Молекулярно-генетическое исследование сахарного диабета 1-го типа в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Авзалетдинова, Диана Шамилевна

• Авзалетдинова, Диана Шамилевна
• кандидат биологических наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Авзалетдинова, Диана Шамилевна

Введение 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современная концепция этиопатогенеза сахарного диабета 12-16 типа

1.2. Метаболические нарушения при сахарном диабете типа 1 16

1.3. Генетические факторы риска сахарного диабета типа 1 20

1.4. Полиморфизм генов предрасположенности к сахарному диабету типа

1.4.1. Полиморфизм генов HLA класса IIDRB1 и DQBI 26

1.4.2. Полиморфизм гена фактора некроза опухоли а 35

1.4.3. Полиморфизм кластера генов интерлейкина 1 38

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования 43

2.2. Методы исследования

2.2.1. Биохимические и иммунологические методы исследования 46

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования 48

2.3. Методы статистического анализа результатов исследования 55

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-биохимическая характеристика больных сахарным 57-64 диабетом типа

3.2. Анализ ассоциаций полиморфизма гена HLA класса IIDRB1 с 64-71 сахарным диабетом типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар

3.3. Анализ ассоциаций полиморфизма гена HLA класса IIDQB1 с 71 -78 сахарным диабетом типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар

3.4. Анализ ассоциаций полиморфизма -308G/A гена фактора 78-85 некроза опухоли а с сахарным диабетом типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар

3.5. Анализ ассоциаций гаплотипов HLA класса IIDRB1-DQB1 с 87-90 сахарным диабетом типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар

3.6. Анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена интерлейки- 90-97 на 1 ß с сахарным диабетом типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар

3.7. Анализ ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов с хро- 98-103 ническими осложнениями и метаболическими нарушениями при сахарном диабете типа

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 104

Выводы 117

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование сахарного диабета 1-го типа в Республике Башкортостан»

Актуальность проблемы. СД типа 1 - хроническое эндокринное заболевание, характеризующееся шпергликемией и глюкозурей, обусловленными абсолютным дефицитом инсулина, возникающим вследствие аутоиммунной деструкции Р-клеток островков поджелудочной железы.

СД типа 1 характеризуется развитием тяжелых хронических осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и летальности. Лидирующей причиной смертности больных СД типа 1 во всем мире является хроническая почечная недостаточность, развивающаяся вследствие прогрессирования диабетической нефропатии. По данным доклада Комитета экспертов ВОЗ (1981), средняя продолжительность жизни при развитии диабета в детском возрасте составляет около 30 лет.

Распространенность СД типа 1 в РБ среди взрослого населения в 2004 г. составила 140.0 на 100 тыс. населения, а среди детей - 49.11 на 100 тыс. детского населения [40]. В сравнении с РБ, большая распространенность СД типа 1 среди взрослых отмечена в Республике Коми, Орловской, Тверской, Саратовской областях (156.2; 175.4; 185.9; 249.1 на 100 тыс. взрослого населения соответственно). В Брянской и Тамбовской областях, Калмыкии, Республике Марий Эл этот показатель ниже, чем в РБ (66.5; 102.6; 78.0; 75.3 на 100 тыс. взрослого населения соответственно). Распространенность СД типа 1 в Финляндии в 4.6 раз превышает данный показатель в РБ [15].

Заболеваемость СД типа 1 выше у мужчин, чем у женщин, что особенно четко прослеживается в период пубертата и в возрасте 25-29 лет [220].

Несмотря на длительную историю изучения, в этиопатогенезе СД типа 1 много неясных аспектов. Согласно современной концепции, СД типа 1 является многофакторным заболеванием. Он развивается как результат влияния факторов внешней среды на генетически предрасположенный организм, причем вклад генетических факторов в развитие данного заболевания составляет 6080% [32, 38].

Воздействие факторов окружающей среды (стресс, вирусная инфекция, химические агенты, раннее искусственное вскармливание) запускает в организме генетически предрасположенного к СД типа 1 индивида аутоиммунный процесс, направленный против собственных р-клеток поджелудочной железы. Общепринятой является копенгагенская модель аутоиммунной деструкции р-клеток, центральное место в которой отводится антигенам главного комплекса гистосовместимости (НЬА) и цитокинам ИЛ-1, ФНО, ИФу [107, 128, 155, 205]. Вследствие аутоиммунного разрушения островков Лангерганса возникает абсолютный дефицит инсулина, приводящий к нарушению всех видов обмена веществ. Развивается гипергликемия, кетоацидоз, дислипидемия, активируются процессы гликозилирования белков и перекисного окисления липидов.

Известно, что распространенность СД типа 1 в странах с разными этнокультурными традициями неодинакова. В частности, наибольшая частота СД типа 1 обнаружена в Финляндии, несколько меньшая - в Швеции и Норвегии. Минимальные значения распространенности СД типа 1 отмечены в Японии (Хоккайдо) и Мексике.

Более того, частота СД типа 1 среди представителей разных этносов, проживающих на одной территории, различается. Например, в Эстонии заболеваемость СД типа 1 выше у лиц коренной национальности (11.8 на 100 тыс. населения), чем у русских (7.6 на 100 тыс. населения). В Австралии при высокой заболеваемости среди белого населения (12.3 на 100 тыс. в Сиднее) не обнаружено случаев СД типа 1 среди аборигенов. Неизвестно, что является причиной данного феномена. По-видимому, в основе наблюдаемых различий могут лежать не только средовые, но и генетические факторы, обусловленные особенностями популяционно-генетнческой структуры этносов. Поэтому представляют значительный интерес исследования молекулярно-генетической природы СД типа 1 в разных этносах.

К настоящему времени идентифицировано более 20 различных локусов, участвующих в наследовании предрасположенности к СД типа 1. Наибольшее значение из известных генетических маркеров этого заболевания имеют гены области HLA на коротком плече хромосомы 6; с ними связано до 40% генетической предрасположенности к СД типа 1. В различных этнических группах предрасположенность к данному заболеванию сочетается как с одинаковыми, так и с разными гаплотипами генов системы HLA [4].

В настоящее время с развитием и совершенствованием молекулярно-генетических исследований появилась возможность достаточно надежно оценивать риск развития СД типа 1 и в семьях больных, и в общей популяции. Проводится поиск новых путей медикаментозного вмешательства на доклинической стадии СД типа 1.

Одним из этапов первичной профилактики СД типа 1 является выявление лиц с генетически повышенным риском развития данного заболевания с помощью определения молекулярно-генетических маркеров.

Поэтому во многих странах ведутся популяционные исследования генетических маркеров предрасположенности к данному заболеванию. Так, в Финляндии, где очень высокий уровень заболеваемости СД типа 1, в рамках исследования "TRIGR" (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk) проводится неонатальный скрининг на генетическую предрасположенность к заболеванию в семьях с одним больным СД типа 1. Для этого в образцах пуповшшой крови младенцев типируются HLA-аллели [221].

Накопленный мировой опыт по изучению молекулярно-генетических основ предрасположенности к СД типа 1 свидетельствует в пользу необходимости их исследования именно с учетом этнической принадлежности больных. Подробно изучены HLA-аллели, предрасполагающие к СД типа 1, у этнических русских г. Москвы [26]. Однако, в настоящее время подобные исследования, посвященные изучению распространения диабетогенных аллелей как генов HLA, так и других локусов в популяциях многих народов, проживающих в других регионах России, в том числе на территории Республики Башкортостан, отсутствуют. Тогда как такая информация необходима для медико-генетического консультирования родственников больных сахарным диабетом.

В связи с вышесказанным цель данной работы состояла в исследовании особенностей клинической и метаболической картины СД типа 1 в сочетании с анализом полиморфизма генов главного комплекса гистосовместимости класса II и провоспалительных цитокинов и в оценке риска развития заболевания у населения Республики Башкортостан.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов генов НЬА классов II и III с особенностями клинической картины и с метаболическими показателями у больных СД типа 1.

2. Исследовать полиморфизм гена НЬА класса IIОЯВ1 в основных этнических группах населения Башкортостана (башкиры, русские, татары) и оценить вклад аллельных вариантов этого гена в риск развития СД типа 1.

3. Выявить ассоциации полиморфизма гена НЬА класса II DQB1 с СД типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.

4. Оценить значимость полиморфизма -308С/А гена НЬА класса III ТИРА, кодирующего провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли а, в определении риска развития СД типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.

5. Провести анализ ассоциаций полиморфизма -511 Т/С гена 1Ь1В> кодирующего провоспалительный цитокин интерлейкин 1р, с СД типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.

6. Определить вклад аллельных вариантов генов ВОВ1, ТИРА, 1Ь1В в детерминацию риска развития СД типа 1 в связи с половой принадлежностью.

Научная новизна работы. Впервые проведен анализ особенностей клинической картины и метаболических показателей при СД типа 1 в связи с полиморфизмом генов-кандидатов СД типа 1 (DRB1, DQB1, TNFA, IL1B) у жителей Башкортостана. Показано, что полиморфизм гена HLA класса II DRB1 ассоциирован с возрастом манифестации заболевания и содержанием ХС-ЛПВП в плазме крови у больных СД типа 1, а полиморфизм гена HLA класса II DQB1 соотносится со степенью инсулинопении в дебюте заболевания. Установлено, что полиморфизм -308G/A гена TNFA ассоциирован с диабетической нейропа-тией. Впервые проведен анализ ассоциаций с СД типа 1 и найдены маркеры относительного риска заболевания по аллелям генов-кандидатов у этнических русских, татар и башкир, проживающих в Башкортостане. Обнаружено, что в этнических группах башкир, русских и татар к СД типа 1 предрасполагают аллели DRB1 *04, DRB1 *17 и генотип DRB1 *04/*17 гена HLA класса II DRB1. Аллели DRB1 * 15 гена HLA класса II DRB1, DQB1*0301 и DQB1*0602-08 гена HLA класса II DQB1 снижают риск заболевания. Показано, что полиморфные локусы -511 Т/С гена IL1B и -308G/A гена TNFA ассоциированы с СД типа 1. Впервые по полиморфизмам генов-кандидатов в популяциях Башкортостана установлены различия в предрасположенности к СД типа 1 в зависимости от этнической принадлежности и пола.

Практическая значимость работы. Результаты работы могут быть использованы для медико-генетического консультирования по СД типа 1 в Республике Башкортостан с целью формирования групп высокого риска развития заболевания для проведения в них превентивных мероприятий, особенно в семьях больных СД типа 1.

