Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование миастении в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Ишмухаметова, Алия Талгатовна

• Ишмухаметова, Алия Талгатовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ишмухаметова, Алия Талгатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙвведение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ^

1.1, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ МИАСТЕНИИ И МИлОННИЧЕСШХ СИНДРОМОВ

К2. Клиническая характеристика и психологические особенности больных

МИАСТЕНИЕЙ ,—.,——,—■—,—.I (

1.3. Патогенез миастении. Роль генетических факторов в развитии миастении и

ВРОЖДЕННЫХ МИАСГЕНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ..

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ,.

2.1. ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

2,2, Методы исследования

2.2 I Клин uki> -uti н>см ыа 1 оги чес кое исследование

2.2 2. Клиника-наШШгычвеког исследование.

2.2 3 МаяекуяярнО-генетычёское исследование

2.2 4. Методы ймтюммптю сгнаигза

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. К^№ЭПИД!М1ЮЯОГИЧЕСКОе ИССЛЕДОВАНИЕ МИАСТЕНИИ В РЕСПУБЛИКЕ

Башкортостан.————. .—

Л А/. Раснростронашостьмивамнии ——-.S

J. 12 Заболеваемость мшктяхяй.

3.1.3. ЛвйшмнйаНЬ^,-------------,,..

11 4 Клинические прияаюшм миастении , .-.—

3-2. Л11АЛНЭ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ личности паниентоп с миастенией, клинико-психологическиеКОРРЕЛЯЦИИ,,.—.————.

3.3. МолькУЛЯРНСНТНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МИАСТЕНИИ

3.3 ! Анапа поШиорфигма гена бака 4 цитотоксьчсских Т-мшфщшпов (CTLA4) у боиънш лЮОСттаеи и в контрольной выборке

3.3.2. Аншиз ассоциаций полиморфного яакуса -308&М в промоторной области фактора некроза ояуою.ttB a (TNFA) с мг/остениеи /

3 3 3 Аманп ассоциации полиморфного локуса • 2S2A (! л шумит унт/мне .'сна фактора некроза опухолей ft (TNFB) с миастенией

3 34 АнаЯМ ассоциации полимо/>фио№ .и/куса • 39540Тv пятгьч жюнс гена иитеряейкшш Iff (IL IB) с миастенией i J.5 Aitanm ассоциаций полиморфно» ,(о«уеа -42JC/A w яро,«отарной области ttita иг1П№р.1сйкица J О OLIO) с миастенией..

3.3 6. Исследование полиморфигча гена HLA-DRBt главного тятявкса гистосо1сцес1яцшн:1гшу больных миастенией и л кантрмыюи выборке

3.4. Анализ г ена е-субъединицы ацетнлхолинового рецептора (СЯЛЛ'£) у

HAUHEIfTOBC ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНО НАСЛЕДСТВЕННЫМИ МИАСТЕННЧЕГКИМН СИНДРОМАМИ

И РАННЕЙ ФОРМОЙ ПРИОБРЕТЕННОЙ МИАСТЕНИИ.—..

3.5. Автоматизированный регистр «Миастенияю в Республике Башкортостан. Ш

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование миастении в Республике Башкортостан»

Актуальность проблемы

Миастения является одним из наиболее распространенных и клинически хорошо изученных аутоиммунных заболеваний нервно-мышечной передачи, развитие которого тесно связано с патологией вилочковой железы [Гехт Б.М., 2000].

Хотя после первого описания миастении Т. Willis в 1672 году прошло более 300 лет и различным аспектам этого заболевания посвящены многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов, вопросы эпидемиологии, наследственной предрасположенности к миастении и ряд механизмов патогенеза все еше недостаточно изучены.

У большинства пациентов заболевание вызывается специфическими аутоантителами к ацетилхолиновым рецепторам, сконцентрированным на постсинаптической мембране нервно-мышечного соединения. Эти антитела снижают число действующих ацетилхолиновых рецепторов, приводя к нарушению нервно-мышечной передачи и развитию мышечной слабости [Lindstrom J.M. et al., 1976]. Этиология заболевания до настоящего времени остается загадкой для ученых и клиницистов. В частности, неизвестен первичный антиген, «запускающий» иммунопатологический процесс, не изучены причины потери иммунологической толерантности к аутоантигенам, а также остается неясным, является ли дисфункция тимуса, особенно при его неопухолевом поражении, причиной или одним из проявлений аутоиммунизации [Vincent А., 2002].

Кроме того, открытие мутаций в генах ацетилхолиновых рецепторов у пациентов, имеющих миастенические симптомы при рождении или в раннем детстве, привело к выделению группы наследственных или врожденных миастенических синдромов [Beeson D. et al., 1993; Engel A.G., 1999].

Появляются доказательства все возрастающей частоты данного заболевания. Распространенность миастении в мире по ранним оценкам составляла от 5 до 50 ка 104 населения fOsserrnan К-, 1958; Hokkanen Е. 1969; Kuitzkc Y„ 1978]. а а настоящее время варьирует от 100 до 200 на ]0ft населения [Phillips L.H., 2003]. Заболеваемость миастенией колеблется от 2.5 до 20 ка Ю* населения в год, с постоянным подрастанием частоты заболевания в возрастной группе старше 60 лет (Oosterliuis HJ.G.K, 1997]. Единственным опубликованным, но не отражающем целостной каргнны по стране, эпидемиологическим исследованием миаетеинн на территории России является работа Крнвопуск М.Е. и Михалевой А-С. (1980). в которой распространенность миастении в Краснодарском крае приводится равной 30,5 на 10й населения, В Республике Башкортостан эпидемиологическое изучение миастении до настоящего времени не проводилось, хотя эти данные необходимы для определения потребности в специализированных видах медицинской гюмошн.

В большинстве клинических исследований уделяется внимание двигательным нарушениям при миастении, а число работ, посвященных анализу кдиннко-психологнческнх особенностей больных, невелико, в то время как практика длительного лечения и реабилитации таких пациентов обращает внимание на их выраженную дезадаптацию н недостаток соответствующей психологической поддержки.

Изучение конкордантных и дискордалтных но заболеванию близнецов [Агафонов Б.В. с еоавт., 1997}, определение частоты семейных случаев миастении [Bundey S„ 1972], анализ генов-кандидатов при аутоиммунной миастении, выявленные ассоциации с полиморфными генетическими маркерами [Неретин В.Я. с соавт., 2004; Githus N.E. ei ah, 1990; Skeie G.CX et at-. 1997; Raknes G. et al. 1998] позволяют предположить значительную роль генетических факторов в формировании миастении. Однако генетические предпосылки аутоиммунного процесса при миастении до конца не выяснены, а сами исследования зачастую разрознены, проводятся на ограниченных популяциях и небольших выборках с 1пучсиисч отдельных генов, что делает актуальным комплексное исследование в данной области на репрезентативных, этнически подразделенных, выборках.

Молекулярно-генетический анализ врожденных миастенических сидромов выявили их гетерогенность, а широкий спектр обнаруженных мутаций (более 100 описано на сегодняшний день) [Ohno К. et al., 2002; Engel A.G. et al., 2003] определяет значимость подобных исследований как для раскрытия основ патогенеза болезни, так и для эффективной профилактики, лечения и медико-генетического консультирования.

Целью исследования является изучение эпидемиологии, клинического течения и генетической предрасположенности к миастении в Республике Башкортостан для оптимизации медико-социальной помощи больным.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1) изучить основные эпидемиологические показатели и клиническое течение миастении в Республике Башкортостан;

2) оценить эмоциональное состояние и личностные особенности больных в зависимости от клинических проявлений миастении:

3) провести поиск маркеров генетической предрасположенности на основе анализа ассоциаций аутоиммунной формы миастении с генами иммунной системы - белка 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4). фактора некроза опухолей a (TNFA), фактора некроза опухолей Р (TNFB), интерлейкина lp (ILIB), интерлейкина 10 (ILI0), HLA-DRB1;

4) у больных с предположительно наследственными миастеническими синдромами осуществить поиск мутаций в гене е-субъединицы ацетилхолинового рецептора (CHRNE

5) создать национальный компьютерный регистр «Миастения» в Республике Башкортостан.

Научная новизна

Впервые получены данные по эпидемиологии миастении в Республике Башкортостан, которые показали ее сравнительно высокую распространенность (66,2 на 106 населения) и заболеваемость (3,6 на 106 населения), сопоставимую с современными показателями в мире. У больных миастенией впервые установлена значительная частота эмоционально-аффективных расстройств, коррелирующих с тяжестью течения болезни. Анализ полиморфизма ряда генов-кандидатов (CTLA4. TNFA. TNFB. ILIB, IL10, HLA-DRB1) в этнически подразделенных выборках больных миастенией из Башкортостана впервые позволил определить в качестве генетических маркеров риска развития заболевания аллели *112 п.н. и *114 п.н. микросателлитного (АТ)п локуса гена CTLA4, генотип TNFA*G/*A и аллель TNFA*A гена TNFA, специфичности *16 и * 17 гена HLA-DRB1. На основе анализа ассоциаций заболевания с полиморфными вариантами исследованных генов показана генетическая гетерогенность отдельных клинических форм. В экзоне 6 гена CHRNE у трех больных с предположительно наследственными миастеническими синдромами впервые выявлена нуклеотидная замена 519С/Т, не обнаруженная в контрольной группе.

Практическая значимость. Полученные эпидемиологические данные являются научной основой для определения потребности больных миастенией в специализированных видах медицинской помощи (лекарственном обеспечении, хирургической помощи, диагностических процедурах). Выявленная у больных миастенией высокая частота тревожно-депрессивных состояний, связанных с характерными чертами личности и тяжестью течения заболевания, определяет необходимость соответствующей медикаментозной и психотерапевтической поддержки. Для жителей Республики Башкортостан определены генетические маркеры риска развития миастении и прогнозирования последующего ее течения. Национальный автоматизированный регистр «Миастения» обеспечивает эпидемиологический мониторинг заболевания и оптимизацию лечебно-диагностической и диспансерной работы неврологов.

