Распространенность, клинико-генетические особенности атопического дерматита и крапивницы в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Хантимерова, Эльмира Фоатовна

• Хантимерова, Эльмира Фоатовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Хантимерова, Эльмира Фоатовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Эпидемиология, этиология, патогенез и клинико-генетические особенности атопического дерматита и крапивницы

1.1. Распространенность аллергических заболеваний

1.2. Изучение эпидемиологии заболеваний путем построения карт ее распространенности на основе геоинформационных технологий

1.3. Фармакоэкономический анализ расходования лекарственных средств при аллергических заболеваниях

1.4. Классификация, этиология и патогенез атопического дерматита

1.5. Классификация, этиология и патогенез крапивницы

1.6. Роль цитокинов в аллергическом иммунном ответе

1.7. Молекулярно-генетические исследования атопического дерматита и крапивницы

1.7.1. Гены предрасположенности к атопическому дерматиту

1.7.1.1. Ген филаггрина

1.7.1.2. Гены цитокинов

1.7.2. Гены предрасположенности к крапивнице

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Методика изучения распространенности, структуры и динамики аллергических заболеваний

2.2. Характеристика социально-экономического микрорайонирования территории республики

2.3. Методы статистико-картографического изучения состояния здоровья и заболеваемости населения региона

2.4. Методы клинико-лабораторного обследования больных атопическим дерматитом и крапивницей

2.4.1. Метод исследования иммуноглобулина ^Е в сыворотке крови

2.4.2. Методика определения уровня цитокинов в сыворотке крови

2.5. Генетические методы исследования

2.5.1. Выделение геномной ДНК

2.5.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.5.3. Рестрикционный анализ

2.5.4. Метод электрофореза

2.6. Статистическая обработка

Глава 3. Собственные исследования

3.1. Уровень, структура и динамика распространенности аллергических заболеваний в Республике Башкортостан

3.2. Возможности изучения аллергической патологии на территории Республики Башкортостан путем построения карт ее распространенности на основе геоинформационных технологий

3.3. Клиническая характеристика лекарственной аллергии среди населения крупного промышленного города

3.4. Особенности лекарственного обеспечения аллергологического отделения многопрофильной клинической больницы

3.5. Клинико-лабораторная характеристика атопического дерматита и крапивницы

3.5.1. Клиническая характеристика атопического дерматита и крапивницы

3.5.2. Уровень общего ^Е у больных крапивницей

3.5.3. Показатели уровня сывороточных цитокинов у больных крапивницей

3.6. Изучение генов предрасположенности у больных атопическим

дерматитом и крапивницей

3.6.1. Анализ частоты встречаемости мутаций в гене филаггрина у больных атопическим дерматитом и крапивницей

3.6.2. Анализ ассоциации полиморфного варианта гена 1Ь-4 у больных атопическим дерматитом и крапивницей

3.6.3 Анализ ассоциации полиморфного варианта гб1805010 гена

1Ь-4ЯА у больных атопическим дерматитом и крапивницей

3.6.4. Анализ ассоциации полиморфного варианта г$20541 гена

1Ь-13 у больных атопическим дерматитом и крапивницей

3.6.5. Анализ ассоциации полиморфного локуса г$1800872 гена 1Ь-10 у больных с кожными проявлениями аллергии

Глава 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распространенность, клинико-генетические особенности атопического дерматита и крапивницы в Республике Башкортостан»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости аллергическими болезнями. В настоящее время распространенность аллергических заболеваний составляет 10-30% среди взрослого и 20-50% - среди детского населения. Распространенность аллергических заболеваний в различных регионах нашей страны составляет от 15 до 35 % [4].

Аллергические заболевания являются многофакторными заболеваниями, вызванными сочетанием генетических, а также экзогенных факторов, прежде всего экологических и социальных [12, 181].

Наряду с ростом числа больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, увеличивается и количество пациентов с аллергическими заболеваниями, протекающими с поражением кожи. Аллергодерматозы встречаются у 20 % больных в общей структуре аллергопатологии. Наиболее распространенными среди них являются крапивница и атопический дерматит [4].

Атопический дерматит (АтД) - хроническое, рецидивирующее, аллергическое заболевание, развивающееся, как правило, в детском возрасте, у лиц с наследственной предрасположенностью к атопии, с характерными возрастными особенностями морфологии и локализации очагов воспаления, сопровождающееся выраженным кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностыо как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям [4, 176]. АтД является многофакторным заболеванием. В основе развития АтД - генетическая предрасположенность к атопии и сложные иммунологические нарушения, приводящие к смещению иммунного ответа в сторону ТЬ2-типа и гиперпродукции IgE.

Множество ассоциативных исследований полиморфных локусов генов-кандидатов АтД показали, что в этиопатогенезе заболевания активное участие принимают гены интерлейкинов IL4, ILIO, IL13, IL18, IL25, IL33, тимусного

стромального лимфопоэтина TSLP\ в регуляции барьерной функции эпителия -гены филаггрина FLG и ингибитора сериновых протеаз SPINK5', в распознавании консервативных структур микроорганизмов - гены образ-распознающих рецепторов и др. [148, 154].

Крапивница относится к этиологически гетерогенной группе заболеваний и состояний, характеризующихся образованием на коже зудящих уртикарных высыпаний [4, 64]. Исследования генетических факторов риска развития различных форм крапивницы, проведенные в последние годы, показали значимость ряда генов в развитии этой многофакторной патологии. Установлена ассоциация аспирин-индуцированной крапивницы с полиморфными вариантами генов высокоаффинного рецептора иммуноглобулина Е (FCER1A) [177], гистамин-1Ч-метилтрансферазы (HNMT) [228], рецептора тромбоксана А2 СTBXA2R) [211], интерлейкина 18 [145], лейкотриен-С4-синтазы (LTC4S) [235], цитохрома CYP2C9 [181]. Показано, что полиморфные варианты гена трансформирующего фактора роста бета1 (TGFB1) ассоциированы с развитием идиопатической хронической крапивницы [141] и аспирин-индуцированной крапивницы [155].

В России генетические исследования атопического дерматита единичные [6, 101, 121], а молекулярно-генетическое исследование крапивницы ранее не проводилось. Углубленное молекулярно-генетическое исследование этой многофакторной патологии, изучение широкого спектра новых генов-кандидатов аллергодерматозов с помощью информативных молекулярно-генетических методов позволит подробно охарактеризовать генетическую основу предрасположенности к аллергическим заболеваниям кожи и достоверно оценить роль исследуемых генов в развитии этих заболеваний. В дальнейшем эти исследования могут послужить основой для создания эффективной системы мониторинга, разработки способов их прогнозирования и подходов ДНК-диагностики этих заболеваний.

Несмотря на важность проблемы, в нашей стране до сих пор не ведется точный учет больных с аллергией, а существующие данные достаточно

разрозненны. Это связано с недостаточным учетом таких больных и отсутствием единой программы по борьбе с аллергическими заболеваниями.

Исследование и оценка состояния здоровья населения является важнейшей задачей современной медицины. Сбор, обработка и формализация информации с использованием программно-технических средств и информационных технологий позволяет разрабатывать и применять оптимальные решения.

Эффективным вариантом решения таких задач является применение геоинформационных систем. На основе информационного мониторинга системы здравоохранения формируются цели рационального управления, к которым относится оптимальное распределение ресурсов на основе оценки риска неблагоприятной медицинской ситуации.

Опасными проявлениями аллергических заболеваний являются реакции на прием лекарственных средств в связи с развитием потенциально угрожающих жизни состояний, таких как анафилактический шок, синдром Лайела, а также с высоким риском летальных исходов. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), осложнения лекарственной терапии находятся на пятом месте среди причин смертности в мире. На фоне роста количества зарегистрированных в России лекарственных средств, возможности приобретения их без рецепта, изменения подходов к лечению заболеваний, распространенность осложнений лекарственной терапии, в том числе и лекарственной аллергии, неуклонно растет.

Углубленное молекулярно-генетическое исследование этих многофакторных заболеваний, изучение широкого спектра новых генов-кандидатов аллергодерматозов с помощью высокоинформативных молекулярно-генетических методов позволит подробно охарактеризовать генетическую основу предрасположенности к аллергическим заболеваниям кожи и достоверно оценить роль исследуемых генов в развитии этих заболеваний.

Цель исследования. Оценка распространенности и улучшение диагностики атопического дерматита и крапивницы на основе изучения их клинических, лабораторных и клинико-генетических особенностей в Республике Башкортостан.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность, структуру и динамику аллергических заболеваний кожи в Республике Башкортостан за 2001-2013 гг. по данным медицинского информационно-аналитического центра Министерства здравоохранения Республики Башкортостан. Провести анализ территориальной распространенности атопического дерматита путем построения соответствующих карт на основе геоинформационных технологий.

2. Выявить особенности клинических проявлений лекарственной аллергии с преимущественным поражением кожи по данным специализированного аллергологического центра.

3. Провести фармакоэкономический анализ оценки расходования ресурсов, выделяемых на лекарственное обеспечение больных аллергическими заболеваниями (ABC/VEN - анализ), в том числе с аллергическими заболеваниями кожи.

4. Представить клиническую характеристику атопического дерматита, острой и хронической крапивницы. Изучить уровни общего аллергического иммуноглобулина Е, а также сывороточных провоспалительных (IL-lß, IL-6, TNF) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов у больных аллергодерматозами.

5. Провести анализ частоты мутаций в гене филаггрина у больных атопическим дерматитом, острой и хронической крапивницей.

6. Выявить ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов (интерлейкина 4, альфа-цепи рецептора IL4, интерлейкина 13 и интерлейкина 10) с развитием аллергических заболеваний кожи.

Методология и методы исследования

Методологическую основу работы составил комплекс методов, включающий системный анализ, медико-статистический, архивный, клинические, иммунологические, генетические, ретро- и проспективные наблюдения, труды ведущих отечественных и зарубежных ученых в области аллергологии и генетики аллергических заболеваний.

Источниками информации служили данные медицинской документации: медико-информационного аналитического центра Министерства здравоохранения Республики Башкортостан, амбулаторные карты аллергологического кабинета и истории болезней аллергологического отделения в составе городского аллергологического центра, анкеты обследования больных аллергодерматозами; результаты клинико-иммунологического исследования больных с аллергическими заболеваниями кожи.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Высокая степень достоверности результатов исследования, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений, использовании комплекса современных лабораторных методов исследований (клинико-лабораторные, молекулярно-генетические, статистические и др.), наличии полной первичной документации, достаточной статистической обработке, применении современных методик сбора и обработки исходной информации с использованием пакета прикладных компьютерных программ: MS Office Excel 2013 (Microsoft), STATISTICA v.6.0. (StatSoft), PLINK 1.06.

Основные результаты были представлены и обсуждены на межрегиональном форуме «Клиническая иммунология и аллергология -междисциплинарные проблемы», Казань, 2012 г.; XII Международном Конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», Москва, 2013 г.; XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2012 г.; Европейской конференция по генетике человека, Милан (Италия), 2014 г.; на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации с участием специалистов аллергологов, клинических иммунологов и специалистов лаборатории молекулярной генетики человека отдела геномики Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук (протокол № 18 от 30 июня 2014 г.).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с руководителем работы, заведующим кафедрой пропедевтики внутренних болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, д.м.н., проф. Загидуллиным Ш.З., и научным консультантом, старшим научным сотрудником лаборатории молекулярной генетики человека Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, д.б.н. Карунас A.C.

Формулировка цели и задач, разработка дизайна исследования, анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проведены лично диссертантом совместно с научным руководителем и консультантом.

Получение и интерпретация данных клинических и аллергологических исследований осуществлялись в сотрудничестве с коллективом кафедры пропедевтики внутренних болезней на базе городского аллергологического центра Государственного учреждения здравоохранения Республики Башкортостан «Городская клиническая больница № 21» города Уфа (заведующая аллергологическим отделением - Кучер О.И.). Лабораторные исследования проводились лично автором совместно с сотрудниками кафедры лабораторной

диагностики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (заведующий кафедрой - д.м.н., проф. Мавзютов А.Р.). Клинико-генетические исследования проводились лично автором при содействии коллектива лаборатории молекулярной генетики человека Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук (заведующая лаборатории - д.б.н., проф. Хуснутдинова Э.К.).

Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялись соискателем лично, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях осуществлялись совместно с научным руководителем и научным консультантом.

Положения, выносимые на защиту

1. Заболеваемость населения в Республике Башкортостан атопическим дерматитом характеризуется высокой распространенностью с тенденцией к росту. Анализ карт распространенности атопического дерматита на основе геоинформационных технологий свидетельствует о неравномерности распределения заболевания на территории Республики.

2. Аллергические реакции с преимущественным поражением кожи в виде острой крапивницы с ангиоотеком, многоформной экссудативной эритемы являются основными клиническими проявлениями лекарственной аллергии, связанными преимущественно с приемом нестероидных противовоспалительных средств, пенициллинов, сульфаниламидов. Необходимо проведение фармакоэкономического мониторинга (АВС/УЕИ-анализ) ресурсов, выделяемых на лекарственное обеспечение больных аллергодерматозами.

3. Диагностическое значение определения в сыворотке крови больных с острой и хронической крапивницей уровней про- и противовоспалительных цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-4,1Ь-6,1Ь-10, ТИР).

