4. -С. 17-22.

23. Дугарова, И.Д. О роли цитокинов при бронхиальной астме / И.Д. Дугарова, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2009. -№4.-С. 96-101.

24. Евсюкова, Е.В. Нейроэндокринная система легких человека / Е.В. Евсюкова // Физиология человека. 2006. - Т. 32, № 4. -С. 121-130.

25. Зуга, М.В. Тучные клетки и их значение в физиологии и патологии легких / М.В. Зуга, В.А. Невзорова, Б.И. Гельцер // Терапевтический архив. 1999. - Т. 71, № 3. - С. 76-80.

26. Изменение свойств эндотелиальных клеток линии EA.hy926 под влиянием фактора некроза опухоли а, интерферона у и интерлей-кина 4 / И.А. Старикова и др. // Иммунология. 2005. - № 2. -С. 83-87.

27. Измерение активности трипсино- и эластазоподобных протеиназ полиморфно-ядерных лейкоцитов и уровня их кислотостабильныхингибиторов в бронхиальном секрете человека / О.Г. Оглоблина и др.. М.: МГУ, 1984. - 140 с.

28. Каминская, Л.Ю. Влияние донатора N0 нитрозотиола глутатиона на уровень оксида азота и малонового диальдегида в крови крыс / Л.Ю. Каминская, A.A. Жлоба, Л.А. Александрова // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, № 1. - С. 5-9.

29. Карупу, В.Я. Электронная микроскопия / В.Я. Карупу. Киев: Вища школа. Головное изд-во, 1984. - 208 с.

30. Клеточный состав и содержание цитокинов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой с различной чувствительностью бронхиального дерева к метахолину / В.И. Блажко и др. // Пульмонология. 2005. - № 1. - С. 21-23.

31. Клинико-биохимические аспекты развития обструкции бронхов при бронхиальной астме / О.В. Козина и др. // Пульмонология. 2008. -№2.-С. 52-58.

32. Клиническое значение исследования экспрессии гена IL-5 при бронхиальной астме / А.Э. Сазонов и др. // Пульмонология. 2004. -№4.-С. 6-10.

33. Княжевская, Н.П. Бронхиальная астма и нестероидные противовоспалительные препараты / Н.П. Княжевская, М.О. Потапова // Пульмонология. 2003. - № 6. - С. 117-121.

34. Кобякова, О.С. Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой астмы: автореф. . дис. д-ра мед. наук / О.С. Кобякова. Томск, 2005. - 46 с.

35. Комплексная электронно-микроскопическая оценка изменений ультраструктуры эпителия бронхиол при бронхиальной астме вэксперименте / А.К. Загорулько и др. // Украинский пульмонологический журнал. 2002. - № 2. - С. 51-53.

36. Кругликов, Г.Г. Морфологическая характеристика хронического обструктивного бронхита / Г.Г. Кругликов, Б.Т. Величковский, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2003. - № 3. - С. 16-19.

37. Куделя, Л.М. Клинико-иммунологическая и бронхологическая характеристика поздней астмы / Л.М. Куделя, Л.Д. Сидорова // Клиническая медицина. 2002. - Т. 80, № 3. - С. 33-37.

38. Кузьмин, А.З. Морфофункциональные особенности бронхиальной астмы у больных различного возраста / А.З. Кузьмин, В.И. Трофимов // Пульмонология. 2002. - № 5. - С. 52-58.

39. Лили, Р. Патологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лили. М.: Мир, 1969. - 645 с.

40. Макинский, А.И. Эластаза нейтрофилов в сыворотке крови и активность ее ингибиторов у больных туберкулезом легких / А.И. Макинский, В.Л. Доценко, А.Я. Спирина // Проблемы туберкулеза. 2005. - № 4. - С. 36-39.

41. Мамонтова, Т.В. Новые аспекты апоптоза мононуклеарных клеток в патогенезе атопической бронхиальной астмы / Т.В. Мамонтова, И.П. Кайдашев //Аллергология. 2005. - № 4. - С. 32-36.

42. Мачарадзе, Д.Ш. Непереносимость аспирина и аспириновая астма / Д.Ш. Мачарадзе // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -2002.-№4.-С. 15-26.

43. Меркулов, Г.А. Курс патолого-гистологической техники / Г.А. Меркулов. Л.: Медицина. 1999. - 325 с.

44. Местные механизмы защиты при хроническом неспецифическом воспалении легких / Т.Н. Копьева и др. // Архив патологии. 1992. -Т. 54,№9.-С. 5-12.

45. Метаболиты оксида азота и их значение в патогенезе бронхиальной астмы / О.В. Козина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 6. - С. 34-37.

46. Механизмы гиперэозинофильных реакций и повреждающее действие эозинофилов / A.M. Абрамычев, М.И. Иванов,

47. A.B. Алексеева // Терапевтический архив. 1994. - № 6. -С. 88-93.

48. Морфометрическая характеристика эозинофилов крови и мокроты у больных бронхиальной астмой / Э.Х. Анаев и др. // Терапевтический архив. 1997. - № 3. - С. 23-25.

49. Нартикова, В.Ф. Унифицированный метод определения активности агантитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека / В.Ф. Нартикова // Вопросы медицинской химии. 1989. -Т. 25, №4.-С. 494-499.

50. Невзорова, В.А. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме /

51. B.А. Невзорова, Т.Н. Суворенко, E.H. Коновалова // Терапевтический архив. 2001. - Т. 73, № 12. - С. 92-96.

52. Нейтрофилы и дисбаланс протеазы/антипротеазы при хроническом бронхиолите у детей / Г.Л. Мурыгина и др. // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, № 1. - С. 81-85.

53. Непомнящих, Г.И. Биопсия бронхов: морфогенез общепатологических процессов в легких / Г.И. Непомнящих. М.: Изд-во РАМН, 2005.-405 с.

54. Непомнящих, Г.И. Морфогенез и прижизненная патоморфоло-гическая диагностика хронических патологических процессов в легких / Г.И. Непомнящих, JI.M. Непомнящих // Пульмонология. -1997.-№2.-С. 7-16.

55. Непомнящих, Г.И. Хронические воспалительные процессы в легких: прижизненная патолого-анатомическая диагностика и прогноз / Г.И. Непомнящих, А.В. Кононов, JI.M. Непомнящих // Архив патологии. 1990. - № 2. - С. 16-20.

56. Овчаренко, С.И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 4. - С. 76-81.

57. Овчаренко, С.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: особенности у женщин / С.И. Овчаренко, В.А. Капустина // Пульмонология. 2009. - № 2. - С. 102-113.

58. Огородова, Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей / Л.М. Огородова // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 9. - С. 16-18.

59. Оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой при ингаляционной и системной глюкокортикостероидной терапии / Б.Я. Варшавский и др. // Терапевтический архив. 2003. - Т. 75, №3.-С. 21-24.