Положения, выносимые на защиту

1. Эпидемиологические исследования миастении на территории РБ свидетельствуют об относительно высокой распространенности и заболеваемости, которые сопоставимы с современными показателями в мире. Заболевание распространено неравномерно на территории республики с преобладанием среди лиц татарской этнической принадлежности, но без очагового накопления, без связи с природно-географическими условиями проживания и производственно-экологическими факторами.

2. У большинства больных миастенией возникает психологическая дезадаптация в виде эмоционально-аффективных нарушений, в структуре которых преобладают тревожные расстройства.

3. Гены иммунной системы - CTLA4, TNFA, TNFB, IL1B, IL10, HLA-DRB1,- вовлечены в патогенез миастении.

4. Клинические формы приобретенной миастении - глазная, генерализованная ранняя (преимущественно женщины до 40 лет), генерализованная поздняя (мужчины и женщины после 40 лет), - имеют различную генетическую природу, что подтверждается их ассоциацией с различными полиморфными вариантами генов иммунной системы.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Ишмухаметова, Алия Талгатовна

149 ВЫВОДЫ

1. По данным эпидемиологического исследования распространенность миастении а Республике Башкортостан составляет 66,2 на 10Л населения, а заболеваемость -3.6 на 10* населения, что сопоставимо с современными показателями в мире. Установлено неравномерное территориальное и этническое распространение заболевания без очагового накопления и связи с геоэкологическими условиями проживания, с преобладанием среди лиц татарской этнической принадлежности, Клиническая картина болезни у пациентов из Башкортостана мало отличается от общепринятою представления о данном заболевании» а врожденные миастенкческне синдромы являются крайне редкими.

2. В структуре клинической картины миастении эмоционально-личностные расстройства (реактивная и личностная тревожность, депрессивные состояния) занимают значительное место» коррелируя С тяжестью течения и определяя уровень психологической дезадаптации.

3. В результате анализа ассоциации миастении с полиморфными вариантами генов иммунной системы установлено:

1) аллели *П2 п.н. н *114 п.н. мнкросателлнтного (АТ)п локуса гена CTLA4 являются маркерами повышенного риска, а аллель *92 п. п. -протективным фактором для развития миастении, особенно для ее глазной формы;

2) генотип TNFA*G/*A и аллель TNFA*А гена TNFA являются маркерами риска развития миастении, особенно у женщин, у носителей аллеля TNFA*А наиболее вероятно развитие генерализованной формы миастении с ранним возрастом манифестации (до 40 лет);

3) генотип TNFB*А/*А н аллель TNFB*А гена TNFB ассоциированы с глазной формой» а генотип TNFB*G/*A и аллель TNFB*G - с генерализованной формой заболевания;

4) генотип IL!B*C/*Cн аллель !LIB*C гена IL1B ассоциированы с ранним началом, а генотип IL1B*T/*T и аллель IL1B*T - с поздним началом заболевания;

5} для жителей Башкортостана специфичности */б н *17 гена HI^A-DRBI являются факторами риска развития миастении, характеризующейся ранней манифестацией, генерализованной формой н отсутствием тимом ы.

4. В зкзоне 6 гена CHRNE у 3 пациентов, заболевших в возрасте до 5 лет, выявлена нуклеотидная замена 5/9СТ(А1а173А1а), ранее не описанная.

5, Разработанный автоматизированный регистр «Миастения» позволяет хранить и анализировать информацию, оптимизировать диспансерное наблюдение больных миастенией, а также проводить эпидемиологический мониторинг заболевания в республике,

П РАКТИ Ч ЕСКИ Е PF КОМ EI1ДАЦИ И

1. Учитывая сравнительно высокую распространенность и заболеваемость миастенией в Республике Башкортостан, следует использовать автоматизированный регистр «Миастения» с целью оптимизации диспансерного наблюдения и мониторинга эпидемиологических показателей заболевания в регионе.

2. Реабилитационные программы для больных мнастенней должны включать наряду с использованием фармакотерапевтических средств постоянную психотерапевтическую помощь для достижения максимально возможной психологической адаптации.

3. В семьях больных мнастенней с целью донозологической профилактики следует определять генетические маркеры повышенного риска развития заболевания.

4. С целью уточнения диагноза, подбора оптимальной терапнн и медико-генетического консультирования при подозрении на наследственные миастенические синдромы целесообразно проведение молекулярно-генетнческого исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эпидемиологические показатели миастении в мире имеют достаточно большой разброс, но результаты этих исследований трудно сравнивать, так как обследованные популяции не всегда сопоставимы по численности, нет данных об их этническом составе и условиях проживания, Результаты эпидемиологических исследований отражают возрастающую распространенность заболевания в мире, но носят фрагментарный характер, так как отсутствуют сведения по многим странам мира, особенно азиатского, африканского н южноамериканского регионов. Имеющиеся отдельные данные по популяциям монголоидной (Япония, Китай) и негроидной (афроамернканцы США) рас показывают их значительное отличие от популяции европейской расы. Небольшое число исследований не позволяет объективно оценить картину распространенности и заболеваемости мн астении на территории РФ Впервые проведенное клинико-эпидемиологическое исследование миастении на территории Республики Башкортостан с населением в 4.1 миллиона человек выявило показатели заболеваемости (3,6 на 10*' населения) и распространенности (66,2 на lO* населения), которые оказались сопоставимы с современными общемировыми данными. 8 РБ заболевание распространено неравномерно, но без очагового накопления, а отличия показателей распространенности в районах с разной численностью населения в пределах республики выявляют влияние эффекта малых выборок на статистические показатели, обусловливая разброс результатов до 10 раз. Распространенность миастении в юродской н сельской местностях республики значимо не отличалась, что может свидетельствовать об одинаково высоком диагностическом уровне неврологической помоши как городским жителям РБ. так и жителям села. Не найдены отличия эпидемиологических показателей в зависимости от места проживания пациентов, природных и техногенных экологических факторов. Обнаружена более высокая заболеваемость миастенией среди молодых женщин и пожилых мужчин, что определяет большую распространенность болезни среди женщин в возрастном интервале от 10 до 59 лет и преобладание мужчин л возрастной группе старше 60 лег. Кроме того, более высокая распространенность отмечена среди лиц татарской этнической принадлежности (84,4 на 10* населения}, Врожденные мнастеннческне синдромы являются редкими как по данным литературы, так н по нашим наблюдениям. Проведенное клин ико-эпидсмнологнчсское исследование в 1]Б выявило 6 зарегистрированных случаев врожденных мнастеннческнх синдромов (2 сменных и 4 единичных), дифференциация которых возможна только на основании молекулярно-генетического анализа.

Использованные в работе современные методы выявления и компьютерной регистрации пациентов с данной неврологической патологней позволяют достоверно оценивать эпидемиологические показатели и проводить мониторинг заболеваемости в регионе.

Клиническая картина миастении у пациентов из Башкортостана мало отличается от общепринятого представления о данном заболевании. Средний возраст манифестации болезни, а также средний возраст при установлении диагноза миастении был примерно на 10 лет меньше для женшнн, чем для мужчин. В среднем длительность болезни с момента первых проявлений до установления окончательного диагноза составила 17,5 месяца, а в течение первого года болезни диагноз миастенин был установлен у 77,2% пациентов. Наиболее частыми (40,7%) начальными проявлениями миастении были глазные симптомы, однако последующее распространение патологического процесса приводило к установлению генерализованной формы болезни у 88.4% больных, Диагностическая н терапевтическая тактика при миастении в РБ соответствует общепринятым современным подходам, однако некоторые методы диагностики, в частности, определение титра антител к вцетнлхолнновым рецепторам, используемые в мире, все еще остаются недоступными. Тнмэктомия, как метод лечения миастении, проводилась у

55,6% больных. При этом наблюдались статистически значимые корреляционные зависимости между возрастом и полом пациентов н результатами гистологического исследования удаленного тимуса: чем больше возраст начала заболевания, тем более вероятен злокачественный процесс в тимусе; у женщин чаще, чем у муж чип встречаются доброкачественные изменения вилочковой железы.

При анализе психологических особенностей личности пациентов с миастенией выявлены повышенные показатели реактивной тревожности у 63,22% обследуемых; личностная тревожность была повышена у асех пациентов, причем высокая степень наблюдалась в 2 раза чаще, чем умеренная. Следует отметить, что показатели реактивной и личностной тревожности были наименьшими а группе больных с достигнутой рем нес ней н наибольшими в группе с легкой степенью тяжести миастении, и имели тенденцию к снижению по мере нарастания степени тяжести миастенических расстройств, что косвенно свидетельствует о потенциальных адаптационных возможностях личности. В то же время повышенные показатели тревожности достоверно коррелировали со степенью выраженности миастенических мышечных симптомов на момент осмотра по шкале Miastenic Muscle Score, свидетельствуя, что физическое самочувствие больных неизменно находит отражение в нх психологическом состоянии, Кроме того, отмечено, что тревожность, как свойство личности, была более выражена у пожилых пациенюв, что требует внимания со стороны медицинских работников.

Исследование депрессии у больных миастенией ие выявило статистически значимого повышения уровня по применяемой шкале, но наблюдалась достоверная обратная корреляционная зависимость относительно показателя по шкале Miasienic Muscle Score: чем более выражены еимгггомы миастении, тем выше уровень депрессии. Кроме того, уровень депрессии достоверно коррелировал с возрастом обследованных больных, свидетельствуя о большей вероятности развития депрессии у пациентов в пожилом возрасте. Стандартизированное исследование личности больных миастенией подтвердило наше предположение о наличии психологической реакции на состояние болезни и выявило выраженный эмоциональный дискомфорт, трудности адаптации хронического характера, дефицит компенсаторных ресурсов личности больных миастенией.

