Клинико-экспериментальное обоснование применения иммобилизированных субтилизинов для лечения хронической венозной недостаточности у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Эмедова Татьяна Аннавна

• Эмедова Татьяна Аннавна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Эмедова Татьяна Аннавна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез хронической венозной недостаточности и тромботических заболеваний у женщин репродуктивного возраста

1.2 Современные методы лечения хронической венозной недостаточности и тромботических осложнений

1.3 Фармакологические свойства и клиническое применение субтилизинов

1.4 Фармакологические свойства и клиническое применение иммобилизированных субтилизинов

1.5 Применение иммобилизированных субтилизинов в клинической практике

1.6 Современные требования по безопасности применения лекарственных

препаратов у женщин репродуктивного возраста

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Сведения об исследуемом лекарственном средстве

2.2 Исследование репродуктивной токсичности иммобилизированных субтилизинов

2.2.1 Влияние лекарственного средства на антенатальный период развития потомства

2.2.2 Влияние лекарственного средства на постнатальный период развития потомства

2.2.3 Влияние лекарственного средства на генеративную функцию исследуемых животных (на стадиях прогенеза)

2.3 Исследование мутагенной активности иммобилизированных субтилизинов

2.3.1 Реактивы

2.3.2 Основные приборы и материалы

2.3.3 Экспериментальные животные

2.4 Исследование эффективности и переносимости лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов у женщин с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов

2.4.1 Дизайн исследования

2.4.2 Общеклиническое и гинекологическое исследования

2.4.3 Микробиологическое исследование

2.4.4 Ультразвуковое исследование

2.4.5 Биохимическое исследование

2.4.6 Методика оценки качества жизни

2.5 Статистическая обработка материалов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исследование репродуктивной токсичности лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов

3.1.1 Влияние лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов на антенатальный период развития потомства

3.1.2 Влияние лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов на постнатальный период развития потомств

3.1.3 Влияние лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов на генеративную функцию исследуемых животных на стадиях прогенеза

3.1.3.1 Изучение влияния лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов на генеративную функцию крыс-самок

3.1.3.2 Изучение влияния лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов на генеративную функцию

крыс-самцов

3.2 Исследование мутагенной активности лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов

3.3 Характеристика пациенток с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов

3.3.1 Клиническая характеристика пациенток с хронической венозной недостаточностью

3.3.2 Показатели биохимического исследования

3.3.3 Показатели системы гемостаза

3.3.4 Показатели ультразвукового исследования

3.4 Исследование эффективности и переносимости лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов у женщин с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов

3.5 Исследование эффективности лекарственного препарата на основе диосмина у женщин с хронической венозной недостаточностью, возникшей

на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов

3.6 Оценка безопасности

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Материалы исследований по изучению репродуктивной токсичности лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов

4.2 Материалы исследований по изучению возможной мутагенности лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов

4.3 Результаты исследований по изучению клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов у женщин с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное) Опросник - Оценка качества жизни пациента c хронической венозной недостаточностью (CIVIQ - Chronic Venous Insufficiency Questionnaire)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное обоснование применения иммобилизированных субтилизинов для лечения хронической венозной недостаточности у женщин репродуктивного возраста»

Актуальность избранной темы

Охрана материнства и детства является приоритетной составляющей социальной политики Российской Федерации. В Федеральном законе от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» глава 6 полностью посвящена охране здоровья матери и ребёнка, вопросам семьи и репродуктивного здоровья. В этой связи все, без исключения, научно-исследовательские работы, направленные на улучшение репродуктивного здоровья женщины, разработку новых медицинских технологий в гинекологии, являются актуальными не только с позиций академической науки, но и социально значимыми.

На протяжении многих лет актуальным остается выбор средств контрацепции, которые смогли бы способствовать сохранению репродуктивного здоровья, предупреждать наступление непланируемой беременности, уменьшать количество абортов и связанных с ними осложнений, и быть приемлемыми и безопасными для женщин (ВОЗ, 2009). Не вызывает сомнений, что беременность у женщин должна быть исключительно планируемой, а контрацепция -высокоэффективной. С каждым годом количество женщин, желающих использовать различные методы контрацепции, увеличивается, в России их используют около 15 % женщин. В изменяющихся социально-демографических условиях контрацепция рассматривается не только как метод предупреждения нежелательной беременности, регулирующий рождаемость, но позволяющий сохранить репродуктивное здоровье молодых женщин [49]. Из всех видов контрацепции высокоэффективными и все шире применяющимися во всём мире являются гормональные контрацептивы (ГК), которые разделяются на две большие группы: пероральные и гормональные рилизинг-системы. В обеих группах представлены комбинированные (эстроген-гестагенные) и чистогестагенные контрацептивы [26]. Приемлемость ГК, применяемых как с целью контрацепции, так и с целью получения терапевтических неконтрацептивных эффектов,

обеспечивается не только их эффективностью, но и безопасностью, прежде всего со стороны нарушений гемостаза и связанных с ними опасных тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Наиболее изученными являются эффекты влияния на систему гемостаза комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Доказано наличие риска ТЭО на фоне приема КОК; установлена зависимость этого риска от дозы эстрогена. Этинилэстрадиол (ЭЭ) после первичного прохождения через печень стимулирует синтез большинства прокоагулянтных факторов. При этом повышается агрегация тромбоцитов, снижается активность антитромбина III, повышается уровень гомоцистеина - все это в совокупности способствует тромбообразованию [59; 60]. Совершенствование КОК шло по пути снижения суточной дозы эстрогенов и создания новых прогестинов с высокой селективностью.

В настоящее время женщинами репродуктивного возраста часто используются комбинированные оральные контрацептивы, которые твёрдо заняли свою позицию в женской популяции, как наиболее удобные средства контрацепции. Между тем, возможности их длительного применения ограничены, ввиду развития осложнений, среди которых наиболее частое - это развитие хронической венозной недостаточности (ХВН) или эстроген-индуцированной флебопатии. Арсенал контрацептивных препаратов значительно расширился в основном за счет низко- и микродозированных КОК. Однако риск развития тромботических осложнений сохраняется высоким [119].