60. Особенности нарушения апоптоза эозинофилов при тяжелой терапевтически-резистентной бронхиальной астме / Л.Ю. Никитина и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2005. - № 4. - С. 64-70.

61. Остроносова, Н.С. Содержание гистамина и серотонина в крови при бронхиальной астме / Н.С. Остроносова // Пульмонология. -2002.-№6.-С. 67-70.

62. Оценка активности генов-регуляторов апоптоза по экспрессии Вс1-2, Вах, активность каспазы-3 в бронхиальных эпителиальных клетках у больных бронхиальной астмой / В.Н. Минеев и др. // Архив патологии.- 2011.-№ 1.-С. 11-13.

63. Панина, М.И. Нейроэндокринные и аминорегуляторные механизмы в формировании иммунных нарушений при неаллергической бронхиальной астме / М.И. Панина // Астма. 2003. - Т. 4, № 1. -С. 5-12.

64. Параметры атопии у детей с астмой усиливаются с накоплением нулевых аллелей глутатион-Б-трансферазы М. / С.И. Макарова и др.] // Бюллетень экспериментальной биологи и медицины. -2004. Т. 138, № 2. - С. 460-А62.

65. Полевщиков, A.B. Роль интраэпителиальных лимфоцитов в защитных реакциях слизистых оболочек / A.B. Полевщиков // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 30-31.

66. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М.Б. Фрейдин и др. // Генетика. 2002. -Т. 38,№ 12.-С. 1710-1718.

67. Полиморфизм С-703Т-гена интерлейкина-5 и маркеры эозино-фильного воспаления у больных бронхиальной астмой и их родственников / JIM. Огородова и др. // Пульмонология. 2003. -№5.-С. 31-34.

68. Полосухин, В.В. Диагностический бронхоальвеолярный лаваж / В.В. Полосухин, С.М. Егунова, С.Г. Чувакин. Новосибирск: Наука, 1995.- 163 с.

69. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С.Н. Авдеев и др. // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 81-87.

70. Проценко, В.А. Тканевые базофилы и базофильные гранулоциты крови / В.А. Проценко, С.И. Шпак, С.М. Доценко. М.: Медицина, 1987.- 189 с.

71. Пузырев, В.П. Клинико-генетические аспекты недостаточности сц-антитрипсина / В.П. Пузырев, В .Я. Савюк // Медицинская генетика. 2002. - № 5. - С. 202-209.

72. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. -М.: Медиа Сфера, 2002. 305 с.

73. Ройт, А. Основы иммунологии / А. Ройт. М.: Медицина, 1991. -328 с.

74. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе и морфогенезе фиброзно-кавернозного туберкулеза легких у лиц, длительное время проживавших в Семипалатинской области Казахстана / Г.Е. Сагиндикова и др. // Архив патологии. 2007. - № 3. -Р. 28-32.

75. Роль неадренергической нехолинергической нервной системы в патогенезе бронхиальной астмы / А. Суров и др. // Терапевтический архив. 2008. - № 3. - С. 90-95.

76. Роль оксида азота и эндотелиальная дисфункция в патогенезе респираторных нарушений при бронхиальной астме у детей / А.И. Рыбкин и др. // Педиатрия. 2005. - № 6. - С. 13-17.

77. Роль свободно-радикальных процессов в патогенезе бронхиальной астмы / С.И. Болевич и др. // Пульмонология. 1995. - № 1. — С. 18-23.

78. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2005. - 51 с.

79. Структурная модификация бронхиального эпителия при бронхиальной астме / Г.И. Непомнящих и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. - № 4. - С. 462467.

80. Структурно-функциональная характеристика и роль эозинофилов в патогенезе и лечении бронхиальной астмы / Э.Х. Анаев и др. // Пульмонология. 1994. - № 4. - С. 82-85.

81. Субпопуляции Т-регуляторных клеток при бронхиальной астме и гетерогенных фенотипах хронической обструктивной болезни легких / H.A. Кириллова и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2011. - № 1. - С. 48-54.

82. Техника электронной микроскопии / под ред. Кэй. М.: Мир, 1985. -406 с.

83. Трофимов, В.И. Роль глюкокортикоидных гормонов в развитии аллергического воспаления / В.И. Трофимов, H.JI. Шапорова // Аллергология. 2001. - № 1. - С. 24-29.

84. Тяжелая бронхиальная астма у детей: факторы риска, течения / JI.M. Огородова и др. // Пульмонология. 2002. - № 1. - С. 68-71.

85. Убайдуллаев, A.M. Роль ингибиторов протеолитических ферментов в развитии и возникновении хронических обструктивных заболеваний легких / A.M. Убайдулаев, К.С. Казаков, И.В. Меверко // Терапевтический архив. 1994. - Т. 66, № 3. - С. 42-45.

86. Ультраструктурная организация капилляров в разных отделах сердца собак при искусственной иммерсионной гипотермии / Г.М. Казанская и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. - № 2. - С. 211-216.

87. Ультраструктурные изменения эпителия при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагиальным рефлюксом / Д.Л. Непомнящих и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. - № 8. - С. 221-226.

88. Фассахов, P.C. Роль эозинофилов при бронхиальной астме / P.C. Фассахов, C.B. Бойчук, И.М. Рахматулин // Терапевтический архив. 1998.-№ 1.-С. 147-151.

89. Фенотипы больных хронической обструктивной болезнью легких /

90. A.B. Аверьянов и др. // Терапевтический архив. — 2009. — № 3. — С. 9-15.

91. Фисенко, В. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: особенности различий и сходства / В. Фисенко, Н. Чичкова // Врач. 2008. - № 5. - С. 6-10.

92. Фисенко, В. Лейкотриены: участие в патогенезе аллергического ринита, бронхиальной астмы и возможности фармакологического воздействия / В. Фисенко // Врач. 2007. - № 10. - С. 14-20.

93. Фисенко, В. О механизме действия и побочных эффектах тео-филлина / В. Фисенко, Н. Чичкова // Врач. 2004. - № 7. - С. 52-54.

94. Фисенко, В. Ремоделирование при бронхиальной астме: принципы формирования и возможности фармакологического воздействия /

95. B. Фисенко, Н. Чичкова // Врач. 2006. - № 12. - С. 14-20.

96. Фисенко, В. Современная лекарственная терапия бронхиальной астмы / В. Фисенко, Н. Чичкова // Врач. 2006. - № 1. - С. 56-60.

97. Фисенко, В. Сосудистый компонент ремоделирования при бронхиальной астме и эффекты лекарственных средств / В. Фисенко //Врач.-2007.-№ 1.-С. 17-18.

98. Хаитов, М.Р. Роль респираторных вирусов в патогенезе бронхиальной астмы / М.Р. Хаитов // Иммунология. 2003. - № 1. -С. 58-63.