В целом, больным миастенией более свойственно наличие тревожных, а не депрессивных расстройств, что важно учитывать при выборе тактики коррекпионных мероприятий и применяемых методах лечения. Наши исследования подтверждают наличие психологических проблем у больных миастенией, особенно в пожилом возрасте и с более выраженными проявлениями заболевания, что требует особого внимания и, в условиях ограниченных возможностей использования психотропных фармакологических препаратов у данной группы больных, расширения показаний для психотерапевтической помощи.

Генетические факторы широко исследуются в настоящее время и на сегодняшний день доказано, что они вносят существенный вклад в развитие как врожденных миастеннческнх синдромов, так и аутоиммунной мнастсннн. В первом случае играют роль мутации в генах структу р, образующих АХР. прежде всего в субъелининах АХР. и наиболее часто в с-субъединице, а во втором - патология генов иммунной системы, что и определяет направление современных молекулярно-генетических исследований в этой области.

Проведенный впервые в РБ молекул ярко-гсиегнческий анализ ассоциации миастении с полиморфными вариантами генов иммунной системы выявил как маркеры риска, так и протективные факторы развития болезни.

Так. длинные аллели (АТ)п локуса гена CTLA4, вероятно, уменьшая стабильность мРНК гена, ассоциированы с миастенией у наших пациентов. Частота аллеля TNFA*А полиморфного локуса -308G/A гена TNFA была статистически значимо выше у больных, чем у здоровых; кроме того, данный аллель, наряду с гетерозиготным генотипом TNFA *Af*G, маркировал риск развития миастении у женщин и у больных с ранним возрастом начала (до 40 лет) н генерализованной формой болезни. Полученная ассоциация аллеля TNFA*Л с миастенией согласуется как с данными о влиянии этого аллельного варианта гена на его транскрипционный уровень (повышение транскрипции), так и с известным фактом относительно его ассоциации с HLA-тнпами А1. В 8, DR3, которые в свою очередь также ассоциированы с миастенией, развивающейся до 40 лет. Исследование полиморфизма +252A/G гена TNFB не выявило ассоциации с миастенией у наших пациентов, но подчеркнуло гетерогенность этого многофакторного -заболевания, так как значимые различия были отмечены в группах с глазной и генерализованной формой болезни. В нашем наблюдении не выявлено ассоциации миастении с полиморфными вариантами локуса +3954С/Т гена IL1B, представляющими фенотип «высокой секреции» н ассоциированными с миастенией в исследованиях других авторов (Huang D.R. el al., 1998J, что может быть связано с особенностями выборок больных и популяций; обнаруженные нами значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов данного локуса гена 1L1B между больными с ранним н поздним возрастом манифестации также свидетельствуют о возможных отличиях в патогенетических механизмах миасгенни. Результаты [[оказали отсутствие ассоциации полиморфизма -627С/А гена fit0 с риском развития миастении в популяциях русских, татар и башкир, проживающих в РБ. Для жителей Башкортостана наличие специфнчностей *16 и *17 гена DRBI системы HLA можно считать одним из факторов риска развития миастении. Кроме того, полиморфизм +49AJG гена CTLA4 может служить информативным генетическим маркером в популяинонных исследованиях.

SSCP и секвенционный анализ экзона 6 гена CHRNE позволил обнаружить ранее неописанную в литературе нуклеотндную замену цитозниа на тимин в 519 положении {519С/Т\ не приводящую к замене аминокислоты (Alal 73А1а) а экстрацсллюлярном домене Е-субъсднкниы аистилхолиноаого рецептара у трех больных с предположительно наследственными мнасгеннческнмн синдромами.

Генетическая гетерогенность, обычный феномен для такого многофакторного заболевания как миастения, может быть объяснением того, что один исследователи находят, а другие исключают ассоциацию заболевания с определенными генами-кандидатами. Кроме того, этнические различия также оказывают влияние на существование и обнаружение таких ассоциаций. Выявленные закономерности нноемт вклад в исследование патогенеза миастении и могут быть использованы для разработки наиболее оптимальных методов патогенетической терапии, которые в настоящее время используются без учета генетической конституции пациентов и, возможно, именно вследствие этот, не всегда одинаково успешны. Перспективным направлением в изучении как миастении, так и других аутоиммунных болезней, является разрабочка лекарственных препаратов, действующих узконаправленно на определенные звенья иммунной системы, использование которых будет строго индивидуально в зависимости от генетических, иммунных н клинических предпосылок и особенностей каждого пациента. Все вышесказанное определяет актуальность н значимость подобных исследований, являясь научной базой для дальнейшего этапа развития мединннекой помощи на основе фармакогенетнкн (фармякогеномики).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ишмухаметова, Алия Талгатовна, 2006 год

1. Агафонов Б.В,, Цуман В.Г',, Шагал Д.И. Сидорова О.П., Сибнрякова Л.Г., Лебедева Л,Л,, Валивкин А.Е., Фиалковскнй С.ГО. Близнецовые исследования миастении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1997.-Т.8,-С, 18-21.

2. Алексеев Л.ГГ., Хаитов P.M., Василов Р.Г. с соавт, Распределение HLA-алделсй и гаплотнпов в популяции коми Н Иммунология. 1996. - № 2. -С. 16-18.

3. Андреевский Т.В. Судомоина М.А., Гусев Е.И. с соавт. Полиморфизм A/G в положении +49 первого экзоня гена CTLA4 при рассеянном склерозе у русских И Молекулярная биология. 2002. - Т. 36, № 4. - С. 643-648,

4. Аскарова Я Н. Региональные особенности содержания и соотношения некоторых микроэлементов (йода, меди, свинца и марганца) во внешней среде и их значение в развитии зобной эндемии в Башкирии Н Автореферат дне. д-ра мед,наук. Ленинград, 1969. - 44 с.

5. Всероссийская перепись населения 2002 года.

6. Гафуров Б.Г,, Касымова Р.К, Пснховегетативные расстройства у больных миастенией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2002. - Т.З. - С. 9-11.

7. Гехт Б.М, Лечение миастении // Неврологический журнал, 2000. - Т. 1.-С 4-9.

8. Жулев Н.М., Лобзнн B.C., Дементьева Л.К Миастения у детей и подростков. Санкт-Петербург, СПбМАПО, 1999. - 240 с.

9. З.Калинин А-П. с совят. HLA-снстема и болезнь Иценко-Кушинга, кортикостерома, диффузный токсический зоб и миастения // Учебное пособие для врачей. Москва, 1997. - С 14-17.

10. Квирквелня Н.Б. Клнникоопндемиологическне аспекты миастении в Грузинской ССР I/ Жури&ч невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1986. - Т. З.-С. 327-330.

11. Кутуеа И.А., Магжанов Р.В- Принципы разработки автоматизированных генетических регистров для наследственных заболеваний нервной системы Н Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань. 2001. - С. 335-336.

12. Лавров А.Ю. Достижения в изучении патогенеза, в диагностике н лечении миастении // Неврологический журнал, 1998. - №6. - с. 5156,

13. Лансек Р.П.Т Барчи Р.Л, Миастения Пер. с англ, М.г Медицина- -1984, -272 о.

14. Ми га: анон Р.В. Клиннко-генетнческий анализ наследственных заболеваний нервной системы в популяции Башкирской АССР: Дис. . д-ра мед, наук. Москва, 1988. - 470 с.

15. Смулевич А.Б., Сыркнн АЛ., Козырев В.Н, Психосоматические расстройства. Концептуальные аспекты {клиника, эпидемиология, терапия, модели медицинской помощи), // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1999. - № 4, - С, 4-16.

16. Собчнк Л.Н. Стандартизированный многофакторный метод исследования личности. Методическое руководство. Москва, 1990, — 75 с.

17. Уткин Ю Н., Цетлин В.И., Хухо Ф. Структурная организация никотиновых холннергнческих рецепторов // Биологические мембраны. 1999. - Т. 16, № 2.-С 118-134.

18. Ханни Ю Л. Краткое руководство к применению шкапы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергсра. Л.: ЛНИИТЕК. 1976.

19. Харченко В.П., Саркнсов Д.С., Ветше в П-С-. Галид-Оглы Г А., Зайратьянц О.В. Болезни вилочковой железы. М: Триада-Х, 1998. -232 с.

20. Хуснугдннова Э, К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона. Уфа; Гилем, 1999. - 238 с,

21. Шкалы, тесты н опросники в медицинской реабилитации; под ред. Беловой АЛ, Щепетовой OIL М: Акт и до р. 2000. - 440с.

22. Шутов А. А. Новые возможности в диагностике рассеянного склероза н мнастеннн; актовая речь нз заседании ученого совета, посвященного Дню академии. Пермь, 2003. - 24 с.

23. Шутов А.А,, Быкова А.А., Ольховская Е,Ф. Диагностическое значение содержания в крови больных миастенией розеткообразууюшнх лимфоцитов, специфичных ацетнлхолнну // Журнал неврологии н психиатрии им. С-С. Корсакова. 1999. - № 9. - С, 34-36,

24. Яздовский В,В., Воронин Ф.В., Алексеев Л.П. HLA-генетнческнй Профиль русской популяции И Иммунология 1998. - № 2. - С, 30-31

25. Abraham LX, Пи D.C., 2хШ\ К. Dawkins R.L., Whitehead AG. Haplotypie polymorphisms of TNFb gene // Immurvogenetics. 1991. - Vol. 33.-P. 50,

26. Abram$ky O., Aharonov A., Webb C, Fuchs S. Cellular immune response to aceiylcholine receptor rich-fraction, in patients with myasthenia gravis // Clin. Exp, Immunol. 1975. - Vol. 19. - P. 11-16.

27. Ahlbcrg R.E., Pirskanen R. Lefvert A.K. E>erective T lymphocyte function in non-thymectomized patients with myasthenia gravis // Clin. Immunol, Immunopathol. 1991. - Vol, 60. - P. 93-105.

28. Aicl!o I., Pastorino M-, Sotgiu S. el a!. Epidemiology of myasthenia gravis in northwestern Sardinia // Neurocpidcmiology- 1997. - Vol. I6<4), - P. 199-206.