Положения, выносимые на защиту

1. Предрасположенность к СД типа 1 формируется в связи с полиморфизмом гена НЬА класса IIОЯВ1. Повышенный риск заболевания обусловлен в этнических группах башкир, русских и татар общими аллелями, а пониженный этноспецифическими аллелями.

2. Полиморфизм гена НЬА класса IIDQB1 вносит вклад в развитие СД типа 1 у населения Башкортостана. Башкиры, русские и татары имеют разные предрасполагающие аллели и общие протективные. В этнических группах башкир и русских характер ассоциаций полоспецифичен.

3. У этнических татар полиморфизм -3080/А гена ПУРА сопряжен с развитием СД типа 1 у женщин.

4. Полиморфизм -511Т/С гена 1ЫВ предрасполагает к СД типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар. Риск, обусловленный этим полиморфизмом у этнических башкир и татар, различается у мужчин и женщин.

5. Возраст манифестации СД типа 1, содержание ХС-ЛПВП в плазме крови, степень инсулинопении в дебюте заболевания и развитие диабетической нейропатии ассоциированы с полиморфизмом генов НЬА классов II и III.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Авзалетдинова, Диана Шамилевна

ВЫВОДЫ

1. СД типа 1 ассоциирован с полиморфизмом гена HLA класса II DRB1 в этнических группах башкир, русских и татар. Общими для этих этнических групп маркерами повышенного риска заболевания являются аллели DRB1*04, DRB1*17 и генотип DRB1*04/*17, маркером пониженного риска - аллель DRB1 *15. Кроме того, пониженный риск заболевания в этнической группе русских предопределяет аллель DRB1*11, а в этнической группе татар аллель DRB1*01.

2. Полиморфизм гена HLA класса II DQB1 вносит вклад в риск развития СД типа 1. В этнических группах русских и башкир повышенный риск СД типа 1 ассоциирован с генотипом DQB1 *0201/*0501. В этнических группах башкир и татар маркером повышенного риска является аллель DQB1 *0302. Маркерами пониженного риска СД типа 1, общими для трех этнических групп, являются аллели DQB1*0301, DQB1*0602-08. Предрасположенность к СД типа 1 по данному локусу в этнических группах башкир и русских различается в зависимости от половой принадлежности.

3. Полиморфный локус -308G/A гена TNFA ассоциирован с СД типа 1 в этнической группе татар у женщин. Маркерами повышенного риска СД типа 1 являются генотип AG и аллель А, пониженного - генотип GG и аллель G.

4. Полиморфизм -511 Т/С гена IL1B ассоциирован с СД типа 1. У этнических русских повышенный риск заболевания соотносится с аллелем С и генотипом СС, пониженный риск - с аллелем Т. Предрасположенность к СД типа 1 по данному локусу различается в зависимости от пола у этнических башкир и татар. Для мужчин, башкир и татар, маркером повышенного риска является аллель С, а пониженного риска - аллель Т.

5. Полиморфизм генов HLA II DRB1 и DQB1 ассоциирован с клинико-метаболическими показателями, характеризующими агрессивность аутоиммунного процесса. Генотип DRB1*04/*17 маркирует манифестацию заболевания в детском и подростковом возрасте. Аллель DRB1*17 ассоциирован с уровнем ХС-ЛПВП<1.2 ммоль/л, что для больных СД типа 1 является фактором риска развития ангиопатий. Генотип DQB1*02017*0302 соотносится с более выраженной инсулинопенией в дебюте заболевания.

6. Аллельные варианты -308G/A гена TN F А ассоциированы с диабетической нейропатией. Генотип АЛ и аллель А являются маркерами повышенного риска нейропатии. Аллель G маркирует пониженный риск нейропатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки риска развития СД типа 1 в популяциях башкир, русских и татар Башкортостана целесообразно исследовать полиморфные варианты генов HLA класса II {DRB1, DQB 1), TNFA (-308G/A) и IL1B (-511Т/С).

2. При выявлении генетических маркеров повышенного риска заболевания у членов семей больных СД типа 1 рекомендуется проводить ежегодный иммунологический мониторинг (определение титра GADab, ICA, IAA), а при необходимости гормональное обследование (определение содержания С-пептида), определение гликемии и превентивную терапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Авзалетдинова, Диана Шамилевна, 0 год

1. Анализ аллельного полиморфизма А- и В-цепи DQ-HLA у больных инсу-линзависимым сахарным диабетом и в контрольной группе русской популяции / Т.Л. Кураева, Д.К. Гаврилов, В.В. Носиков и др. // Проблемы эндокринологии. 1997. - № 2. - С. 11-12.

2. Анализ распределения специфичностей гена HLA-DRB1 в популяциях Волго-Уральского региона / И.М. Хидиятова, А.Т. Ишмухаметова, Г.И. Лукманова и др. // Молекулярная генетика. 2004. - № 4. - С. 1-5.

3. Ахмедова, Ш.У. Предрасположенность к сахарному диабету 1 типа в узбекской популяции / Ш.У. Ахмедова, Д.А. Рахимова, Г.Н. Рахимова // Актуальные проблемы современной эндокринологии: матер. IV Всерос. конгресса эндокринологов. СПб., 2001. - С. 17.

4. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М., 2000. - 155 с.

5. Балаболкин, М.И. Новая классификация, критерии диагностики и показатели компенсации сахарного диабета / М.И. Балаболкин // Сахарный диабет.-1999.-№ 1-2.-С. 2-8.

6. Балаболкин, М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 6. - С. 29-34.

7. Вейр, Б. Анализ генетических данных / Б. Вейр.- М.: Мир, 1995. 400 с.

8. Возможности прогнозирования инсулинзависимого сахарного диабета в семьях больных на основе исследования генетических маркеров / Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова, В.В. Носиков и др.. // Сахарный диабет. -1998.-№ 1.-С. 13-14.

9. Генетический полиморфизм локуса генома человека, содержащего гены факторов некроза опухолей: новые маркеры восприимчивости к рассеянному склерозу / М.А. Судомоина, А.Н. Бойко, Р.Л. Турецкая и др. // Доклады АМН СССР. 1995. - Т. 343, № 1. - С. 119-122.

10. Генотипы HLA класса в русской популяции при инсулинзависимом сахарном диабете / A.B. Зилов, Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева и др. // Сахарный диабет. 1998. - № 1. - С. 21-23.

11. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету / Д.А. Чистяков, К.В. Савостьянов, Р.И. Туракулов и др. // Сахарный диабет. 2000. - № 3. - С. 21-22.

12. Дедов, И.И. Введение в диабетологию / И.И. Дедов, В.В. Фадеев. М., 1998.-455 с.

13. Дедов, И.И. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная ферментативная защита у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 1992. -Т. 38, №6.-С. 32-33.

14. Дедов, И.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: пособие для врачей / И.И. Дедов. М., 2003. - 40 с.

15. Дедов, И.И. Эпидемиология сахарного диабета: пособия для врачей / И.И. Дедов, Т.Е. Чазова, Ю.И. Сунцов. М., 2002. - 68 с.

16. Диабетогенные вирусы и система гистосовместимости при инсулинзависимом сахарном диабете / Б.Л. Расовский, Т.И. Северина, Н.Я. Бенедиктова, Л.Г. Ахмедьянова // Проблемы эндокринологии. 1998. - № 5. - С. 8-10.

17. Животовский, Л.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский. М.: Наука, 1984.- 184 с.

18. Идентификация генетических маркеров, сцепленных с сахарным диабетом типа 1 / В.В. Носиков, Ю.А. Серегин, Е.В. Титович и др. // Проблемы эндокринологии. 2002. - № 4. - С. 10-13.

19. Иммуногенетичекий профиль бурятской популяции Прибайкалья / В.В. Яздовский, Е.В. Сидельцева, В.В. Сидельцев, Л.П. Алексеев // Иммунология. 1998.-№ 4. - С. 11-13.

20. Клиническое руководство по лабораторным тестам / под ред. Н.У. Тица. М.: Юнимед - пресс, 2003. - 960 с.

21. Кондратьев, Я.Ю. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета / Я.Ю. Кондратьев, В.В. Носиков, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 1998. - № 1. - С. 43-52.

22. Коненков, В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика / В.И. Коненков. Новосибирск, 1999. - 179 с.

23. Липидный обмен в семьях больных диабетом / Е.И. Кондратьева, Е.Б. Кравец, Г.А. Суханова и др. // Сахарный диабет. 2000. - № 3. - С. 6-8.

24. Липовецкий, Б.М. Клиническая липидология / Б.М. Липовецкий. — СПб.: Наука, 2000.- 119 с.

25. Ляйфер, А.И. Система перекисное окисление липидов антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий / А.И. Ляйфер, М.Н. Солун // Проблемы эндокринологии. - 1993. - Т. 39, № 1. — С. 57-60.

26. Медико-генетическое консультирование в семьях больных сахарным диабетом 1 типа: метод, рекоменд. / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Пе-теркова и др.. — М., 2000. — 56 с.

27. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету / Л.П. Алексеев, И.И. Дедов, A.B. Зилов и др. // Сахарный диабет. -1998.-№ 1.-С. 12-14.

28. Межэтнические различия генов HLA II класса при СД 1 типа / A.B. Зилов, М.Н. Болдырева, Л.П. Алексеев, И.И. Дедов // Актуальные проблемы современной эндокринологии: матер. IV Всерос. конгресса эндокринологов. СПб., 2001. - С. 75.

29. Распределение HLA-аллелей и гаплотипов в популяции коми / Л.П. Алексеев, P.M. Хаитов, Р.Г. Василов и др. // Иммунология. 1996. - № 2. -С. 16-18.

30. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 592 с.

31. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова, Л.Н. Щербачева. М., 2002. - 205 с.

32. Судомоина, М.А. Анализ генетических факторов предрасположенности к рассеянному склерозу: геномное типирование аллелей гена DRB1 и мик-росателлитных повторов в главном комплексе гистосовместимости: авто-реф. дис. . канд. биол. наук. -М., 2000.-24 с.

33. Хаитов, P.M. Генетика иммунного ответа / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Int. J. Immunorehabil. 1998. - № Ю. - С. 30-38.

34. Хаитов, P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология. 2001. - № З.-С. 4-11.

35. Чугунова, Л.Г. Показатели перекисного окисления липидов и активность лизосомальных ферментов у больных сахарным диабетом / Л.Г. Чугунова, И.И. Дубинина // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т. 40, № 5. - С. 9-11.

36. Шестакова, М.В. Диабетическая нефропатия: механизм развития, клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей / М.В. Шестакова; под ред. И.И. Дедова. М., 2003. - 240 с.