99. Характеристика клеточного и биохимического профиля индуцированной мокроты и крови у курящих и некурящих здоровых людей / Л.И. Волкова и др. // Пульмонология. 2004. - № 2. - С. 78-83.

100. Цветкова, O.A. Хроническая обструктивная болезнь легких у женщин / O.A. Цветкова, М.Х. Мустафина // Пульмонология. 2010. -№ 1.-С. 113-118.

101. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме / Ф.И. Петровский и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2002. - № 2. - С. 70-74.

102. Цой, А.Н. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы / А.Н. Цой, В.В. Архипов // Русский медицинский журнал. 2001. - № 1. - С. 4-8.

103. Цой, А.Н. Современный подход к ведению больных бронхиальной астмой / А.Н. Цой, В.В. Архипов // Лечащий врач. 2007. - № 4. -С. 16-18.

104. Черняев А.Л. Некоторые вопросы патогенеза и патологической анатомии бронхиальной астмы / А.Л. Черняев // Архив патологии. -1998.-№2.-С. 63-69.

105. Черняев, А.Л. Патолого-анатомические варианты хронической обструктивной болезни легких / А.Л. Черняев // Проблемы клинической медицины. 2007. - № 3. - С. 80-84.

106. Черняк, A.B. Гиперреактивность дыхательных путей при астме: механизмы развития и влияние терапии / A.B. Черняк // Русский медицинский журнал. 1997. - № 23. - С. 84-87.

107. Чучалин, А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. 2003. - Т. 75, № 3. - С. 5-15.

108. Чучалин, А.Г. Тяжелая бронхиальная астма / А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, № 12. - С. 42-46.

109. Чучалин, А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. 2001. -Т. 73, № 3. - С. 5-9.

110. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких (определение, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа) / А. Г. Чучалин // Терапевтический архив. 1997. - Т. 69, № 3. - С. 5-9.

111. Шапиро, H.A. Цитологическая диагностика заболеваний легких / H.A. Шапиро. М.: Мединина, 2005. - 208 с.

112. Шмелёв, Е.И. Хронические обструктивные болезни легких и хроническая пневмония: терминологические и клинические аспекты / Е.И. Шмелёв // Русский медицинский журнал. 2000. - № 12. -С.487-494.

113. Экспрессия цитокинов в конденсате выдыхаемого воздуха и её взаимосвязь с клинико-функциональными показателями бронхиальной астмы / И.Д. Дугарова и др. // Пульмонология. 2010. -№ 3. - С. 57-61.

114. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивнойболезнью легких: новые терапевтические мишени / JI.M. Шпагина и др. // Пульмонология. 2009. - № 3. - С.18-21.

115. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling / A.A. Humbles et al. // Science. 2004. - Vol. 305, N 5691. - P. 17761779.

116. A disintegrin and metalloproteinase 33 protein in asthmatics: relevance to airflow limitation / J.Y. Lee et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2006. Vol. 173. - P. 729-765.

117. Abnormal alveolar attachments with decreased elastic fiber content in distal lung in fatal asthma / T. Mauad et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 170, N 8. -P. 857-862.

118. Acetylcholine: a novel regulator of airway smooth muscle remodeling? / R. Gosens et al. // Eur. J. Pharmacol. 2004. - Vol. 500. - P. 193-201.

119. ADAM33 as an example of a susceptibility gene / S.T. Holgate et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. - Vol. 3. - P. 440-443.

120. Aerobic training reverses airway inflammation and remodelling in an asthma murine model / R.A. Silva et al. // Eur. Respir. J. 2010. -Vol. 35.-P. 994-1002.

121. Agarwal, R. Eosinophilic bronchitis and asthma with sputum eosinophilia are different entities / R. Agarwal, D. Gupta // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 118. - P. 969-971.

122. Airway epithelial cells produce neurotrophins and promote the survival of eosinophils during allergic airway inflammation / C. Hahn et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 117. - P. 787-794.

123. Airway epithelial repair regeneration and remodelling after injury in chronic obstructive pulmonary disease / E. Puchelle et al. // Proc. Amer. Thor. Soc. 2006. - Vol. 3. - P. 726-733.

124. Airway remodeling in asthma New insights / D.E. Davies et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - P. 215-225.

125. Airways inflammation in chronic bronchitis: the effects of smoking and al antitrypsin deficiency / A.T. Hill et al. // Eur. Resp. J. 2000. -Vol. 15.-P. 886-890.

126. Alveolar macrophage-mediated elastolysis roles of matrix mettalloproteinases cysteine and serine proteasis / R.E. Russell et al. // Am. J. Phisiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002. - Vol. 283. -P. 867-873.

127. Amplification of inflammation in emphysema and is association with latent adenoviral infection / I. Retamales et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 469^73.

128. Analysis of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): frequency and specificity in a sample of 191 homozygous (PiZZ) alphal-antitrypsin-deficient subjects / M.A. Audrain et al. // Nephrol. Dial. Transplant. -2001.-Vol. 16, N 1. -P. 39-44.

129. Ashutosh, K. Nitric oxide and asthma: a review / K. Ashutosh // Curr. Opin. Pulm. Med. 2000. - Vol. 6, N 1. - P. 21-25.

130. Asthma and cigarette smoking / N.C. Thomson et al. // J. Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24. - P. 822-833.

131. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial / R.H. Green et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360. -P. 1715-1721.

132. Asthma. From bronchoconstrictiuon to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -Vol. 161.-P. 1720-1745.

133. Asthmatic bronchial epithelium is more susceptible to oxidant-induced apoptosis / F. Bucchieri et al. // J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2007. -Vol. 27.-P. 179-185.

134. Atkinson, J. Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling / J. Atkinson, R.M. Senior // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2003. -Vol. 28.-P. 12-24.

135. Augmentation therapy for a 1 antitrypsin deficiency: a metaanalysis of randomized and nonrandomized clinical studies / K.R. Chapman et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26. - P. 288.

136. Augmented epithelial endothelin-1 (EDN1) expression in refractory asthma / S. Peigorier et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. -Vol. 120.-P. 1301-1307.

137. Ayanogli, G. Fick Modelling asthma in macaques: longitudinal changes in cellular and molecular markers / G. Ayanogli, R.B. Dazai // Eur. Respir. J. 2011. - Vol. 43. - P. 735-746.

138. Ayres, J.G. Brittle asthma / J.G. Ayres, J.F. Miles, P.J. Barnes // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 315-321.

139. Barnes, P.J. New treatments for chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Ann. 1st. Super Sanita. 2003. - Vol. 39. -P. 573-582.

140. Barnes, P.J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease / P.J. Barnes // The New England Journal of Medicine. 2000. - Vol. 343. - P. 269-280.

141. Barnes, P.J. Cytokines and chemokines in asthma / P.J. Barnes // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29. - P. 43-59.

142. Barnes, P.J. Against the Dutch hypothesis: asthma and chronic obstructive pulmonary disease are distinct diseases / P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 174, N 3. - P. 240-243.

143. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: a growing but neglected global epidemic / P.J. Barnes // PLoS Med. 2007. - Vol. 4, N5.-P. 779-780.

144. Barnes, PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P J. Barnes // Nature Rev. Immunol. 2008. - Vol. 8, N3.-P. 183-192.

145. Barnes, P.J. Macrophages as orchestrators of COPD / P.J. Barnes // COPD. 2004. - Vol. 1, N 1. - P. 56-70.

146. Barnes, P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P.J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. -1999.-Vol. 83.-P. 1013-1026.

147. Barnes, P.J. New molecular targets for the treatment of neutrophilic disease / P.J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. - Vol. 160. -P. 1532-1539.

148. Bassu, S. Toll-like receptors: function and roles in lung disease / S. Basu, M.J. Fenton // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2004. -Vol. 286. - P. L887-L892.

149. Beasley, R. Airway remodeling in asthma / R. Beasley, C. Page, L. Lichtenstein // Clin. Exp. All. Rev. 2002. - Vol. 2. - P. 109-116.

150. Beckett, P.A. Pharmacotherapy and airway remodelling in asthma / P.A. Beckett, P.H. Howarth // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P. 163-174.

151. Beeh, K.M. Elevation of total serum immunoglobulin E is associated with asthma in nonallergic individuals / K.M. Beeh, M. Ksoll, R. Buhl // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 609-614.

152. Bhavsar, P. The role of histone deacetylases in asthma and allergic diseases / P. Bhavsar, T. Ahmad, I.M. Adcock // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. - Vol. 121, N 3. - P. 580-584.

153. Bochner, B.S. Advances in mechanisms of allergy / B.S. Bochner, W.W. Buss // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113, N 5. -P. 868-875.

154. Bonacci, J.V. Regulation of human airway mesenchymal cell proliferation by glucocorticoids and b2-adrenoceptor agonists / J.V. Bonacci, A.G. Stewart // Pulm. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 19. -P. 32-38.

155. Bonnefoy, A. Proteolysis of subendothelian abhesive glycoproteins (fibronectin, thrombospondid and von Willebrand factor) by plasmin, leukocyte cathepsin G and elastase / A. Bonnefoy, C. Legrand // Thromb. Res. 2000. - Vol. 98, N 4. - P. 323-332.

156. Boulet, L.P. Airway remodelling: the future / L.P. Boulet, P.J. Sterk // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 30, N 9. - P. 831-834.

157. Bettoncelli, J. Asthma and comorbid medical illness / J. Bettoncelli et al. // Eur. Respir. J. 2011. - Vol. 38. - P. 42-49.

158. Boxall, C. The contribution of transforming growth factor-P and epidermal growth factor signaling to airway remodeling in chronic asthma / C. Boxall, S.T. Holgate, D.E. Davies // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. -P. 208-229.

159. Burgel, P.R. Roles of epidefmal growth factor receptor activation in epithelial cell repair and musin production in airway epithelium / P.R. Burgel, J.A. Nadel // Thorax. 2004. - Vol. 59. - P. 992-996.

160. Cazzola, M. Anti-TNF-alpha and Thl cytokine-directed therapies for the treatment of asthma / M. Cazzola, R. Polosa // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 6. - P. 43-50.

161. CD8+T- lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta et al. // Eur. Respir. J. 2004. -Vol. 157.-P. 822-826.

162. Cell surface expressed moesinlike receptor regulates T cell interactions with tissue components and binds an adhesion modulating IL2 peptide generated by elastase / A. Ariel et al. // J. Immunol. 2001. - Vol. 166, N5.-P. 3052-3060.

163. Cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema / R. Tuder et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. - Vol. 3. -P. 503-511.

164. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies disease / J.B. Snoeck-Stroband et al. // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31. - P. 773-782.

165. Chung, K.F. Airway smooth muscle cells: contributing to and regulating airway mucosal inflammation? / K.F. Chung // Eur. Respir. J. -2000. Vol. 15, N 5. - P. 961-968.

166. Cigarette smoke extract reduces VEGF inprimary human airway epithelial cells / J.V. Thaikoottathil et al. // Eur. Respir. J. 2009. -Vol. 33,N11.-P. 835-843.

167. Cigarette smoke modulates rhinovirus-induced airway epithelial cell chemokine production / M.H. Hudy et al. // Eur. Respir. J. 2010. -Vol. 35.-P. 1256-1263.

168. Circulating eosinophil numbers as surrogate biomarker of symptomatic disease in seasonal allergie asthma and rhinits / M. Linden et al. // J. Allergy and Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, N 1, Pt 2. - P. 293.

169. Cohn, L. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression / L. Cohn, J. Elias, G. Chupp // Annu. Rev. Immunol. 2004. - Vol. 22. -P. 789-815.

170. Collagen remodelling by airway smooth muscle is resistant to steroids and ß2-agonists / E.S. Bourke et al. // Eur. Respir. J. 2011. - Vol. 43. -P. 537-546.

171. Combinet pulmonary fibrosis and emphysema: a distinet underrecognised entity / V. Cottin et al. // Eur. Respir. J. 2005. -Vol. 26.-P. 586-593.

172. Comparison of a combination of tiotropium and formoterol to salmeterol and fluticasone in moderate COPD / K.F. Rabe et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26, Suppl. 49. - P. 14-18.

173. Comparison of Airway Remodeling in Acute, Subacute and Chronic Models of Allergic Airways Disease / N.R. Locke et al. // J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2007. - Vol. 169. - P. 407-414.

174. Comparison of induced sputum with bronchial watch, bronchial biopsies and bronchoalveolar lavage in COPD / S.R. Rutgers et al. // Eur. Respir. J.-2000.-Vol. 10, N15.-P. 109-115.

175. COPD in Chinese nonsmokers / Y. Zhou et al. // Eur. Respir. J. -2009.-Vol. 33, N 11.-P. 509-518.

176. Crivellatto, E. Involvement of mast cells in angiogenesis and chronic inflammation / E. Crivellatto, D. Ribatti // Current Drug Targets -Inflammation & Allergy. 2005. - Vol. 4. - P. 9-11.

177. CXC chemokines in angiogenesis relevant to chronic fibroprolifera-tion / R.M. Strieter et al. // Inflammation et Allergy. 2005. - Vol. 4. -P. 2326-2330.

178. Danill, Z. Combinet fibrosis and emphysema: in patients exposed to adrochemical compounds / Z. Danill, A. Koutsokera, K. Gourgoulianis // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27, N 2. - P. 434-456.

179. Davies, D. Airway remodeling in asthma: new insights / D. Davies, J. Wicks, R.M. Powell // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111.-P. 215-225.

180. Decramer, M. Asthma and COPD: differences and similarities / M. Decramer, O. Selroos // Int. J. Clin. Pract. 2005. - Vol. 59, N 4. -P. 385-398.