29. Alter M,, Talbeit O.R., Kurland L.T. Myasthenia gravis in a southern community II Arch, Neurol, 1 960. - Vol. 3. - P. 399-403.

30. Anigones J.M., Bolibar L, Bonflll X. et al. Myasthenia gravis, A higher than expected incidence in the elderly И Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 10241026.

31. Araki S,, Uchino M., Kumamoto T. Prevalence studies of multiple sclerosis, myasthenia gravis, and myopathies in Kumamoto district, Japan // Neuroepidemiology. 1987. - Vol. 6. - P. 120-129.

32. Bartel P.R., Lolz B.P. Neuropsychological test performance and affect in myasthenia gravis// Acta. Neurol. Scand. 1995. - Vol. 91. - P. 266-270.

33. Beekman R.r Kuks J.B., Oosterhuis HJ. Myasthenia gravis: diagnosis and followup of 100 consecutive patients И J, Neurol. 1997. - Vol, 244. - P 112-118.

34. Bceson D. et al. Primary structure of the human muscle acetylcholine receptor. cDNA cloning of the у and e subunits U Eur. J. Btochem. 1993. -Vol. 215. P. 229-238.

35. Bel lone M., Ostlie N.S-, Karachunski P.L, Manfred i A., Conli-Fi ne B. Cryptic epitopes on the nicotinic acetylcholine receptor are recognized by autoreactive С D4+ceIls//J. Immunol 1993. - Vol. 151. - P. 1025-1038.

36. ВЫоск A. Mason M.F., Morgan RJ„ Riven S.S, Myasthenia gravis and tumors of the thymic region. Report of a ease in which the tumor was removed И Ann. Surg. 1939, - Vol. 110. - P. 544-559.

37. Bodmer J.G. Marsh S,G,E., Albert E.D. et al. Nomenclature for factors of the HLA system. 1995 // Human Immunol. 1995. - Vol. 43. - P.l 49-164.

38. Browning M., McMichacl A, HLA and MHC: genes, molecules and function. Oxford, 1996. - 243 p.

39. Bundey S. A genetic study of infantile and juvenile myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1972. - Vol. 35. - P. 41-51.

40. Chen D.-F., Chen H.-Y., Pastucha L.T., Stangel W. German Norntal // International Histocompatibility Workshop and Conference* 12-th Proceedings / Ed. Tcrasaki P.I,, Gjertson D.W Los Angeles, California, 1997.-P.221.

41. Chistiakov D.A., Savost'anov K.V., Nosikov V.V. CTLA4 gene polymorphisms are associated with, and linked lo, insulin-dependent diabetes mellitus in a Russian population // BioMcdCcntral, Genetics, -2001. -Vol. 2. -P. 6-13.

42. Cisneros A.D., Luis R.S., Leon R„ Carrcra P,L. Some epidemiological aspects of myasthenia gravis in Cuba. (in Spanish) If Rev. Neurol. 1996. -Vol. 24{ 128). - P. 435-439.

43. Cohen-Kaminsky S„ Devergne O., Dclattre R.M. el al. lnlcrleukin-6 overproduction by cultured thymic epithelial cells from patients with myasthenia gravis is potentially involved in thymic hyperplasia // Eur. Cytokine, Netw. 1993. - Vol, 4 - P 121-132.

44. Collins R.T. Psychiatric syndromes in myasthenia gravis // Br. Med. J. -1939. Vol. L - P. 975-977.

45. Compston D.A.S-, Vinsent A., Newsom-Davis J. Batchelor J.R. Clinical pathological HLA antigen and immunological evidence for disease heterogeneity in myasthenia gravis /1 Brain. 1980. - Vol. 103. - P. 579601.

46. Соорет E.G., Jan L.Y, Ion channel genes and human neurological disease: recent progress, prospect and challenges // Proc, Nat. Acad. Sci, USA- -1999. Vol. 96. - P. 4759-4766.

47. Croxen R., Young C„ Slater C„ Haslam S., Brydson M-. Vincent A., Beeson D. Endplate y- and e-subunit mRNA levels in AChR deficiency syndrome due to osubunit null mutations // Brain. 2001. - Vol. 124. - P. 1362-1372.

48. SO.Cuturi M.C., Murphy M., Costa-Giomi M.P. et al. Irvdipendent regulation of tumor necrosis factor-a and lymphotoxin production by human peripheral blood lymphocytes// Journal of Experimental Medicine. 1987. - Vol, 165. -P. 1581,

49. Sl.D'Alessandro R.„ Granieri E., Benassi G. el al. Comparative study on the prevalence of myasthenia gravis in the provinces of Bologna and Ferrara, Italy // Acta, Neurol. Scand. 1991. - Vol. 83. - P. 83-8$.

50. D*Alfonso S., Richiardi P.M. A polymorphic variation in a putative regulation box of the TNFA promoter region // Immunogenetics. 1994. -Vol. 39. -P. 150-154.

51. Dale HJI.+ Feldburg Vogt M. Release of acetylcholine at voluntary motor nerve endings // J. Physiol, 1936, - Vol, 86. - P. 353-380,

52. Dariavach P. Mattel MG.T Golstein P.r Lefranc M.P. Human Ig superfamtly CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains it Eur. J. Immunol, 1988. - Vol. 18. - P. 1901-1905.

53. Deichmann K., Ileinzmann A. BrOggenohe E. et a.L An Mse I RFLP in the human CTLA4 promotor // Biochem. B'tophys. Res. Commun. 1996. -Vol. 225.-P. 817-818.

54. Desmedt J.H, The neuromuscular disorder in myasthenia gravis // New Developments in FJectromyagraphy and Clinical Neurophysiology / Desmcdt I.E. (ed ). Basel, 1973. - P. 241-304.

55. DinareIlo С.Л. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. 1996. -Vol. 87.-P.2095-2147.

56. Doering S., Henze Т., Schussler G. Coping with myasthenia gravis and implications for psychotherapy // Arch. Neurol 1993. - Vol. 50. - P. 617620,

57. Drabek J., Bartova A., Petrek M, et al. Czech Normal U International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th Proceedings / Ed. Terasaki P. I., Gjertson D.W. LosAngeles, California, 1997, - P, 205,

58. Drachman D. Myasthenia Gravis: biology and treatment / Ed. D.Drachman, 1987. - Ann. N.Y.Acad. ScL - P. 718-724.

59. Drachman D B. Myasthenia gavis // New Engl. J. Med, 1994. - Vol, 330. -P. 1797-1810.

60. Drachman D.B., Adams R.N., Josifek L.F., Self S.G. Functional activities of autoantibodies to acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis // N. Engl. J. Med. 1982. - Vol. 307. - P. 769-775.

61. Ernilic D., Crevon M.C., Cohcn-Kaminsky S-, Peuchnaur M., Dcvergne O., Benih-Aknin S.T Galanaud P. In situ production of interleukins in hyperplastic thymus from myasthenia gravis patients // Hum. Pathol. 1991, - Vol. 22. - P. 461-468.

62. Engel A.G, Congenital myasthenic disorders, In: Engel A.G,, cd. Myasthenia gravis and myasthenic disorders, Oxford: Oxford University Press. Contemporary1 Neurology' Series, 1999. - 297 p.

63. Engel A,G. The investigation of congenital myasthenic syndromes // Ann, N,Y. Acad. Sci. 1993. - V.681. - P. 425-435.

64. Eymard В., Bemh-Aknin S. Role of the thymus fa the physiopathology of myasthenia II Rev. Neurol. 1995. - Vol. 151. - P. 615,

65. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mosmann T,R. et al. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages II J. Immunol. 1991. - Vol. 147.-P. 3815-3822.

66. Fotiou F., Goulas A., Fountoulakis K.t Koutlas E., Hamlatzis P„ Papakoslopoulos D. Changes in psychophysiological processing of vision in myasthenia gravis // Int. J. Psychophystol. 1998. - Vol. 29. - P. 303-310.

67. Franciotta D,. Cuccia M,, Dondi E. et al, Polymorph markers in MHC class 11ЛП region: a study on Italian patients with myasthenia gravis H J, Neurol. Sci -2001-Vol. 190.-P. И-16.

68. Gajdos P. Simon N^ de Rohan-Chabot P,t Goulon M. Effets a long termc des cchanges plasmatiqucs au count dc la myasthenic. Resultats d'une Elude randomisee //Presse Med, 1983. - Vol. 12. - P. 939-942.

69. Garland H., Clark A.N.G, Myasthenia gravis: a personal study of 60 cases // В.Ш. 1956. - Vol. I.-P. 1259-1262,

70. Giagheddu M., Puggioni G , Sarrna G. et al. Epidemiological study of myasthenia gravis in Sardinia, Italy (1958-1986) it Acta. Neurol. Scand-1989. Vol. 79. - P. 326-333.

71. Gilhus N.E., Pandey J.PH Gaarder Р.1. Aarli J.A. Immunoglobulin allotypes in myasthenia gravis patients with thymoma U J. Autoimmun.1990. Vol . 3. - P. 299-305.

72. Gin W„ Hawkins B„ Zhang W. et al. MHC association between antistriaiioo antibody negative myasthenia gravis in Chinese // Adv, In Neuroimmunology. Ed. C.S. Rainc. — New York. 1988. —P, 513-575,

73. Giraud M., Beaurain G., Yamamoto A. M., Eymard В. Tranchani C., Gajdos P., Garchon H.-J. Linkage of HLA to myasthenia gravis and genetic heterogeneity depending on anti-titm antibodies H Neurology. 2001. - Vol. 57,-P. 1555-1560.

74. Glennerster AM Palace J., Warburton D„ Oxbury S„ Newsom-Davis У Memory in myasthenia gravis; Neuropsychological tests of central cholinergic function before and after effective immunologic treatment И Neurology 1996, - Vol, 46, - P. 1138-1142.

75. Glucktr H., Nix W.A., Willenberg R, Hoffman S-O. Coping with illness in myasthenia gravis in comparison with other chronic neuromuscular diseases it Nervenarzl. 1998. - Vol, 69. - P. 858-863.