4. Клинико-генетическая значимость мутаций в гене филаггрина у больных атопическим дерматитом и крапивницей; ассоциация гена альфа-цепи рецептора интерлейкина 4 (1Ь-411А), гена интерлейкина 4, интерлейкина 13 и. интерлейкина 10 с развитием атопического дерматита, острой и хронической крапивницы.

Научная новизна

Впервые представлены уровень и динамика распространенности атопического дерматита за многолетний период (2001-2013 гг.). На основе геоинформационных технологий построены карты распределения заболевания на территории Республики Башкортостан.

Установлена клиническая характеристика (уровень, структура, основные этиологические факторы, клинические проявления) лекарственной аллергии с преимущественным поражением кожи по данным городского аллергологического центра.

Проведен ретроспективный фармакоэкономический анализ расходования ресурсов, выделяемых на лекарственное обеспечение больных аллергическими заболеваниями, в структуре которых преобладали аллергические заболевания с поражением кожи, что позволило провести оценку рациональности использования финансовых средств.

Представлена характеристика клинических проявлений у больных атопическим дерматитом, острой и хронической крапивницей в фазе обострения, находившихся на стационарном лечении в аллергологическом отделении, в сопоставлении с уровнем общего и сывороточных цитокинов.

Установлено повышение концентрации провоспалительных (1Ь-1р, 1Ь-6, ТИБ) и противовоспалительного цитокина - 1Ь-4 у больных с острой и хронической крапивницей.

Определена частота мутаций в гене филаггрина у больных с аллергическими заболеваниями кожи, с учетом этиологических факторов, а также сочетаний с другими аллергическими заболеваниями.

Выявлены маркеры риска развития атопического дерматита, острой и хронической крапивницы по полиморфным вариантам генов цитокинов.

Теоретическая и практическая и значимость работы

Изучение распространенности аллергических заболеваний кожи в Республике Башкортостан за многолетний период по данным медицинской документации, а также построение карт их распределения на территории Республики на основе геоинформационных технологий позволило получить подробную картину эпидемиологической ситуации в регионе, необходимую для разработки комплексных мероприятий по профилактике аллергодерматозов.

Установленные медико-социальные факторы и клинические проявления лекарственной аллергии, преимущественно с поражением кожи, с выявлением наиболее причинно-значимых препаратов способствуют конкретизации мероприятий по профилактике данных состояний.

Ретроспективный фармакоэкономический АВС/УЕИ-анализ расходов ресурсов, выделяемых на лекарственное обеспечение больных аллергическими заболеваниями, позволил оптимизировать фармакотерапию данной патологии.

Результаты работы вносят определенный вклад в понимание генетических основ предрасположенности к атопическому дерматиту, острой и хронической крапивнице, способствуя внедрению персонализированных мероприятий по профилактике этих заболеваний.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в практику аллергологического отделения Государственного учреждения здравоохранения Республики Башкортостан «Городская клиническая больница № 21» города Уфа, аллергологического кабинета Государственного учреждения здравоохранения Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и интернами на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального

образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

Соискатель имеет 20 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликованы 20 научных работ общим объемом 2,7 печатных листов, в том числе 7 публикаций в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций (3 статьи, 4 тезиса), 1 работа опубликована в зарубежном научном издании, 12 работ представлены в материалах международных и всероссийских конференций и симпозиумов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 21 таблицами. Указатель литературы содержит 240 источников, из них 128 отечественных и 112 зарубежных авторов.

Глава 1. Обзор литературы. Эпидемиология, этиология, патогенез и клинико-генетические особенности атопического

дерматита и крапивницы

1.1. Распространенность аллергических заболеваний

В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости аллергическими болезнями. Заболеваемость аллергическими болезнями постоянно растет и в настоящее время охватывает 10-30% взрослого и 20-50% -детского населения. Распространенность аллергических заболеваний в различных регионах нашей страны составляет от 15 до 35% % [4, 26, 48].

Аллергические заболевания являются многофакторными заболеваниями, вызванными сочетанием генетических и экзогенных факторов, прежде всего экологических и социальных [171, 173, 202, 206, 221, 232, 239].

В связи с появлением новых возможностей генетического исследования, во всем мире ведется активный поиск генов, отвечающих за формирование предрасположенности к аллергическим заболеваниям. Проведены полногеномные анализы сцепления бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита [41].

Помимо генетической предрасположенности, на развитие аллергических заболеваний влияют экзогенные факторы такие, как загрязнение окружающей среды и воды, добавление в пищу различных консервантов, бесконтрольное применение лекарственных препаратов, снижение инфекционной заболеваемости вследствие применения прививок, а также гиподинамия и увеличение стрессов.

Рост числа отдельных аллергических заболеваний характерен для всей аллергической патологии. Наряду с ростом числа больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, увеличивается и количество пациентов с аллергическими

заболеваниями, протекающими с поражением кожи. Аллергодерматозы в общей структуре встречаются у 10 до 20% населения [20]. Наиболее распространенными среди них являются крапивница и атопический дерматит.

Атопический дерматит является важной медико-социальной проблемой в связи с неуклонным ростом заболеваемости, формированием резистентности к лечению, ухудшением качества жизни и инвалидизацией больных.

Атопический дерматит (АтД) - это хроническое, рецидивирующее, аллергическое заболевание, развивающиеся, как правило, в детском возрасте, у лиц с наследственной предрасположенностью к атопии, с характерными возрастными особенностями морфологии и локализации очагов воспаления, сопровождающееся выраженным кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностыо как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям [37, 150, 183].

В структуре кожных заболеваний частота АтД составляет от 20 до 40% [92]. Распространенность АтД среди детей и подростков в индустриально развитых странах составляет 10-37%, среди взрослого населения - 0,2-2%. В течение последних тридцати лет распространенность АтД во всем мире увеличилась среди детей в 2 раза, а среди взрослых - в 5 раз [150]. По данным международного исследования астмы и аллергии "International study of asthma and allergies in childhood" (ISAAC), проводившегося в 56 странах среди детей и подростков, распространенность АтД среди девочек выше, чем среди мальчиков [181].

В России распространенность АтД составляет 5,9%. За период с 2001 по 2011 годы, по официальным данным, в Российской Федерации был отмечен достоверный рост общей заболеваемости атопическим дерматитом с 1 180,3 в 2001 году до 1 841,9 на 100 тыс. детей в возрасте 0-14 лет в 2011 году. Частота атопического дерматита среди подростков 15-17 лет, увеличилась с 836,1 до 1022,1 на 100 тыс. детей соответствующего возраста. Заболевание в 45% случаев развивается у детей до 6 месяцев, в 60% - до 1 года, в 85% - до 5 лет.

Крапивница представляет собой этиологически гетерогенную группу заболеваний и состояний, характеризующаяся образованием на коже зудящих

уртикарных высыпаний. Основной элемент - более или менее гиперемированный волдырь с эритемой, четко отграниченный и возвышающийся над поверхностью кожи, размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров и бесследно проходящий в течение суток. При вовлечении в процесс более глубоких слоев кожи и подкожной клетчатки, возникает ангиоотек [37, 64].

В странах Европейского союза насчитывается более 5 млн. пациентов с крапивницей, из которых 25-30% составляют хронические формы. Распространенность хронической крапивницы (ХК) зависит от возраста, экологических и климатогеографических условий в регионе, сопутствующих заболеваний и многих других факторов [19]. Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах, показали, что распространенность ХК в общей популяции составляет 0,1-3% [36]. Популяционные исследования, выполненные в Германии, свидетельствуют о том, что ХК страдают около 1,3% населения, в Испании - 0,6% населения [168, 240]. При этом аллергическая форма ХК встречается менее чем у 5% больных. У пациентов, имеющих другие кожные заболевания, крапивница регистрируется чаще - в 0,8-4,4% случаев, у больных с аллергическими заболеваниями - от 3 до 34,5% [106].

По данным отечественных авторов, острая крапивница часто сочетается с другими аллергическими заболеваниями [64]. В 23,4% случаев встречается сочетание острой крапивницы с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и лекарственной аллергией.

Около 30% аллергических реакций на лекарства проявляются в виде кожных реакций и составляют 2-3% от всех госпитализированных. Острые проявления аллергической патологии представляют собой серьезную проблему в связи с внезапностью и непредсказуемостью развития, тяжестью клинических проявлений, развитию осложнений и высокой вероятностью летальных исходов. Наиболее частой причиной развития неотложных аллергических заболеваний являются лекарственные средства [4, 61]. По данным Института иммунологии Росздрава, лекарственная аллергия составляет в России 5,1% от числа всех аллергических заболеваний. По данным ВОЗ, осложнения лекарственной терапии

находятся на пятом месте среди причин смертности в мире (после сердечнососудистых, онкологических заболеваний, травм и болезней легких). Побочные реакции различной степени тяжести развиваются у 10-30% госпитализированных пациентов, 40% амбулаторных больных и являются причиной 6-16% случаев госпитализации. За последнее десятилетие отмечается тенденция к росту числа больных с острой лекарственной аллергией, обратившихся на скорую медицинскую помощь и госпитализированных в стационар. Этому способствует широкое и нередко бесконтрольное использование медикаментов, применение устаревших лекарственных средств, обладающих побочными явлениями, изменение подходов к лечению наиболее распространенных заболеваний, приводящих к изменению спектра препаратов, вызывающих аллергию. Около 6,5% всех госпитализаций связаны с проявлениями лекарственной аллергии. За 1998 - 2005 годы тяжелые осложнения лекарственной аллергии увеличились в 2,6 раза [203].

Аллергические реакции на лекарственные препараты влияют не только на качество жизни, но и могут привести к увеличению периода лечения, проведению лишних исследований или даже к смерти. Поэтому экономические последствия являются существенными для здравоохранения. Несмотря на наличие научных исследований, точные статистические данные остаются неизвестными следствие отсутствия учета таких больных [73].

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Хантимерова, Эльмира Фоатовна

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости аллергическими болезнями. Распространенность аллергических заболеваний в различных регионах нашей страны составляет от 15 до 35 % [4, 26, 48, 171, 173, 222]. На сегодняшний день имеющиеся статистические данные не отражают истинную картину распространенности аллергическими заболеваниями, так как учитывают в основном их тяжелые формы, а данные достаточно разрознены. Для оказания высококвалифицированной помощи больным, а также проведения своевременной профилактики аллергических заболеваний, необходимо располагать данными об истинной распространенности данной патологии, что возможно лишь при условии использования стандартизированных методик исследований.

Аллергические заболевания являются многофакторными заболеваниями, вызванными сочетанием генетических и экзогенных факторов, прежде всего экологических и социальных [4, 202, 206, 221, 232, 239]. В связи с этим, наиболее актуальным является изучение механизмов аллергического воспаления, а также влияние на его развитие генетических и экзогенных факторов.

Наиболее опасными проявлениями аллергических заболеваний являются острые аллергические реакции в связи с развитием потенциально угрожающих жизни состояний. Острые проявления аллергической патологии представляют собой серьезную проблему в связи с внезапностью и непредсказуемостью развития, тяжестью клинических проявлений, развитием осложнений и высокой вероятностью летальных исходов. Одними из частых причин развития неотложных аллергических заболеваний являются аллергические реакции на прием лекарственных средств [4, 61]. В 90% случаев проявлениями аллергии на лекарства являются поражения кожи, которые могут быть как локализованными, так и распространенными [74].

Около 25 % больных, обращающихся ежедневно за консультативной

помощью к аллергологам и дерматологам, страдают теми или иными аллергическими заболеваниями, протекающими с кожными проявлениями. Эти заболевания составляют группу аллергодерматозов и встречаются в среднем у 20% больных в общей структуре аллергопатологии, наиболее распространенными среди них являются АтД и крапивница. В детском возрасте аллергодерматозы занимают первое место, на их долю приходится 50-66,4 % всех форм, среди которых преобладает АтД.

В последние годы проведено большое количество исследований, в которых раскрыты новые аспекты патогенеза аллергических заболеваний, в том числе АтД и крапивницы, однако результаты исследований противоречивы, разрозненны и характеризуются значительной межпопуляционной вариабельностью. Все это свидетельствует о необходимости комплексного исследования иммунологических и генетических механизмов аллергодерматозов с целью своевременного прогнозирования и выявления факторов риска.

Специфичность механизмов аллергического воспаления определяется изменениями в регуляции синтеза цитокинов, в связи, с чем актуальными становятся исследования, направленные на изучение их свойств и функций. Избирательность возникновение IgE ответа в настоящее время объясняют представлением о Th-1/ Th-2 парадигме [41]. Согласно этому представлению, между функциями Th-1 и Th-2 клеток существует баланс, а дифференцировка Th-клеток представляется как конкурентный процесс, зависящий от секреции цитокинов из разных популяций Т-клеток. Среди этих цитокинов выделяют ключевые для Tbl- и Т112-клеток: для Thl-клеток ключевой цитокин -интерферон-у, для Т112-клеток - интерлейкин-4.

В ряде исследований, проведенных в различных популяциях, выявлено сцепление аллергических заболеваний с хромосомной областью 5q31-33 [174], содержащей кластер генов Th2 цитокинов (таких как IL4 и 13), участвующих в развитии IgE опосредованного воспаления.