37. Эпидемиология инсулинзависимого сахарного диабета / И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов, C.B. Кудрякова, С.Г. Рыжкова // Проблемы эндокринологии. 1998.2. - С. 48.

38. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца / под ред. А.Н. Климова. Л.: Медицина, 1989. - 174 с.

39. Эпидемиология сахарного диабета в Республике Башкортостан / Г.Г. Байбурина, Т.В. Моругова, Г.Х. Мустафина и др. // Здравоохранение Башкортостана. 2005. - № 5. - С. 25-28.

40. Яздовский, В.В. HLA-генетический профиль русской популяции / В.В. Яздовский, Ф.В. Воронин, Л.П. Алексеев // Иммунология. 1998. - № 2. -С. 30-31.

41. A combination of HLA-DQ-beta asp57-negative and HLA-DQ-alpha arg52 confers susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus / I. Khalil, L. d'Auriol, M. Gobet et al. //J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 85. - P. 1315-1319.

42. A genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes / J.L. Davies, Y. Kawaguchi, S.T. Bennett et al. // Nature. 1994. - Vol. 371. - P. 130-136.

43. A novel polymorphism within vitamin D receptor (VDR) is associated with type 1 diabetes mellitus in Germans / K. Badenhoop, E. Ramoz Lopez, G. Meyer et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 131.

44. A search for type 1 diabetes susceptibility genes in families from the United Kingdom / C.A. Mein, L. Esposito, M.G. Dunn et al. // Nature Genet. 1998. -Vol. 19.-P. 297-300.

45. A second-generation screen of the human genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus / P. Concannon, K.J. Gogolin-Ewens, D.A. Hinds et al. // Nature Genet. 1998. - Vol. 19. - P. 292-296.

46. Association of HLA-A gene with residual insulin secretion at the onset of type 1 diabetes mellitus / M. Krokowski, J. Bodalski, W. Andrzejewski et al. // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. A 74.

47. A TaqI polymorphism in the human interleukin-ip gene (IL-ip) gene correlates with IL-ip secretion in vitro / F. Pocíot, J. Molvig, L. Wogensen et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 22. - P. 236-402.

48. Adiponectin and soluble IL-2 receptor levels predict progression of coronary artery calcification in type 1 diabetes / M. Rewers, D. Maahs, P. Wadwa et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 74.

49. Affected-sib-pair mapping of a novel susceptibility gene to insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM8) on chromosome 6q25-q27 / D.-F. Luo, M.M. Bui, N.K. Maclaren et al. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 57. - P. 911-919.

50. Aldose reductase inhibitor Fidarestat counteracts nitrosative stress and polky(ADP-ribose)polymerase activation in experimental diabetic neuropathy / M.A. Yorek, C. Szabo, P. Pacher et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. -A. 367.

51. Allelic variation at the interleukin ip gene is associated with decreased bone mass in patients with inflammatory bowel disease / A. Nemetz, M. Tóth, M.A. Garsia-Gonzáles // Gut. 2001. - Vol. 49. - P. 644-649.

52. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor-a promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles / A.G. Wilson, N. De Vries, F. Pociot et al. // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 177. - P. 557-560.

53. An interleukin-1 receptor antagonist protein (IRAP) protects insulin-producing P-cells against suppressive effect of interleukin-ip / D.L. Eizirik, D.E. Tracey, K. Bendtzen, S. Sandler // Diabetologia. 1991. - Vol. 34. - P. 445-448.

54. Analysis of HLA-DQ genotypes and susceptibility in insulin-dependent diabetes mellitus / J.M. Baisch, T. Weeks, R. Giles et al. // N. Eng. J. Med. 1990. -Vol. 322.-P. 1836- 1841.

55. Analysis of linkage between the major histocompatibility system and juvenile, insulin-dependent diabetes in multiplex families: reanalysis of data / J. Barbosa, M.M. Chern, H. Noreen et al. // J. Clin. Invest. 1978. - Vol. 62. - P. 492-495.

56. Analysis of tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism in type 1 diabetes: HLA-B and DRB1 alleles are primarily associated with the disease in Japanese / K. Hamaguchi, A. Kimura, N. Seki et al. // Tissue Antigens.2000.-Vol. 55.-P. 10-16.

57. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide / J.S. Beckman, T.W. Beckman, J. Chen et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 16201624.

58. Asian-spesific HLA haplotypes reveal heterogeneity of the contribution of HLA-DR and -DQ haplotypes to suscepribility to type 1 diabetes / Y. Kawa-bata, H. Ilkegami, Y. Kawaguchi et al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - N 2. -P. 545-551.

59. Association of interleukin IB gene polymorphism and gastric cancer in high and low prevalence regions of China / Z.-R. Zeng, P.-J. Hu, S. Hu et al. // Gut.-2003.-Vol. 52.-P. 1684-1689.

60. Association of the interleukin-1 ß genetic polymorphism and gastric cancer risk in Japanese / S. Kato, M. Onda, S. Yamada et al. // J. Gastroenterol.2001. Vol. 36. - P. 696-699.

61. Association of the vitamin D receptor (VDR) gene with type 1 diabetes mellitus and celiac disease / J.R. Bilbao, J.I. San Pedro, J.C. Vitoria et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 131.

62. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE / H.D. Shin, B.L. Park, L.H. Kim et al. // Hum. Mol. Genet. 2004. -Vol. 13,N4.-P. 397-403.

63. Associations of genotypes affecting the expression of interleukin-ip or inter-leukin 1 receptor antagonist with osteoarthritis / V. Moos, M. Rudwaleit, V. Herzog et al. // Arthritis Rheum . 2000. - Vol. 43. - P. 2417-2422.

64. Atkinson, M.A. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus / M.A. Atkinson, N.K. Maclaren 11 N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 24. - P. 1428-1436.

65. Autoantibodies in IDDM primarily recognize the 65,000-Mr rather than the 67,000-Mr isoform of glutamic acid decarboxylase / W.A. Hagopian, B. Mishelsen, A.E. Karlsen et al. // Diabetes. 1993. - Vol. 42. - P. 631-636.

66. Bakhtadze, E. HLA-DQB1 alleles and genotypes, islet antibodies and p-cell function in young adult diabetic patients / E. Bakhtadze, G. Sundkvist // Diabe-tologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 130.

67. Bell, G.I. A polymorphic locus near the human insulin gene is associated with insulin-dependent diabetes mellitus / G.I. Bell, S. Harita, J.H. Karam // Diabetes. 1984. - Vol. 33. - P. 176-183.

68. Bell, G.I. The highly polymorphic region near the human insulin gene is composed of simple tandemly repeating sequences / G.I. Bell, M.J. Selby, W.J. Rutter // Nature. 1982. - Vol. 295. - P. 31-35.

69. Beyhum, H.N. Association of altered T cell immunity with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). More than a cause and effect / H.N. Beyhum, S.T. Azar, W.Y. Almawi // Int. J. Diabetes. 1997. - Vol. 5. - P. 124-141.

70. Bland, J.M. The odds ratio / J.M. Bland, D.G. Altman // Br. Med. J. 2000. -Vol. 320.-P. 1468.

71. Bodmer, W. // HLA 1997 / Eds P. Terasaki, D. Gjerston. 1998. - P. 1-7.

72. Borg, L.A.H. Short-term exposure of rat pancreatic islets to human inter-leukin-ip increases cellular uptake of calcium / L.A.H. Borg, D.L. Eizirik // Immunol. Lett. 1990. - Vol. 26. - P. 253-258.

73. Both Thl and Th2 cytokine mRNAs are expressed in the NOD mouse pancreas in vivo / B.E. Faulkner-Jones, M. Dempsey-Collier, T.E. Mandel, L.C. Harrison //Autoimmunity. 1996. - Vol. 23. - P. 99-110.

74. Caucasian Hungarian Normal / E. Guody, K. Rajczy, M. Penzes et al. // International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th: Proceedings / ed. P.I. Tarasaki, D.W. Gjertson. Los Angeles; California, 1997. - P. 231.

75. Characterization of T lymphocytes infiltrating human pancreas allograft affected by iselitis and recurrent diabetes / P. Santamaria, E. Nakhlen, D. Sutherland, J.E.L. Barbosa // Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 53-61.

76. Chromosomal location of murine and human IL-1 receptor genes / N.G. Cope-land, C.M. Silan, Kingsley D.M. et al. // Genomics. 1991. - Vol. 9. - P.44-50.

77. Clements G.B. Coxsackie B virus infection and onset of childhood diabetes / G.B. Clements, D.N. Galbraith, T.W. Taylor // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 221-223.

78. Cloning and characterization of the cDNAs for human and rabbit interleukin-1 precursor / Y. Furutani, M. Notake, M. Yamayoshi et al. // Nucleic Acids Res. 1985. - Vol. 13. - P. 5869-5882.

79. Cloning of a novel member of the low-density lipoprotein receptor family / P.J. Hey, R.C. Twells, M.S. Phillips et al. // Gene. 1998. - Vol. 216. - P. 103-111.

80. Cloning, sequence and expression of two distinct interleukin-1 complementary DNAs / C.J. March, B. Mosley, A. Larsen et al. // Nature. 1985. - Vol. 315. -P. 641-647.

81. Concentration of insulin autoantibodies at onset of type I diabetes. Inverse log-linear correlation with age / P. Vardi, A.G. Ziegler, J.H. Mathews et al. // Diabetes Care. 1988. - Vol. 11, N 9. - P. 736-9.

82. Confirmation of three susceptibility genes to insulin-dependent diabetes mellitus: IDDM4, IDDM5 and IDDM8 / D.F. Luo, R. Buzzetti, J.I. Rotter et al. // Hum. Mol. Genet. 1996. - Vol. 5. - P. 693-698.

83. Convincing statistical support for association of the Arg620Trp polymorphisms in PTPN22 locus with type 1 diabetes / A. Vella, D. Smyth, J.D. Cooper et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 133.

84. Corbett, J.A. Does nitric oxide mediate autoimmune destruction of P-cells? / J.A. Corbett, M.L. McDaniel // Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 897-903.

85. Cudworth, A.G. HLA system and diabetes mellitus / A.G. Cudworth, J.C. Woodrow // Diabetes. 1975. - Vol. 24. - P. 345-349.

86. Cytokine gene expression in the BB rat pancreas: natural cause and impact of bacterial vaccines / H. Kolb, U. Worz-Pagenstert, R. Kleemann et al. // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - P. 1448-1454.

87. Cytokines cause functional and structural damage to isolated islets of Langerhans / T. Mandrup-Poulsen, K. Bendtzen, J.H. Nielsen et al. // Allergy. -1985. Vol. 40. - P. 4242-429.