76. Gore E.A., Sandere J.J. Pandey J,P., Palesch Y., Galbraith G,M. Interlcukin-lbeia 3953 allele 2; association with disease status in adult periodontitis //J, Clin. Periodontal. 1998. - Vol. 25. - P. 781-785.

77. Gotti C,, Balestra B,, Mantegazza R, et al. Detection of antibody classes and suhpopulalions in myasthenia gravis patients using a new nonradioactive enzyme immunoassay // Muscle Nerve, 1997. - Vol. 20. -P. 800-808,

78. Gribben J.G., Freeman GJ.t Boussiottis V.A. et al. CTLA4 mediates antigcn-spccific apoptosis of human T cells U Proc. Nail. Acad. Sri. 1995. -Vol. 92.-P. 811-815.

79. Gudmundsson K.R. The prevalence of some neurological diseases in Iceland tt Acta, Neurol. Scand. 1968 - Vol 44. - P, 57-69.

80. Guidciii D,, Sabadini R„ Bondavalli M, el al. Epidemiological study of myasthenia gravis in the province of Reggio Emilia, Italy // Eur. У Epidemiol. 1998. - Vol. 14(4). - P. 381-387.

81. Guody E., Rajczy K., Penzes M. et al. Caucasian Hungarian Normal ti International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th Proceedings / Ed, Terasaki P.L, Gjcrtson D.W, LosAngclcs, California, 1997.-P.23L

82. Hathaway S,, McKinley J. Basic readings on the MMPI in psychology and medicine. Minneapolis, 1956.

83. Hawkins R.R., Chan-Lui-wy, Choi S.K. et al. Strong association of HLA BW46 with juvenile onset myasthenia gravis in Hong Kong Chinese it J. Neurol. Neuros. Psych- 1984 - Vol. 47. - P. 555-557.

84. Hayman M. Myasthenia gravis and psychosis. Report of a case with observations on its psychosomatic implications // Psychosom. Med. 1941, - Vol J. - P. 120-137.

85. Hill M., Beeson P., Moss L, ct al. Early-onset myasthenia gravis a recurring T-cell epitope in the adult-specific acetylcholine receptor £-subunit presented by the susceptibility allele HLA-DR52a // Ann. Neurol. -1999,-Vol, 45.-P, 224-231.

86. Hjelmstrom P., Giscombe R„ Lefvert A. et al. Polymorphic amino acid domains of the HLA-DQ molcculc arc associated with disease heterogeneity in myasthenia gravis// J. Ncuroimmunof. 1996. - Vol. 65, -P. 125-131.

87. Hjelmstrom P., Peacock C.S., Giscombe R., Pirskanen R., Lefvert A., Blackwell J.M., Sanjeevi C.B. Polymorphism in tumor necrosis factor genes associated with myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. 1998. - Vol, 88. -P. 137-143.

88. Hoch W,t McConville J., Mclms A., Newsom-Davis J., Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies // Nature Med.- 2001. Vol. 7. - P. 365-368.

89. Hohtfeld R., Toyka K.V., Michels M., Heimnger K. Conti-Tronconi В., Tzartos S J. Acetylcholine receptor-specific human T-lymphocyte lines // Ann. N, V. Acad, Sci, 1987, - Vol, 505. - P. 27-38.

90. Hohlfeld R., Wckcrle H. The role of the thymus in myasthenia gravis // Adv. Neuroimmunol. 1994. - Vol.4. - P. 373-386.

91. Hokkanen £. Epidemiology of myasthenia gravis in Finland И J. Neurol. Sci. 1969. - Vol. 9. - P. 463-478.

92. Holtsema H., Mourik J., Rico R.E. et al. Myasthenia gravis on the Duch Antilles: an epidemiological study H Clin. Neurol. Neurosurg. 2000. -Vol, 102,- P. 195-198.

93. N9. Huang D„ Liu L., Noren K. et al. Genetic association of CTLA4 to myasthenia gravis with thymoma H J. Neuroimmun. 1998, - Vol. 88. - P. 192-198.

94. O. Huang D.R., Pirskanen R., I Ijclmstrom P„ Lefvert A.K. Polymorphism in IL-lp and IL-lreceplor antagonist genes arc associated with myasthenia gravis H J. Mcurotmmunol, 1998, - Vol, 81. - P. 76-81,

95. Huang W.-X., Huang P., Frcdrikson S„ Pirskanen R. Hillert J. Decreased mRNA expression of TNFa and IL-IO in non stimulated peripheral blood mononuclear cells in myasthenia grvis // European Journal of Neurology. 2000. - Vol. 7. - P. 195-202.

96. Ian Andrews P., Masscy J.M,, Howard J.F., Sanders D.B. Race, sex. and puberty influence onset, severity, and outcome in juvenile myasthenia gravis //Neurology. 1994 -Vol. 44. - P. 1208-1214.

97. Issazadeh S., Zhang M., Sayegh M.H., Khoury S.i. Acquired thymic tolerance: rale ofCTLA4 in the initiation and maintenance of tolerance in a clinically relevant autoimmune disease model tt J. Immunol. 1999. - Vol. 162.-P. 761-765.

98. Iwasakt Y„ Kinoshita M., Dceda K., Takamiya K.t Shiojima T. Cognitive dysfunction in myasthenia gravis // J. Neurosci. 1990. - Vol. 54,-P. 29-33,

99. Iwasaki Y., Kinoshita M., Ikeda K., Shiojima Т., Kurihara T, Neuropsychological function before and after plasma exchange in myasthenia gravis НУ Neurol. Sci. 1993. - Vol. 114. - P. 223-226.

100. Jacobs J.W,, Bcrnhard M.R., Dclgado A., Strain J,J, Screening for organic mental syndromes in the medically ill // Ann. Intern. Med. 1977. - Vol, 86. - P. 40-46.

101. Janeway C.A., BoUomly К- Signals and signs for lymphocyte responses H Cell. 1994. - Vol. 76, - P. 275-285.

102. J mossy G,, Bofiil M,, Tredosiewicz L. el al. Cellular differentiation of tymfoid subpopulations and their microinviron // in: The Human Thymus / Ed. H. Muller-Hermclunk, Berlin. Springer Verlag. 1986. - P. 89-127.

103. Jareuki A. III. EmstoffR.M., Kaminski HJ. et al. Myasthenia gravis. Recommendations for clinical research standarts it Neurology. 2000. -Vol, 55.-P. 16-23.

104. Kaakincn A,, Pirskanen R-, Titlkancn A. LD antigens associated with HLA-A8 and myasthenia gravis // Tissue Antigens. 1975, - Vol. 6. - P. 175-180.

105. Kachatsky S,G.t Aladjem M , Barchan D.t Fuchs S, The ligand binding domain of the nicotinic acetylcholine receptor; immunological analysis// FEBS Lett. 1993. - Vol. 318- - P. 264-268.

106. Kalb B-, Mate! I G.t Pirskanen R.T Lambe M. Epidemiology of myasthenia gravis; a population-based study in Stockholm. Sweden fi Neurocpidcmiology. 2002, - Vol. 21(5). - P- 221-225.

107. Kaminski HJ., Fenstermaker R,A„ Abdul-Калm F.W, et al. Acetylcholine reccptor subunit gene expression in thymic tissue ft Muscle and Nerve 1993.- Vol. 16.-P. 1332-1337.

108. Kao L Draclunan D.B, Myasthenic immunoglobulin accelerates acetylcholine reccptor degradation // Science. t977. - Vol. 196. - P. 527529,

109. Karachunski P.E, Ostlie N.S., Monfardini G, Conti-Fine B.M. Absence of INF-y or IL-12 has different effects on experimental myasthenia gravis in C57BL/6 mice H The Journal of Immunology. 2000. - Vol. 164. - P. 5236-5244.

110. Kcenan PA, Jacobson M.W., Soleymani R.M. et at, The effect on memory of chronic Prednisone treatment in Patients with systemic disease // Neurology. 1996. - Vol. 47. - P. 1396-402.

111. Keessey J.C. Does myasthenia gravis affect the brain? // Journal of the Neurological Sciences. 1999. - Vol. 170. - P. 77-89.

112. Kehrl J.H., Miller A., Fauci A.S. Effect of tumor necrosis factor-a on mitogen-activated human S cells И J. Exp. Med. 1987. - Vol. 166. - P. 786-791.

113. Kehrl* J.H., Alvarez-Mon M., Delsing G.A., Fauci A.S. Lymphotoxin is an important T cell-derived growth factor for human В cells ti Scicncc, -1987. Vol. 238. - P. 1144-1146,

114. Kirchner Т. Schalke В., Melms A., von Kugelgcn Т., Muller-Hermelink U.K. Immunohisiochemicat patterns of non-neoplastic changes in the thymus in myasthenia gravis // Virchows Arch. 1986. - Vol. 52. - P, 237-257.

115. Kistler J., Stroud R.M., Klymkowsky M.W. Lalanceftc R.A., Fairclough HR Structure and function of an acetylcholine receptor // Biophys. J. 1982. - Vol. 37. - P. 371-383.

116. Knieling J., Weiss H„ Faller H., Lang H. Schalke В., Toyka K. Follow-up of myasthenia gravis. Results of a longitudinal study of the significance of psychosocial predictors И Nervenarzt, 1998. - Vol. 69. - P, 137-144.

117. Knights E.B., Folstein M.F. Unsuspected emotional and cognitive disturbance in medical patients // Ann. Intem. Med. 1977. - Vol. 87. - P. 723-724.

118. Kondo K., Takasu Т., Ahmed A. Neurological diseases in Karachi, Pakistan: elevated occurrence of subacute sclerosing pan-encephalitis // Neuroepidemiology. 1988. - Vol. 7. - P. 66-80.

119. Kristiansen O.P., Larsen Z.M., Pociot F. CTLA-4 in autoimmune diseases a general susceptibility gene to autoimmunity? // Genes and Immunity.-2000.-Vol. l.-P. 170-184.