С появлением новых возможностей генетического исследования во всем мире ведется активный поиск генов, отвечающих за формирование

предрасположенности к аллергическим заболеваниям. Проведены полногеномные анализы сцепления бронхиальной астмы, аллергического ринита и АтД [41]. Обнаружено, что нарушение барьерной функции кожи у больных АтД тесно связано с мутациями в гене филаггрина. В исследованиях, проводившихся во многих странах мира, ясно прослеживается корреляция генетических вариантов в гене FLG с более ранним началом и более тяжелым течением заболевания, его хронизацией, а также высоким риском развития других аллергических сенсибилизации и развитием астмы [237].

В связи с этим целыо нашего исследования являлось: совершенствование методов диагностики и оказания помощи больным атопическим дерматитом и крапивницей на основе изучения их распространенности и выявления клинико-генетических особенностей данных заболеваний в Республике Башкортостан.

По данным различных авторов, 15-24% населения, а в некоторых регионах до 51% страдают АтД [26]. В течение последних тридцати лет распространенность АтД во всем мире увеличилась среди детей в 2 раза, а среди взрослых - в 5 раз регистрированной заболеваемости дерматозом [150].

При анализе общей заболеваемости АтД на территории Республики Башкортостан за период 2001—2013 гг. отмечен рост общей заболеваемости среди детей 0-14 лет (по отношению к 2001 г.) и в 2013 г. изменение заболеваемости составило +89,9%. Общая заболеваемость среди детей на территории Республики Башкортостан в 2013 составила 2266,1 на 100000 населения. На территории республики из года в год отмечается рост данного показателя, а в 2005 г. отмечается максимальный темп роста заболеваемости АтД среди детей (+42,5%). За период с 2001 по 2011 гг. рост общей заболеваемости среди детей 0-14 лет составил +97,9%, что выше аналогичного показателя по Российской Федерации (+56,1%) [15]. Общая заболеваемость АтД по Республики Башкортостан в 2011 году составила 2361,2 на 100000 населения, что выше показателей в целом по РФ (1841,9 на 100000 населения), и приблизительно совпадает с даиными по Приволжскому ФО (2320,7 на 100000 населения) [15].

Проведенный анализ официальных статистических материалов показал, что с 2001 по 2013 гг. на территории республики отмечен рост числа детей 0-14 лет с впервые установленным диагнозом АтД в 2,5 раза (с 540,3 до 1347,9 на 100000 населения), и в 2013 г. динамика интенсивного показателя составила +149,5%. Максимальный темп роста показателя первичной заболеваемости среди детей отмечен в 2005 году (+25%). На территории Республики Башкортостан первичная заболеваемость АтД среди детей 0-14 лет за период с 2005 по 2009 гг. увеличилась на 15,4%, что приблизительно совпадаете изменением аналогичного показателя по Российской Федерации (+16,0%).

Анализ общей заболеваемости АтД на территории Республики Башкортостан среди подростков 15-17 лет за период 2001-2013 гг. показал рост общей заболеваемости (по отношению к 2001 г.) и в 2013 г. изменение заболеваемости составило +10,4% (948,7 на 100000 населения). Максимальный темп роста общей заболеваемости наблюдался в 2003 году и составил +17,5% (в 1,17 раза). За период с 2001 по 2011 гг. рост общей заболеваемости по Республики Башкортостан среди подростков составил +9,7%, что ниже аналогичного показателя по РФ (+22,2%) [16].

С 2001 по 2013 гг. на территории республики отмечен рост числа подростков с впервые установленным диагнозом АтД - с 354,9 до 479 на 100000 населения и в 2013 г. динамика интенсивного показателя составила +35%. Темп роста показателя первичной заболеваемости среди подростков был максимальным в 2005 году (+30%). На территории Республики Башкортостан первичная заболеваемость АтД среди подростков 15-17 лет за период с 2005 по 2009 гг. увеличилась на 15,4%, что выше аналогичного показателя по Российской Федерации (+7,6%).

По результатам проведенного исследования уровень общей заболеваемости АтД за 2001-2013 гг. среди взрослого населения в Республики Башкортостан снизился на 27,1%, заболеваемости - на 41,7%.

Наряду с ростом заболеваемости хроническими аллергическими заболеваниями наблюдается увеличение количества больных с острыми

аллергическими реакциями, представляющими собой серьезную проблему в связи с тяжестью клинических проявлений, частым развитием осложнений, таких как анафилактический шок, синдром Лайела, а также с высоким риском летальных исходов. Причину острой крапивницы/ангиоотека, в отличие от хронической формы, удается установить в большинстве случаев: причинными и триггерными факторами чаще всего являются пищевые продукты и лекарственные препараты [236].

Проблема осложнений лекарственной терапии становится все более актуальной во всем мире. Однако по многим причинам внимание к побочным действиям лекарств проявлялось намного меньше, нежели к их лечебным свойствам.

Наиболее частыми проявлениями лекарственной аллергии являются поражения кожи (по нашим данным, в 90% случаев), которые могут быть как локализованными, так и распространенными. В тяжелых случаях поражения кожи сочетаются с поражением внутренних органов с серьезным прогнозом, вплоть до летального исхода [74]. Около 6,5% всех госпитализаций связаны с проявлениями лекарственной аллергии. Несмотря на наличие научных исследований, точные статистические данные отсутствуют вследствие отсутствия учета таких больных [161].

По данным нашего исследования, за период с 2010 по 2012 гг. было выявлено 189 случаев госпитализации в аллергологическое отделение ГКБ №21 г. Уфы в связи реакциями на лекарства, что составило 6,8% в общей структуре аллергических заболеваний и 16,4 % - среди кожных проявлений аллергических заболеваний у взрослого населения. За последние годы распространенность лекарственной аллергии в структуре аллергопатологии колебалась от 5% до 8% [88]. В условиях Крайнего Севера лекарственная аллергия отмечена у 17% жителей, в Москве - у 20%, Алма-Ате - у 16%.

Впервые выявленная реакция отмечена у 132 (70,0%) больных, повторные случаи регистрировались в 57 (30,0%) случаях, 32,6% (81 чел.) больных отмечали

в анамнезе аллергические заболевания (поллиноз, бронхиальная астма, пищевая аллергия).

За исследуемый период динамика числа случаев лекарственной аллергии оставалась стабильной. Клинически лекарственная аллергия чаще всего проявлялась в виде острой крапивницы и острой крапивницы с ангиоотеком - в 62,5% случаев (118 чел.) и анафилактического шока - в 22,8% случаев (43 чел.).

Среди медикаментов, являющихся причиной развития аллергических реакций большинство исследователей называют пенициллин (0,7 до 55%), другие антибиотики - от 0,8 до 18%, сульфаниламидные препараты - от 0,5 до 10%, НПВС - до 25%, местные анестетики - до 6%, йод- и бромсодержащие препараты- до 4%, вакцины и сыворотки- до 1.5%, препараты, влияющие преимущественно на тканевые процессы - до 8%, другие группы медикаментов -до 18% [1, 9,16, 26,72, 103, 120].

При анализе причин госпитализаций в аллергологическое отделение ГКБ №21 г. Уфы было выявлено, что наиболее частой причиной лекарственной аллергии являются реакции на прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ненаркотических анальгетиков. Они составили 35,5 % (67 чел.) среди всех случаев лекарственной аллергии. Вторыми по частоте развития лекарственной аллергии, по данным нашего исследования, явились антибиотики -23,8% (45 чел.) случаев. Причем среди антибиотиков наиболее часто реакция была вызвана ß-лактамными антибиотиками - 29 чел. (65,4% случаев). Кроме того, за исследованный период зарегистрировано 6 случаев развития многоформной экссудативной эритемы у больных, принимавших ß-лактамные антибиотики, с последующим развитием у них системной аллергической реакции в виде синдрома Стивенса-Джонсона.

Не менее важным остается вопрос лекарственного обеспечения стационарных больных: оптимизация системы лекарственного обеспечения, изучение российского рынка лекарственных средств и фармакоэкономическое обоснование их рационального использования.

Все лекарственные средства, использованные в лечении пациентов АО с

2010 по 2013 гг., по классификации VEN распределились следующим образом: V (жизненно важные лекарственные средства) - 82,5% препаратов; в группу Е (необходимые лекарственные средства) - 14,3%; в группу N (второстепенные лекарственные средства) - 5,2%. Класс А (наиболее затратные лекарства, на которые в сумме приходится 80% затрат бюджета) включает в себя 72,9 % препаратов категории V и 9,8% - категории Е. Класс «В» (менее затратные, на которые ушло 15% затрат) включает 7,1% препаратов категории V; 2,9% -препаратов категории Е и 2,7% - препаратов категории N. В классе «С» (наименее затратные - 5% затрат) соотношение препаратов следующее: 2,5% препаратов категории V, 2,5 % - препаратов категории Е и 1,5% - препаратов категории N .

Таким образом, ABC/VEN анализ показал рациональность использования расходованных финансовых средств, о чем свидетельствуют отсутствие препаратов категории N в классе А, низкая доля затрат па лекарственные препараты группы Е и преобладание в классе А лекарственных средств категории V (72,9% препаратов группы V).

Нами был проведен анализ обращаемости за медицинской помощью в аллергологическое отделение в связи с крапивницей и АтД по данным историй болезней. Показано, что за период с 2010 по 2012 гг. в отделении получили стационарное лечение 1523 больных, что составило 59% в общей структуре аллергических заболеваний и 75,9% - среди кожных проявлений аллергических заболеваний. Наиболее часто крапивница и АтД встречались у женщин - в 66, 3% случаев, соотношение мужчин и женщин - 1,97. Больные в возрасте от 15 до 88 лет, средний возраст больных -43 ±17,6 лет.

Спектр сенсибилизации у больных атопическим дерматитом распределился следующим образом: аллергия к компонентам домашней пыли отмечена у 35 (36,1%) пациентов, к пыльцевым аллергенам - в 25 случаях (25,8%), повышенная чувствительность к эпидермальным аллергенам выявлена в 10 случаях (10,3%) и к пищевым - в 3-х случаях (3,1%). У 24 больных (24,7%) была выявлена поливалентная сенсибилизация.

Установлено, что за анализируемый период наблюдается тенденция к росту числа заболевших АтД, в 2011 году прирост составил 3,5% по сравнению с 2010 годом, а в 2012 году - 21,6%, наиболее часто госпитализировались пациенты трудоспособного возраста (71%), среди которых преобладали женщины - в 70,2% случаев (268 чел). Действительно, практически все эпидемиологические исследования демонстрируют увеличение распространенности АтД. В течение последних тридцати лет распространенность АтД во всем мире увеличилась среди детей в 2 раза, а среди взрослых - в 5 раз [4, 73, 150]. Данные нашего исследования согласуются с результатами многочисленных исследований, выявивших более частую встречаемость АтД среди женщин [4, 37, 41, 181].

За исследуемый период наблюдается увеличение числа больных крапивницей: в 2011 году наблюдается прирост - 19,5 % по сравнению с предыдущим годом, а в 2012 - прирост составил 10,7%. У пациентов, имеющих другие кожные заболевания, крапивница регистрируется чаще - в 0,8-4,4% случаев, у больных с аллергическими заболеваниями - от 3 до 34,5% [21, 106].

Среди обследованных больных в 20,8 % (264 чел.) случаев наблюдалось сочетание острой крапивницы с ангиоотеком, а у 24,3 % (280 чел.) больных -сочетание хронической крапивницы с ангиоотеком, что составляет 45,1% от общего числа больных крапивницей и также увеличивается с каждым годом. Эти данные свидетельствуют об утяжелении крапивницы, требующей госпитализации и характеризуют общую тенденцию к росту числа больных крапивницей за исследуемый период.

Выявлено достоверное увеличение IgE у больных ОК, что свидетельствует об иммунном Ig-Еопосредованном патогенезе заболевания, тогда как незначительное увеличение IgE в сыворотке крови больных ХК возможно указывает на смешанный, неиммунный или аутоиммунный механизм развития болезни [195, 225].

Несомненно, изучение патогенеза крапивницы является актуальным в связи с тем, что крапивница является гетерогенным заболеванием и на современном этапе механизмы возникновения крапивницы большей частью остаются

неясными. Для уточнения механизмов возникновения крапивницы нами был поведен анализ цитокинового профиля больных. Для достижения этой цели изучена динамика IL-1|3, IL-4, IL-6, IL-10, TNF при острой и хронической крапивнице.

У пациентов с диагнозом ОК уровень цитокина IL-ip достоверно превышал показатели в контроле и его содержание составило 1,04±0,30 пг/мл (р<0,05). Известно, что IL-ip участвует в индукции экспрессии различных провоспалительных генов и играет центральную роль во врожденном и приобретенном иммунитете [163, 164].

Выявлено достоверное повышение IL-4 (р<0,05) по отношению к контролю и у пациентов основной группы 2,82±1,81пг/мл.

Концентрация IL-6 достоверно выше в группе больных с хронической крапивницей по сравнению с группой контроля (р<0,05) , у пациентов с острой крапивницей достоверного различия с контрольной группой не выявлено. Вероятно, это связано, с преимущественной секрецией IL-6 в поздней фазе аллергической реакции [41, 189, 192].