88. Cytokines induce an L-arginine-dependent effector system in nonmacrophage cells / I.J. Amber, Jr.J.B. Hibbs, R.R. Taintor, Z. Vavrin // J. Leukoc. Biol. -1988.-Vol. 44.-P. 58-65.

89. Czech Normal / J. Drabek, A. Bartova, M. Petrek et al. // International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th: Proceedings / ed. P.I. Ta-rasaki, D.W. Gjertson. Los Angeles; California, 1997. - P. 205.

90. D'Alfonso, S. A polymorphic variation in a putative regulation box of the TNFa promoter region / S. D'Alfonso, P.M. Richiardi // Immunogenetics. -1994. Vol. 39. - P. 150-155.

91. D'Alfonso, S. An intragenic polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha (TNFA) chain-encoding gene / S. D'Alfonso, P.M. Richiardi // Immunogenetics. 1996. - Vol. 44. - P. 321-322.

92. Determinations of the selective toxicity of alloxan to the pancreatic p-cell / W.J. Malaisse, F. Malaisse-Lagae, A. Sener, D.G. Pipeleers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. - Vol. 79. - P. 927-930.

93. Differential association of polymorphisms in the TNFa region with psoriatic arthritis but not psoriasis / T. Hohler, S. Grossmann, B. Bellinghausen et al. // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. - P. 213-218.

94. Differential expression of ICAM-1 and LFA-1 vs. L-selection and VCAM-1 in autoimmune insulitis of NOD mice and association with both Thl and Th2-type infiltrates / S. Martin, T. Hibino, A. Faust et al. // J. Autoimmun. 1996. -Vol. 9.-P. 637-643.

95. Digiovine, F.S. Interleukin-1 the 1st Interleukin / F.S. Digiovine, G.W. Duff //Immunol. Today.- 1990.-Vol. 11.-P. 13-20.

96. Drapier, J.C. Interferon--/ and tumor necrosis factor induce L-arginine-dependent cytotoxic effector mechanism in murine macrophages / J.C. Drapier, J. Wietzebin, Jr.J.B. Hibbs // Eur. J. Immunol. 1988. - Vol. 18. - P. 15871592.

97. DRB1 *03-DQB 1*0201/DRB1 *04-DQB1 *0302 genotype influences the age of onset of Type 1 diabetes in the Italian continental population / A. Petrone, A. Galgani, F. Fioretti et al. // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. - P. A 340.

98. Effect of tumor necrosis factor a on insuIinO-dependent diabetes mellitus on NOD mice. The early development of autoimmunity and the diabetogenic process / D.-X. Yang, R. Tisch, S.M. Singer et al. // J. Exp. Med. 1994. -Vol. 180.-P. 995-1004.

99. Effects of the polymorphism in the human tumor necrosis factor a promoter on transcriptional activity / A.G. Wilson, J.A. Symon, T.L. McDowell et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. - Vol. 94. - P. 3195-3199.

100. Fava D. Relationship between dairy product consumption and incidence of IDDM in the childhood in Italy / D. Fava, R.D. Leslie, P. Pozzilli // Diabetes Care.- 1994.-Vol. 17.-P. 1488-1490.

101. Feingold, K.R. Role of cytokines in inducing hyperlipidemia / K.R. Feingold, C. Grunfeld//Diabetes.- 1992.-Vol. 41.-P. 97-101.

102. Field, L. A locus on chromosome 15q26 (IDDM) produces susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus / L. Field, R. Tobias, T. Magnus // Nature Genet.- 1994.-Vol. 8.-P. 189-194.

103. Fiscer, G. Caucasian Austrian Normal / G. Fiscer // International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th: Proceedings / ed. P.I. , Terasaki, D.W. Gjertson. Los Angeles; California, 1997. - P. 194.

104. Friedewold, W.T. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge / W.T. Friedewold, R.J. Levy, D.S. Friedricson // Clin. Chem. 1972. - Vol. 18. - P. 499.

105. Functional and morphological effects of interleukin-ip on the perfused rat pancreas / L.D. Wogensen, V. Kolb-Bachofen, P. Christensen et al. // Diabetologia. 1990. - Vol. 33. - P. 15-23.

106. Genetic mapping of a susceptibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus on chromosome 1 lq / L. Hashimoto, S. Habita, J.P. Beressi et al. // Nature. 1994. - Vol. 371. - P. 161-164.

107. Genetic marker associations with proliferative retinopathy in persons diagnosed with diabetes before 30 yr of age / K.J. Cruickshanks, C.M. Vadheim, S.E. Moss et al. // Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 879-885.

108. Genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin system and complications of insulin-dependent diabetes mellitus / F.J. van Ittersum, A.M.E. de Man, S. Thijssen et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15. - P. 1000-1007.

109. German Normal / D.-F. Chen, H.-Y. Chen, L.T. Pastucha, W. Stangel // International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th: Proceedings / ed. P.I Tarasaki., D.W. Gjertson. Los Angeles; California, 1997. - P. 221.

110. Gillespie, K.M. High familiar risk and genetic susceptibility in early onset childhood diabetes / K.M. Gillespie, E.A. Gale, P.J. Bingley // Diabetes. -2002. Vol. 51.-N 1.-P. 210-214.

111. Hashemi-Tavoularis, S. Canadian Normal / S. Hashemi-Tavoularis // International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th: Proceedings / ed. P.I. Tarasaki, D.W. Gjertson. Los Angeles; California, 1997. - P. 333.

112. Highly informative typing of the human TNF locus using 6 adjacent polymorphic markers / I.A. Udalova, S.A. Nedospasov, G.C. Webb et al. // Genomics. 1993.-Vol. 16.-P. 180-186.

113. Hitman, G.A. Type 1 (insulin-dependent) diabetes and a highly variable locus close to the insulin gene on chromosome 11 / G.A. Hitman, A.C. Tarn, R.M. Winter // Diabetologia. 1985. - Vol. 28. - P. 218-222.

114. HLA-dependent GP effects in insulin-dependent diabetes: evidence from pairs of affected siblings / L.L. Field, M-H. Dizier, C.E. Anderson et al. // Am. J. Hum. Genet. 1986. - Vol. 39. - P. 640-647.

115. HLA-DQB 1*0201/*0302 is associated with severe retinopathy in patients with IDDM / D. Agardh, L.K. Gaur, E. Agardh et al. // Diabetologia. -•1996.-Vol. 39.-P. 1313-1317.

116. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G.E. Nedwin, S.L. Naylor, A.Y Sakaguchi et al. // Nucleic Acids Res. 1985. - Vol. 13. - P. 6361-6373.

117. Hunt, J.V. Autoxidative glycosylation and possible involvement of peroxides and free radicals in LDL modification by glucose / J.V. Hunt //Diabetes. 1990. - Vol. 39, N 11. - P. 1420-1424

118. Hurme, M. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are coordinate^ regulated by both IL-IRa and IL-1 beta genes / M. Hurme, S. Santila // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol. 28. - P. 2598-2602.

119. Hyoty H. The role of viruses in human diabetes / H. Hyoty, K.W. Taylor // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. - P. 1353-1361.

120. Identification of three new single nucleotide polymorphisms in the human tumor necrosis factor-alpha gene promoter / A.M. Ugialoro, D. Turbay, P.A. Pesavento et al. // Tissue Antigens. 1998. - Vol. 52. - P. 359-367.

121. IL1B gene polymorphisms influence the course and severity of inflammatory bowel disease / A. Nemetz, M.P. Nosti-Escanilla, T. Molnar et al. // Immunogenetics. 1999. - Vol. 49. - P. 527-531.

122. Immune regulation in type 1 diabetes / A. Shimada, B. Charlton, P. Ro-hane et al. // J. Autoimmun. 1996. - Vol. 9. - P. 263-269.

123. Immunology of IDDM / N. Noorchasm, W. Kwok, A. Rabinovitch, L.C. Harrison // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. B50-57.

124. Impaired immune and acute-phase responses in interleukin-6-deficient mice / M. Kopf, H. Baumann, G. Freer et al. // Nature. 1994. - Vol. 368. -P. 339-342.

125. Imura, H. Cytokines and endocrine function: an interaction between the immune and neuroendocrine systems / H. Imura, J.-I. Fukata, T. Mori // Clin. Endocrinol. (Oxf).- 1991.-Vol. 35.-P. 107-117.

126. In vitro administration of interleukin 1 inhibits glucose-stimulated insulin release / Y. Wang, M. Goodman, J. Lumerman et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1989. - Vol. 7. - P. 205-211.

127. Increased risk for diabetic nephropathy in smoking patient carrying a polymorphism in the endothelial cell nitric oxide synthase gene / A. Mollsten, M. Svensson, I. Kockum et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 48.

128. Increased serum level of IgA antibodies to hsp 70 protein in patients with diabetes mellitus; their relationship with vascular complications / A. Fi-gueredo, J.L. Ibarra, A. Rodriguez et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. -1996.-Vol. 79.-P. 252-255.

129. Influence of polymorphisms in the genes for the interleukin (IL)-l receptor antagonist and IL-ip on tuberculosis / R.J. Wilkinson, P. Patel, M. Llewelyn et al. // J. Exp. Med.-1991.-Vol. 189-P. 1863-1874.

130. Influence of recipient and donor IL-la, IL-4, and TNFa genotypes on the incidence of acute renal allograft rejection / H. Lee, B. Clark, H.C. Gooi, C.G. Newstead // J. Clin. Pathol. 2004. - Vol. 57. - P. 101 -103.

131. Influence of TNF microsatellite polymorphisms (TNFa) on age-at-onset of insulin-dependent diabetes mellitus / H. Obayashi, N. Nakamura, M. Fukui et al. // Hum. Immunol. 1999. - Vol. 60, N 10. - P.974-978.

132. Insulin gene region-encoded susceptibility to type 1 diabetes is not restricted to HLA-DR4-positive individuals / C.S. Bain, J.B. Prins, C.M. Hearme et al. //Nature Genet. 1992. - Vol. 2 - P. 212-215.

133. Insulin-secreting p-cells possess specific receptors for interleukin-ip / P. Hammonds, M. Beggs, G. Beresford et al. // FEBS Lett. 1990. - Vol. 261. -P. 97-100.

134. Interleukin 1 induces new protein formation in isolated rat islets of Langerhans / S. Helqvist, B.S. Hansen, J. Johanensen et al. // Acta Endocrinol. (Copenh.).- 1989. -Vol. 121.-P. 136-140.