120. Kuks J.В., Oosterhuis H.J., Limburg P.C. Anti-acetylcholine receptor antibodies decrease after thymectomy in patients with myasthenia gravis. Clinical correlations // J. Autoimmun. 1991. - Vol. 4. - P. 197-211.

121. Kurland L.T. Descriptive epidemiology of selected neurologic and myopathic disorders with particular reference to a survey in Rochester, Minnesota // J. Chron. Dis. 1958. - Vol.8. - P. 378-418.

122. Kuroiwa Y. Epidemioloical aspects of myasthenia gravis in Japan // In: Satoyoshi E., ed. Myasthenia gravis: pathogenesis and treatment // Tokyo: University of Tokyo Press. 1981. - P. 9-17.

123. Kurtzke J.F. Epidemiology of myasthenia gravis // In: Schoenberg B.S., ed. Neurological epidemiology: principles and clinical applications / Advances in Neurology. Vol. 19. - New York: Raven Press, 1978. - P. 545-566.

124. Kutemeyer M. Symptom changes during the psychotherapy of patients with myasthenia gravis // Psychother. Psychosom. 1979. - Vol. 32. - P. 279-286.

125. Kyriallis K., Hristova A.H., Middleton L.T. What is the real epidemiology of myasthenia gravis? Abstract. // Neurology. 1995. - Vol. 45 (suppl. 4A). - P. A351-352.

126. Lanick J,W,, Wright S.C. Cytotoxic mechanism of tumor necrosis factor* // EASEB Journal. 1990. - Vol. 4. - P. 3215-322J.

127. Larsen Z.M., Kristtansen O P., Mato F„ el al. IDDM12 (CTLA4) on 2q33 and IDDM13 on 2q34 in genetic susceptibility to Type I diabetes (insulin-dependent) И Autoimmunity. 1999. - Vol 31.- P, 35-42.

128. Lavmic D., Jarebinski M,, Rakocevic-Stojanovic V. el al. Epidemiological and clinical characteristics of myasthenia gravis in Belgrade, Yugoslavia (1983-1992) // Acta. Neurol. Scand, 1999, - Vol, 100.-P. 168-174.

129. Lazarus M., HajceT A.H., Turner D. ei al. Genetic variation in the interleukin 10 gene promoter and systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24. - P. 2314-2317,

130. Lemon V.A., Lindstrom J.M., Seybold ME. Experimental autoimmune myasthenia gravis: cellular and humoral immune responses li Ann. N.Y. Acad. Sci. 1976. - Vol, 274, - P, 283-299

131. Lewis S.W., Ron М.А.» Newsom-Devis J. Absence of central functional cholinergic deficits in myasthenia gravis // Journal of Neurology1, Neurosurgery and Psychiatry. 1989, - Vol. 52, - P. 258-261.

132. Lim S., Crawley Е.» Woo P. et al. Haplotype associated with low interleukin-10 production in patients with severe asthma // Lancet. 1998. Vol, 352.-P. 113.

133. Lindstrom J. Mutation causing muscle weakness U PNAS. 1998. Vol.95.-P. 9070-9071,

134. Lindstrom J.M., Seybold ME,, Lennon V.A., Whittingham S- Duane D.D, Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia gravis: prevalence, clinical correlates, and diagnostic value 4 Neurology. 1976. - Vol. 26. — P. 1054-1059,

135. Link H,, Olsson O,, Sun J. et al. Acetylcholine receptor-reactive T and В cells in myasthenia gravis and controls // J. Clin, Invest. 1991. - Vol. 87. - P. 2191-2195.

136. Link H-, Xiao B.G. Rat models as tool to develop new immunotherapies// Immunol. Rev.-2001.-Vol. 184.-P. 117-128.

137. Lirnley P,S., Brady W„ Umes M. et al. CTLA-4 is a second receptor for the В cell activation antigen B7 // J, Exp. Med, 1991. - Vol. 174, - P 561-569.

138. Lisak R. Myasthenia Gravis It In: Surgery of the thymus / Ed. J.-C, Givel-Berlin. Springer Verlag. - 1990, - P. 165-181.

139. Magni G-, Micaglio GF., belli R cl al. Psychiatric disturbances associated with myasthenia gravis // Acta. Psychiatr. Scand . 1988. - Vol. 77. - P. 443-445.

140. Mang S„ Weiss H.t Schalke B. Psychosomatic and somatopsychic aspects of myasthenia gravis, Л critical review of the literature // Z- Klin. Psychol, Psychopathol, Psychother. 1993. - Vol. 41. - P. 69-86.

141. Mantegazza R., Baggi F.V^ Antozzi C. et al. Myasthenia Gravis: epidemiological data and prognostic factors // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. -Vol. 998,-P.413-423,

142. Marron MP., Raffel LJ., Garchon H.J, ct al. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups I/ Hum. Mol. Gen. 1997. - Vol. 6. - P. 1275-1282.

143. Martin R.D., Flegenheimer W.V. Psychiatric aspects of the management of the myasthenic patient// Mt. SinaL J. Med. 1971. - Vol. 38. - P. 594-601.

144. Marx A., Schultz A-. Wilisch A., Helmrcich M., Nenningcr R., Muller-Hermelink H.K. Paraneoplastic autoimmunity in thymus tumors // Dev. Immunol, 1998. - Vol. 6. - P. 129-140.

145. Mathew C-C. The isolation of high molecular weight cucaeiotic DNA // Methods in Molecular Biology / Ed. Walker J.M.N.Y.: Human Press. 1984 -Vol.2.-P. 31-34.

146. Matuja W.B., Aris E.A., Gabone J., Mgaya E.M. Incidence and characteristics of Myasthenia gravis in Dar Es Salaam. Tanzania // East, Afr. Med, J. 2001. - Vol. 78(9). - P. 473-476.

147. Mйигег M., Loscrth Kolb-Mflurer A. et al. Л polyrrn^hism in the human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) gene (exon I +49) alters T-ccll activation H Immunogenetics. 2002- - Vol. 54(1),- P. 1-8.

148. Mchra N.K., Ahuja G.K-, Aaheja V Vaiga M. HLA-antigens and myasthenia gravis in North India // J. Neurol. Neuros. Psych. 1983. - Vol. 46.-P. 36t-364.

149. Micaglio G,+ Sartort V., Brazzo F. el al, Epidemiology of myasthenia gravis in northeast of Italy abstract. // Neurology. 1991. - Vol, 41 (suppl 1J.-P.243.

150. Moller E., Hammarsuom L„ Smith E., Matell G. HLA-A8 and LD~8a in patients with myasthenia gravis U Tissue Antigens, 1976, - Vol, 7, - P, 39,

151. Moore К. W., O'Garra A,0., dc Waal Malefyt R, d al. lntcrleukin-10 // Ann. Rev. Immunol. t993. - Vol. 1L- P. 165-190.

152. Musha M., Tanaka F., Ohuti M. Psychoses in three eases with myasthenia gravis and the thymoma proposal of a paraneoplastic autoimmune neuropsychiatry syndrome // Tohoku J. Exp. Med. - 1993. -Vol. 169(4).-P. 335-344.

153. Naeim F., Keesy J.C., Herrmann C.t Lindstrom J. Zeller E„ Walford RL, Association of HLA-B8-DRw3, and Anti-acetylcoline receptor antibodies in myasthenia gravis // Tissue Antigens. 1978. - Vol. 12, - P. 381.

154. Newsom-Davis J. Harcourt G-, Sommer N. Beeson D., Wilicox N-, Roth bard J-B, T-cell reactivity in myasthenia gravis // J. Autoimmun. t989.-Vol.2.-P. 101-108,

155. Newsom-Davis J., Wilicox N. Schluep M. Immunological heterogeneity and cellular mechanisms in myasthenia gravis ft Annals of the New York Academy of Science. 1987. - Vol. 505. - P. 12,

156. Newsom-Davis J., Wilicox N,t Calder L. Thymus cells in myasthenia gravis selectively enhance production of anti-acetylcholine-receptor antibody by autologous blood lymphocytes Я New England Journal of Medicine. 1991, - Vol, 305. - P. 1313.

157. Nicholson G.A,, Wilby J,, Tennant C. Myasthenia gravis; The Problem of a 'psychiatric' misdiagnosis // Med. J. Aust. 1986. - Vol. 144. - P. 632-638.

158. Nistico L,, Buzzctti R., Pritchard L.E. et al. The CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type I diabetes // Hum. Mai. Gen, 1996, - Vol, 5. - P. 1075-1080.

159. Oh SJ, Clinical electromyography tt Baltimore, 1982. 519 p.

160. Ohrto K,, Brengman J.M., Tsujino A,, Engel A.G. Human endplate acetylcholinesterase deficiency caused by mutations in the collagen-1 ike tail subunit (ColQ) of the asymmetric enzyme U PNAS. 1998. - Vol. 95. - P 9654-9659.

161. Ohno K.t Engel A.G-, Shen X.-M., Selcen D,, Brengman J.M., Harper C.M,, Tsujino A. Milone M. Rapsyn mutations in humans cause endplate acetylcholine receptor deficiency and myasthenic syndrome // Am. J. Hum. Genet, 2002. - Vol. 70. - P. 875-885.

162. Okinaka S., Reese H.H., Kalsuki S. et al. The prevalence of multiple sclerosis and other neurological diseases in Japan // Acta. Neurol. Scand. -1966. Vol, 42 (suppl. 19}, - P 68-76.

163. Oopik Kaasik A-E., Jakobsen J. A population based epidemiological study on myasthenia gavis in Estonia // J. NeuroL Neurosurg. Psychiatry. 2003. - Vol. 74. - P. 1638-1643.

164. Oostertiuis El J. G.I I. Clinical aspects and epidemiology П In: Oosterhuis HJ.G.H,, ed. Myasthenia gravis i Groningen: Groningcn Neurological Press. 1997. P. 17-48

165. Oosterhuis HJ.G.H. The natural course of myasthenia gravis: a long-term follow-up study // J, Neurol, Neurosurg, Psychiatry, 1989, - Vol. 52. -P. 1121-1127.