Если у женщины, принимающей КОК, имеет место быть генетически детерминированная тромбофилия, то весьма высок риск развития у неё тромботического заболевания и тромбоэмболических осложнений. Основным средством фармакологической коррекции ХВН является применение флеботоников. Однако, их терапевтический ресурс ограничен тонизирующим влиянием на венозную мускулатуру без существенной противовоспалительной активности и без коррекции патологического тромбообразования. Между тем, существует группа ферментов - субтилизинов, которые объединяют в себе венотонизирующую, противовоспалительную и тромболитическую активность.

Таким образом, субтилизины отслеживают все патогенетические звенья развития ХВН и становятся практически идеальным средством для лечения этого заболевания.

В 2007 году в России зарегистрирован лекарственный препарат на основе субтилизинов - Тромбовазим®. Этот препарат создан на основе радиационного синтеза и представляет собой иммобилизированные на политэтиленоксиде субтилизины. Препарат оказывает венотонизирующее, противовоспалительное и фибринолитическое действие. Одним из его преимуществ, в отличие от известных фибринолитиков, является возможность перорального применения. Показаниями к применению препарата является ХВН 2-4 функционального класса по международной классификации СЕАР. На основании анализа параметров токсичности Тромбовазим® относится, согласно ГОСТ 12.1.007, к 4 классу (малоопасные вещества). Однако, на этапе доклинических регистрационных исследований не было проведено экспериментов по изучению его репродуктивной токсичности и мутагенной активности.

В основополагающем документе Правительства Российской Федерации последних лет «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года» указаны приоритеты развития отечественной фармакологии и фармацевтики. Среди них два первых в списке -это приоритет инновационной модели развития отрасли и приоритет качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.

В современной медицине 95 % всех медицинских технологий реализуется посредством фармакологического воздействия на организм человека. Между тем, лекарственные препараты принадлежат к числу факторов, способных оказывать неблагоприятное воздействие на воспроизводящую функцию и потомство, что определяет необходимость изучения их репродуктивной токсичности. В соответствии с методическими указаниями, изложенными в Руководстве по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ под ред. А. Н. Миронова [46], все новые фармакологические средства должны подвергаться изучению репродуктивной токсичности на лабораторных

животных (крысах). Это исследование предполагает изучение возможности применения нового лекарственного средства не только во время беременности (тератогенность, эмбриотоксичность), но у лиц детородного возраста (токсическое действие на созревающие гаметы).

Современная фармакология в последние годы обогатилась методами оценки мутагенной токсичности лекарственных препаратов. И это, без всяких преувеличений, является важнейшим пунктом оценки безопасности лекарственных препаратов. Воздействие различных синтетических и природных факторов окружающей среды, в том числе лекарственных средств, сопровождается накоплением повреждений ДНК и изменением активности системы репарации, что может привести к возникновению не только мутаций, а также злокачественной биотрансформации. Возникновение последней связано с тем, что существует высокая степень причинной связи между канцерогенезом и мутагенезом (первая стадия канцерогенеза - инициация, наиболее существенным событием которой является возникновение мутаций). Таким образом, образование повреждений ДНК является важным инициирующим событием в канцерогенезе. В связи с этим, тест на повреждение ДНК принадлежит к числу методов оценки и мутагенности, и канцерогенности [15; 18; 27]. Ранее оценка канцерогенности производилась в течение 2-3-летних экспериментальных исследований. В настоящее время вопрос о возможности перехода к клиническим испытаниям новых лекарственных средств, с точки зрения канцерогенности, может решаться на основании краткосрочных скрининговых тестов. К числу таких принадлежит тест на повреждение ДНК методом щелочного электрофореза, который позволяет оценить, главным образом, выход однонитевых разрывов и щелочнолабильных сайтов. Метод ДНК-комет, проводимый в нейтральных условиях среды, детектирует преимущественно двунитевые разрывы ДНК [42]. Метод основан на регистрации подвижности в постоянном электрическом поле ДНК и/или фрагментов ДНК клеток, заключенных в агарозный гель. При этом ДНК мигрирует к аноду, формируя электрофоретический след, напоминающий «хвост кометы», длина и содержание ДНК в котором зависят от одно (двух)-нитевых

разрывов и щелочнолабильных сайтов. Метод позволяет оценить повреждения ДНК на уровне отдельных клеток, обладает большой чувствительностью, требует минимального количества экспериментального материала. Необходимость его применения обосновывается на современных представлениях о ведущей роли первичных ДНК-повреждений в нарушениях клеточной пролиферации, дифференцировки, гибели клеток в мутагенезе. Таким образом, метод ДНК-комет - это своего рода дуплекс-методика, позволяющая в рамках одного эксперимента существенно обогатить досье лекарственного препарата и в результате дать максимально объективную оценку его эффективности и безопасности.

Степень разработанности темы диссертации

Принимая во внимание фармакологические свойства субтилизинов и имеющийся на фармацевтическом рынке России лекарственный препарат на их основе, можно было бы утверждать, что проблема лечения ХВН у женщин с эстроген-индуцированной ХВН во многом решена. Однако, изучаемый лекарственный препарат на основе иммобилизированных субтилизинов является абсолютно инновационным и не имеет аналога на мировом фармацевтическом рынке. В этой связи, в научной литературе не представлено сведений ни о фактических, ни о предполагаемых параметрах его репродуктивной токсичности. В свою очередь, отсутствие сведений о репродуктивной токсичности и мутагенности иммобилизированных субтилизинов возводит определённые барьеры для их применения у женщин репродуктивного возраста. Принимая во внимание высокую степень энтеральной биодоступности иммобилизированных субтилизинов, можно предполагать возможность их непосредственного прохождения через фетоплацентарный барьер и потенциальную эмбриотоксичность. Несмотря на малый объём распределения лекарственного препарата Тромбовазим®, нет оснований считать, что иммобилизированные субтилизины будут полностью интактными в отношении клеток репродуктивных органов. Вышеперечисленные обстоятельства указывают на недостаточно полное научное досье лекарственного препарата Тромбовазим® и диктуют необходимость

расширения исследовательского досье иммобилизированных субтилизинов. В представленной диссертации приведены данные исследований по изучению репродуктивной токсичности и мутагенности иммобилизированных субтилизинов, входящих в состав лекарственного препарата Тромбовазим®, а также обобщены результаты его применения у женщин с эстроген-индуцированной ХВН.

Цель исследования

Определить в эксперименте параметры репродуктивной токсичности иммобилизированных субтилизинов, оценить их клиническую эффективность при лечении хронической венозной недостаточности, возникшей у женщин репродуктивного возраста на фоне приёма оральных контрацептивов.