Показатель IL-10 у пациентов в обследуемых группах превышал контрольные цифры: у больных ХК содержание IL-10 в сыворотке составило 5,5±2,13 пг/мл, у больных ОК - 6,10±4,84 пг/мл без достоверных различий между группами. Известно, что IL-10 продуцируется регуляторными Т-клетками, обладая иммуносупрессивным действием, подавляя секрецию IgE и провоспалительных хемокинов. Однако IL-10 может оказывать мощное иммуностимулирующее действие в качестве кофактора В-клеток в пролиферации, дифференцировке и секреции, а также индукции пролиферации CD8 + Т-клеток, обладающих цитотоксической активностью [190, 191]. Отмечено достоверное повышение уровня TNF в сыворотке крови у пациентов с хронической крапивницей - 5,87±4,51 пг/мл (р<0,05) по сравнению с группой контроля (4,76±4,71 пг/мл), в группе с острой крапивницей не было найдено достоверных различий концентрации ФНО с контролем.

Повышение уровня IL-4 цитокинов в сыворотке крови больных острой крапивницей свидетельствуют о сдвиге баланса в сторону ТЬ2-типа иммунного ответа. Цитокиновый профиль больных хронической крапивницей представлен увеличенным содержанием IL-6, TNF, отвечающими за Thl - клеточный эффект.

Во всем мире ведется активный поиск генов, отвечающих за формирование предрасположенности к аллергическим заболеваниям, что связано как с несомненной актуальностью изучения факторов риска развития A3, так и с появлением новых возможностей генетических исследований.

Проведено множество ассоциативных исследований полиморфных локусов генов-кандидатов АД, которые показали, что в этиопатогенезе заболевания активное участие принимают гены, вовлеченные в атопический иммунный ответ организма - гены интерлейкинов IL4, ILIO, IL13, IL18, IL25, IL33, тимусного стромального лимфопоэтина TSLP; в регуляцию барьерной функции эпителия -гены филаггрина FLG и ингибитора сериновых протеаз SPINK5\ в распознавание консервативных структур микроорганизмов - гены образ-распознающих рецепторов, и др. [148, 154].

Исследования генетических факторов риска развития различных форм крапивницы, проведенные в последние годы, показали значимость ряда генов в развитии этой многофакторной патологии. В России генетические исследования атопического дерматита единичны [6, 101, 121], а молекулярно-генетическое исследование крапивницы ранее не проводилось.

Первым барьером на пути проникновения аллергена оказывается кожа и слизистые оболочки. Выявлен генетический фактор, предрасполагающий .к развитию АтД. Было показано, что нарушение барьерной функции кожи при АтД тесно связано с мутациями в гене филаггрина [198, 214]. Сильным предрасполагающим генетическим фактором является утрата функции гена филаггрина, ключевого белка, участвующего в конечной дифференцировке эпидермиса и образовании кожного барьера; найденные варианты мутаций этого гена различаются по клиническому фенотипу.

В результате проведенного исследования мутаций c.2282del4, p.Arg501X в

гене филаггрина в общей выборке больных аллергодерматозами выявлено 11 пациентов (5,47%), являющихся гетерозиготными носителями мутаций. Среди выявленных носителей мутаций 7 человек явились гетерозиготами по делеции с.2282с1е14 и 4 пациента - гетерозиготами по мутации р.А1^501Х. Данные мутации встречались в основном среди женщин - в 10 случаях (90,9%) и лишь в одном случае гетерозиготой по мутации р.А^501Х оказался мужчина. Средний возраст больных составил 41,5±13,4 лет. Длительность заболевания варьировала от 10 до 51 лет. В 54,5 % случаев (6 человек) заболевание началось в возрасте до 5 лет. У 6 (54,5%) пациентов с выявленными мутациями был выставлен основной диагноз АтД, у 5 пациентов (45,5%) - крапивница.

Контакт с бытовыми аллергенами, как провоцирующий фактор обострения, отметили 33,3% пациента основной группы, являющихся гетерозиготными носителями мутаций с.2282с1е14, р.А^501Х в гене филаггрина, и только 5,5% из группы сравнения (р<0,01), а обострение АтД при контакте с аэроаллергенами установлено у 16,7% больных в основной группе (р<0,05), что, вероятно, связано с проникновением аллергенов в связи с нарушением барьерной функции кожи.

Кроме того, выявлена высокая вероятность наследования АтД в группе больных с наличием мутаций в гене филаггрина (16,7%) и сочетания АтД с бронхиальной астмой (33,3%), чем среди больных без наличия данных мутаций (р<0,05), что совпадает с данными о том, что эти мутации гена филаггрина являются предрасполагающим фактором развития не только АтД, но и бронхиальной астмы с сопутствующим АтД, являясь, таким образом, ключевым патогенетическим звеном в развитии «атопического марша» [169, 194].

Выявлено, что среди больных АтД с мутациями в гене филаггрина преобладают больные с тяжелой степенью заболевания - 33,3%, по сравнению с 4,4% в группе сравнения (р<0,05). При анализе частоты наследования аллергических заболеваний среди пациентов с крапивницей выявлено, что среди больных с мутациями в гене РЬС достоверно чаще встречается наследование аллергических заболеваний.

В нашем исследовании при анализе полиморфного варианта rsl805010 гена IL4RA у больных аллергодерматозами и в контрольной группе обнаружено, что генотип rsl805010*75Val/75Val и аллель rs1805010*75Vcil являются маркерами повышенного риска развития АтД, а наличие аллеля rsl805010*75Ile снижает риск развития АтД. Маркерами повышенного риска развития АтД с сопутствующими аллергическими заболеваниями являются генотип rsl805010*75Val/75Val и аллель rsl805010*75Val, а маркерами пониженного риска - генотип rsl805010*75Ile/75Ile и аллель rsl805010*75Ile.

Полученные нами данные согласуются с результатами других исследований. Выявлена ассоциация полиморфного варианта rsl805010 (p.Ile75Val) гена IL4RA с такими аллергическими заболеваниями, как атопический дерматит, бронхиальная астма.

В результате проведенного исследования полиморфного варианта rs20541 гена IL13 обнаружена ассоциация гетерозиготного генотипа rs20541*Arg/Gin с развитием крапивницы. По данным литературы, в ряде исследований, выполненных в Канаде, Японии, Корее и других странах, выявлена ассоциация полиморфных вариантов гена IL13 с развитием АтД. По результатам работы, проведенной в Корее Palikhe N.S. с соавт. (2011), полиморфные локусы гена IL13 не являются факторами генетического риска развития хронической крапивницы, вызванной приемом аспирина.

При анализе полиморфного локуса rsl800872 гена ILIO у больных аллергодерматозами и в контрольной группе нами не выявлено ассоциаций данного локуса с развитием атопического дерматита и крапивницы.

По данным литературы, выявлена ассоциация полиморфного локуса rsl800872 гена ILIO с такими аллергическими заболеваниями, как атопический дерматит, бронхиальная астма [140, 187, 233]. Ассоциация полиморфных вариантов гена ILIO с атопическим дерматитом была выявлена в популяциях поляков [161], [144]. Установлена ассоциация генотипа rsl800872*C/A с атопическим дерматитом среди русских, проживающих в Республике Башкортостан [6]. Однако, имеются исследования, в которых данные ассоциации

не обнаруживаются [204].

Анализ полиморфного локуса гб2243250 гена 1Ь4 у больных аллергодерматозами и в контрольной группе показал, что аллель гя2243250*С является маркером повышенного риска развития острой крапивницы. Полученные нами данные согласуются с результатами, полученными в других исследованиях. Ассоциация полиморфного локуса гя2243250 гена 1Ь4 с атопией была выявлена в популяциях евреев, проживающих в США, англичан и японцев [142, 216]. У больных аллергическими заболеваниями, проживающих в Республике Башкортостан выявлена ассоциация полиморфного локуса гя2243250 гена 1Ь4 с аллергическими заболеваниями, такими как атопический дерматит, бронхиальная астма и аллергический ринит [6]. У жителей Канады полиморфный локус гб2243250 гена 1Ь4 ассоциирован с атопией, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и аллергическим ринитом у детей [179, 213].

Таким образом, проведенные исследования дали возможность определить распространенность, структуру и динамику аллергических заболеваний кожи в Республике Башкортостан за 2001-2013 гг., что позволяет оценить картину эпидемиологической ситуации, необходимую для разработки комплексных мероприятий по их профилактике на конкретных территориях. Исследованы особенности клинических проявлений лекарственной аллергии и проведена клиническая характеристика атопического дерматита и крапивницы. Обнаруженные изменения уровней общего иммуноглобулина Е, а также сывороточных провоспалительных (1Ь-1р, 1Ь-6, Т№) и противовоспалительных цитокинов (1Ь-4, 1Ь-10, 1Е-13) у больных крапивницей позволяют разработать комплексную программу обследования и оценить иммунологический ответ у пациентов с данной патологией. Выявление мутаций в гене филаггрина у больных аллергическими заболеваниями с кожными проявлениями и выявление ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов (интерлейкина 4, альфа-цепи рецептора 1Ь-4 и интерлейкина 13) с развитием атопического дерматита, острой и хронической крапивницы способствует внедрению персонализированных мероприятий по профилактике аллергических заболеваний.

Результаты изучения клинико-лабораторных и генетических исследований позволяют расширить диапазон диагностических исследований при атопическом дерматите и крапивнице для оптимизации оказания медицинской помощи больным с аллергическими заболеваниями кожи. Данные иммунологических и генетических исследований могут быть использованы для дальнейших научных исследований механизмов развития аллергических заболеваний кожи.

ВЫВОДЫ

1. В структуре заболеваемости населения Республики Башкортостан атопический дерматит и крапивница характеризуются высокой распространенностью и имеют тенденцию к росту. За период 2001-2013 гг. отмечен рост общей заболеваемости среди детей и подростков. Общая заболеваемость среди детей на территории региона в 2013 году составила 2266,1 на 100000 населения, среди подростков - 948,7 на 100000 населения. Карты распространенности атопического дерматита позволили установить неравномерность распределения данного заболевания на территории Республики по отдельным районам и городам.

2. Опасным и тяжелым проявлением аллергических заболеваний является лекарственная аллергия, в том числе с поражением кожи. В общей структуре аллергических заболеваний лекарственная аллергия составила 6,8%, среди аллергодерматозов - 16,4%. Клинически лекарственная аллергия проявляется в виде острой крапивницы с ангиоотеком (62,5%), анафилактического шока (22,8%), многоформной экссудативной эритемы (12,6%). Преобладающими причинами лекарственной аллергии явились прием нестероидных противовоспалительных средств (35,5%), антибиотиков (23,8%), сульфаниламидов и местноанестезирующих средств (по 10,1%).

3. Ретроспективный фармакоэкономический анализ оценки расходования ресурсов, выделяемых на лекарственное обеспечение больных аллергическими заболеваниями, в структуре которых преобладали аллергодерматозы (АВС/УЕ1М-анализ), показал, в целом, рациональность использования выделенных финансовых средств.

4. В структуре аллергических заболеваний атопический дерматит и крапивница составили 59% с тенденцией к их увеличению за последние годы. Основными причинами развития острой крапивницы явились лекарственные препараты (23,9%), ужаление перепончатокрылыми насекомыми (22,3%). Спектр

сенсибилизации у больных атопическим дерматитом распределился следующим образом: аллергия к компонентам домашней пыли отмечена у 35 (36,1%) пациентов, к пыльцевым аллергенам - в 25 случаях (25,8%), повышенная чувствительность к эпидермальным аллергенам выявлена в 10 случаях (10,3%) и к пищевым - в 3-х случаях (3,1%). У 24 больных (24,7%) была выявлена поливалентная сенсибилизация.

5. При исследовании ^Е в сыворотке крови больных крапивницей обнаружено повышение его концентрации у пациентов с острой крапивницей. При сравнительном анализе концентрации цитокинов в сыворотке крови у больных с острой крапивницей установлено повышение уровня ИЛ-4, у пациентов с хронической крапивницей - уровней ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО.

6. Клинико-генетический анализ показал, что 5,47% пациентов с аллергодерматозами являются гетерозиготными носителями мутаций с.2282с1е14, р.Аг§501Тег в гене филаггрина (FLG). У больных атопическим дерматитом, являющихся гетерозиготными носителями мутаций в гене установлена повышенная частота контакта с бытовыми аллергенами и поллютантами, как провоцирующими факторами обострения, а также сочетание с бронхиальной астмой.

7. Установлена ассоциация полиморфного варианта гб1805010 гена альфа-цепи рецептора интерлейкина 4 (.\L4RA) с развитием атопического дерматита, полиморфного варианта гб2243250 гена интерлейкина 4 (1Ь4) с развитием острой крапивницы, полиморфного варианта гб20541 гена интерлейкина 13 (1ЫЗ) с развитием крапивницы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для разработки комплексных мероприятий по совершенствованию оказания медицинской помощи больным с аллергическими заболеваниями кожи и их профилактики на отдельных территориях региона необходима оценка эпидемиологической ситуации по данной патологии с осуществлением мониторинга и построения карт распространенности на основе геоинформационных технологий.

2. Проводить образовательные программы для населения и медицинских работников по диагностике, лечению и профилактике лекарственной аллергии с учетом наиболее распространенных причинно значимых препаратов (НГТВС, антибиотики, сульфаниламидные средства и др.).