181. Decreased FOXP3 expression in small airways of smokers with COPD / S. Isajevs et al. // Eur. Respir. J. 2009. - Vol. 33, N 11. -P. 61-67.

182. Decreased hyaluronan in airway smooth muscle cells from patients with asthma and COPD / I. Klagas et al. // Eur. Respir. J. 2009. -Vol. 34,N2.-P. 616-628.

183. Decreased steroid responsiveness at night in nocturnal asthma. Is the macrophage responsible? / M. Kraft et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol. 163.-P. 1219-1225.

184. Differences in airway remodeling between subjects with severe and moderate asthma / C. Pepe et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2005.-Vol. 116.-P. 544-549.

185. Differences in proteoglican deposition in the airways of moderate and severe asthmatics / L. Pini et al. // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29. — P. 71-77.

186. Differential gene expression and cytokine production from neutrophils in asthma phenotypes / K.J. Baines et al. // Eur. Respir. J. -2010.-Vol. 35.-P. 522-531.

187. Differential proteolytic enzyme activity in eosinophillic and neutrophillic asthma / J.L. Simpson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 116. - P. 544-549.

188. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophillic inflammation / C. Miranda et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113. - P. 101-108.

189. Dyspnoea at rest and at the end of different exercises in patients with near-fatal asthma / E. Barreiro et al. // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24. -P. 219-225.

190. Eden, E. Asthma features in severe alpha 1 antitrypsin deficiency: Experience of the National Heart, Lung, and Blood Institute Registry / E. Eden, J. Hammel, F.N. Rouhani // Chest. 2003. - Vol. 123, N 3. -P. 765-771.

191. Eder, W. The asthma epidemic / W. Eder, M.J. Ege, E. Mutius // J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 355. - P. 2226-2235.

192. Effect of suplatast tosilate, a Th2 cytokyne inhibitor on steroid-dependent asthma: a double blind randomised study / J. Tamaoki et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 273-278.

193. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and the late asthmatic response / M.J. Leckie et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 2144-2148.

194. Effects airway inflammation is augmented by obesity and fatty acids in asthma / H.A. Scott et al. // Eur. Respir. J. 2011. - Vol. 38. - P. 594602.

195. Effects of low doses of inhaled fluticasone propionate on inflammation and remodeling in persistent-mild asthma / A.M. Vignola et al. // Allergy. 2005. - Vol. 60. - P. 1511-1517.

196. Effects of recombinant hyman interleukin-12 on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and late asthmatic response / S.A. Bryan et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 2149-2153.

197. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD / J.A. Noord et al. // Chest. 2006. - Vol. 129. - P. 509-517.

198. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease / W. Szafranski et al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21. - P. 74-81.

199. Efficacy of montelukast during the allergy season in patients with chronic asthma and aeroallergen sensitivity / W. Busse et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. - Vol. 96. - P. 60-68.

200. Elastase mediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis / R.W. Vandivier et al. // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. -P. 661-670.

201. Enhanced bronchial expression of vascular endothelial growth factor and receptors (Fik-1) in patient with chronic obstructive pulmonary disease / A.R. Kranenburg et al. // Thorax. 2005. - Vol. 60. - P. 106113.

202. Enhanced upregulation of smooth muscle related transcripts by TGFßi in asthmatic (myo) fibroblasts / J. Wicks et al. // Thorax. 2006. -Vol. 61.-P. 313-319.

203. Epithelial damage ang angiogenesis in the airway of children with asthma / A. Barbato et al. // J. Respir. Crit. Care Med. 2006. -Vol. 174.-P. 975-981.

204. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma / S. Holgate et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. - Vol. 1. -P. 91-98.

205. Escudier A 20-year experience of electron microscopy in the diagnosis of primary ciliary dyskinesia / J.F. Papon et al. // Eur. Respir. J. 2010. -Vol. 35.-P. 1057-1063.

206. Enner dynein arm defects causing primary ciliary dyskinesia: repeat testing required / A.J. Rutman et al. // Eur. Respir. J. 2011. - Vol. 38. -P. 603-607.

207. Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/ Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients with asthma and chronic bronchitis / E. Truyen et al. // Thorax. 2006. - Vol. 61. -P. 202-208.

208. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma / M.A. Berry et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 354. -P. 697-708.

209. Expression of proteinase-activated receptors in mouse microglial cells / S. Balcaitis et al. // Neuroreport. 2003. - Vol. 14, N 18. -P. 2373-2377.

210. Failla, M. Exhaled bronchial cysteinyl leukotrienes in allergic patients / M. Failla, N. Crimi, C. Vancheri // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2007.-Vol. 7.-P. 25-31.

211. Fischer, B.M. Neutrophil elastase increases MUC5AC gene expression in airway epithelium via a pathway involving reactive oxygen species / B.M. Fischer, J.A. Voynov // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002. -Vol. 26.-P. 447-452.

212. Fixman, E.D. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma / E.D. Fixman, A. Stewart, J.G. Martin // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29. - P. 379-389.

213. Fredberg, J.J. Bronchospasm and its biophysical basis in airway smooth muscle / J.J. Fredberg // Resp. Res. 2004. - Vol. 5. - P. 2-17.

214. Frossard, N. Nerve growth factor and its receptors in asthma and inflammation / N. Frossard, V. Freund, C. Advenier // Eur. J. Pharmacol. 2004. - Vol. 500. - P. 453-460.

215. Gelb, A.F. Physiologic similarities and differences between asthma and chronic obstructive pulmonary disease / A.F. Gelb, N. Zamel, A. Krishnan // Curr. Opin. Pulm. Med. 2008. - Vol. 14, N 1. -P. 24-30.

216. Genetic alterations of glutathione S-transferases in asthma: do they modulate lung growth and response to environmental stimuli? / F. Sampsonas et al. // Allergy. Asthma. Proc. 2007. - Vol. 28. -P. 282-286.

217. Gernez, Y. Chanez Neutrophils in chronic inflammatory airway diseases: can we target them and how? / Y. Gernez, R. Tirouvanziam, P. Chanez // Eur. Respir. J. 2010. - Vol. 35. - P. 467-469.

218. Glutathione S-transferase genotype increases risk of progression from bronchial hyperresponsiveness to asthma in adults / M. Imboden et al. // Thorax. 2008. - Vol. 63, N 4. - P. 322-328.

219. Gualano, R.C. What is the contribution of respiratory viruses and lung proteases to airway remodeling in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / R.C. Gualano, R. Vlahos, G.P. Anderson // Pulm. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 19. - P. 18-23.

220. Guerra, S. Overlap of asthma and chronic obstructive pulmonary disease / S. Guerra // Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. - Vol. 11. -P. 7-13.

221. Hauber, H.-P. The role of interleukin-9 in asthma / H.-P. Hauber, Q. Hamid // Allerg. Inter. 2005. - Vol. 54. - P. 71-78.