135. Interleukin 1 inhibits insulin secretion from isolated rat pancreatic islets by a process that requires gene transcription and mRNA translation / J.H. Hughes, J.R. Colca, R.A. Easom et al. // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. -P. 856-863.

136. Interleukin-1 (IL-l)-mediated beta-cell killing: potentiating effect of tumor necrosis factor (TNF) / T. Mandrup-Poulsen, K. Bendtzen, C.A. Dinarello, J. Nerup // Diabetes. 1987. - Vol. 36. - P. 40A.

137. Interleukin-1 inhibit glucose-induced Ca^ uptake by islets of Langerhans / B.A. Wolf, J.H. Hughes, J. Florholmen et al. // FEBS Lett. 1989. - Vol. 248.-P. 35-38.

138. Interleukin-ip modulation of spontaneous autoimmune diabetes and thyroiditis in the BB rat / C.A. Wilson, C. Jacobs, P. Baker et al. // J. Immunol. -1990. Vol. 144. - P. 3784-3788.

139. Intrleukin-lp induces the formation of nitric oxide by p-cells purified from rodent islets of Langerhans / J.A. Corbett, J.L. Wang, M.A. Sweetland et al. //J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 2384-2391.

140. Involvement of interleukin-1 and interleukin-1 antagonism in pancreatic P-cell destruction in insulin-dependent diabetes mellitus / T. Mandrup-Poulsen, U. Zumsteg, J.L. Reimers et al. // Cytokine. 1993. - Vol. 5. - P. 185-191.

141. Johns, M. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase К treatment followed by phenol-chlorophorm extraction / M. Johns, J. Paulus-Thomas // Anal. Biochem. 1989. -Vol. 180. - P. 276-278.

142. Kilbourn, R.G. Endothelial cell production of nitrogen oxides in response to interferon у in combination with tumor necrosis factor, interleukin-1 or endotoxin / R.G. Kilbourn, P. Belloni // J. Natl. Cancer Inst. 1990. - Vol. 82. - P. 772-776.

143. Knip M. Environmental factors in the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus / M. Knip, H.K. Akerblom // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. -Vol. 107.-P. 93-100.

144. Kroeger, K.M. The -308 tumor necrosis factor-a promoter polymorphism affects transcription / K.M. Kroeger, K.S. Carville, I.J. Abraham // Mol. Immunol. 1997. - Vol. 34. - P. 391-399.

145. Krolewski, B. Search for oncogene mutations in X-ray-transformed mouse 10T1/2 cells by denaturing gradient gel electrophoresis blotting // B. Krolewski // Int. J. Radiat. Biol. 1994. - Vol. 65, N 2. - P. 147-56.

146. Kumar, J.S. Peroxidative changes in experimental diabetes mellitus. (eng; includes abstract) / J.S. Kumar//Indian J. Med. Res. 1992. - Vol. 96. -P. 176-181.

147. Lee, K.-U. Evidence for initial involvement of macrophage in development of insulitis in NOD mice / K.-U. Lee, K. Amano, H.-H. Yoon // Diabetes. 1988.-Vol. 37.-P. 989-991.

148. Leiter, E.H. Murine macrophages and pancreatic P-cells: chemotactic properties of insulin and P-cytostatic action of interleukin 1 / E.H. Leiter // Diabetes.- 1987.-Vol. 166.-P. 1174-1179.

149. Linkage and association of the HLA gene complex with IDDM in 81 Danish families: strong linkage between DR beta lLys71+ and IDDM / M. Zamani, F. Pociot, M. Spaepen et al. // J. Med. Genet. 1996. - Vol. 33. - P. 899-905.

150. Linkage disequilibrium testing of interleukin-1 gene cluster polymorphisms in Danish multiplex families with insulin-dependent diabetes mellitus / O.P. Kristiansen, F. Pociot, J. Johannesen et al. // Cytokine. 2000. - Vol. 12, N 2. - P. 171-175.

151. Macrophage infiltration precedes and is a prerequisite for lymphocytic insulitis in pancreas of pre-diabetic BB rats / H. Hanenberg, V. Kolb-Bachofen, G. Kantwerk-Funke, H. Kolb // Diabetologia. 1989. - Vol. 32. - P. 126-134.

152. Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: nitric oxide is an intermediate / M.A. Marietta, P.S. Yoon, R. Iyengar et al. // Biochemistry. 1988. - Vol. 27. - P. 8706-8711.

153. Mannose-binding lectin is associated with development of microalbuminuria in type 1 diabetic patients an inception cohort study / P. Hovind, T.K. Hansen, L. Tarnow et al. // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47. - P. A 48.

154. Mechanisms of pancreatic P-cell destruction in type 1 diabetes / J. Nerup, T. Mandrup-Poulsen, J. Molvig et al. // Diabetes Care. 1988. - Vol. 11.-P. 16-23.

155. Metabolic syndrome in type 1 diabetes: association with diabetic nephropathy and glycaemic control (the FinnishDiane Study) / L. Thorn, C. Fors-blom, J. Fagerudd et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 64.

156. Mironczuk, K. Intracellular adhesion molecule-1 gene polymorphisms in type 1 diabetes / K. Mironczuk, A. Kretowski, I. Kinalska // Diabetologia. -2004.-Vol. 47.-P. A 133.

157. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. 1991. -Vol. 43.-P. 109-142.

158. Morgan, J.I. Stimulies-transcription coupling in neurons / J.I. Morgan, T. Curran // Trend Neurosci. 1989. - Vol. 12. - P. 459-462.

159. Morin, L. Tumor necrosis factor a eliminates binding of NF-Y and an octamer-binding protein to the lipoprotein lipase promoter in 3T3-L1 adipocytes / L. Morin, I.R. Schlaepfer, R.H. Eckel // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. — P. 1684-1689.

160. Mtiller, R. Cellular and viral fos genes: structure, regulation of expression and biological properties of their encoded products / R. Muller // Biochim. Biophys. Acta. 1986. - Vol. 823. - P. 207-225.

161. Mutational screening of the human CBLB gene in individuals with several autoimmune diseases and evaluation of association to type 1 diabetes / R. Bergholdt, C. Taxvig, J. Nerup, F. Pociot // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. -P. A 132.

162. Nanclares, G.P. No association of IDDM5, IDDM8 nor IDDM15 loci in Basque families with type 1 diabetes / G.P. de Nanclares, J.R. Bilbao, L. Cas-tano // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P. A 78.

163. Nathan, C.F. Secretory products of macrophages / C.F. Nathan // J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 79. - P. 319-326.

164. Nejentsev, S. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) K469E polymorphism: no association with type 1 diabetes among Finns, (eng; includes abstract) / S. Nejentsev // Tissue Antigens. 2000. - Vol. 55, N 6. - P. 568-70

165. Nepom, G.T. Molecular basis for HLA-DQ associations with IDDM / G.T. Nepom, W. W. Kwok // Diabetes. 1998. - Vol. 47. - P. 1177-1184.

166. Nomenclature for factors of the HLA system, 1995 / J.G. Bodmer, S.G.E. Marsh, E.D. Albert et al. // Hum. Immunol. 1995. - Vol. 43. - P. 149164.

167. Nucleotide sequence of human monocyte interleukin-1 precursor cDNA / P. Auron, A. Webb, L. Rosenwasser et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1984. Vol. 81. - P. 7907-7911.

168. Oberley, L.W. Free radicals and diabetes / L.W. Oberley // Free Radical Biol. Med. 1988. - Vol. 5. - P. 113-124.

169. Owerbach, D. Multigenic basis for type I diabetes. Association of HRAS1 polymorphism with HLA-DR3, DQw2/DR4, DQw8 / D. Owerbach, C. Gunn, K.H. Gubbay // Diabetes. 1990. - Vol. 39. - P. 1504-1509.

170. Owerbach, D. Restriction fragment length polymorphism of the insulin gene in diabetes mellitus / D. Owerbach, J. Nerup // Diabetes. 1982. - Vol. 31.-P. 275-277.

171. Polymorphism of the HLA class II loci in Siberian population / B. Gra-hovac, R. Sukernik, C. O'hUigin et al. // Human Genetics. 1998. - Vol. 102.-P. 27-43.

172. Polymorphism within the second intron of the IL-1 receptor antagonist gene in patients with hematopoietic malignancies / J. Demeter, G. Messer, S. Ramisch et al. // Cytokines Mol. Ther. 1996. - Vol. 2. - P. 239-242.

173. Polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity / S.M. Hermann, S. Ricard, V. Nicaud et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 28. - P. 59-66.

174. Polymorphisms within the factor necrosis locus and prevalence of coronary artery disease in middle-aged men / T. Keso, M. Perola, P. Laippala et al. // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 154. - P. 691-697.

175. Prevention of diabetes in non-obese diabetic mice by tumor necrosis factor (TNF): similarities between TNF-a and interleukin 1 / C.O. Jacob, S. Aiso, S.A. Mihie et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1990. - Vol. 87. - P. 968-972.

176. Pukel, C. Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines. Synergistic interaction of interferon-y, tumor necrosis factor, lymphotoxin and interleukin 1 / C. Pukel, H. Baquerizo, A. Rabinovitch // Diabetes. 1988. - Vol. 37.-P. 133-136.

177. Ramos, E. Single nucleotide polymorphisms in the gene CYP24 are associated with type 1 diabetes mellitus in Germans / E. Ramos // Diabetologia. -2004.-Vol. 47.-P. A 132.

178. Recurrent diabetes mellitus in the pancreas iso- and allograft. A light and electron microscope and immunohistochemical analysis of four cases / R.K. Sibley, D.E.R. Sutherland, F. Goetz, A.F. Michael // Lab. Invest. 1985. — Vol. 53.-P. 132-144.

179. Regulation of Ca** homeostasis by islet endoplasmic reticulum and its role in insulin secretion / B.A. Wolf, J.R. Colca, J. Turk et al. // Am. J. Physiol. 1988. - Vol. 254. - P. El21-136.

180. Relationships between plasma measures of oxidative stress and metabolic control in NIDDM / J. Nourooz-Zadeh, A. Rahimi, J. Tajaddini-Sarmadi et al. // Diabetologia. 1997. - Vol. 40, N 6. - P. 647-53.

181. Retroelements in the human MHC class II region / G. Andersson, A.-C. Svensson, N. Setterblad et al. // TIG. 1998. - Vol. 14. - P. 109-114.

182. Robertson, S.A. The role of cytokines in gestation / S.A. Robertson, R.F. Seamark // Crit. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 14. - P. 239-292.

183. Roff, P. The statistical analysis of DNA polymorphism chi 2 and problem of small samples / P. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. - Vol. 6. -P. 539-545.