3. При комплексной клинико-лабораторной оценке больных аллергическими заболеваниями кожи, в программу их обследования рекомендуется включить анализ уровня про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО).

4. Рекомендуется определение мутаций в гене филаггрина, участвующего в формировании эпидермального барьера организма, и полиморфных вариантов генов цитокинов у больных атопическим дерматитом и крапивницей для проведения индивидуализированного лечения и профилактики аллергических заболеваний кожи.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хантимерова, Эльмира Фоатовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адо, А.Д. Общая аллергология / А.Д. Адо. - М.: Медицина, 1970.

- 543 с.

2. Алексеев, H.A. Оптимизация лекарственного обеспечения в многопрофильной больнице на основе фармако-экономического анализа / H.A. Алексеев, М.Н. Алексеев // Экономика здравоохранения. - 2007. - № 1.

- С. 42-45.

3. Аллергический контактный дерматит и ассоциированные аллергодерматозы: современные представления об этиологии, патогенезе и диагностике / С.С. Землякова, О.Л. Иванов, А.Н. Львов, Е.С. Феденко // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. - № 4. - С. 4751.

4. Аллергология и иммунопатология. Национальное руководство / под ред. P.M. Хаитова. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2009. - 649 с.

5. Анализ амбулаторной и стационарной помощи детям с крапивницей и ангиоотеком / А.Н. Салихова, Р.Ф. Хакимова, Г.А. Шамсутдинова [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - № 7-1 (63). - С. 96.

6. Анализ ассоциации мутаций в гене FLG с развитием аллергических заболеваний / A.C. Карунас, Г.Ф. Гималова, Ю.Ю. Федорова [и др.] // Медицинская генетика. - 2012. - № 1. - С. 40-46.

7. Анализ эффективности различных методов лечения хронической аутоиммунной крапивницы / Б.А. Молотилов, В.А. Алешкин, Е.А. Орлова [и др.] // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2013. - № 2 (26). - С. 83-93.

8. Ассоциация полиморфных вариантов генов toll-подобных рецепторов с атопическим дерматитом в республике Башкортостан / Г.Ф.

Гималова, A.C. Карунас, Ю.Ю. Федорова [и др.] // Молекулярная биология. -2014.-Т. 48, №2.-С. 265.

9. Астафьева, Н.Г. Лекарственная аллергия / Н.Г. Астафьева, Л.А. Горячкина // Аллергология. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 40—50.

10. Атопический дерматит. Болезни детского возраста от А до Я / С.Г. Макарова, Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Куличенко [и др.]. - М., 2014.

11. Атопический дерматит: оптимизация топической терапии / C.B. Батыршина, Л.А. Хаертдинова, Т.Г. Маланичева, Р.Г. Халилова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013. - № 3. - С. 102-111.

12. Атопический дерматит: руководство для врачей / под ред. Ю.В. Сергеева. - М.: Медицина для всех, 2002. - 183 с.

13. Ащина, Л.А. Оценка спонтанной и индуцированной продукции цитокинов у больных с аутоиммунной формой хронической рецидивирующей крапивницы / Л.А. Ащина, Н.И. Баранова, Е.А. Орлова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 4 (41). -С. 83.

14. Бакер, С. Современные подходы к терапии ограниченных форм атопического дерматита / С. Бакер, Н.Г. Кочергин, С.Б. Ткаченко // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2014. - № 1. - С. 1417.

15. Балаболкин, И.И. Аллергическая заболеваемость детского населения в современных экологических условиях / И.И. Балаболкин, Р.Н. Терлецкая // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2013. - № 3. - С. 40-45.

16. Балаболкин, И.И. Влияние генетических факторов на развитие атопического дерматита у детей / И.И. Балаболкин, Е.С. Тюменцева // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 2. - С. 125-129.

17. Баранова, Н.И. Цитокиновый профиль и показатели Т-клеток у больных аутоиммунной формой хронической крапивницы / Н.И. Баранова,

JT.A. Ащина, Е.А. Орлова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 4. - С. 61-65.

18. Баратова, М.Р. Иммуно-аллергологическая характеристика больных с аллергодерматозами / М.Р. Баратова, Г.А. Исмаилова // Врач-аспирант. - 2010. - Т. 42, № 5.2. - С. 302-306.

19. Баткаев, Э.А. Атопический дерматит: новый взгляд на диагностику и лечение / Э.А. Баткаев, И.В. Попов // Вестник последипломного медицинского образования. - 2013. - № 2. - С. 13-18.

20. Белозоров, А.П. Генетические аспекты дерматозов аллергического генеза / А.П. Белозоров, М.И. Зуева // Дерматолопя та венеролопя. - 2009. - № 4 (46). - С. 17-22.

21. Белоусова, Т.А. Особенности микробиоценоза кожи у больных аллергодерматозами: проблема выбора наружной терапии / Т.А. Белоусова, М.А. Горячкина, Д.Г. Катранова // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. - Т. И, № 3. - С. 107-112.

22. Беляев, Г.М. Современные аспекты патогенеза аллергодерматозов, лечение больных этой патологией (по данным литературы и опыту автора) / Г.М. Беляев // Дерматолопя та венеролопя. -2012. - № 2 (56). - С. 7-26.

23. Бешелев, С.Д. Математико-статистические методы экспертных оценок / С.Д. Бешелев. - М.: Статистика, 2000. - 263 с.

24. Бирюкова, В.В. Спектр сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом / В.В. Бирюкова // Современная медицина: актуальные вопросы. - 2014. - № 27. - С. 121-125.

25. Блюм-Пейтави, У. Особенности течения и дифференциальная диагностика атопического дерматита у детей / У. Блюм-Пейтави // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2014. - № 1. - С. 27-30.

26. Богова, А.В. Тенденции в изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в России за последние 10 лет / А.В. Богова,

Н.И. Ильина, JT.B. JTycc // Российский аллергологический журнал. - 2008. -№6.-С. 3-14.

27. Борзова, Е.Ю. Лечение крапивницы: сегодня и завтра (часть I) / Е.Ю. Борзова, К. Граттан // Российский аллергологический журнал. - 2010.

- № 5. - С. 3-16.

28. Борзова, Е.Ю. Лечение крапивницы: сегодня и завтра (часть II) / Е.Ю. Борзова, К. Граттан // Российский аллергологический журнал. - 2010.

- № 6. - С. 5-13.

29. Борзова, Е.Ю. Новые аспекты патогенеза хронической крапивницы / Е.Ю. Борзова // Российский аллергологический журнал. -2012.-№5.-С. 3-9.

30. Влияние химических факторов на клинико-лабораторные особенности атопических дерматитов / С.Л. Валина, А.И. Аминова, О.Ю. Устинова, A.A. Акатова // Вестник Пермского университета. Серия: Биология. - 2010. - № 2. - С. 65-70.

31. Волосовец, А.П. Дефекты в гене филаггрина и риск развития фенотипов, вовлеченных в атопический марш / А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, A.B. Павлик // Педиатрия. Восточная Европа. - 2014. - № 1 (5).-С. 109-117.

32. Волосовец, А.П. Роль аллергического воспаления в повседневной врачебной практике. Оптимизация противоаллергической терапии / А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Е.В. Павлик // Мистецтво лжування. - 2010. - № 1. - С. 70-74.

33. «Гистафен» в лечении аллергодерматозов / Л.Д. Калюжная, Э.А. Мурзина, Н.В. Турик, Н.И. Савкина // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. - 2008. - № 1. - С. 5-7.

34. Голубчикова, Р.Н. Диагностическое значение внутрикожного теста с аутологичной сывороткой у больных с обострением хронической идиопатической крапивницы / Р.Н. Голубчикова, И.В. Данилычева // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 5. - С. 26-30.

35. Голубчикова, Р.Н. Ретроспективный анализ анамнестических и клинико-лабораторных данных больных хронической идиопатической крапивницей / Р.Н. Голубчикова, И.В. Данилычева, О.Ю. Реброва // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 4. - С. 23-33.

36. Горячкина, JT.A. Крапивница / JT.A. Горячкина, Н.М. Ненашева, ЕЛО. Борзова // Лечащий врач. - 2003. - № 9. - С. 10-14.

37. Горячкина, Л.А. Поллиноз: современный взгляд на актуальную проблему / Л.А. Горячкина, К.П. Кашкина. - Режим доступа: http://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/8765.

38. Горячкина, Л.А. Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний / Л.А. Горячкина, Н.Г. Астафьева // Medland Systems. - 2000.

39. Гребенченко, Е.И. Кожные проявления аллергии: клинические аспекты и принципы лечения / Е.И. Гребенченко, Е.С. Феденко // Практическая медицина. - 2011. - № 2 (49). - С. 9-14.

40. Гудима, Г.О. Аллергия - фундаментальные проблемы и практические вопросы / Г.О. Гудима, Н.И. Ильина // Иммунология. - 2014. -Т. 35, № 1.-С. 48-50.

41. Гущин, И.С. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия / И.С. Гущин, О.М. Курбачева. - М.: Фармус Принт Медиа, 2010. - 228 с.

42. Гущин, И.С. Обеспечение занятости н1-рецепторов и оптимального контроля хронической идиопатической крапивницы / И.С. Гущин // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 1. - С. 5-13.

43. Данилычева, И.В. Аутоиммунная крапивница / И.В. Данилычева // Доктор.Ру. - 2010. - № 2 (52). - С. 41-44.

44. Данилычева, И.В. Крапивница: есть ли проблемы? / И.В. Данилычева// Эффективная фармакотерапия. - 2012. - № 7. - С. 42-47.

45. Данилычева, И.В. Хинуклидины в лечении аллергодерматозов / И.В. Данилычева, А.Е. Шульженко // Российский аллергологический журнал. - 2013. - № 2. - С. 56-60.

46. Дробик, О.С. Международные рекомендации по лечению хронической крапивницы-2012. Что нового? / О.С. Дробик, М.Ю. Воронова, JI.A. Горячкина// Фарматека. - 2013. - № 15 (268). - С. 49-53.

47. Дробик, О.С. Хроническая крапивница и стресс: разные грани проблемы / О.С. Дробик, М.Ю. Воронова // Consilium Medicum. - 2013. - Т. 15, №3.-С. 68-71.

48. Европейская сеть по глобальной аллергии и астме (GA2LEN) изучает «эпидемию» аллергии и астмы / Дж. Буске, П.Дж. Бурней, Т. Зубербир [и др.] // Пульмонология. - 2009. - № 4. - С. 199-226.

49. Елистратова, И.В. Патогенетическое обоснование применения антигистаминных препаратов группы хинуклидина в комплексной терапии аллергодерматозов / И.В. Елистратова // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - № 6. - С. 120-124.

50. Зайнетдинова, Г.М. Причины возникновения острой крапивницы в детском возрасте / Г.М. Зайнетдинова, С.А. Сенек // Практическая медицина. - 2012. - № 7-1 (63). - С. 43.

51. Зуева, М.И. Полиморфизм 1258g/a гена spink-5 при некоторых аллергодерматозах / М.И. Зуева // Дерматолопя та венеролопя. - 2011. - № 1 (51).-С. 50.

52. Индекс SCORAD - объективный и стандартизованный метод оценки поражения кожи при атопическом дерматите / Д.С. Коростовцев, И.В. Макарова, В.А. Ревякина, И.А. Горланов // Аллергология. - 2000. - № З.-С. 39-43.

53. Ионеску, М.А. Кожный барьер: структурные и иммунные изменения при распространенных болезнях кожи / М.А. Ионеску // Российский аллергологический журнал. - 2014. - № 2. - С. 83-89.

54. Исследование уровня циркулирующих цитокинов у больных атопическим дерматитом / E.H. Волкова, С.Г. Морозов, М.В. Тарасова [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2014. - № 2. - С. 26-30.

55. Каденко, O.A. Антигистаминный препарат нового поколения «1-цет» в лечении больных острой и хронической крапивницей, аллергическим контактным дерматитом / O.A. Каденко // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. - 2010. - № 1 (36). - С. 050-054.

56. Караулов, A.B. Хроническая крапивница: от понимания механизмов возникновения к новому консенсусу лечения / A.B. Караулов, А.Д. Юцковский, Т.С. Грачева // Аллергология и иммунология. - 2013. - Т. 14, №3. -С. 169-173.

57. Караулов, A.B. Хроническая крапивница: современные особенности лечения / A.B. Караулов, А.Д. Юцковский, Т.С. Грачева // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. - Т. 11, № 3. - С. 76-81.

58. Клинико-диагностическое значение компонентов комплемента при крапивнице и атопическом дерматите у детей / К.В. Шапошникова, O.A. Башкина, О.В. Логунов, A.B. Кокуев // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 88-93.

59. Клиническая аллергология и иммунология / под ред. Л.А. Горячкиной, К.П. Кашкина. - М.: Миклош, 2009. - 432 с.

60. Ключарова, А.Р. Сравнительная оценка эффективности и безопасности терапии хронической крапивницы антигистаминными препаратами II поколения / А.Р. Ключарова, О.В. Скороходкина // Практическая медицина. - 2012. - № 2 (57). - С. 204-207.

61. Ковальчук, Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Р.Я. Мешкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 649 с.