Задачи исследования

1. Исследовать в эксперименте влияние иммобилизированных субтилизинов на антенатальный период развития потомства.

2. Исследовать в эксперименте влияние иммобилизированных субтилизинов на постнатальный период развития потомства.

3. Исследовать в эксперименте влияние иммобилизированных субтилизинов на генеративную функцию исследуемых животных (на стадиях прогенеза).

4. Провести исследование мутагенной активности иммобилизированных субтилизинов.

5. Оценить эффективность и переносимость лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов у женщин с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов.

Научная новизна

Впервые были изучены параметры репродуктивной токсичности

иммобилизированных субтилизинов. Впервые установлено влияние иммобилизированных субтилизинов на антенатальный и постнатальный период развития потомства. При применении терапевтических доз отсутствовали значимые эмбриотоксические и тератогенные эффекты. При введении 10-кратной терапевтической дозы появлялись признаки репродуктивной токсичности: в течение всего периода беременности возрастала гибель плодов после имплантации, у живых плодов отмечалось возрастание количества наружных кровоизлияний, патологических изменений внутренних органов, торможение процессов оссификации. Впервые исследовано влияние иммобилизированных субтилизинов на генеративную функцию исследуемых животных на стадиях прогенеза, где выявлено, что их введение в терапевтической дозе не оказывает негативного воздействия. Введение 10-кратной дозы крысам-самкам в течение трех эстральных циклов до спаривания приводит к возрастанию гибели плодов до имплантации, по сравнению с фоном, потомство животных обладало пониженной жизнеспособностью. Впервые проведено исследование мутагенной активности иммобилизированных субтилизинов, показавшее, что в терапевтической дозе они не обладают мутагенностью и потенциальной канцерогенностью. С 10-кратным увеличением дозы выявляются признаки ДНК-повреждений, таким образом, установлен дозозависимый токсический эффект.

Впервые представлен анализ клинической эффективности и безопасности применения лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов у женщин репродуктивного возраста с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов. На основании этого анализа представлена концепция применения иммобилизированных субтилизинов в практической деятельности акушера-гинеколога и сосудистого хирурга.

Впервые изучены особенности клинического течения, гематологические, ультразвуковые показатели у женщин с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов, изучена клиническая эффективность и переносимость лекарственного препарата

иммобилизированных субтилизинов.

Проведенные исследования продемонстрировали клинический эффект лекарственного препарата иммобилизированных субтилизинов у больных с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены данные фундаментального характера о влиянии иммобилизированных субтилизинов на репродуктивную систему экспериментальных животных обоего пола. Исследовано влияние иммобилизированных субтилизинов на генеративную функцию исследуемых животных на стадиях прогенеза. Детально установлено специфическое влияние иммобилизированных субтилизинов на развитие потомства в антенатальный период. Определены эмбриотоксические эффекты иммобилизированных субтилизинов, принимаемых во время беременности. На основе материалов по изучению мутагенности иммобилизированных субтилизинов установлена их потенциальная безопасность в отношении канцерогенеза. Всё вышеперечисленное представляет данные о возможности безопасного применения лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов в рекомендованной терапевтической дозе у женщин репродуктивного возраста. Наряду с этим, полученные данные определяют противопоказания к применению лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов во время беременности.

Показано, что применение лекарственного препаратана основе иммобилизированных субтилизинов позволяет улучшить регионарное кровообращение, снизить частоту жалоб, клинических проявлений, обеспечить более высокую эффективность терапии хронической венозной недостаточности, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов. Установлено, что пациенткам с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов, с целью профилактики может быть рекомендовано проведение курса терапии

лекарственным препаратом иммобилизированных субтилизинов.

Анализ клинического применения лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов даёт основания для разработки новой фармакологической технологии лечения эстроген-индуцированной хронической венозной недостаточности у женщин различного возраста.

Материалы представленной диссертации могут быть использованы при преподавании фармакологии, клинической фармакологии, доказательной медицины, акушерства и гинекологии, сосудистой хирургии в профильных медицинских и фармацевтических образовательных учреждениях.

Методология и методы диссертационного исследования

Согласно поставленным задачам, для экспериментальных исследований выбраны современные высокоинформативные методологические подходы, имеющиеся в лаборатории фармакологии репродуктивной системы ФГБНУ «НИИ фармакологии и регенеративной медицины имени Е. Д. Гольдберга» (НИИФиРМ им. Е. Д. Гольдберга). Эксперименты выполнены на половозрелых животных: аутбредных крысах сток CD, полученных из отдела экспериментального биомоделирования НИИФиРМ им. Е. Д. Гольдберга, г. Томск в строгом соответствии с Руководством по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ под ред. А. Н. Миронова, Москва, 2012 г. [40].

Согласно поставленным задачам, для анализа клинической эффективности и безопасности применения лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов, была сформирована группа женщин репродуктивного возраста, длительно принимающих эстроген-содержащие лекарственные препараты, с комплексом симптомов хронической венозной недостаточности. Назначение лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов происходило строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Оценка клинической эффективности проведена в соответствии с общепринятыми методами диагностики хронической венозной недостаточности. Параметры безопасности установлены в соответствии

с общепринятой классификацией нежелательных лекарственных явлений.

Положения, выносимые на защиту

1. Введение терапевтических доз лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов не приводит к развитию эмбриотоксических и тератогенных эффектов у потомства и не оказывает токсического влияния на репродуктивную систему крыс-самок и крыс-самцов на стадии прогенеза.

2. Введение 10-кратной терапевтической дозы вызывает ряд токсических эффектов: в течение всего периода беременности возрастает гибель плодов после имплантации, у живых плодов отмечалось возрастание количества наружных кровоизлияний, торможение процессов оссификации. У потомства выявляется сниженная жизнеспособность, замедление сроков физического развития, замедление скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов, снижение способности к обучению, замедление выполнения безусловных рефлексов.

3. Лекарственный препарат на основе иммобилизированных субтилизинов, вводимый в терапевтической дозе, не обладает мутагенной и потенциальной канцерогенной активностью.

4. Применение иммобилизованных субтилизинов является эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения хронической венозной недостаточности, возникшей у женщин репродуктивного возраста на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов и может быть рекомендовано для применения в гинекологической практике.