166. Oosterhuis HJ.G.H. , Wilde G.J.S. Psychiatric aspects of myasthenia gravis // Psychiatr. Neurol, Neurochirurg , 1964. - Vol. 67. - P. 484-496.

167. Orita M., Iwahana H.T Kanazawa H., Sckya Т. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single cell conformation polymorphism // Proc. Natl. Acad. Sci. 1989. - Vol. 86. - P. 2766-2770.

168. Osserman K.E. Myasthenia Gravis. New Yoik: Grune&Siratton, 1958,-P. 1-340.

169. Paradis C. M.t Friedman S„ Lazar R.M,, Kula R, W, Anxiety disorders in a neuromuscular clinic П Am. J. Psychiatry. 1993. - Vol. 150. - P. 1102-1104.

170. Partanen J,, Wcstman P. Caucasian Finnish Normal И International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th Proceedings / Ed. Terasaki P.I., Gjcrtson D.W LosAngetes, California, 1997. - P, 214,

171. Paul N.L„ Ruddle N.H. Lymphotoxin If Annual Review of Immunology 1988. - Vol. 6. ~ P. 407-412.

172. Paul R.H., Cohen R.A., Goldstein J.M., Gilchrist J.M. Severity of mood, self-evaluative, and vegetative symptoms of depression in myasthenia gravis // J. Neuropsychiatry, Clin. Neurosci. 2000. - Vol. 12. - P. 499-501,

173. Pennington G.W., Wilson A. Incidence of myasthenia gravis in the Mersey side conurbation if In: Victs H.R., ed, Myasthenia gravis. Proceedings of the second international symposium fi Springfield, IL: Charles С Thomas, 1961. P. 337-345.

174. Perez V., Van Parijs L„ Biuckians A. el al. Induction of peripheral T cell tolerance in vivo requires CItA-4 engagement // Immunity. 1997. -Vol. 6. - P. 411-417,

175. Perlman В., Hogben G., Rosenthal J., Wolf-Dorlcster B. Myasthenia gravis and psychological illness in an adolescent: a case report // Mt. Sinai, J, Med. 1976. - Vol. 43. - P. 578-580.

176. Pestronk A,, Drachman D-B-, Self S,G, Measurement of junctional acetylcholine receptors in myasthenia gravis: clinical correlates tf Muscle Nerve. 1985. - Vol, 8. - P, 245-251.

177. Phillips L.R II. The Epidemiology of Myasthenia Gravis // Ann. N. Y. Acad, Sci. 2003. - Vol. 998. - P. 407-412.

178. Phillips L.H., Tomer J.C. Epidemiologic evidence for a changing neuiral history of myasthenia gravis if Neurology. 1996. - Vol. 47. - P. 1233-1238.

179. Phillips L.H., Torner 1С-, Anderson M.S. ei at. The epidemiology of myasthenia gravis in central and western Virginia // Neurology. 1992, -Vol, 42.-P. 1888-1893.

180. Pirskanen R. Genetic aspects in myasthenia gravis. A familial study of 264 Finnish patients // Acta, Neurol, Scand. 1977. - Vol. 56(6). - P. 365388.

181. Pirskanen R- Genetic associations between myasthenia gravis and the HLA system H Journal of Neurology. Neurosurgery and Psychiatry. 1976. -Vol. 39.-P. 23-26,

182. Pirskanen R., Titlikainen A., Hokkanen F- Histocompatibility antigens (HLA) associated with myasthenia gravis U Ann. Clin. Res. 1972. - Vol. 4.-P. 304-306.

183. Pociot P., Molvig J., Wogensen L., Worsaae H-, Nerup J. A Taql polymorphism in the human interleukm-lp (IL-IJJ) gene correlates with IL-lp secretion in vitro U Eur. J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 22. - P. 396-402.

184. Polymeropoulos M IL. Xiao II. Rath D.S., Merrii C.R. Dinucleotide repeat polymorphism at the human CTLA4 gene It Nucleic. Acids, Res. -I99L- Vol, 19.-P 4018.

185. Pujol-Bom:. R., Todd I., Doshi M., Bottazo G.E. Sutton R.T Gray D., Adolf G,R,, Feidmann M. HLA class II induction in human is let cells by intcrfcron-gamma plus tumor necrosis factor or lymphotoxin II Nature. -1987. -Vol, 326.-P. 304-310.

186. Radhakrishnan K„ Thacker Л.К., Maloo J.C. et al. Descriptive epidemiology of some rare neurological diseases in Benghazi. Libya I/ Neuroepidemiology. 1988. - Vol. 7. - P. 159-164

187. Raknes G., Skeie G.O., Gilhus N.E, And land S. Vedeler C. FeyRIIA and FcylllB ро1утоф!н5т& in myasthenia gravis H1. Neuroimmunology. -1998,-Vol. 81.-P. 173-176.

188. Rastcnyte D„ Vaitkus A,, Neverauskas R., Pau/a V, IDemografic and clinical Characteristics of patients with myasthenia gravis. (in Lithuanian.) // Medicina (Kaunas) 2002. - Vol, 38(6), - P. 661-666.

189. Reiser H-, Stadecker MJ. Costimulatory B7 molecules in the pathogenesis of infectious and autoimmune diseases H N, Engl, J, Med, -1996. Vol. 335. - P. 1369-1377.

190. Richman DP., Antcl J.P, Patrick J.W. Arnason B,G,W, Cellular immunity to acetylcholine receptor in myasthenia gravis: relationship to histocompatibility type and antigenic site // Neurology 1979 - Vol. 29. -P. 291-296,

191. Robertson N.P,, Deans J„ Compston D,A. Myasthenia gravis: a population based epidemiological study in Cambridgeshire, England // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - Vol. 65. - P. 492-496.

192. Rohr W, Situattonsbezogcne Angste bei Myasthenia gravis (Situational anxiety in myasthenia gravis. // Psychothcr, Psychosom, Med. Psychol. 1993,-Vol. 43. - P. 93-99.

193. Rousset F.E., Garcia Т., Defrance C, et al. Interleukin 10 is a potent growth and differentiation factor for activated human В lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 1992. - VoJ. 89. - P. 1890-1893.

194. Sanchez J.L., Uribe C.S„ Franco A.F. et al. Prevalence of myasthenia gravis in Antioquia, Colombia. (in Spanish) H Rev. Neurol, 2002. - Vol, 34(11).-P. 1010-1012.

195. Sauerbruch H. Schumacher C.H,, Roth P, Thymektomie bei etnem Fall von Morbus Basedowi mit Myastheioe// Mittcil. Grenzgeb, Med, Chir, 1913,-Vol, 25-- P. 746-765.

196. Schon F., Dray son M., Thompson R,A. Myasthenia gravis and elderly people // Age Ageing. 1996. - Vol. 25, - P. 56-58.

197. Shaw G„ Kamen R. A conserved All sequence from the 3*-untranslated region of GM-CSF mRNA mediates selective mRNA degradation //Cell. 1986. - Vol. 46. - P. 659-667.

198. Shinomiya N., Nomura Y., Segawa M. A variant of childhood-onset myasthenia gravis: HLA typing and clinical characteristics in Japan // Clin. Immunol. -2004 Vol. 110(2), - P. 154-158.

199. Simpson J.A. Myasthenia gravis, a new hypothesis // Scott. Med. J. -1960, Vol. 5. - P, 419-436.

200. Skeie G.O., Nakkcstad H.L., Aarset J^ Gilhus RE. IL-IO promotor polymorphisms associate to different subgroups of myasthenia gravis patients H Journal of Neuroimmunology. 2004. - Vol. ! 54 (1-2), - P, 143.

201. Skeie G.O., Pandey J.P., Aarli J.A., Gilhus N.E. Autoimmunity to ryanodine receptor and titin in myasthenia gravis is associated widi GM allotypes // Autoimmunity. 3997. - Vol. 26. - P. 111-II6.

202. Skeie G,0. Pandey J R., Aarli J.A., Gilhus N,E, TNFA and TNFB polymorphisms in myasthenia gravis // Arch. Neurol. 1999. Vol. 56. - P. 457-461,

203. Sneddon J. Myasthenia gravis: A study of social, medical and emotional problems in 27 patients К Lancet. 1980. - Vol. I. - P. 526-528,

204. Somer H., MuJlcr K-, Kiitnunen E. Myasthenia gravis associated with multiple sclerosis: epidemiological survey and immunological findings //J. Neurol. Sci. 1989. - Vol. 89. - P. 37-48,

205. Sommer N. Harcourt G.C., Wiilcox N., Beeson D,, Newsom-Davis J. Acetylcholine receptor-reactive T lymphocytes from healthy subjects and myasthenia gravis patients it Neurology- 1991, - Vol. 41. - P. 1270-1276.

206. Sommer N,, Wiilcox N,, J-Iarcourt G.C. Newsom-Davis J. Myasthenic thymus and thymoma are selectively enriched in acetylcholine receptor-reactive T cells H Ann. Neurol. 1990. - Vol. 28. - P. 312-319,

207. Somnier F.E. Myasthenia Gravis U Dan. Med. Bull. 1996. - Vol. 43(1). - P, I-10.

208. Somnier F.E., Keiding N. Paulson O.B. Epidemiology of myasthenia gravis in Denmark. A longitudinal and comprehensive population survey // Arch. Neurology. 199 L - Vol. 48. - P. 733-739.

209. Sorensen T.T., Holm E.-B. Myasthenia gravis in the county of Viborg, Denmark // Eur, Neurol. 1989 - Vol. 29. - P. 177-179.

210. Stalberg E. Clinical electrophysiology in myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg, Psychial. 1980, - V.43. - P. 622-633,

211. Steffen M., Oilman O.G., Moore M.A.S. Simultaneous production of tumor necrosis factor-u and lymphotoxin by normal T cells after induction with U-2 and anti-T3 // Journal of Immunology. 1988, - Vol, 140. - P. 2621-2624.