222. Hawiylowicz, C.M. Regulatory T cells and IL-10 in allergic inflammation / C.M. Hawrylowicz // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 202, N11. -P. 1459-1463.

223. Henderson, E.M. SNOR and wheeze: the asthma enzyme? / E.M. Henderson, B. Gaston // Trends Mol. Med. 2005. - Vol. 11. -P. 481^184.

224. Higashimoto, Y. Incresed serum concentration of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in COPD patients / Y. Higashimoto, Y. Yamagata // Eur. Resp. J. 2005. - Vol. 25, N 5. - P. 885-890.

225. High serum lavels of tumor necrosis factor a and interleukin-8 in severe asthma: markers of systematic inflammation / M. Silvestri et al. // Clinic. Exp. Allergy. 2006. - Vol. 36, N 11. - P. 1373-1381.

226. Hoidal, J.R. Genetics of COPD: present and fiitute / J.P. Hoidal // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 18. - P. 741-743.

227. Holgate, S.T. The Epithelium and airway remodeling / S.T. Holgate // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29. - P. 7-43.

228. Holgate, S.T. The mechanisms, diagnosis and management of severe asthma in adults / S.T. Holgate, R. Polosa // Lancet. 2006. - Vol. 368. -P. 804-813.

229. Horvarth, G. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma / G. Horvarth, A. Wanner // Eur. Respir. J. 2006. -Vol. 27.-P. 172-187.

230. Human mast cell chymase and leukocyte elastase release latent transforming growth factorbeta 1 from the extracellular matrix of cultured human epithelial and endothelial cells / J. Taipale et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 4689^1696.

231. IL-10 and TGF-(3i cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy / M. Jutel et al. // Eur. J. Immunol. 2003. - Vol. 33. - P. 12051214.

232. IL-10 reduces Th2 cytokine production and eosinophilia but augments airway reactivity in allergic mice / M.R. van Scott et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Phisiol. 2005. - Vol. 278. - P. 667-674.

233. Increase in airway neutrophils after oral but not inhaled corticosteroid therapy in mild asthma / L.T. Nguyen et al. // Respir. Med. 2005. -Vol. 99.-P. 200-207.

234. Increased TGF-beta2 in severe asthma with eosinophilia / S. Balzar et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 115. - P. 110-117.

235. Increased vascular endothelial growth factor and receptors: relationship to angiogenesis in asthma / B.N. Feltis et al. // J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 1201-1207.

236. Inhibition of allergic airway inflammation in mice lacking nitric oxide synthase 2 / Y. Xionq et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 162. - P. 445452.

237. Inhibition of neutrophil elastase-induced goblet cell metaplasia by tiotropium in mice / N. Arai et al. // Eur. Respir. J. 2010. - Vol. 35. -P. 1164-1171.

238. Interleukin-18 levels in induced sputum are reduced in asthmatic and normal smokers / A. McKay et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. -Vol. 34.-P. 904-910.

239. Intrinsic biochemical ang functional differences in bronchial epithelial cells of children with asthma / A. Kicic et al. // J. Respir. Crit. Care Med.-2006.-Vol. 174.-P. 1110-1118.

240. Jacoby, D.B. Eosinophil recruitment to the airway nerves /

241. D.B. Jacoby, R.M. Costello, A.D. Fryer // J. Allergy Clin. Immunol. -2001.-Vol. 107, N2.-P. 200-210.

242. Jeffery, P.K. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.K. Jeffery // Proc. Am. Thorac. Soc.-2004.-Vol. l.-P. 176-183.

243. Jeon, S.-H. Mechanisms underlying TGF-pi-induced expression of VEGF and Flk-1 in mouse macrophages and their implications for angiogenesis / S.-H. Jeon, B.-C. Chae, H.-A. Kim // J. Leukos. Biol. -2007. Vol. 81, N 2. - P. 557-566.

244. Joyse, E. Rundhaund matrix mettalloproteinases and angiogenesis /

245. E. Joyse // J. Cell. Mol. Med. 2005. - Vol. 9, N 2. - P. 267-285.

246. Kariyawasam H.H. Airway remodeling in asthma: models and supermodels / H.H. Kariyawasam, D.S. Robinson // Clin. Exp. Allergy. -2005.-Vol. 35.-P. 117-121.

247. Kasahara, Y. Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema / Y. Kasahara, M. Tuder, C. Cool // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163, N 3. - P. 737-744.

248. Kawabata, K. The role of neutrophil elastase in acute lung injury / K. Kawabata, T. Hagio, S. Matsuoka // Eur. J. Pharmacol. 2002. -Vol. 451,N1.-P. 1-10.

249. Kay, A.B. A role for eosinophils in airway remodeling in asthma / A.B. Kay, S. Phipps, D.S. Robinson // Trends Immunol. 2004. -Vol. 25.-P. 477-482.

250. Kelly, E.A. Role of matrix metalloproteinases in asthma / E.A. Kelly, N.N. Jarjour // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. - Vol. 9. - P. 28-33.

251. Kim, S. Role of neutrophils in mucus hypersecretion in COPD and implications for therapy / S. Kim, J.A. Nadel // Treat. Respir. Med. -2004. -Vol. 3, N 3. P. 147-159.

252. Kohri, K. Neutrophil elastase induces mucin production by liganddependent epidermal growth factor receptor activation / K. Kohri, I.F. Ueki, J.A. Nadel // J. Immunol. 2001. - Vol. 167, N 6. - P. 59485954.

253. Kraft, M. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease exhibit common origins in any country / M. Kraft // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 174, N 3. - P. 236-240.

254. Laitinen Airway inflammation and basement membrane tenascin in newly diagnosed atopic and nonatopic asthma / E.M. Karjalainen et al. // Respir. Med. 2007. - Vol. 97. - P. 1045-1051.

255. Larche, M. Regulatory T cells in allergy and asthma / M. Larche // Chest.-2007.-Vol. 132.-P. 1007-1014.

256. Lazzar, A.L. Airway smooth muscle: a modulator of airway remodeling in asthma / A.L. Lazzar, A. Panettieri // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. -Vol. 116.-P. 488-495.

257. Lee, W.L. Leukocyte elastase physiological functions and role in acute lung injury / W.L. Lee, G.P. Downey // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-Vol. 164, N5.-P. 896-904.

258. Lieberman, J. Augmentation therapy reduces frequency of lung infections in antitrypsin deficiency: a new hypothesis with supporting data / J. Lieberman // Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 1480-1485.

259. Ligation of Toll-like receptor 3 differentially regulates M2 and M3 muscarinic receptor expression and function in hyman airway smooth muscle cells / H. Morishima et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008. -Vol. 145, N2.-P. 163-174.

260. Linden, A. Interleukin-17 and airway remodeling / A. Linden // Pulm. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 19. - P. 47-50.