Степень достоверности

Экспериментальная часть. О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствует достаточная для статистической обработки выборка пациенток, современные методы обследования, использование адекватных статистических методов обработки и анализа полученных данных, представление и обсуждение результатов на форумах различного уровня

Дизайн исследования включал в себя 3 этапа. Первые 2 этапа представляют

собой экспериментальные исследования на лабораторных животных, 3 этап -ретроспективное клиническое исследование. Эксперименты выполнены на половозрелых животных аутбредных крысах сток CD с массой 250-300 гр., 2,5-3 мес., полученных из отдела экспериментального биомоделирования НИИФиРМ им. Е. Д. Гольдберга.

На 1-этапе проводилось исследование репродуктивной токсичности иммобилизированных субтилизинов на антенатальный, постнатальный период развития потомства, на генеративную функцию исследуемых животных. Иммобилизированные субтилизины вводились крысам в терапевтической дозе 195 ЕД/кг и 1950 ЕД/кг (высшая доза, ВД). В подсадке было использовано по 10 самок в группе. В исследовании по эмбриотоксичности использовались данные контрольных групп прежних подобных экспериментов, обобщённые в группу «исторический контроль».

На 2-м этапе проводилось исследование мутагенной активности иммобилизированных субтилизинов. Проведена оценка способности иммобилизированных субтилизинов индуцировать ДНК-повреждения методом щелочного гель-электрофореза in vivo. Метод ДНК-комет позволяет определить повреждения ДНК в любом органе независимо от степени митотической активности [50]. Необходимость его внедрения определялась потребностью полиорганной оценки мутагенности [31]. Исследование выполнено на 30 мышах линии F1CBA х С57В1/6 массой 18-20 гр. в возрасте 8-12 недель.

Каждая экспериментальная группа включала 5 животных. Мышей рандомизировали по опытным и контрольным группам.

Для фиксации ДНК-повреждений использовался метод комет в щелочной версии в соответствии с рекомендациями [20]. Полученные с микропрепаратов изображения ДНК комет анализировали с использованием программного обеспечения Comet D. В качестве показателя повреждённости ДНК использовали процентное содержание ДНК в хвосте ДНК-комет (% ДНК в хвосте). С каждого микропрепарата анализировали не менее 100 клеток. Полученные показатели сравнивали с негативным контролем. Экспериментальные данные обрабатывались

статистически с помощью критерия Стьюдента.

Клиническая часть настоящей работы представлена данными обследования 77 пациенток с хронической венозной недостаточностью, возникшей на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ OfficeExcel 2010 (Microsoft, США), Statistica, У.б.О.для Windows (Stat Soft, США).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: 7-ой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2015); б-ой Российской научно-практической конкурс-конференции молодых ученых «Авиценна-2015» (Новосибирск, 2015); 11-ом международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (Санкт-Петербург, 2016).

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании проблемных комиссий «Охрана здоровья женщин» и «Фармакология и фармация» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск, 2017).

Диссертация выполнена в соответствии с темой научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России «Разработка и внедрение эффективных методов диагностики, лечения и реабилитации гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста», номер государственной регистрации 01201177729.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты исследования внедрены в практику клиники «Медицинский консультативный центр» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ГБУЗ НСО «Клинический центр охраны здоровья семьи и репродукции» и ГБУЗ НСО «Гинекологическая больница № 2». Материалы проведённого исследования

используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии и кафедры фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 8 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, из них 1 статья в журнале, входящем в международную реферативную базу данных и систем цитирования (Scopus).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, списка иллюстративного материала и приложения. Список литературы представлен 136 источниками, из которых 75 - в зарубежных изданиях. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 48 таблиц и 23 рисунков.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно сформулирована тема и проведено планирование диссертационного исследования. Автор самостоятельно провел информационно-аналитический литературный поиск по теме диссертационного исследования. Автором самостоятельно выполнена клиническая часть на базе клиники «Медицинский консультативный центр» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Автор проводил консультативный приём женщин, клиническое обследование, ведение медицинской и исследовательской документации. Автор выполнил сравнение данных клинических, инструментальных и лабораторных исследований. Автором

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Эмедова Татьяна Аннавна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адьювантная терапия ишемической болезни сердца / М. А. Соловьёв [и др.] // Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий: материалы 1 междунар. конф. - Томск, 2011. - С. 67-68.

2. Антитромботический и тромболитический эффект нового отечественного протеолитического препарата Тромбовазим® / М. Б. Плотников [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147. -№ 4. - С. 418-421.

3. Балабан, Н. П. Практическое применение бациллярных протеаз / Н. П. Балабан, М. Р. Шарипова // Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. - 2011. - Т. 153. - № 2. - С. 29-40.

4. Бондаренко, Н. А. Рукопись деп. по ВИНИТИ / Н. А. Бондаренко. -1986. - № 20. - С. 38-80.

5. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон. - М.: Высш. школа, 1991. -399 с.

6. Вазопротектор с тромболитическими свойствами Тромбовазима® в терапии сердечно-сосудистых заболеваний / Е. И. Верещагин [и др.]. -Новосибирск: СЦФБ, 2008. - 96 с.:ил.; 21 см. - Библиогр.: с. 85-92. - 2000 экз. -ISBN 987-5-9747-0105-4.

7. Влияние иммобилизированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы на чувствительность прогениторных клеток к регуляторным факторам / А. М. Дыгай [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2011. - № 1. - С. 47-50 .

8. Влияние Тромбовазима® на противовоспалительные цитокины / Е. И. Буевич [и др.] // «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник»: материалы науч.-прак. конф. ЦФО РФ с международным участием. - Тверь, 2010. - С. 132.

9. Выделение и свойства фибринолитической субтилизиноподобной сериновой протеиназы, секретируемой щтаммом Bacillus subtilis B 2805 / А. А. Алексеев [и др.] // Доклады академии наук. - 2014. - Т. 455. - № 5. - С. 1-4.

10. Гемокоагуляция и липидпероксидация у женщин, принимавших половые стероиды с этинилэстрадиолом и прогестагенами / А. Ш. Бышевский [и др.] // Человек. Спорт. Медицина. - 2012. - № 28. - С. 58-62.

11. Гемостимулирующие свойства иммобилизированного с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза эритропоэтина / А. М. Дыгай [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Том 151. - № 2.