62. Коган, Б.Г. Новые европейские подходы в терапии резистентных форм аллергодерматозов / Б.Г. Коган, Е.А. Верба // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. - 2013. - № 1 (48).-С. 137-143.

63. Койносов, А.П. Аллергические дерматозы, как проявление экологически обусловленной патологии пришлого населения среднего приобья / А.П. Койносов // Медицинская наука и образование Урала. -2011.-Т. 12, №3-1.-С. 32-34.

64. Колхир, П.В. Крапивница и ангиоотек / П.В. Колхир. - М.: Практическая медицина, 2012. - 364 с.

65. Колхир, П.В. Современный алгоритм лечения хронической крапивницы и особенности действия антигистаминных препаратов / П.В. Колхир, Н.Г. Кочергин, О.А. Косоухова // Лечащий врач. - 2014. - № 5. - С. 56.

66. Кочергин, Н.Г. Кожный синдром лекарственной болезни / Н.Г. Кочергин, О.Л. Швецов // Терапевтический архив. - 2005. - Т. 77, № 1. - С. 80-81.

67. Крупнова, И.В. Диагностическая оценка состояния инновационной активности аптечных организаций и выявление резервов повышения ее уровня / И.В. Крупнова, И.С. Старостина, Г.Т. Глембоцкая // Вестник Росздравнадзора. - 2012. - № 3. - С. 32-41.

68. Кузьмина, Л.П. Роль полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе профессиональных аллергодерматозов / Л.П. Кузьмина, Н.И. Измерова, М.М. Коляскина // Медицина труда и промышленная экология. - 2011. - № 7. - С. 17-23.

69. Лагор, Г. Клиническая иммунология и аллергология: пер. с англ. / Г. Лагор, Т. Фишер, Д. Адельман. - М.: Практика, 2000. - 806 с.

70. Ларькова, И.А. Атопический дерматит: этиология, клиника, лечение / И.А. Ларькова, Л.Д. Ксензова // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2011. - № 1. - С. 60-65.

71. Лейкотриеновый статус у больных хронической крапивницей и бронхиальной астмой / Е.А. Орлова, Е.М. Костина, Б.А. Молотилов, О.А. Левашова // Врач-аспирант. - 2012. - Т. 55, № 6.2. - С. 323-330.

72. Лекарственная аллергия и другие виды осложнений лекарственной терапии: от классификации к диагностике / Е.Б. Тузлукова, С.В. Царев, Л.В. Лусс [и др.] // Доктор. Ру. - 2008. - № 2. - С. 27-32.

73. Лекарственная аллергия у детей / И.И. Балаболкин, М.Н. Джураев, Л.В. Павловская [и др.]. - Душанбе: «Ирфон», 1993. - 160 с.

74. Лекарственная аллергия: методические рекомендации для врачей (часть 1) / Н.И. Ильина, Т.В. Латышева, Т.Н. Мясникова [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2013. - № 5. - С. 27-40.

75. Леонова, М.В. Современные антигистаминные препараты: выбор в изобилии предложений / М.В. Леонова // Фарматека. - 2011. - № 10.

- С. 26-32.

76. Логунов, О.В. Оценка факторов риска осложненного течения атопического дерматита у детей / О.В. Логунов, О.А. Башкина, Е.В. Красилова // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. 6, № 3. - С. 185-187.

77. Лусс, Л.В. Аллергические и псевдоаллергические реакции на медикаменты / Л.В. Лусс // Российский медицинский журнал. - 1996. - № 1.

- С. 5-7.

78. Лусс, Л.В. Коррекция иммунных нарушений при атопическом дерматите у детей / Л.В. Лусс // Consilium Medicum. Приложение к журналу Педиатрия. - 2011. - № 1. - С. 16-20.

79. Лусс, Л.В. Проблемы диагностики и профилактики лекарственной аллергии к местным анестетикам / Л.В. Лусс // Аллергология-иммунология: лекции для врачей общей практики. - М., 2009.

80. Львов, А.Н. Атопический дерматит и психические расстройства: психосоматические соотношения / А.Н. Львов, С.В. Иванов, А.В. Миченко // Лечащий врач. - 2009. - № 10. - С. 9-14.

81. Матушевская, Е.В. Атопический дерматит в практике врача-дерматовенеролога: рациональный выбор терапии / Е.В. Матушевская, Е.В.

Свирщевская // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 8. - С. 410412.

82. Мачарадзе, Д.Ш. Атопический дерматит: новое в лечении / Д.Ш. Мачарадзе // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12, № 5. - С. 8085.

83. Мачарадзе, Д.Ш. Атопический дерматит: современные методы диагностики и терапии: учебно-методическое пособие / Д.Ш. Мачарадзе. -М.: Изд-во «Линия-Принт», 2011. - 76 с.

84. Мокроносова, М.А. Аллергия на дрожжи рода Malassezia у больных атопическим дерматитом / М. А. Мокроносова // Лечащий врач. -2009.-№ 4.-С. 18-21.

85. Молотилов, Б.А. Диагностика хронической аутоиммунной крапивницы / Б.А. Молотилов, Е.А. Орлова, Е.А. Больц // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - № 4. - С. 59-64.

86. Мурашкин, Н.Н. Особенности клинического полиморфизма атопического дерматита у детей. Стратегия индивидуального подхода к терапии / Н.Н. Мурашкин // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2014. - № 1. - С. 23-27.

87. Некрасова, Е.Е. Разработка русской версии опросника CU-Q20L для изучения качества жизни у пациентов с хронической крапивницей / Е.Е. Некрасова, А.В. Разваляева, Н.В. Малюжинская // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6, № 3. - С. 566-569.

88. Некрасова, Е.Е. Рациональная фармакотерапия хронической крапивницы / Е.Е. Некрасова, А.В. Пономарева, Т.Г. Федоскова // Российский аллергологический журнал. - 2013. - № 6. - С. 69-74.

89. Новые аспекты в диагностике и лечении аутоиммунной крапивницы / Б.А. Молотилов, А.В. Караулов, Е.А. Орлова [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2011. - № 4. - С. 20-23.

90. Новый подход к лечению хронической аутоиммунной крапивницы / В.А. Алешкин, Б.А. Молотилов, Е.А. Орлова [и др.] // Врач-аспирант. - 2012. - Т. 55, № 6.3. - С. 445-451.

91. Овсянникова, О.Б. Атопические дерматиты в амбулаторной практике / О.Б. Овсянникова // Медицинский совет. - 2012. - № 3. - С. 96101.

92. Олейник, Г.А. Фармацевтическая организация как бизнес-система / Г.А. Олейник, Е.А. Третьякова // Фармация. - 2006. - № 2. - С. 17-19.

93. Орлова, Е.А. Аутоиммунная крапивница - актуальная проблема современной аллергологии / Е.А. Орлова, Е.А. Больц, Б.А. Молотилов // Уральский медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 105-112.

94. Орлова, Е.А. Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницы / Е.А. Орлова, Б.А. Молотилов // Практическая медицина. - 2011. - № 3 (51). - С. 98-103.

95. Оценка качества жизни пациентов, страдающих хронической идиопатической крапивницей / В.И. Петров, A.B. Разваляева, Е.Е. Некрасова, Н.В. Мал южинская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - № 4. - С. 38-40.

96. Оценка общих затрат на лечение хронической идиопатической крапивницы у взрослых в зависимости от схемы противоаллергической терапии / В.И. Петров, A.B. Разваляева, Н.В. Малюжинская, В.А. Горбунов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6, № 4. - С. 759762.

97. Пампура, А.Н. Аутоиммунная крапивница у детей: проблемы и пути решения / А.Н. Пампура, Т.Н. Соловей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - Т. 56, № 1. - С. 182-205.

98. Панкратов, В.Г. Больные с аллергодерматозами на общем приеме у врачей первичного звена / В.Г. Панкратов // Здравоохранение (Минск). - 2012. - № 1. - С. 35-41.

99. Передельская, М.Ю. Возможности терапии хронической рецидивирующей крапивницы омализумабом / М.Ю. Передельская, О.С. Дробик, JI.A. Горячкина // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - № 6. - С. 64-69.

100. Петров, В.И. Фармакоэкономический анализ противоаллергической терапии хронической идиопатической крапивницы /

B.И. Петров, A.B. Разваляева, Н.В. Малюжинская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - № 3.-С. 17-19.

101. Полногеномный анализ ассоциаций аллергических заболеваний с молекулярными маркерами у русских жителей Западной Сибири / М.Б. Фрейдин, Е.Ю. Брагина, О.С. Федорова [и др.] // Молекулярная биология. -2011. - Т. 45, № 3. - С. 464-472.

102. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Адрианова, A.B. Артомосова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во «Триада-Х», 1999.-470 с.

103. Пыцкий, В.И. Псевдоаллергия / В.И. Пыцкий // Терапевтический архив. - 1991. - № 3. - С. 133-135.

104. Радченко, Е.М. Современное состояние клиники и диагностики крапивницы (обзор литературы и собственные наблюдения) / Е.М. Радченко, И.В. Гуль // Современная гастроэнтерология. - 2012. - № 6 (68). -

C. 102-106.

105. Разваляева, A.B. Противоаллергическая терапия хронической идиопатической крапивницы у взрослых / A.B. Разваляева, Н.В. Малюжинская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 2. - С. 112-115.

106. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек». - М., 2007.

107. Рудник, Т.И. Комбинированная терапия больных крапивницей / Т.И. Рудник // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. - 2013. - № 4 (51). - С. 61-66.

108. Сергеева, И.Г. Возрастная динамика состояния кожи при воздействии производственных факторов, вызывающих аллергодерматозы / И.Г. Сергеева, А.И. Якубович // Сибирь-Восток. - 2006. - № 2. - С. 18-19.

109. Синельникова, H.A. Хроническая крапивница в детском возрасте. Иммунопатология хронической крапивницы у детей (часть I) /

H.A. Синельникова, Н.М. Калинина, Н.Д. Савенкова // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 3. - С. 203-214.

110. Синельникова, H.A. Хроническая крапивница в детском возрасте. Формы хронической крапивницы у детей. Дифференциальная диагностика (часть И) / H.A. Синельникова, Н.М. Калинина, Н.Д. Савенкова // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 313-324.

111. Скороходкина, О.В. Обоснование выбора антигистаминного препарата в терапии хронической крапивницы с позиции «эффективность -безопасность» / О.В. Скороходкина, А.Р. Ключарова // Трудный пациент. -2013.-Т. 11, № 10.-С. 51-55.

112. Скороходкина, О.В. Современные принципы лечения острой и хронической крапивницы / О.В. Скороходкина, А.Р. Ключарова // Практическая медицина. - 2012. - № 7 (62). - С. 45-49.

113. Смирнова, Г.И. Диагностика и лечение осложненных форм атопического дерматита у детей / Г.И. Смирнова // Российский аллергологический журнал. - 2014. - № 2. - С. 59-66.

114. Современная оценка цитокинового статуса детей при атопическом дерматите / Т.В. Виноградова, A.A. Чусляева, Е.Е. Варламов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - Т. 59, №

I.-С. 76-81.

115. Состояние гуморального иммунитета у больньнх аллергодерматозами в зависимости от тяжести процесса / Э.Н. Солошенко,

B.B. Савенкова, З.М. Шевченко, Т.П. Ярмак // Дерматология та венеролопя. -2013.-№2(60).-С. 38-44.

116. Сравнительный анализ специализированной амбулаторной и стационарной медицинской помощи детям с крапивницей и ангиоотеком / Р.Ф. Хакимова, Г.Р. Камашева, Г.А. Шамсутдинова [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т. 7, № 3. - С. 31-34.

117. Тамразова, О.Б. Классика и инновации в наружной терапии хронических дерматозов / О.Б. Тамразова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - № 1. - С. 62-64.

118. Ткаченко, О.Я. Актуальные вопросы диагностики и лечения хронической крапивницы у детей / О.Я. Ткаченко // Педиатрия. Восточная Европа. - 2014. - № 1 (5). - С. 58-69.

119. Тренва, М.С. Вероятность аллергического заболевания ребенка при проявлении аллергии у его родственников / М.С. Тренва, А.Н. Пампура // Российский аллергологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 40-43.

120. Тузлукова, Е.Б. Опыт применения антигистаминных препаратов при атопическом дерматите у взрослых / Е.Б. Тузлукова // Российский аллергологический журнал. - 2014. - № 1. - С. 23-32.

121. Тюменцева, Е.С. Структура и взаимодействие наследственных факторов предрасположенности к развитию атопических болезней у детей / Е.С. Тюменцева // Российский педиатрический журнал. - 2011. - № 5. - С. 24-28.

122. Факторы риска и развития аллергодерматозов у детей и подростков (по материалам детской инфекционной больницы № 8 за 20022006 гг.) / И.В. Хамаганова, И.А. Трофимчук, Г.Д. Никифорова [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - № 1. - С. 3134.

123. Хаитов, P.M. Руководство по клинической иммунологии: диагностика заболеваний иммунной системы / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, A.A. Ярилин. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 352 с.

124. Ханбабян, А.Б. Некоторые аспекты патогенеза и терапии атопического дерматита / А.Б. Ханбабян, JI.H. Каюмова, Н.Г. Кочергин // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2014. - № 2. - С. 1720.