261. Linkage of neutrophil serine proteases and decreased surfactant proteinA (SPA) levels in inflammatory lung disease / F. Rubio et al. // Thorax. 2004. - Vol. 59. - P. 318-323.

262. Liu, Y.J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation / Y.J. Liu // J. Exp. Med. 2006. - Vol. 203. - P. 269273.

263. Lucatelly, M. Is neutrophil elastase the missing link between emphysema and fibrosis? Evidence from two mouse models / M. Lucatelly et al. // Resp. Res. 2005. - Vol. 6. - P. 83-86.

264. Lung deposition of inhaled ai-proteinase inhibitor in cystic fibrosis and ai-antitrypsin deficiency / P. Brand et al. // Eur. Respir. J. 2009. -Vol. 34, N2.-P. 354-360.

265. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease / P.M. Calverley et al. // Eur. Respir. J. -2003.-Vol. 22.-P. 912-919.

266. Majo, J. Lymphocytes population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema / J. Majo, H. Ghezzo, M.G. Cosio // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 17, N 5. - P. 946-953.

267. Marone, G. Mast cells and basophils: friends as well as foes in bronchial asthma / G. Marone, M. Triggani, A. Paulis // Trends Immunol. 2005. - Vol. 26. - P. 25-31.

268. Mast cell-derived tumor necrosis factor is essential for allergic airway disease / S. Reuter et al. // Eur. Respir. J. 2008. -Vol. 31, N 12. -P. 773-782.

269. Mast cell-mediated airway remodeling / Y. Okayama et al. // Clin. Exp. Allergy Rev. 2006. - Vol. 6. - P. 80-84.

270. Mauad, T. Pathologic similarities and differences between asthma and chronic obstructive pulmonary disease / T. Mauad, M. Dolhnikoff // Curr. Opin. Pulm. Med. 2008. - Vol. 14, N 1. - P. 31-38.

271. Mc Donald, D.M. Angiogenesis and remodeling of airway vasculature in chronic inflammation / D.M. Mc Donald // Respir. Crit. Care Med. -2001.-Vol. 164.-P. S39-S45.

272. McGraw, D.W. Molecular mechanisms of beta2-adrenergic receptor function and regulation / D.W. McGraw, S.B. Liggett // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. - Vol. 2, N 4. - P. 292-296.

273. Measurement of both native and inactivated forms of alphal proteinase inhibitor in human inflammatory extracellular fluids / P. Petropoulou et al. // J. Clin. Periodontol. 2003. - Vol. 30, N 9. -P. 795-801.

274. Mechanism of airway remodeling, airway smooth muscle / J.L. Black et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 563566.

275. Miller, H.R. Tissue-specific expression of mast cell granule serine proteinases and their role in inflammation in the lung and gut / H.R. Miller, A.D. Pemberton // Immunology. 2002. - Vol. 105, N 4. -P. 375-390.

276. Miller-Larsson, A. Advances in asthma and COPD treatment: combination therapy with inhaled corticosteroids and long-acting beta 2-agonists / A. Miller-Larsson, O. Selroos // Curr. Pharm. Dis. -2006. -Vol. 12.-P. 3261-3279.

277. Molecular charactereristies of the inhibition of human neutrophil elestase by nonsteroidal antiinflammatory drugs / K. Kang et al. // Exp. Mol. Med. 2000. - Vol. 32, N 3. - P. 146-154.

278. Monitoring sputum eosinophils in mucosal inflammation and remodelling: a pilot study / J. Chakir et al. // Eur. Respir. J. 2010. -Vol. 35.-P. 48-53.

279. Moraes, T.J. Proteases and lung injury / T.J. Moraes, C.W. Chow, G.P. Downey // Crit. Care Med. 2003. - Vol. 31, N 4. - P. 189-194.

280. Mulgrew, A.T. a-antitrypsin polymerizes in the lung and acts as a neutrophil chemoattractant / A.T. Mulgrew, C.C. Taggart, M.W. Lawless // Chest. 2004. - Vol. 125. - P. 1952-1957.

281. Narmar, J.S. Polymers of a antitrypsin are chemotactic for human neutrophils. A new paradigm for the pathogenesis of emphysema / J.S. Narmar, R. Mahadeva, B.J. Reed // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2002. Vol. 26, N 6. - P. 723-730.

282. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions / A.B. Rinia, F.A. Ebbens, C.M. van Drunen // Allergy. 2007. - Vol. 62, N4.-P. 348-358.

283. Neurogenic mechanisms in bronchial inflammatory diseases / D.A. Groneberg et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59. - P. 1139-1152.

284. Neutrophil accumulation in the lung in a-antitrypsin deficiency Spontaneous release of leukotriene B4 by alveolar macrophages / R.C. Hubbard et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 88. - P. 891-897.

285. Neutrophil elastase and interleukin-8 as inflammatory mediators in mechanically ventilated children / B. Polanska et al. // Med. Sci. Monit. 2004. - Vol. 10. - P. 463-468.

286. Neutrophil elastase in severe COPD and asthma exacerbation / A. Polivanova et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 28, Suppl. 50. -P. 316-319.

287. Neutrophil elastase: alpha-1-proteinase inhibitor complex in serum and bronchoalveolar lavage fluid in patients with pulmonary fibrosis / H. Yamanouchi et al. // Eur. Respir. J. -2008. Vol. 11. - P. 120-125.

288. Noneosinophilic asthma in children: relation with airway remodelling / S. Baraldo, G. Turato, E. Bazzan // Eur. Respir. J. 2011. - Vol. 38. -P. 575-583.

289. Niewoehner, D.E. Inhaled Corticosteroids for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Status report / D.E. Niewoehner, T J. Wilt // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2007. - Vol. 175. - P. 103-107.

290. Novel mechanisms of natural antioxidant compounds in biological systems: involvement of glutathione and glutathione-related enzymes / R. Masella et al. // J. Nutr. Biochem. 2005. - Vol. 16. - P. 577-586.

291. Parfrey, H. Alpha(l)-antitrypsin deficiency, liver disease and emphysema / H. Parfrey, R. Mahadeva, D.A. Lomas // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. - Vol. 35, N 7. - P. 1009-1014.

292. Pascual, R.M. Airway remodeling contributes to the progressive loss of lung function in asthma: an overview / R.M. Pascual, S.P. Peters // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 116. - P. 477-486.

293. Pathophysiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / A. Papi et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. - Vol. 3, N 3. -P. 245-251.

294. Peroxynitrite augments fibroblast-mediated tissue remodeling via myofibroblast differentiation / T. Ichikawa et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2008. - Vol. 295. - P. 800-808.

295. Phenotypic characterisation of T-lymphocytes in COPD: abnormal CD4+CD25+ regulatory T-lymphocyte response to tobacco smoking / B. Barcelo et al. // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31, N 11. - P. 555-562.

296. Rahman, I. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases /1. Rahman, S.K. Biswas, A. Kode // Eur. J. Pharmacol. 2006. -Vol. 533.-P. 222-239.