- С. 207-210.

12. Гормональная контрацепция / В. Н. Прилепская [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 86-92.

13. Гребенникова, Г. А. Менеджмент побочных эффектов комбинированной гормональной контрацепции (обзор международных рекомендаций) / Г. А. Гребенникова // Репродуктивная медицина. - 2014. -№ 3-4 (20). - С. 107-109.

14. Гублер, Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е. В. Гублер. - М.: «Медицина», 1978. - С. 72-75.

15. ДНК-повреждающие эффекты стоматологических отбеливающих средств / К. Л. Плигина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153. - № 1. - С 65-69.

16. Дурнев, А. Д. Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза от отдельных клеток в фармакологических исследованиях / А. Д. Дурнев, А. К. Жанатаев, Е. А. Анисина.

- М.: «Медицина», 2012. - С. 115-130.

17. Житкова, Ю. В. Кинетика лизиса фибрина плазмином: ингибирование продуктами деградации фибрина / Ю. В. Житкова, Р. Б. Айсина, С. Д. Варфоломеев // Биоорганическая химия. - 1996. - Т. 22. - № 12. - С. 911-915.

18. Здравоохранение в России - 2011 г. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. - URL:

http://www.gks.ru/bgd/regl/b11_34/Main.htm (дата обращения —24.10.2015

19. Иванова, Е. В. Прогнозирование осложнеий и побочных эффектов при применении гормональных контрацептивов у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Иванова Елена Владимировна; Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова. -Москва, 2016. - 31 с.

20. Изучение генотоксичности дигидрокверцетина invivo/ А. К. Жанатаев [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145. -№ 3. - С. 309-311.

21. Исследование ДНК мононуклеарных клеток крови больных системной красной волчанкой методом ДНК-комет / Т. А. Лисицина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т 125. - С. 75-78.

22. Исследование тромболитических свойств тиолзависимой сериновой протеиназы (ТСП) из Thermoactinomycesvulgarisinvivo / Л. В. Лютова [и др.] // Прикладная биохимия и микробиология. - 1990. - Т. 26. - № 5. - С. 623-628.

23. Исследование фибринолитических и тромболитических свойств тиолзависимой сериновой протеиназы из Thermoactinomycesvulgarisinvitro / Г. Н. Руденская [и др.] //Прикладная биохимия и микробиология. - 1987. - Т. 23. -№ 6. - С. 754.

24. Киншт Д. Н., и др. Эффективность препарата Тромбовазим в лечении хронической венозной недостаточности / // Человек и лекарство: тез. докл. XVI рос. конгр. - Москва, 2009. - С. 127.

25. Кирющенков, П. А. Рациональная контрацепция: как свести к риск минимуму? / П. А. Кирющенков, М. А. Тамбовцева // Гинекология. - 2015. -№ 17 (2). - С. 41-44.

26. Контрацепция и возможности персонифицированного подхода к ее назначению в различные возрастные периоды женщины / В. Н. Прилепская [и др.] // Фарматека. - 2014. - № 4. - С. 6-10.

27. Мадонов, П. Г. Фармакологические свойства и клинические эффекты белково-полимерных лекарственных средств, созданных электронно-лучевым

синтезом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.06 / Мадонов Павел Геннадьевич; Науч.-иссл. ин-т фармакологии. - Томск, 2012. - 50 с.

28. Мадонов, П. Г. Фармакологические свойства и клиническое применение Тромбовазима® / П. Г. Мадонов, К. И. Ершов, М. А. Шилова // Флебология. - 2014. - Т. 8. - № 2. - С. 90.

29. Мацюк, Я. Р. Структура плаценты крыс в разные сроки нормальнопротекающей беременности / Я. Р. Мацюк, О. В. Барабан // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2012. - № 1 -С. 54-58.

30. Медикаментозная коррекция негативных флеботропных эффектов гормонзаместительной терапии у женщин / Цуканов Ю. Т. и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - № 3, Т. 15. - С. 87-91.

31. Методические указания по оценке канцерогенности фармакологических средств и вспомогательных веществ в краткосрочных тестах: руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Г. А. Белицкий [и др.]. - М., : изд-во «Медицина», 2012. - С. 129.

32. Мишенина, С. В. Эффективность перорального препарата Тромбовазим® в терапии тромбозов глубоких вен нижних конечностей / С. В. Мишенина // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2016. - Т. 22, № 3. - С. 91-95.

33. Нанотехнологии в фармакологии / А. М. Дыгай [и др.] - Москва: изд-во РАМН, 2011. - 135 с.

34. Нестероидные противовоспалительные препараты в коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне артериальной гипертензии / М. А. Соловьёв [и др.] // Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий: материалы 1 междунар. конф. - Томск, 2011. - С. 69-73.

35. О состоянии эндотелия при остром инфаркте миокарда до и после приема Тромбовазима® / Е. И. Буевич [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. -2009. - № 3. - С. 33-37.

36. Опыт клинического применения нового лекарственного препарата Тромбовазим® в сосудистой хирургии / П. Г. Мадонов [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 21. - № 1. - С. 99-104.

37. Основы молекулярных механизмов регуляции экспрессии генов пептидаз в прокариотной клетке / Е. В. Лаврентьева [и др.] / отв. ред. Б. Б. Намсараев. - Улан-Удэ, 2012. - 66 с.

38. Пат. 2270861 Российская Федерация, МПК С12К 11/08. А61К 38/48. Способ получения водорастворимого иммобилизованного ферментного препарата протеаз / Артамонов А. В., Гришин О. В., Троицкий А. В., Верещагин Е. И., Карунин В. Н., Махнева Т. В. ; заявитель и патентообладатель ЗАО «Аксис». -№ 2004122706/13; заявл. 23.07.2004; опубл. 27.02.2006, Бюл. № 6.

39. Пат. 2328309 Российская Федерация, МПК А61К 47/48. Способ повышения биодоступности лекарственных средств / Бекарев А. А.; заявитель и патентообладатель ООО «Саентифик Фьючер Менеджмент». - № 2006138397/15; заявл. 30.10.2006; опубл. 10.07.2008, Бюл. № 19.