184. Role for nitrosative stress in diabetic neuropathy: evidence from studies with a peroxynitrite decomposition catalyst / C. Szabo, J. Mabley, Z. Zsengel-ler et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - A. 366.

185. Rubinstein, P. Genetics of juvenile diabetes mellitus: a recessive gene closely linked to HLA-D and with 50% penetrance / P. Rubinstein, N. Suciu-Foca, J.F. Nicholson // N. Eng. J. Med. 1977. - Vol. 297. - P. 1036-1040.

186. Sakurai, T. Superoxide production from nonenzymatically glycated protein / T. Sakurai //FEBS Lett. 1988. - Vol. 236, N 2. - P. 406-10.

187. Santilla, S. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-lp production in vitro / S. Santilla, K. Savinainen, M. Hurme // Scand. J. Immunol. 1998. - Vol. 47. - P. 195-198.

188. Schlesseman, J. Case-control studies: design, conduct, analysis / J. Schlesseman. N.Y.: Oxford Univ. Press, 1982. - 186 p.

189. Serum levels of tumor necrosis factor and IL-la and IL-lp in diabetic patients / A.D. Mooradian, R.L. Reed, K.E. Meredith, P. Scuderi // Diabetes Care.-1991.-Vol. 14.-P. 63-65.

190. Sharp, G.W.G. Adenylate cyclase-cyclic AMP system in islets of Langerhans and its role in the control of insulin release / G.W.G. Sharp // Diabetologia. 1979. - Vol. 16. - P. 287-296.

191. Short-term exclusive breastfeeding predisposes young children with increased generic risk of type 1 diabetes to progressive beta-cell autoimmunity / T. Kimpimaki, M. Erkkola, S. Korhonen et al. // Diabetologia. 2001. - Vol. 44.-P. 63-69.

192. Significance of tumor necrosis factor alpha in patients with longstanding type 1 diabetes mellitus / J. Mysliwska, K. Zorena, A. Bakowska et al. // Horm. Metab. Res. 1998. - Vol. 30, N 3. - P. 158-161.

193. Skrha, J. Pathogenesis of angiopathy in diabetes / J. Skrha // Acta Dia-betol. 2003. - Vol. 40. - P. 324-329.

194. Southern, C. Inhibition of insulin secretion by interleukin ip and tumor necrosis factor a via an L-arginine-dependent effector nitric oxide generating mechanism / C. Southern, D. Schulster, I.C. Green // FEBS Lett. 1990. - Vol. 276. - P. 42-44.

195. Spontaneous cytotoxicity of macrophages against pancreatic islet cells / B. Appels, V. Burkart, G. Kantwerk-Funde et al. // J. Immunol. 1989. -Vol. 142.-P. 3803-3808.

196. Stamler, J.S. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms / J.S. Stamler, D.L. Singel, J. Loscalzo // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 18981902.

197. Stewart, T.A. Induction of type 1 diabetes by interferon-y in transgenic mice / T.A. Stewart, B. Hultgren, X. Huang et al. // Science. 1993. - Vol. 260.-P. 1942-1946.

198. Strong association of the insulin gene locus (IDDM2) with type 1 diabetes in the Romanian population / L. Guja, C. Guja, C. Ionescu-Tirgovi§te et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 134.

199. Susceptibility to primary sclerosis cholangitis in Brazil is associated with HLA-DRB1*13 but not with tumor necrosis factor a —308 promoter polymorphism / P.L. Bittencourt, S.A. Palacios, E.L.R. Cancado et al. // Gut. 2002. -Vol. 51.-P. 609-616.

200. Systemic lupus erythematosus and genetic variation in the interleukin 1 gene cluster: a population based study in the southeastern United States / C.G. Parks, G.S. Cooper, M.A. Dooley et al. // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63.-P. 91-94.

201. The cascading, interrelated roles of interleukin-1, interleukin-2 and inter-leukin-6 in murine anti-CD3-driven T cell proliferation / O.G. Pankewycz, M. Yui, V.E. Kelley, T.B. Strom // Clin. Immunol. Immunipathol. 1990. - Vol. 55.-P. 67-85.

202. The cell surface receptors for interleukin-1 a and interleukin-1 p are identical / S. Dower, S. Kronheim, T. Hopp et al. // Nature. 1986. - Vol. 324. -P. 266-268.

203. The CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type 1 diabetes. Belgian Diabetes Registry / L. Nistico, R. Buzzetti, L.E. Pritchard et al. // Hum. Mol. Genet. 1996. - Vol. 5. - P. 1075-1080.

204. The epidemiology of type 1 diabetes mellitus is not the same in young adults as in children / K.O. Kyvik, L. Nystrom, F. Gorus et al. // Diabetolo-gia. 2004. - Vol. 47. - P. 377-384.

205. The gene polymorphism of tumor necrosis factor-p, but not that of tumor necrosis factor-a, is associated with the prognosis of sarcoidosis / E. Yamagu-chi, A. Hoh, N. Hizawa, Y. Kawakami // Chest. 2001. - Vol. 119. - P. 753761.

206. The worrying issue of diabetic nephropathy in Canarian Islands: epidemiological study and possible causes / A. Lopez-Alba, L. Morcillo, A. Caballero et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 63.

207. Tuglular, S. Polymorphism of the tumor necrosis factor a gene at position -308 and TNFd microsatellite in primary IgA nephropathy / S. Tuglular, P. Berthoux, F. Berthoux // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol. 18. - P. 724-731.

208. Tumor necrosis factor-a polymorphism and the HLA-Cw*0602 allele in psoriatic arthritis / A.M. Al-Heresh, J. Proctor, S.M. Jones et al. // Rheumatology. 2002. - Vol. 41. - P. 525-530.

209. Tumor necrosis factor promoter polymorphisms influence the phenotypic expression of hereditary hemochromatosis / S. Fargion, L. Valenti, P. Dongiovanni et al. // Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 3707-3712.

210. Tumor necrosis factor-a allele 2 shows an association with insulin-dependent diabetes mellitus in Latvians / A. Shtauvere-Brameus, P. Da-badghao, I. Rumba, C.B. Sanjeevi // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 958. -P. 357-361.

211. Tuvin Normal / L.P. Alexeev, R. Khaitov, M. Boldyreva et al. // International Histocompatibility Workshop and Conference, 12-th: Proceedings / ed. P.I. Tarasaki, D.W. Gjertson. Los Angeles; California, 1997. - P. 241.

212. Type 1 diabetes in mice is linked to the interleukin-1 receptor and Lsh/Ity/Bcg genes on chromosome 1 / R.J. Cornal, J.-B. Prins, J.A. Todd et al. // Nature. 1991. - Vol. 353. - P. 262-265.

213. Vamvakopoulos, J. Interleukin 1 gene polymorphism / J. Vamvakopou-los // Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60. - P. 718-719.

214. Welsh, N. Influence of protease on inhibitory and stimulatory effects of interleukin ip on p-cell function / N. Welsh, K. Bendtzen, S. Sandler // Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 290-294.

215. X-chromosomal linkage study of Finnish type 1 diabetes mellitus / A.-P. Laine, T. Kokko, T. Kakko et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A 129.

216. Yoon, J.W. Cellular and molecular mechanisms for the initiation and progression of p cell destruction resulting from the collaboration betweenmacrophages and T cells / J.W. Yoon, H.S. Jun, P. Santamaría // Autoimmunity. 1998. - Vol. 27. - P. 109-122.

217. Zawalich, W.S. Inteleukin 1 is a potent stimulator of islet insulin secretion and phosphoinositide hydrolysis / W.S. Zawalich, K.C. Zawalich // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. E19-24.

218. Zawalich, W.S. Interleukin-la exerts glucose-dependent stimulatory and inhibitory effects on islet cell phosphoinositide hydrolysis and insulin secretion / W.S. Zawalich, K.C. Zawalich, H. Rasmussen // Endocrinology. 1989. — Vol. 124.-P. 2350-2357.

219. Аллели Контроль Больные СД типа 1 Pn Pi±Spi} CIpj, % n Pi±spi, Clpi, %

220. DRBJ *01 28 12.6±2.2 (8.5-17.7) 10 6.9±2.1 (3.4-12.4) 0.113

221. DRBJ *04 22 9.9±2.0 (6.3-14.6) 49 34.0±4.0 (26.4-42.4) 0.000

222. DRB1 *07 45 20.3+2.7(15.2-26.2) 15 10.4±2.6 (6.0-16.6) 0.014

223. DRB1 *08 15 6.8+1.7 (3.8-10.9) 6 4.2±1.7 (1.5-8.9) 0.362

224. DRB1 *09 6 2.7±1.1 (1.0-5.8) 5 3.5±1.5 (1.1-7.9) 0.758

225. DRBJ*J0 3 1.4+0.8(0.3-3.9) 1 0.7±0.7 (0.0-3.8) 1.000

226. DRB1*11 5 2.2+1.0 (0.7-5.2) 3 2.1±1.2 (0.4-6.0) 1.000

227. DRB1*12 8 3.6±1.3 (1.6-7.0) 1 0.7±0.7 (0.0-3.8) 0.095

228. DRB1 *J3 26 11.7±2.2 (7.8-16.7) 7 4.9+1.8(2.0-9.8) 0.026

229. DRB1*14 13 5.9+1.6 (3.2-9.8) 2 1.4+1.0(0.2-4.9) 0.055

230. DRB1 *15 20 9.0±1.9 (5.6-13.6) 2 1.4+1.0 (0.2-4.9) 0.003

231. DRB1 *16 6 2.7±1.1 (1.0-5.8) 2 1.4+1.0(0.2-4.9) 0.488

232. DRB1*17 23 10.4±2.0 (6.7-15.1) 40 27.8±3.7 (20.6-35.9) 0.000

233. DRBJ *J8 2 0.9+0.6 (0.1-3.2) 1 0.7±0.7 (0.0-3.8) 1.0002N 222 144

234. Примечание: р; — частота встречаемости аллеля; sPj ошибка частоты; CI, confidence interval - 95% доверительный интервал; п - численность; Р — вероятность нулевой гипотезы; N - объем выборки.у русских