212. Sterner l„ Brenner Т., Softer D., Argov Z. Involvement of sites other than the neuromuscular junctior in myasthenia gravis // In: Lisak R.P. editor. Handbook of myasthenia gravis and myasthenic syndromes New York: Marcel Dekker, 1994. - P. 277-294.

213. Stokkers P.C.* van Aken B.E., Basoski N. et al. Five genetic markers in the inicrleukm I family in relation to inflammatory bowel disease ft Gut. 1998. - Vol. 43- - P. 33-39,

214. Storm-Mathisen A. Epidemiological and prognostics! aspects of myasthenia gravis in Norway /I Ann. N.Y. Acad. Sci. 1966. - Vol. 135. -P. 431-435,

215. Storm-Mathisen A, Epidemiological and prognostical aspects of myasthenia gravis in Norway // Acta. Neurol. Scand. 1976. - Vol, 54, - P. 120-126.

216. Storm-Mathisen A. Epidemiology of myasthenia gravis in Norway if Acta, Neurol, Scand, 1984. - Vol, 70. - P. 274-284,

217. Strassman G., Patil-Kooia V., Finkelman F. et al. Evidence for the involvement of intcrteukin-10 in the different deactivation of murineperitoneal macrophages by prostaglandin E // J, Exp. Med. 1994. Vol. 180.-P. 2365-2370.

218. Sung S., Jung L.K.L., Walters J.A., Chen W.T Wang C.Y., Fu S M. Production of tumor necrosis factor/cachetin by human В cell lines and tonsillar В cells // Journal of Experimental Medicine. 1988. - Vol. 168. P.l 539-1542.

219. Suzuki S„ Kuwana M., Yasuoka H„ Tanaka K„ Fukuuchi Y., Kawakami Y. Heterogeneous immunogenetic background in Japanese adults with myasthenia gravis // J. Neurol. Sci. 2001, - Vol. 189 (1-2). - P. 5964.

220. Thorlacius S., Aarli J.A., Riise T. et al. Associated disorders in myasthenia gravis: autoimmune diseases and their relation to thymectomy // Acta. Neurol, Scand. 1989. - Vol. 80. - P, 290-295.

221. Tindall R.S.A. Rollins J A, Phillips J.T. et al. Preliminary results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of cyclosporine in myasthenia gravis// N. Engl. J. Med 1987. - Vol. 316. - P. 719-724.

222. Tivol E.A., Borriello F,, Schweitzer A.N. et al. Loss of CTLA-4 leads to massive lympboproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 H Immunity. 1995. -Vol.3.-P. 541-547.

223. Tola M . Caniati L., Casetta 1. et at. Immunogenetic heterogeneity and associated autoimmune disorders in myasthenia gravis: a populations' based survey in the province of Perrara, northern Italy U Acta. Neurol, Scand. — 1994. Vol, 90 P. 318-323.

224. Tola MR., Casetta L, Graniery E.t Pascarella R. Incidence of myasthenia gravis in the Emilia-Romagna region; a prospective multicenter study // Neurology. 1998,-Vol. 51,-P. 255-258.

225. Tola M R., Granieri E., Paolino E. et al. Epidemiological study of myasthenia gravis in the province of Ferrara, Italy U J. Neurol. 1989. -Vol. 236.-P. 388-390.

226. Tucker D M., Roeltgen D.P., Warm PD, Wertheimer R.I. Memory dysfunction in myasthenia gravis: Evidence for central cholinergic effects // Neurology. 1988. - Vol, 38. - P. 1173-1177.

227. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D. et al. An investigation of polymorphism in the tnterleukin-10 gene promoter H Eur. J, Immunogenet. 1997. -Vol. 24. -P. 1-8.

228. Uono M. Clinical statistics of myasthenia gravis in Japan H Int. J. Neurol, 1980. - Vol. 14, - P. 87-99,

229. Vandevyver C.t Raus P., Stinissen P., Philippacrs L.t Cassiman J., Raus J. Polymorphism of the Tumor necrosis factor beta gene in multiple sclerosis and rheumatoid arthritis It European Journal of Immunogenetics. -1994.-Vol.21.-P. 377-383,

230. Vicira MX., Cailatt-Zucman S.T Gajdos P. et al. Identification by genomic typing of поп DR3 HLA class II genes associated with myasthenia gravis li J. Ncuroimmunol. 1993. - Vol. 47. - P. 115 -122,

231. Vincent A, Neuroimmunology of myasthenia gravis H Brain, behavior, and immunity, 1988. - Vol. 2, - P- 346-35 L

232. Vincent A, Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis H Nature reviews. Immunology. 2002. - Vol. 2. - P. 797-804.

233. Vincent A., Beeson D.r Lang B. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of neuromuscular transmission It Eur J. Biochem. -2000. Vol. 267. - P. 6717-6728.

234. Vincent A., Clover L. Grimley E.J. et al. Evidence of underdiagnosis of myasthenia gravis in older people // J, Neurol, Neurosurg. Psychiatry. -2003, Vol. 74. - P. 1105-1108.

235. Vineent A., Newsom-Davis J. Acetylcholine receptor antibody as a diagnostic test for myasthenia gravis; results in 153 validated eases and 2967 diagnostic assays // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1985. - Vol. 48, - P, 1246-1252.

236. Vincent A,, Whiting P.J., Schluep M, et al. Antibody heterogeneity and specificity in myasthenia gravis H Ann, N.Y. Acad. Sci, t987, - Vol, 505. - P. 106-120.

237. Walker M.B. Treatment of myasthenia gravis with physostigmine U Lancet 1934. - Vol. 1. - P. 1200-1201.

238. Walunas T.I^, Bakker C.Y., Bluestone JA. CTLA-4 ligation blocks Cl>28-dependeni T cell activation // J, Exp. Med. 1996. - Vol. 183. - P. 2541-2550.

239. Walunas T.L., Lenshow DJ.T Bakker C.Y. et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of'Г cell activation И Immunity. 1994. Vol. 1. -P. 405-413.

240. Wang X,B„ Kakoulidou M„ Qiu Q, el al, CDS1 and promoter single nucleotide polymorphisms of the CTLA4 gene in human myasthenia gravis // Genes and Immun. 2002, - Vol. 3. - P, 46-49,

241. Wang Z-Yu., Diethelm-Okita В., Okita D.K., Kaminski HJ., Howard J.F., Conti-Fine B.M, T cell recognition of muscle acetylcoline receptor inocular myasthenia gravis // Journal of Neuroimmunology. 2000. - Vol. 108. - P. 29-39,

242. Wanidvoranum C., Strobcr W. Predominant role of lumor necrosis factor-a in human monocyte IL-10 synthesis it J. Immunol- 1993, - Vol, 151, -P. 6853-6861,

243. Waterhoose P„ Pcnninger J,M., Timms E. ct al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in CtIa-4 ti Science. 1995, -Vol. 270. - P. 985-987.

244. Webb C.G., Chaplin D.D. Genetic variability at the human tumor necrosis factor loci // Journal of Immunology, 1990. - Vol. 145. - P, 12781283.

245. Webb A,C,, Collins K.L., Auron P.E., Eddy R.L., Nakai H. Byers M.G., Haley L L-, Henry W.M., Shows T.B. Interleukin-l gene (IL1) assigned to long arm of human chromosome 2 // Lymphokine Res. 1986. -Vol, 5,-P. 77-85,

246. Werner P., Kiechl S.t Loscher W, et al, Distal myasthenia gravis -frequency and clinical course in a large prospective series it Acta, Neurol. Scarvd. 2003, - Vol. 108. - P. 209-210.

247. Weslendorp R.G., Langermans J,A„ Huizinga T.W, ct al. Genetic influence on cytokine production and fatal meningococcal disease ti Lancet, -1997,-Vol. 349.-P. 170-173,

248. Willems F., Marchant A., Delvillc J.P. et al. Interleukin-10 inhibits B7 and intercellular adhesion molecule-1 expression on human monocytes it Eur. J. Immunol. 1994. - Vol, 24. - P, 1007-1009.

249. Wirt?, P.W., Nijnuis M.G. Sotodch M, el al, The epidemiology of myasthenia gravis. Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their associated tumors in the northern part of the province of South Holland H J, Neurol. 2003, - Vot. 250. - P. 698-701.

250. Yanagawa Т., Hidaka Y,, Guimaraes V, el al. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves disease in a Caucasian population // J. Clin, Endocrinol. 1995. - Vol, 80. - P. 41-45.

251. Yi Q.„ Pirskanen R., Lefvert A.K. Human muscle acetylcholine receptor reactive T and В lymphocytes in the peripheral blood of patients with myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. 1993. - Vol, 42. - P, 215-222.

252. Yoshida T^ Tsuchiya M., Ono A. « al, HLA antigens and myasthenia gravis in Japan // J. Neurol. Sci. 1977. - V. 32. - P. 195-201.

253. Ysscl H„ de Waal Malelyt R.t Roncarolo M.G. et al. IL-10 is produced by subsets of human CD4+ T-cell clones and peripheral blood T-cell it J. of Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 2378-2384.

254. Yu Y.L., Hawkins B.R., Ip M.S. et al. Myasthenia gravis in Hong Kong Chinese H Acta, Neurol, Scand. 1992, - Vol, 86, - P. 113-119,

255. Zelano G.t Lino M.M., Evoli A., Senesoldi D., Batocchi A.P„ Torrente Lt Tonal i P.A. Tumor necrosis factor p gene polyrtK^hisms in myasthenia gravis U European journal of Immunogenctics. 1998. - Vol. 25. - P. 403-408.

256. Zivadinov R., Jutjcvic A. Willheim K. et al. Incidence and prevalence of myasthenia gravis in the county of the coast and Gorski kotar, Croatia, 1976 through 1996 И Neuroepidcmiology, 1998. - Vol. 17, - P. 265-272.

257. Примеры электрофоре грамм.