40. Пат. 409669 Российская Федерация, МПК С12Ш1/08с С12Ш1/10сА61К38/00 А61К38/43. Способ иммобилизации биологически активных веществ на полимерных носителях (варианты) и конъюгаты, полученные данным способом / Бекарев А. А., Артамонов А. В., Верещагин Е. И.; заявитель и патентообладатель; ООО «Саентифик Фьючер Менеджмент». - № 2008133940/10; заявл.18.08.2008; опубл. 20.01.2011, Бюл. № 1.

41. Первые результаты клинического применения перорального тромболитика / П. Г. Мадонов [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. -Т. 67, № S3. - С. 263-265.

42. Подзолкова, Н. М. Метаболические эффекты низкодозированных дроспиренонсодержащих гормональных контрацептивов / Н. М. Подзолкова, О. Л. Глазкова, Л. В. Сумятина // РМЖ. - 2012. - № 17. - С. 852.

43. Пустотина, О. А. Современная гормональная контрацепция: эволюция и тромбофилические риски. Эффективная фармакотерапия / О. А. Пустотина // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 4 (45). - С. 11-15.

44. Радецкая, Л. Е. Проблемы современной контрацепции и пути их решения / Л. Е. Радецкая // Охрана материнства и детства. - 2013. - № 2 (22). -С. 61-65.

45. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен / ассоциация флебологов России / под ред. А. И. Кириенко // Флебология. - 2013. - Т. 7. - № 2 (2). - 49 С.

46. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств : часть первая / под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

47. Секретируемая сериновая протеиназа спорообразующих бактерий BacШusmtermedшs 3-19 / Н. П. Балабан [и др.] // Биохимия. - 1994. - Т. 52. - № 9. - С. 1393.

48. Серов, В. Н. Комбинированная оральная контрацепция: дифференцированный выбор и лечебные аспекты / В. Н. Серов, Ю. Ю. Соколова // Русский медицинский журнал. - 2010. - № 19. - С. 1196-1999.

49. Сорочинская, У. Б. Применение метода ДНК-комет для оценки повреждений ДНК, вызванных различными агентами окружающей среды / У. Б. Сорочинская, В. М. Михайленко // Онкология. - 2008. - Т. 10. - № 3. - С 303-309.

50. Таргетная фармакодинамика субтилизинов / П. Г. Мадонов [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2016. - 36 (4). - С. 15-23.

51. Тромболитическая и фибринолитическая активность бактериальных протеаз / Ю. В. Данилова [и др.] // Клеточная транспланталогия и тканевая инженерия. - 2012. - Т. 7. - № 3. - С. 49-51.

52. Тромболитические и антикоагулянтные свойства тиолзависимой сериновой протеиназы Bacillusintermedius 3-19 / Е. Л. Ицкович [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 1998. - № 3. - С. 288-291.

53. Фармакологические свойства пегилированного с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза соматотропина / А. М. Дыгай [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Том 153. -

№ 2. - С. 232-234.

54. Хвощина, Т. Н. Профилактика нарушений гемокоагуляции у женщин, принимающих контрацептивы с антиандрогенным эффектом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Хвощина Татьяна Николаевна; Тюм. гос. мед. акад. -Тюмень, 2014. - 24 с.

55. Химические и фармакологические свойства субтилизинов / П. Г. Мадонов [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2016. -№ 36 (3). - С. 13-22.

56. Цуканов, Ю. Т. Опыт 6-ти месячного применения экстракта красных листьев винограда при гормониндуцированной флебопатии / Ю. Т. Цуканов, А. Ю. Цуканов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2014. - Т. 20, № 3. -С.102-107.

57. Чернова, А. М. Применение гормональных релизинг-систем: терапевтические возможности, безопасность: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Чернова Алёна Михайловна; Юж.-Ур. гос. мед. ун-т. - Челябинск, 2014. - 22 с.

58. Шишкова В.Н. Безопасность гормональных контрацептивов: риск тромбозов и метаболические нарушения / В. Шишкова // Врач. - 2013. - № 7. -С. 13-18.

59. Шишкова, В. Н. Современная оральная контрацепция и риск тромбозов / В. Н. Шишкова // Здоровье женщины. - 2013. - № 10 (86). - С. 71.

60. Электронно-лучевая модификация препаратов белковой природы для улучшения их фармакологических свойств / П. Г. Мадонов [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 4. - С. 83.

61. Эффективность применения препарата Тромбовазим при хронической венозной недостаточности на фоне применения гормональной заместительной терапии и гормональных оральных контрацептивов / П. Г. Мадонов [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. XVII рос. нац. конг. - М., 2010. - С. 175.

62. 20 ^g versus >20 ^g estrogen combined oral contraceptives for contraception / M. F. Gallo [et al.] // Cohrane library. - 2013. - CD003989. - Pub. 5.

http ://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858. CD003 989.pub5/full.

63. A low molecular weight chymotrypsin-like novel fibrinolytic enzyme from Streptomyces sp. CS624 / Poonam Mander [et al.] // Process Biochemistry. - 2011. -Vol. 46, № 7. - P. 1449-1455.

64. A novel alkaline serine protease with fibrinolytic activity from the polychaete, Neanthes japonica / Shaohua Wang [et al.] // Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology. - 2011. - Vol. 159, № 1. - P. 18-25.

65. A novel fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese Natto; a typical and popular soybean food in the Japanese diet / H. Sumi [et al.] // Experientia. -1987. - Vol. 43 (10). - P. 1110-1111.

66. A novel serine protease with human fibrino(geno)lytic activities from Artocarpus heterophyllus latex / Jaruwan Siritapetawee [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. - 2012. - Vol. 1824, № 7. -P. 907-912.

67. Amyloid-Degrading Ability of Nattokinase from Bacillus subtilis Natto / Ruei-Lin Hsu [et al.] // J. Agric. FoodChem. - 2009. - Vol. 57 (2). - P. 503-508.

68. Antithrombotic effects of a newly purified fibrinolytic protease from Urechis unicinctus / Qingqing Bi [et al.] // Thrombosis Research. - 2013. - Vol. 132, № 2. - P. e135-e144.6.

69. Bafibrinase: A non-toxic, non-hemorrhagic, direct-acting fibrinolytic serine protease from Bacillus sp. strain AS-S20-I exhibits in vivo anticoagulant activity and thrombolytic potency / A. K. Mukherjee [et al.] // Biochimie. - 2012. - Vol. 94, № 6. -P. 1300-1308.