125. Хроническая крапивница как аутоиммунное заболевание / П.В. Колхир, О.Ю. Олисова, Н.Г. Кочергин, Д.В. Игнатьев // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - № 5. - С. 10-16.

126. Чебуркин, А.А. Хроническая рецидивирующая крапивница: синдром или болезнь? / А.А. Чебуркин // Русский медицинский журнал. -2011. - Т. 19, № 22. - С. 1342-1347.

127. Шамов, Б.А. Атопический дерматит: клинические проявления и лечение / Б.А. Шамов // Дневник казанской медицинской школы. - 2014. -№ 1 (4). - С. 63-65.

128. Швец, С.М. Терапевтические подходы к лечению крапивницы / С.М. Швец // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 6164.

129. A common variant on chromosome llql3 is associated with atopic dermatitis / J. Esparza-Gordillo, S. Weidinger, R. Folster-Holst [et al.] // Nature Genet. - 2009. - Vol. 41, № 5. - P. 596-601.

130. A functional polymorphism in the SPINK5 gene is associated with asthma in a Chinese Han Population / Q. Liu, Y. Xia, W. Zhang [et al.] // BMC Med. Genet. - 2009. - Vol. 17. - P. 10-59.

131. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome 3q21 / Y.-A. Lee, U. Wahn, R. Kehrt [et al.] // Nature Genetics. -2000. - Vol. 26. - P. 470-473.

132. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from tha EAASI nomenclature task force, S.G.O / B. Johannson, O. Hourihane, J. Bousquet [et al.] // Allergy. - 2001. - Vol. 56. - P. 813-824.

133. Adverse drug reactions as a cause of admission to an acute medical assessment unit: a pilot study / C.F. Green, D.R. Mottram, P.H. Rowe, M. Pirmohamed // J. Clin. Pharm. Ther. - 2000. - Vol. 25. - P. 355-6.

134. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients / M. Pirmohamed, S. James, S. Meakin [et al.] // Br. Med. J. - 2004. - Vol. 329. - P. 15-9.

135. Akdis, C.A. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / PRACTALL Consensus Report / C.A. Akdis, M. Akdis, T. Bieber // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118, № 1. - P. 152-69.

136. Allergic sensitization: host-immune factors / R. van Ree, L. Hummelsh0j, M. Plantinga [et al.] // Clin. Transl. Allergy. - 2014. - Vol. 4, № 1. -P. 12.

137. Antihistamines in the treatment of chronic urticarial / I. Jäuregui, M. Ferrer, J. Montoro [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 17, Suppl. 2.-P. 41-52.

138. Asero, R. Chronic idiopathic urticaria: a family study / R. Asero // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2002. - Vol. 89, № 2. - P. 195-196.

139. Assessment of clinical signs of atopic dermatitis: A systematic review and recommendation / J. Schmitt, S. Langan, S. Deckert [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132, № 6. - P. 1337-47.

140. Association between a common ILIO distal promoter haplotype and IgE production in individuals with atopic dermatitis / K. Lacy, C. Archer, N. Wood, J. Bid well // Int. J. Immunogenet. - 2009. - Vol. 36, № 4. - P. 213-6.

141. Association between the polymorphism of TGF-betal gene promoter (-509C>T) and idiopathic chronic urticarial / S. Hosseini Farahabadi, J. Tavakkol- Afshari, R. Ganjali [et al.] // Iran J. Allergy Asthma Immunol. - 2006. -Vol. 5, № 3. - P. 109-13.

142. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami [et al.] // Clin. Exp. Allergy. -1998. - Vol. 28, № 4. - P. 449-53.

143. Association of insertion/ deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene with angio-oedema accompanying chronic urticaria but not chronic urticaria without angioedema or the autologous serum skin test response / C. Akcali, M. Ozkur, Z. Erbagci [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2008. - Vol. 22, № 1. - P. 83-86.

144. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphism in children with atopic dermatitis / M.H. Sohn, J.S. Song, K.W. Ki [et al.] // J. Pediatr. - 2007. - Vol. 150, № 1. - P. 106-108.

145. Association of polymorphisms in genes encoding IL-4, IL-13 and their receptors with atopic dermatitis in a Korean population / J.H. Namkung, J.E. Lee, E. Kim [et al.] // Exp. Dermatol. - 2011. - Vol. 20, № 11. - P. 915-9.

146. Association of TGF-betal, CD14, IL-4, IL-4R and ADAM33 gene polymorphisms with asthma severity in children and adolescents / I.C. de Faria, EJ. de Faria, A.A. Toro [et al.] // J. Pediatr. (Rio J.). - 2008. - Vol. 84, № 3. - P. 203-10.

147. Associations of FLG mutations between ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis in Han Chinese / H. Zhang, Y. Guo, W. Wang [et al.] // Allergy. - 2011. - Vol. 66. - P. 1252-1259.

148. Barnes, K.C. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009 / K.C. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. -Vol. 125,№ l.-P. 16-29.

149. Betteiii, E. T(H)-17 cells in the circle of immunityand autoimmunity / E. Betteiii, M. Oukka, V.K. Kuchroo // Nat. Immunol. - 2007. - № 8. - P. 345-350.

150. Bieber, T. Atopic Dermatitis / T. Bieber // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 358.-P. 1483-1494.

151. Bieber, T. Pathogenesis of atopic dermatitis: new developments / T. Bieber, N. Novak // Curr. Allergy Asthma. Rep. - 2009. - № 9. - P. 291-294.

152. Boguniewicz, M. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation / M. Boguniewicz, D.Y. Leung // Immunol. Rev. -2011. - Vol. 242, № 1. - P. 233-246.

153. Bowman, L. Incidence of adverse drug reactions in adult medical inpatients / L. Bowman, B.C. Carlstedt, C.D. Black // Can. J. Hosp. Pharm. -1994,- Vol. 47. -P. 209-16.

154. Bussmann, C. Genetics of atopic dermatitis / C. Bussmann, S. Weidinger, N. Novak // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2011. - Vol. 9, № 9. - P. 6706.

155. Characteristics of extrinsic vs. intrinsic atopic dermatitis in infancy: correlations with laboratory variables / J.H. Park, Y.L. Choi, J.H. Namkung [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 155. - P. 778-83.

156. Chronic urticaria serum induces histamine release, leukotriene production, and basophil CD63 surface expression—inhibitory effects ofanti-inflammatory drugs / B. Wedi, V. Novacovic, M. Koerner [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 552-60.

157. Chronic urticaria: an internet survey of health behaviours, symptom patterns and treatment needs in European adult patients / M. Maurer, J.P. Ortonne, M. Zuberbier Maurer [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 160, № 3.-P. 633-41.

158. Combined occurrence of filaggrin mutations and IL-10 or IL-13 polymorphisms predisposes to atopic dermatitis / A. Lesiak, P. Kuna, M. Zakrzewski [et al.] // Exp. Dermatol. - 2011. - Vol. 20, № 6. - P. 491-5.

159. Cutting edge: the development of IL-4-producing B cells (B effector 2 cells) is controlled by IL-4, IL-4 receptor alpha, and Th2 cells / D.P. Harris, S. Goodrich, K. Möhrs [et al.] // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175. - P. 7103e7.

160. Cysteinyl leukotriene receptor 1 promoter polymorphism is associated with aspirin-intolerant asthma in males / S.H. Kim, J.M. Oh, Y.S. Kim [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2006. - Vol. 36, № 4. - P. 433-9.

161. Deinoly, P. Drug hypersensitivities: definition, epidemiology and risk factors / P. Demoly, E.R. Gomes // Allerg. Immunol. (Paris). - 2005. - Vol. 37. - P. 202-6.

162. Differential expression of interleukin-17 family cytokines in intact and complicated human atherosclerotic plaques / J. de Boer, J.J. van der Meer, P. Teeling [et al.] // J. Pathol. - 2010. - Vol. 220. - P. 499-508.

163. Dinarello, C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family / C.A. Dinarello // Ann. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27. -P. 519-550.

164. Dinarello, D. IL-18: ATH1 -inducing, proinflammatorycytokineandnewmemberoftheIL-1 family / D. Dinarello // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103, № 1, part 1. - P. 11-24.

165. Drug-related deaths in a department of internal medicine / J. Ebbesen, I. Buajordet, J. Erikssen [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 161.-P. 2317-23.

166. Elias, P.M. "Outside-to-inside" (and now back to "outside") pathogenic mechanisms in atopic dermatitis / P.M. Elias, M. Steinhoff // J. Invest. Dermatol. - 2008. - Vol. 128. - P. 1067-1070.

167. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis / P.Y. Ong, T. Ohtake, C. Brandt [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 34.-P. 1151-1160.

168. Epidemiology of urticaria in Spain, 2004 / P. Gaig, M. Olona, D. Munoz Lejarazu [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 14, №3.-P. 214-20.

169. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march / I. Marenholz, R. Nickel, F. Riischendorf [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118, № 4. - P. 866-71.

170. Filaggrin mutations strongly predispose to early-onset and extrinsic atopic dermatitis / S. Weidinger, E. Rodriguez, C. Stahl [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127, № 3. - P. 724-6.

171. Fiocchi, A. Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (cuppa): A World Allergy Organization Position Paper / A. Fiocchi, W. Burks, Bee Wah Lee // WAOJ. - 2012. - Vol. 5, № 11.-P. 148-167.

172. Fischereder, M. Chemokines and chemokine receptors in renal transplantation—from bench to bedside / M. Fischereder // Acta Physiol. Hung. -2007. - Vol. 94, № 1-2. - P. 67-81.

173. Follenweider, L.M. Epidemiology of asthma in the United States / L.M. Follenweider, A. Lambertino // Nurs. Clin. North Am. - 2013. - Vol. 48. -P. 1-10.

174. Follicular lymphoma cell niche: Identification of a preeminent IL-4-dependent T(FH)-B cell axis / C. Pangault, P. Ame-Thomas, P. Ruminy [et al.] // Leukemia. - 2010. - Vol. 24. - P. 2080-9.

175. Fungal protein MGL-1304 in sweat is an allergen for atopic dermatitis patients / T. Hiragun, K. Ishii, M. Hiragun [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132, № 3. - P. 608-615.

176. Gene-gene interaction in asthma: IL4RA and IL13 in a Dutch population with asthma / T.D. Howard, G.H. Koppelman, J. Xu [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 70. - P. 230-6.

177. Genetic and ethnic risk factors associated with drug hypersensitivity / S.H. Kim, Y.M. Ye, N.S. Palikhe [et al.] // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 10, № 4. - P. 280-90.

178. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to psoriasis susceptibility loci / W.O.C.M. Cookson, B. Ubhi, R. Lawrence [et al.] // Nature Genet. - 2001. - Vol. 27. - P. 372-373.

179. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children / J.Q. He, M. Chan-Yeung, A.B. Becker [et al.] // Genes Immun. -2003. - Vol. 4, № 5. - P. 385-9.

180. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population / L.D. Sun, F.L. Xiao, Y. Li [et al.] // Nat. Genet. - 2011. - Vol. 43, № 7. - P. 690-696.

181. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three / J.A. Odhiambo, H.C. Williams, T.O. Clayton [et al.] //J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124. - P. 1251-1255.

182. Greaves, M.W. Chronic urticaria: recent advances / M.W. Greaves, K.T. Tan // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2007. - Vol. 33, № 1-2. - P. 134-43.

183. Guidelines for management of atopic dermatitis / H. Saeki, M. Furue, F. Furukawa [et al.] // J. Dermatol. - 2009. - Vol. 36. - P. 563-577.

184. Guttman-Yassky, E. Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis—part I: clinical and pathologic concepts / E. Guttman-Yassky, K.E. Nograles, J.G. Krueger // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127, Issue 5. -P. 1110-1118.

185. HLA status in patients with chronic spontaneous urticaria / A. Bozek, J. Krajewska, B. Filipowska [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 153, №4.-P. 419-423.

186. Hon, K.L. The atopic march: from skin to the airways / K.L. Hon, S.S. Wang, T.F. Leung // Iran J. Allergy Asthma Immunol. - 2012. - № 11. - P. 73-77.

187. IL10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children / H. Lyon, C. Lange, S. Lake [et al.] // Genet. Epidemiol. - 2004. - Vol. 26, №2.-P. 155-65.

188. Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Thl7 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides / S.C. Liang, X.Y. Tan, D.P. Luxenberg [et al.] // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. - P. 2271-2279.

189. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages / L.E. Harrington, R.D. Hatton, P.R. Mangan [et al.] // Nat. Immunol. - 2005. - № 6. - P. 1123-1132.

190. Interleukin-10 (IL-10) selectively enhances CIS3/SOCS3 mRNA expression in human neutrophils: evidence for an IL-10-induced pathway that is independent of STAT protein activation / P. Scapini, M. Marchi, R. Suzuki [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 94. - P. 2880-9.

191. Interleukin-10 differentially regulates B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) expression on human peripheral blood dendritic cells / C. Buelens, F. Willems, A. Delvaux [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1995. - Vol. 25. - P. 266872.

192. Interleukin-23 promotes a distinctCD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17 / S. Aggarwal, N. Ghilardi, M.H. Xie [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 1910-1914.

193. Investigation of cytokine levels and their association with SCORAD index in adults with acute atopic dermatitis / E. Vakirlis, E. Lazaridou, T.G. Tzellos [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2011. - Vol. 25, № 4. - P. 409-16.