235. Аллели Контроль Больные СД типа 1 Рп Р^БрЬ С1рЬ % п Р;±5рь С1рЬ %

236. БИВ 1*01 28 14.0±2.5 (9.5-19.6) 20 10.1+2.1 (6.3-12.2) 0.282

237. БЯВ1*04 22 11.0-±2.2 (7.0-16.2) 66 33.3+3.4 (26.8-40.4) 0.000

238. БИВ 1*07 31 15.5±2.6 (10.8-21.3) 18 9.1+2.0 (5.5-14.0) 0.067

239. ОКБ 1*08 2 1.0±0.7 (0.1-3.6) 12 6.1+1.7(3.2-10.3) 0.006

240. БИВ 1*09 3 1.5±0.9 (0.3-4.3) 9 4.5+1.5 (2.1-8.5) 0.086

241. ВЯВ1*10 3 1.510.9 (0.3-4.3) 2 1.0+0.7 (0.1-3.6) 1.000

242. ОЯВ1*11 30 15.0±2.5 (10.4-20.7) 8 4.0±1.4 (1.8-7.8) 0.000

243. БИВ! * 12 10 5.0±1.5 (2.4-9.0) 1 0.5+0.5 (0.0-2.8) 0.011

244. ОЯВ1*13 24 12.0±2.3 (3.8-17.3) 14 7.1+1.8 (3.9-11.6) 0.124

245. ОКВ1*14 4 2.0±1.0(0.6-5.0) 0 0.123

246. ИЯВ! *15 16 8.0+1.9(4.6-12.7) 0 0.000

247. ПЯВ1*16 6 3.0±1.2 (1.1-6.4) 0 0.030

248. ОЯВ1*17 18 9.0±2.0 (5.4-13.9) 47 23.7+3.0(18.0-30.3) 0.000

249. ВЯВ1*18 3 1.5±0.9 (0.3-4.3) 1 0.5+0.5 (0.0-2.8) 0.6232Ы 200 198

250. Примечание: те же, что к табл. 1.у татар

251. Аллели Контроль Больные СД типа 1 Рп ррЬзрь С1рЬ % п Р;±8рь С1рЬ %

252. ИЯВ 1*01 42 18.8±2.6 (13.9-24.5) 15 7.1±1.8 (4.1-11.5) 0.000

253. ИЯВ! *04 32 14.3±2.3 (10.0-19.6) 56 26.7±3.1 (20.8-33.2) 0.002т1В1*07 29 12.9±2.2 (8.8-18.1) 20 9.5±2.0 (5.9-14.3) 0.290

254. ОЯВ1 *08 5 2.2±1.0 (0.7-5.1) 17 8.1+1.9 (4.8-12.6) 0.007

255. ИЯВ! *09 11 4.9+1.4 (2.5-8.6) 6 2.9+1.2 (1.1-6.1) 0.327

256. ИЯВ 1*10 1 0.4±0.4 (0.0-2.5) 3 1.4±0.8 (0.3-4.1) 0.358

257. ОЯВ1*11 13 5.8±1.6 (3.1-9.7) 6 2.9±1.2 (1.1-6.1) 0.162

258. ОЯВ1*12 7 3.1±1.2 (1.3-6.3) 2 1.0+0.7 (0.1-3.4) 0.177т1В1*1з 14 6.3±1.6 (3.5-10.3) 23 11.0±2.2 (7.1-16.0) 0.087

259. ОЯВ1*14 4 1.8±0.9 (0.5-4.5) 0 0.124

260. ОЯВ1*15 32 14.3±2.3 (10.0-19.6) 1 0.5±0.5 (0.0-2.6) 0.000

261. ОЯВ1*1б 5 2.2±1.0 (0.7-5.1) 6 2.9+1.2 (1.1-6.1) 0.766

262. ОЯВ1*17 28 12.5±2.2 (8.5-17.6) 54 25.7±3.0 (20.0-32.2) 0.001

263. ОЯВ1*18 1 0.4±0.4 (0.0-2.5) 1 0.5±0.5 (0.0-2.6) 1.0002Н 224 210

264. Примечание: те же, что к табл. 1.

265. Генотипы Контроль Больные СД типа 1 Pn Pi±spi, Clpi, % n Pi±spb Clpj, %1. 2. 3. 4. 5. 6.

266. DRB1 *01/*01 2 1.8±1.3 (0.0-6.4) 0 0.520

267. DRB1 *01/*04 1 0.9+0.9 (0.0-4.9) 4 5.6±2.7 (1.5-13.6) 0.079

268. DRB1 *04/*04 3 2.7±1.5 (0.6-7.7) 7 9.7±3.5 (4.0-19.0) 0.051

269. DRBl*01/*07 2 1.8±1.3 (0.0-6.4) 2 2.8±1.9 (0.3-9.7) 0.647

270. DRB1 *04/*07 2 1.8±1.3 (0.0-6.4) 4 5.6±2.7 (1.5-13.6) 0.214

271. DRB1 *07/*07 3 2.7±1.5 (0.6-7.7) 1 1.4±1.4 (0.0-7.5) 1.000

272. DRB1 *01/*08 4 3.8±1.8 (1.0-9.0) 0 0.155

273. DRB1 *04/*08 2 1.8±1.3 (0.0-6.4) 2 2.8±1.9 (0.3-9.7) 0.647

274. DRB1 *07/*08 4 3.8±1.8 (1.0-9.0) 0 0.155

275. DRB1 *04/*09 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 1 1.4±1.4 (0.0-7.5) 1.000

276. DRB1 *08/*09 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 1 1.4±1.4 (0.0-7.5) 1.000

277. DRB1 *09/*09 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.000

278. DRB1*07/*10 0 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 0.393

279. DRB1*10/*10 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

280. DRB1*01/*I1 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

281. DRB1*04/*11 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 1 1.4±1.4 (0.0-7.5) 1.000

282. DRB1*07/*U 2 1.8±1.3 (0.0-6.4) 1 1.4±1.4 (0.0-7.5) 1.000

283. DRB1 *01/*12 2 1.8±1.3 (0.0-6.4) 0 0.520

284. DRB1 *07/*12 3 2.7+1.5 (0.6-7.7) 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 1.000

285. DRB1*01/*13 3 2.7±1.5 (0.6-7.7) 0 0.280

286. DRB1 *04/*I3 3 2.7±1.5 (0.6-7.7) 5 6.9±3.0 (2.3-15.5) 0.2671. 2. 3. 4. 5. 6.

287. ВЯВ1*07/*13 6.3±2.3 (2.6-12.6) 0 0.044

288. ОЯВ1*08/*13 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

289. ИЯВ! *12/*13 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

290. ИМ 1*13/* 13 1.8±1.3 (0.0-6.4) 0 0.520

291. ОЯВ1*01/*14 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.000йКВ1*04/*14 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

292. ОЯВ1*07/*14 3.8±1.8 (1.0-9.0) 0 0.155

293. ОЯВ1*08/*14 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.000

294. ОЯВ1 *09/*14 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.000йЛВ1*13/*14 3 2.711.5 (0.6-7.7) 1 1.411.4 (0.0-7.5) 1.000

295. ОКБ 1*01/* 15 5 4.5±2.0 (1.5-10.2) 0 0.158

296. ОКВ1*04/*15 2 1.8±1.3 (0.0-6.4) 0 0.520

297. ОЯВ1 *07/*15 4 3.8±1.8 (1.0-9.0) 0 0.155

298. ОКВ1 *08/*15 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.000

299. ИЯВ! *09/* 15 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.000

300. ОЯВ1*11/*15 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.000

301. ИЯВ! *13/*15 3 2.711.5 (0.6-7.7) 0 0.280011В1*01/*16 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.0001*04/* 16 0 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 0.393

302. БИВ 1*07/* 16 2 1.8±1.3 (0.0-6.4) 0 0.520

303. ОЯВ1*09/*1б 0 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 0.393

304. ИЯВ 1*10/* 16 1 0.9+0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

305. ОКВ1*12/*16 1 0.910.9 (0.0-4.9) 0 1.000

306. ОКВ1*01/*17 4 3.8±1.8 (1.0-9.0) 4 5.6+2.7(1.5-13.6) 0.714

307. ОЯВ1*04/*17 3 2.711.5 (0.6-7.7) 17 23.6+5.0(14.4-35.1) 0.000

308. ОКВ1 *07/*17 8 7.2±2.5 (3.2-12.7) 4 5.612.7(1.5-13.6) 0.7671. 2. 3. 4. 5. 6.

309. DRB1*08/*17 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 3 4.2+2.4 (0.9-11.7) 0.302

310. DRB1*09/*17 0 2 2.8+1.9 (0.3-9.7) 1.000

311. DRB1*11/*17 0 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 0.393

312. DRB1*12/*I7 1 0.9+0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

313. DRB1*13/*17 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 1.000

314. DRB1*I4/*17 2 1.8+1.3 (0.0-6.4) 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 1.000

315. DRB1*15/*17 0 2 2.8+1.9 (0.3-9.7) 1.000

316. DRB1*16/*17 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

317. DRB1 *J 7/*l 7 1 0.9+0.9 (0.0-4.9) 2 2.8±1.9 (0.3-9.7) 0.563

318. DRB1*07/*18 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

319. DRBJ*15/*J8 1 0.9+0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

320. DRB1*17/*18 0 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 0.3931. N 111 72

321. Примечание: pj частота встречаемости генотипа; sp; - ошибка частоты; CI, confidence interval - 95% доверительный интервал; п - численность; Р -вероятность нулевой гипотезы; N - объем выборки.русских

322. Генотипы Контроль Больные СД типа 1 Рп Р^БрЬ С1рЬ % п Pj±Sp¡, С1рЬ %1. 2. 3. 4. 5. 6.

323. ОЯВ1*01/*01 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 0 0.498

324. ИЯВ1 *01/*04 3 3.0+1.7 (0.6-8.5) 5 5.1+2.2(1.7-11.4) 0.498

325. ИЯВ! *04/*04 3 3.0+1.7(0.6-8.5) 10 10.1+3.0 (5.0-17.8) 0.049

326. ИЯВ1*01/*07 3 3.0+1.7 (0.6-8.5) 4 4.0+2.0(1.1-9.9) 0.721

327. ИЯВ 1*047*07 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 6 6.1+2.4 (2.3-12.7) 0.170

328. ВЯВ1*07/*07 3 3.0+1.7(0.6-8.5) 2 2.0+1.4(0.2-7.1) 1.000

329. БЯВ1 *04/*08 0 3 3.0+1.8 (0.6-8.6) 0.121

330. БЯВ1*077*08 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0.498

331. ИЯВ 1*017*09 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 3 3.0+1.8 (0.6-8.6) 0.683

332. ИЯВ1 *08/*09 0 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0.498

333. ИЯВ1*097*09 0 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0.498

334. ИЯВ 1*017* 10 0 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0.498

335. БЯВ1*047*10 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0.498

336. ОЯВ1*107*10 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

337. ОЯВ1*01/*11 8 8.0+2.7 (3.5-15.2) 0 0.007

338. БЯВ1*047*11 2 2.0±1.4 (0.2-7.0) 4 4.0+2.0(1.1-9.9) 0.445

339. ЮЯВ1*077*11 5 5.5*2.2(1.6-11.3) 0 0.059

340. БЯВ1*097*11 0 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0.498

341. ОЯВ1*117*11 3 3.0±1.7 (0.6-8.5) 0 0.246йЯВ1*01/*12 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

342. ИЯВ1*077*12 3 3.0+1.7 (0.6-8.5) 0 0.2461. 2. 3. 4. 5. 6.