70. Blood pressure measurement prior to initiating hormonal contraception: a systematic review / N. K. Tepper [et al.] // Contraception. - 2013. - Vol. 87, № 5. -P. 631-638.

71. Blood Viscosity and Elevated Carotid Intima-Media Thickness in Men and Women: The Edinburgh Artery Study / J. Lee Amanda [et al.] // Circulation. - 1998. -Vol. 97. - P. 1467-1473.

72. BSF1 fibrinolytic enzyme from a marine bacterium Bacillus subtilis A26: Purification, biochemical and molecular characterization / Rym Agrebi [et al.] // Process Biochemistry. - 2009. - Vol. 44, № 11. - P. 1252-1259.

73. Characterization, mechanism of anticoagulant action, and assessment of therapeutic potential of a fibrinolytic serine protease (Brevithrombolase) purified from Brevibacillus brevis strain FF02B / Sourav Majumdar [et al.] // Biochimie. - 2014. -Vol. 103. - P. 50-60.

74. Cloning and expression of a fibrinolytic enzyme (subtilisin DFE) gene from Bacillus amyloliquefaciens DC-4 in Bacillus subtilis / Yong Peng [et al.] // Research in Microbiology. - 2004. - Vol. 155, № 3. - P. 167-173.

75. Combination contraceptives: effects on weight / M. F. Gallo [et al.] // Cochrane library. - 2014. - CD 003987.

76. Combined oral contraceptives: venous thrombosis / M. de Bastos [et al.] // The Cochrane Library - 2014. - CD 010813. - Pub. 2. http ://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD010813.pub2/abstract 111.

77. Dietary supplementation of fermented soybean, natto, suppresses intimal thickening and modulates the lysis of mural thrombi after endothelial injury in rat femoral artery / Y. 1. Suzuki [et al.] // Life Sciences. - 2003. - Vol. 73, № 10. -P. 1289-1298.

78. Dietary supplementation of fermented soybean, natto, suppresses intimal thickening and modulates the lysis of mural thrombi after endothelial injury in rat femoral artery / Yasuhiro Suzuki [et al.] // Life Sciences. - 2003. - Vol. 73, Iss. 10. -P. 1289-1298.

79. Dietary supplementation with fermented soybeans suppresses intimal thickening / Yasuhiro Suzuki [et al.] // Nutrition. - 2003. - Vol. 19, Iss. 3. - P. 261-264.

80. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis / B. H. Stegeman [et al.] // BMJ. - 2013. -Vol. 12. - P. 347.

81. Direct acting anti-thrombotic serine protease from brown seaweed Costaria costata / Dae-Won Kim [et al.] // Process Biochemistry. - 2013. - Vol. 48, № 2. -

P. 340-350.

82. Effect of nat to diet on blood pressure, in Basic and Clinical Aspects of Japanese Traditional Food Natto II / M. Maruyama [et al.]. - Japan Technology Transfer Association (JTTAS), 1998. - P. 1-3.

83. Effects of Nattokinase on Blood Pressure: A Randomized, Controlled Trial / J. Y. Kim [et al.] // Hypertension Research. - 2008. - Vol. 31, № 8. - P. 1583-1588.

84. Efficacy and Safety of Natto Extract. - 2007. -http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00447434?term=nattokinase&rank=3Clini calTrials.gov Identifier: NCT004474343.

85. Evaluating thrombolytic efficacy and thrombus targetability of RGDS-liposomes encapsulating subtilisin FS33 in vivo / C. Wang [et al.] // Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. - 2010. - Vol. 27, № 2. - P. 332-336.

86. Grimes, D. A. Oral contraceptives for functional ovarian cysts, University of North Carolina, School of Medicine, Obstetrics and Gynecology, Chapel Hill, North Carolina, USA / D. A. Grimes // The Cochrane Library. - 2014. - CD 006134. - Pub. 5. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006134.pub5/abstract.

87. Gronich, N. Higher risk of venous thrombosisassociated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based study / N. Gronich, I. Lavi, G. Rennert // CMAJ. - 2011. - Vol. 183. - P. E1319-1325.

88. Hugon-Rodin, J. Epidemiology of hormonal contraceptives-related venous thromboembolism / J. Hugon-Rodin, A. Gompel, G. Plu-Bureau // Eur J Endocrinol. -2014. - Vol. 171 (6). - P. R221-230.

89. Identification of two novel fibrinolytic enzymes from Bacillus subtilis QK02 / J. H. Ko [et al.] // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 137, № 1. - P. 65-74.

90. Jick, S. S. Risk of non-fatal venous thromboembolism inwomen using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data / S. S. Jick, R. K. Hernandez // BMJ. - 2011. - Vol. 342. - P. 2151.

91. Kim. Ji Young Effects of Nattokinase on Blood Pressure: A Randomized,

Controlled Trial. / Ji Young Kim, Si Nae Gum, Jean Kyung Paik // Hypertension Research. - 2008. - Vol. 31. - P. 1583-1588.

92. Kotb, E. Activity assessment of microbial fibrinolytic enzymes / E. Kotb // Appl Microbiol Biotechnol. - 2013. - Vol. 97, № 15. - P. 6647-6665.

93. Lampe, B. J. Toxicological assessment of nattokinase derived from Bacillus subtilis var. natto / B. J. Lampe, J. C. English // Food Chem Toxicol. - 2016. -Vol. 88.

- P. 87-99.

94. Lidegaard 0. Hormonal contraception and venous thromboembolic risk in midlife women / 0. Lidegaard // Maturitas. - 2013. - Vol. 74, N 1. - P. 1-2,5.

95. Lidegaard, O. Hormonal contraception, thrombosis an dage / O. Lidegaard // Expert Opin Drug Saf. - 2014. - Vol. 13 (10). - P. 1353-60.

96. Markland, F. S. The Enzymes / F. S. Markland, E. L. Smith // Sed. - 1971. -Vol. 3. - P. 561-608.

97. Microbial and endogenous origin of fibrinolytic activity in traditional fermented foods of Northeast India / Anand Singh Thangjam [et al.] // Food Research International. - 2014. - Vol. 55. - P. 356-362.

98. Mine, Yoshinori Fibrinolytic enzymes in Asian traditional fermented foods / Yoshinori Mine, Ada Ho Kwan Wong, Bo Jiang // Food Research International. - 2005.

- Vol. 38, № 3. - P. 243-250.