297. Rapid loss et superoxide dismutase aktiviti during antigen-inducent asthmatic response / A.A. Suzu et al. // Lancet. 2000. - Vol. 355. -P. 624-628.

298. Redington, A.E. Fibrosis and airway remodeling / A.E. Redington // Clin. Exp. Allergy. 2010. - Vol. 30. - P. 42-^5.

299. Regulation of secretory leukocyte proteinase inhibitor and elastase specific inhibitor in human airway epithelial cells by cytokines and neutrophilic enzymes / J.M. Sallenave et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. - Vol. 11. - P. 733-741.

300. Regylatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide / I. Caramalho et al. // J. Exp. Med. -2003.-Vol. 197.-P. 403-411.

301. Role of extracellular matrix and its regurators in human airway smooth muscle biology / K. Parameswaran et al. // Cell. Biochem. Biophys. -2006. Vol. 44. - P. 139-146.

302. Saetta, M. Central airways inflammation in the development of COPD / M. Saetta // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7, N 43. - P. 109-110.

303. Saunders, W.B. MMP1 activation by serine proteases and MMP10 induces human capillary tubular network collapse and regression in 3D collagen matrices / W.B. Saunders, K.J. Bayless, G.E. Davis // J. Cell. Sci. 2005. -Vol. 118. - P. 2325-2340.

304. Senn, O. a antitrypsin deficiency and lung disease: risk modification by occupational and environmental inhalants / O. Senn, E.W. Russi, M. Imboden // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. -P. 81-84.

305. Shapiro, S.D. Proteinases in chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Shapiro // Biochem. Soc. Trans. 2002. - Vol. 30. - P. 98-102.

306. Smith, H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 22. -P. 187-197.

307. Stamenkovic, I. Exctracellular matrix remodelling: The role of matrix mettalloproteinases / I. Stamenkovic // J. Pathol. 2003. - Vol. 200. -p. 448-464.

308. Statins inhibit matrix metalloproteinase release from human lung fibroblasts / K. Kamio et al. // Eur. Respir. J. 2010. - Vol. 35. -P. 637-646.

309. Stirling, R.G. Severe asthma: definition and mechanisms / R.G. Stirling, K.F. Chung // Allergy. 2001. - Vol. 56. - P. 825-840.

310. Stockley, R.A. Alpha-1-antitrypsi deficiency: what next? / R.A. Stockley // Thorax. 2000. - Vol. 55. - P. 614-618.

311. Subepitelial basement membrane immunoreactivity for matrix metalloproteinase 9: association with asthma severity, neutrophillic inflammation, and wound repair / S.E. Wenzel et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2003.-Vol. 111.-P. 1345-1352.

312. Sutherland, E.R. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: comparisons with asthma / E.R. Sutherland, R.J. Martin // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112. - P. 819827.

313. Taggart, C. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in lantitrypsin causes loss of antineutrophil elastase activity / C. Taggart, D. Cervantes Laurean, G. Kim // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, N 35. - P. 265-272.

314. Tebbutt, S.J. Technology evaluation: transgenic alpha-1-antitrypsin (AAT), PPL therapeutics / S.J. Tebbutt // Curr. Opin. Mol. Ther. 2000. -Vol. 2.-P. 199-204.

315. The burden of obstructive lung disease initiative (BOLD): rationale and design / A.S. Buist et al. // J. COPD. 2005. - Vol. 2. - P. 277-283.

316. The effect of augmentation therapy on bronchial inflammation in 1 antitrypsin deficiency / R.A. Stockley et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2002.-Vol. 165.-P. 1494-1498.

317. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report / M. Masoli et al. // Allergy. 2004. -Vol. 59,N5.-P.469-478.

318. The HI histamine receptor regulates allergic lung responses / P.J. Bryce et al. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116, N 6. - P. 1624-1632.

319. The role of Epidermal Growth Factor Receptor in Sustaining Neutrophil Inflammation in Severe Asthma / L.M. Hamilton, C. Torres-Lozano et al. // Clin. Exp. Allergy. 2003. - Vol. 33. - P. 233-240.

320. The role of interleukin-5 in allergic eosinophilic disease / S. Greenfeder et al. // Respir. Res. 2001. - Vol. 2. - P. 71-79.

321. Theoretical evidence for enhanced NO dimerization in aromatic hosts: implications for the role of the electrophile (NO) in nitric oxide chemistry / Y.L. Zhao et al. // J. Am. Chem. Soc. 2005. - 127. - P. 7964-7965.

322. Timens, W. Etiology and pathogenesis chronic obstructive pulmonary disease / W. Timens // Update in Pathology 21 ECOF Pathology. -Istanbul, 2007. P. 294-296.

323. Tufvesson, E. Cysteinyl-leukotrienes levels in sputum differentiate asthma from rhinitis patients with or without bronchial hyperresponsiveness / E. TufVesson, D. Aronsson, L. Bjermer // Clin. Exp. Allergy. -2007. Vol. 37. - P. 1067-1073.

324. Vascular endothelial growth factor up-regulation and bronchial wall remodeling in asthma / A. Chetta et al. // Clin. Exp. Allergy. 2005. -Vol. 35.-P. 1437-1442.

325. Voelkel, N. Emphysema an autoimmune vascular disease? / N. Voelkel, L. Taraseviciene-Stewart // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. -Vol. 2.-P. 23-25.

326. Walter, R. Environmental and genetic risk factors and geneenvironment interactions in the pathogenesis of chronic obstructive lung disease / R. Walter, D.J. Gottlieb, G.O. Connor // Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108, Suppl. 4. - P. 733-742.

327. Ward, C. Airway wall remodeling: the influence of corticosteroids / C. Ward, H. Walters // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005. -Vol. 5.-P. 43-48.

328. Wenzel, S. Mechanisms of severe asthma / S. Wenzel // Clin. Exp. Allergy. 2003. - Vol. 33. - P. 1622-1628.

329. Wenzel, S.E. Asthma: defining of persistent adult phenotypes / S.E. Wenzel // Lancet. 2008. - Vol. 368. - P. 804-813.

330. Wenzel, S.E. Severe asthma in adults / S.E. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 172. - P. 149-160.

331. Wills-Karp, M. IL-12/ IL-13 axis in allegic asthma / M. Wills-Karp // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 107. - P. 9-18.

332. Wills-Karp, M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis / M. Wills-Karp // Immunol. Rev. 2004. - Vol. 202. - P. 175-190.

333. Wilson, J. The bronchial microcirculation in asthma / J. Wilson // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30. - P. 51-53.

334. Wilson, J.W. The importance of the microvasculature in asthma / J.W. Wilson, S. Hii // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2009. -Vol. 6.-P. 51-55.

335. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood / N. Pearce et al. // Thorax. 2007. - Vol. 62, N 9. - P. 758-766.