343. Ш 1*09/* 12 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

344. ВКВ1*10/*12 1 1.0±1.0(0.0-5.5) 0 1.000

345. ВЯВ1*11/*12 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 0 0.498

346. ВЯВ1*01/*13 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 4 4.0+2.0(1.1-10.0) 0.212

347. ОКБ 1*04/* 13 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 4 4.0+2.0(1.1-10.0) 0.212

348. ОКБ 1*07/* 13 3 3.0+1.7 (0.6-8.5) 0 0.246

349. ВЯВ1*08/*13 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0.498

350. ВЯВ1 *09/*13 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0.498

351. ВЯВ1*11/*13 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 0 0.498

352. ВЯВ 1*12/* 13 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 1.000

353. В1(В1*13/*13 5 5.5+2.2(1.6-11.3) 0 0.059

354. ВЯВ1*01/*14 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

355. ВЯВ1*04/*14 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

356. ВЯВ1*11/*14 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

357. ВЯВ1*01/*15 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 0 0.498

358. ВКВ1*04/*15 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

359. ВЯВ1 *07/*15 4 4.0+2.0(1.1-9.9) 0 0.121

360. ВЯВ1*08/*15 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

361. ВЯВ1*11/*15 2 2.0+1.4(0.2-7.0) 0 0.485

362. ВЯВ1 *13/*15 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

363. ВИВ 1*14/* 15 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

364. ВЯВ1*15/*15 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 0 0.498

365. ВКВ1*04/*16 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 0 0.498

366. ВЯВ1*08/*16 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

367. В1(В1*11/*16 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

368. ВЯВ1*13/*16 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.0001. 2. 3. 4. 5. 6.иКВ1*01/*17 2 2.0+1.4 (0.2-7.0) 3 3.0±1.8 (0.6-8.6) 0.683

369. ОЯВ1 *04/*17 3 3.0±1.7 (0.6-8.5) 23 23.2±4.2 (15.3-32.8) 0.000

370. ИЯВ! *07/*17 5 5.5±2.2 (1.6-11.3) 3 3.0+1.8 (0.6-8.6) 0.721

371. ЖВ1*08/*17 0 6 6.1±2.4 (2.3-12.7) 0.014

372. ЭЯВ1*09/*17 0 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0.498

373. ИМ 1*11/* 17 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 3 3.0+1.8 (0.6-8.6) 0.369

374. ЖВ1 *12/*17 1 1.0+1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

375. ВКВ1*13/*17 4 4.0±2.0 (1.1-9.9) 3 3.0+1.8 (0.6-8.6) 1.000

376. ЖВ 1*16/* 17 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

377. ЖВ 1*17/* 17 0 2 2.0+1.4 (0.2-7.1) 0.246

378. ЖВ 1*01/* 18 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

379. ЭКВ1*04/*18 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 0 1.000

380. ОЯВ1*17/*18 1 1.0+1.0(0.0-5.5) 1 1.0±1.0 (0.0-5.5) 1.0001. N 100 99

381. Примечание: те же, что к табл. 4.татар

382. Генотипы Контроль Больные СД типа 1 Рп Р;±8рь С1рь % п Р|±8рЬ С1рь %1. 2. 3. 4. 5. 6.

383. ВЯВ1*01/*01 4 3.6±1.8 (1.0-8.9) 1 1.0±1.0(0.0-5.2) 0.371

384. ВЯВ1*01/*04 6 5.4±2.1 (2.0-11.3) 4 3.8+1.9 (1.1-9.5) 0.749

385. ОЯВ1*04/*04 5 4.5±2.0 (1.5-10.1) 4 3.8+1.9 (1.1-9.5) 1.000

386. ВЯВ1 *01/*07 11 9.8±2.8 (5.0-16.9) 3 2.9+1.6 (0.6-8.1) 0.051

387. ИЯВ1*04/*07 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 6 5.7+2.3 (2.1-12.0) 0.059

388. ИЯВ1*07/*07 3 2.7±1.5 (0.6-7.6) 1 1.0±1.0 (0.0-5.2) 0.622

389. БЯВ1 *04/*08 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 5 4.8+2.1 (1.6-10.8) 0.110

390. ВЯВ1 *01/*09 4 3.6±1.8 (1.0-8.9) 1 1.0±1.0 (0.0-5.2) 0.371

391. БЯВ1*04/*10 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

392. БИВ 1*07/* 10 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 0.484

393. БЯВ1*01/*11 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 1.000

394. ВЯВ1*04/*11 3 2.7±1.5 (0.6-7.6) 4 3.8+1.9(1.1-9.5) 0.714

395. ВЯВ1*07/*11 3 2.7±1.5 (0.6-7.6) 0 0.247

396. ОЯВ1 *01/*12 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 0.484

397. ЭЯВ1 *04/*12 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 0.484

398. ВЯВ1*07/*12 2 1.8±1.3 (0.0-6.3) 0 0.498йЯВ1*09/*12 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

399. ОЯВ1*12/*12 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 1.000

400. ОЯВ1*01/*13 2 1.8±1.3 (0.0-6.3) 2 1.9+1.3 (0.2-6.7) 1.000

401. БЯВ1 *04/*13 2 1.8±1.3 (0.0-6.3) 9 8.6+2.7(4.0-15.7) 0.029йЯВ1*07/*13 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 3 2.9+1.6 (0.6-8.1) 0.3561. 2. 3. 4. 5. 6.

402. ОЯВ1*09/*13 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 2 1.9+1.3 (0.2-6.7) 0.611

403. ОЯВ1*10/*13 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 0.484йКВ1*13/*14 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

404. ВЯВ1*04/*14 2 1.8±1.3 (0.0-6.3) 0 0.498

405. ОКБ 1*08/* 14 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000йШ 1*01/* 15 4 3.6±1.8 (1.0-8.9) 0 0.122йЯВ1*04/*15 3 2.7±1.5 (0.6-7.6) 0 0.247йКВ1*07/*15 2 1.8±1.3 (0.0-6.3) 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 1.000йКВ1*08/*15 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

406. ОЯВ1*09/*15 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

407. ЖВ1*11/*15 2 1.8±1.3 (0.0-6.3) 0 0.498

408. БИВ 1*12/* 15 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000011В1*13/*15 3 2.7+1.5 (0.6-7.6) 0 0.247

409. ЭКВ1*15/*15 4 3.6+1.8(1.0-8.9) 0 0.122

410. ОЯВ1*01/*16 2 1.8+1.3 (0.0-6.3) 0 0.498

411. ШиВ 1*04/* 16 1 0.9+0.9 (0.0-4.9) 2 0.611йЯВ1*09/*16 2 1.8+1.3 (0.0-6.3) 0 0.498эт 1*ю/* 16 0 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 0.484

412. ОЯВ1*11/*16 1 0.9+0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

413. ЭЯВ! *01/*17 4 3.6+1.8(1.0-8.9) 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 0.371

414. ПЯВ1*04/*17 1 0.9+0.9 (0.0-4.9) 16 15.2+3.5 (9.0-23.6) 0.000

415. ЭЯВ1 *07/*17 3 2.7+1.5 (0.6-7.6) 4 3.8±1.9 (1.1-9.5) 0.714

416. ОШ$1 *08/*17 3 2.7+1.5 (0.6-7.6) 12 11.4+3.1 (6.1-19.1) 0.015иКВ1*09/*17 0 3 2.9+1.6 (0.6-8.1) 0.112

417. ОЯВ1*11/*17 3 2.7+1.5 (0.6-7.6) 1 1.0+1.0 (0.0-5.2) 0.6221. 2. 3. 4. 5. 6.011В1*12/*17 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.000

418. ОЯВ1*13/*17 0 6 5.7±2.3 (2.1-12.0) 0.012

419. ОКВ1*14/*17 3 2.7±1.5 (0.6-7.6) 0 0.247

420. ИЯВ! *15/*17 6 5.4±2.1 (2.0-11.3) 0 0.030

421. ОЯВ1 *16/*17 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 3 2.9±1.6 (0.6-8.1) 0.356

422. ОКВ 1*17/* 17 2 1.8±1.3 (0.0-6.3) 4 3.8±1.9 (1.1-9.5) 0.433

423. ОЯВ1*15/*18 1 0.9±0.9 (0.0-4.9) 0 1.0001. N 112 105

424. Примечание: те же, что к табл. 4.

425. Аллели Контроль Больные СД типа 1 Рп Р;±Зр1, С1, % п Р;+Зр|, С1, %йЯВ1*01 5 6.3±2.7 (2.1-14.0) 7 9.7+3.5 (4.0-19.0) 0.551

426. ОЯВ1*04 13 16.3+4.1 (18.9-26.2) 22 30.6+5.4 (20.2-42.5) 0.053

427. ИЯВ! *07 14 17.514.2 (9.9-27.6) 7 9.713.5(4.0-19.0) 0.239йЯВ 1*08 4 5.0±2.4 (1.4-12.3) 2 2.8+1.9 (0.3-9.7) 0.684йКВ1*09 4 5.0±2.4 (1.4-12.3) 2 2.8+1.9 (0.3-9.7) 0.684

428. Ш 1*10 1 1.3±1.2 (0.0-6.8) 0 1.000011В1*11 2 2.5+1.7(0.3-8.7) 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 1.000

429. ИЯВ! *12 2 2.5+1.7 (0.3-8.7) 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 1.000

430. ВЯВ1*13 11 13.8+3.9 (7.1-23.3) 4 5.6+2.7(1.5-13.6) 0.108

431. Ш?7 *14 5 6.3+2.7 (2.1-14.0) 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 0.213

432. ЭИВ! *15 9 11.3+3.5 (5.3-20.3) 2 2.8+1.9 (0.3-9.7) 0.060йЯВ1*16 1 1.3+1.2 (0.0-6.8) 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 1.000

433. ОЯВ1 *17 8 10.0+3.3 (4.4-18.8) 21 29.2+5.4(19.1-41.1) 0.004

434. ОШ1*18 1 1.3+1.2 (0.0-6.8) 1 1.4+1.4 (0.0-7.5) 1.0002Ы 80 72

435. Примечание: те же, что к табл. 1.