194. Irvine, A.D. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases / A.D. Irvine, W.H. McLean, D.Y. Leung // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol. 365, № 14.-P. 1315-27.

195. Kaplan, A.P. Pathogenesis of chronic urticarial / A.P. Kaplan, M.W. Greaves // Clin. Exp. Allergy. - 2009. - Vol. 33. - P. 777-87.

196. Kiyohara, C. Genetic susceptibility to atopic dermatitis / C. Kiyohara, K. Tanaka, Y. Miyake // Allergol. Int. - 2008. - Vol. 57, № 1. - P. 3956.

197. Lipozencic, J. Atopic dermatitis in children and adults / J. Lipozencic, S. Ljubojevic, S. Greguric // Acta Med. Croatica. - 2011. - Vol. 65. - P. 87-96.

198. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris / F.J.D. Smith, A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski [et al.] // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38. - P. 337-42.

199. Macrophage-derived chemokine induces human eosinophil Chemotaxis in a CC chemokine receptor 3- and CC chemokine receptor 4-independent manner / B.S. Bochner, C.A. Bickel, M.L. Taylor [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103, № 3. - P. 527-32.

200. Management of urticaria: a consensus report / T. Zuberbier, M.W. Greaves, L. Juhlin [et al.] // Invest. Dermatol. Symp. Proc. - 2001. - Vol. 6, № 2. -P. 128-31.

201. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA / C.C. Mathew // Methods in Molecular Biology / ed. J.M. Walker. - N.Y.: Human Press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.

202. Mexico City Childhood Asthma Study (MCAAS). Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations / D.G. Torgerson, E.J. Ampleford, G.Y. Chiu [et al.] // Nat. Genet. -2011.-№5.-P. 887-892.

203. Moore, T.J. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005 / T.J. Moore, M.R. Cohen, C.D. Furberg // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167. - P. 1752-9.

204. No association of cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with atopic dermatitis / Y.T. Chang, W.R. Lee, C.W. Yu [et al.] // Clin. Exp. Dermatol. - 2006. - Vol. 31, № 3. - P. 419-23.

205. Novel exon 2A of the high-affinity receptor for the IgE alpha-chain gene (FCER1A) and autoimmunity in patients with asthma or urticarial / M. Sanak, D.P. Potaczek, E. Nizankowska [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2006. - Vol. 97, № 5. - P. 711-2.

206. Ober, C. Contributing factors to the pathobiology. The genetics of asthma / C. Ober, M.F. Moffatt // Clin. Chest Med. - 2000. - № 5. - P. 245-261.

207. Ouyang, W. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation / W. Ouyang, J.K. Kolls, Y. Zheng // Immunity. -2008. - Vol. 28. - P. 454-467.

208. Polymorphism of IgE gene in chronic urticari / K.Y. Pan, R.S. Walls, P. Rajasekariah [et al.] // Immunol. Cell Biol. - 1996. - Vol. 74, № 1. - P. 90-95.

209. Polymorphisms in IL13 pathway genes in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / B. Beghe, I.P. Hall, S.G. Parker [et al.] // Allergy. - 2010. - Vol. 65, № 4. - P. 474-81.

210. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian population / B. Beghe, S. Barton, S. Rorke [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2003. - Vol. 33, № 8.-P. 1111-7.

211. Polymorphisms of Aspirin-Metabolizing Enzymes CYP2C9, NAT2 and UGT1A6 in Aspirin-Intolerant Urticaria / N.S. Palikhe, S.H. Kim, Y.H. Nam [et al.] // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2011. - Vol. 3, № 4. - P. 273-6.

212. Polymorphisms of cyclo-oxygenases and 5-lipo-oxygenase-activating protein are associated with chronic spontaneous urticaria and urinary leukotriene E4 / G. Di Lorenzo, M.L. Pacor, G. Candore [et al.] // Eur. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 21, № 1. - P. 47-52.

213. Polymorphisms of the IL-4, TNF-alpha, and Fcepsilon RIbeta genes and the risk of allergic disorders in at-risk infants / S. Zhu, M. Chan-Yeung, A.B. Becker [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161, № 5. - P. 1655-9.

214. Prevalent and rare mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris and predispose individuals to atopic dermatitis / A. Sandilands, G.M. O'Regan, H. Liao [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2006. - Vol. 126, №8.-P. 1770-1775.

215. Prevention of catheter-associated bacteriuria: clinical trial of methods to block three known pathways of infection / D.C. Classen, R.A. Larsen, J.P. Burke, L.E. Stevens // Am. J. Infect. Control. - 1991. - Vol. 19, № 3.-P. 136-42.

216. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy / L.J. Rosenwasser, D.J. Klemm, J.K. Dresback [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 1995. - Vol. 25, Suppl. 2. - P. 74-8.

217. PTPN22 Polymorphism Presumably Plays a Role in the Genetic Background of Chronic Spontaneous Autoreactive Urticaria / Z. Brzoza, W. Grzeszczak, B. Rogala [et al.] // Dermatology. - 2012. - Vol. 224, № 4. - P. 340345.

218. Pumphrey, R.S. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions / R.S. Pumphrey // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol. 30. -P. 1144-50.

219. Reductions in claudin-1 may enhance susceptibility to herpes simplex virus 1 infections in atopic dermatitis / A. De Benedetto, M.K. Slifka, N.M. Rafaels [et al.] //J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vo. 128, № 1.-P. 242-246.

220. Regulation of inflammation by interleukin-4: are view of "alternatives" / I.G. Luzina, A.D. Keegan, N.M. Heller [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2012. - Vol. 92. - P. 753e64.

221. Reinholz, T. Vitamin D and its role in allergic disease / T. Reinholz, D. Ruzicka, J. Schauber// Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42. - P. 817-826.

222. Research needs in allergy: an EAACI position paper, in collaboration with EFA / N.G. Papadopoulos, I. Agache, S. Bavbek [et al.] // Clin. Transl. Allergy. - 2012. - Vol. 2. - P. 21.

223. Rohrer, C.L. Anaphylaxis: clinical aspects, etiology and course in 118 patients / C.L. Rohrer, W.J. Pichler, A. Helbling // Schweiz Med. Wochenschr. - 1998. - Vol. 128, № 3. - P. 53-63.

224. Role of Thl and Thl7 cells in organ-specific autoimmunity / V. Dardalhon, T. Korn, V.K. Kuchroo, A.C. Anderson // J. Autoimmun. - 2008. -Vol. 31, №3.- P. 252-6.

225. Role of the subgroups of T, B, natural killer lymphocyte and serum levels of interleukin-15, interleukin-21 and immunoglobulin E in the

pathogenesis of urticaria / Z. Huilan, L. Runxiang, L. Bihua, G. Qing // J. Dermatol. - 2010. - Vol. 37. - P. 441-7.

226. Schulz 3rd, J.T. Artificial skin / J.T. Schulz 3rd, R.G. Tompkins, J.F. Burke // Annu Rev. Med. - 2000. - Vol. 51. - P. 231-44.

227. Sensitization to the yeast malassezia sympodialis is specific for extrinsic and intrinsic atopic eczema / B.F. Casagrande, S. Fluckiger, M.T. Linder [et al.] // Invest. Dermatol. - 2006. - Vol. 126. - P. 2414-21.

228. Significant association of FcepsilonRIalpha promoter polymorphisms with aspirin-intolerant chronic urticaria / J.S. Bae, S.H. Kim, Y.M. Ye [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119, № 2. - P. 44956.

229. Spergel, J.M. From atopic dermatitis to asthma: the atopic march / J.M. Spergel // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2010. - Vol. 105. - P. 99-106.

230. Successful treatment of delayed pressure urticaria with anti-TNF-a / M. Magerl, S. Philipp, M. Manasterski [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. -2007. - Vol. 119, № 3. - P. 752-754.

231. Susceptibility loci for atopic dermatitis on chromosomes 3, 13, 15, 17 and 18 in a Swedish population / M. Bradley, C. Soderhall, H. Luthman [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11. - P. 1539-1548.

232. Tamari, M. Genome-wide association studies of allergic diseases / M. Tamari, S. Tanaka, T. Hirota // Allergol. Int. - 2013. - Vol. 62, № 1. - P. 218.

233. TAP1 gene AccI polymorphism is associated with atopic bronchial asthma / L.W. Hang, T.C. Hsia, W.C. Chen [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2003. -Vol. 17, №2.-P. 57-60.

234. Ten-color flow cytometry reveals distinct patterns of expression of CD 124 and CD 126 by developing thymocytes / C. Tan, A.A. Taylor, M.Z. Coburn [et al.] // BMC Immunol. - 2011. - № 12. - P. 36.

235. The A-444C polymorphism in the leukotriene C4 synthase gene is associated with aspirin-induced urticarial / M. Sänchez-Borges, N. Acevedo, C.

Vergara [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 19, № 5. -P. 375-82.

236. The etiology of different forms of urticaria in childhood / C. Sackesen, F. Orhan, C. Kosatas [et al.] // Pediatr. Dermatol. — 2004. — Vol. 21. — P. 102.

237. Toward a major risk factor for atopic eczema: meta-analysis of fi laggrin polymorphism data / H. Baurecht, A.D. Irvine, N. Novak [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120. - P. 1406-1412.

238. Variants in a novel epidermal collagen gene (COL29A1) are associated with atopic dermatitis / C. Soderhall, I. Marenholz, T. Kerscher [et al.] // PLoS Biol. - 2007. - Vol. 5, № 9. - P. e242.

239. Vercelli, D. Gene-environment interaction sin asthma and allergy: the end of the beginning? / D. Vercelli // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2010.-Vol. 10.-P. 145-148.

240. Wedi, B. Urticaria / B. Wedi // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2008. -Bd. 6, № 4.-S. 306-17.

'атвшлиьн

Белокат;

6урв*вский

1лиш*вски]

[скии

Салаватсни!

'рСКИИ

^лвговгцэукий

»лаговеще^ск

Бакалинский

Лекмагушев!

¡аренкосск!

эранскнй

Иглинский

• 0ктяб|

1ЭЗИНСКИЙ

жангельски]

1рмаскалино

¡екансвски

Ермекдевский

>4МСкЛ

1га1имскии

Бслорецкий

:вулякск

!ОИшимбай

Ишимбайский

»зелиловски

Федоровский

1елеугсвск№1

Зилаирский

(чуримскии

Цвет Интервал 0-100 100-200 200-300 ■ 300-400 (>400

Рисунок 8 - Заболеваемость атопическим дерматитом по Республике Башкортостан (взрослые, 2011 г.)

Дуваисиий

Салаватски]

Вакалинский

,Ч«кмагуш*1

!Вр*Нка*СК|

[аранскии

Иглинский

>ла гоеэ

• Октяб|

иа»инский

ангельски!

|рмаскалипск1

злекансвск!

ЕрмекеЬвский

афурийский

Еелорецкий

юи.ее£скии

гбуЛЯКСКИ!

1ИЯКИНСКИИ

ОИшимбай

Иши^байский а

гровскии

1елеузоаскт

Цвет Интервал 0-100 100-200

■ 200-300 300-400 >400

Рисунок 9 - Заболеваемость атопическим дерматитом Башкортостан (взрослые, 2012 г.)

по Республике

'ате«шлин5

Дува некий

1лишевски]

Сэлаватски!

Бака линек ий

.Чакмагушвв«

1арснкс«ск1

1аранекии >ум_мазь

Иглинский

• Октября

*вгинский

1»елебе1

ангел векш

|лекан«ск|

Ермекеевский

Гафурийский

Белсрецкий

гбулякски!

Юишимбай

Ишимбайскин л

Фёдоровский

1елеузовск»!

Цвет Интервал 0-100 100-200

■ 200-300 300-400 >400

Рисунок 10 - Заболеваемость атопическим дерматитом по Республике Башкортостан (взрослые, 2013 г.)

Бура#»ский

Дуванский

1лиш»вски]

Салаватски1

Бакалинский

,Ч*кмагуш«1

а райский

Ьшмазь

Иглинскнй

Г • Октяб|

гймааинский

'хаиг*лоски!

рмаскалинсю

1екановскД

Ермекеевский

Гафурийский

Б«лор«цкий

[ошеевскии

¡булякскн!

¡ОИшимбай

Ишимбайский .

ФеЦоровскии

1«л«узовскии

азииски!

Цвет Интервал 0-100 100-200 200-300 300-400 >400

Рисунок 11 - Распространенность атопического дерматита в Республике Башкортостан (взрослые, 2011 г.)

КИИ

Дувансний

Бакаликскин

.Чакмагуии

!аранский

Ьшмаза

Иглимский

а^гелоскн!

|рмаскалинск|

Белорецмий

:булякски|

1иякинскии

ОИшимбай Ишимбайский .

Федс-ровскии

Цвет Интервал 0-100

_100-200

ВНЩ200-300 ■ 300-400 (>400

Рисунок 12 - Распространенность атопического дерматита в Республике Башкортостан (взрослые, 2012 г.)

'атмшл!

Дуаакский

1лишеески]

Бакалинсхий

1аракскии

Иглимский

/ • Октя6|

Т^ймааимский

•камг«лоски|

Ермекееаский