99. National, regional, and global rates and trends in contraceptive prevalence and unmet need for family planning between 1990 and 2015: a systematic and comprehensive analysis / L. Alkema [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9878. -P. 1642-1652.

100. Nattokinase Atherothrombotic Prevention Study (NAPS), 2014. -http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02080520?term=nattokinase&rank=2ClinicalTrial s.gov Identifier: NCT02080520 This study is not yet open for participant recruitment. Verified March 2014 by University of Southern California; Sponsor: University of Southern California.

101. Nattokinase decreases plasma levels of fibrinogen, factor VII, and factor VIII in human subjects / Chien-Hsun Hsia [et al.] // Nutrient Research. - 2009. -

Vol. 29, Iss. 3. - P. 145-220.

102. O'Brien, S. H. Contraception-Related Venous Thromboembolism in Adolescents / S. H. O'Brien // Semin Thromb Hemost. - 2014. - Vol. 40 (1).- P. 66-71.

103. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis / L. Manzoli [et al.] // Drug Saf. - 2012. - Vol. 35, N 3. - P. 191-205.

104. Ottesen, M. The subtilisins. Original Research Article / M. Ottesen, I. Svendsen // Meth. Enzym. - 1970. - Vol. 19. - P. 199-215.

105. Peng, Yong Microbial fibrinolytic enzymes: an overview of source, production, properties, and thrombolytic activity in vivo / Yong Peng, Xiaojuan Yang, Yizheng Zhang // Applied Microbiology and Biotechnology. - 2005. - Vol. 69, № 2. -P. 126-132.

106. Popovic, Tatjana A novel subtilase from common bean leaves / Tatjana Popovic, Vida Puizdar, Joze Brzin // Febs Letters. - 2002. - Vol. 530, № 1-3. -P. 163-168.

107. Prafulla, M. Mahajan Fibrinolytic enzyme from newly isolated marine bacterium Bacillus subtilis ICTF-1: Media optimization, purification and characterization / Mahajan M. Prafulla, Nayak Shubhada, Lele S. Smita // Journal of Bioscience and Bioengineering. - 2012. - Vol. 113, № 3. - P. 307-314.

108. Prevention of venous thrombosis in long-haul flights with Flite Tabs: the LONFLIT-FLITE randomized, controlled trial / M. R. Cesarone [et al.] // Angiology. -2003. - Vol. 54, № 5. - P. 531-539.

109. Purification and biochemical properties of a fibrinolytic enzyme from Bacillus subtilis-fermented red bean / Chen-Tien Chang [et al.] // Food Chemistry. -2012. - Vol. 133, № 4. - P. 1611-1617.

110. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme of Bacillus subtilis DC33, isolated from Chinese traditional Douchi / C. T. Wang [et al.] // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. - 2006. - V. 33, № 9. - P. 750-758.

111. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced from Bacillus sp. strain CK 11-4 screened from chungkook-jang / W. Kim [et al.] // Appl. Environ. Microbial. - 1996. - V. 62, № 7. - P. 2482-2488.

112. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced by Bacillus amyloliquefaciens DC-4 screened from douchi, a traditional Chinese soybean food / Y. Peng [et al.] // Comp Biochem Physiol (B). - 2003. - Vol. 134. - P. 45-52.

113. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced by Bacillus amyloliquefaciens DC-4 screened from douchi, a traditional Chinese soybean food / Yong Peng [et al.] // Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology. - 2003. - Vol. 134, № 1. - P. 45-52.

114. Purification and characterization of a novel fibrinolytic enzyme from fruiting bodies of Korean Cordyceps militaris / Du Bok Choi [et al.] // Bioresource Technology. - 2011. - Vol. 102, № 3. - P. 3279-3285.

115. Purification and characterization of a strong fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese Natto, a popular soybean fermented food in Japan / M. Fujita [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1993. -Vol. 197, Iss. 3. - P. 1340-1347.

116. Purification and Characterization of a Strong Fibrinolytic Enzyme (Nattokinase) in the Vegetable Cheese Natto, a Popular Soybean Fermented Food in Japan / M. Fujita [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. -1993. - Vol. 197, № 3. - P. 1340-1347.

117. Purification, biochemical properties and antithrombotic effect of a novel Streptomyces enzyme on carrageenan-induced mice tail thrombosis model / Jaya Ram Simkhada [et al.] // Thrombosis Research. - 2012. - Vol. 129, № 2. - P. 176-182.

118. Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users / T. C. Cheetham [et al.] // Contraception. - 2013. - Vol. 87, N 1. - P. 93-100.

119. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohortstudy, 2001-2009 / O. Lidegaard [et al.] // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - P. 6423.

120. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study basedon UK General Practice Research Database / L. Parkin [et al.] // BMJ. - 2011. - Vol. 342. - P. 2139.

121. Rott, H. Contraception, venous thrombosis and biological plausability / H. Rott // Minerva Med. - 2013. - Vol. 104 (2). - P. 161-167.

122. Sex hormone-binding globulin as a marker for the thrombotic risk of hormonal contraceptives / M. Raps [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, N 6. - P. 992-997.

123. Spreer, A. Characterization of an extracellular subtilisin protease of Rhizopus microsporus and evidence for its expression during invasive rhinoorbital mycosis / A. Spreer, R. Rüchel, U. Reichard // Med Mycol. - 2006. - Vol. 44, № 8. -P. 723-731.

124. Sumi H. Healthy Microbe "Bacillus natto". Interview with Doctor of Medicine Hiroyuki Sumi / H. Sumi. - Japan Bio Science Laboratory Co., Ltd., 1998.

125. Tai, M. W. Nattokinase for prevention of thrombosis / M. W. Tai, B. V. Sweet // Am J Health Syst Pharm. - 2006. - Vol. 63 (12). - P. 1121-1123.

126. Tepper, N. K. Superficial venous disease and combined hormonal contraceptives: a systematic review / N. K. Tepper, P. A. Marchbanks, K. M. Curtis // Contraception. - 2015. - Vol. 94 (3). - P. 275-9.

127. Thrombolytic Effect of Nattokinase on a Chemically Induced Thrombosis Model in Rat / Mitsugu Fujita [et al.] // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 1995. -Vol. 18, № 10. - P. 1387-1391.

128. Thrombolytic effect of subtilisin QK on carrageenan induced thrombosis model in mice / F. Yan [et al.] // J Thromb Thrombolysis. - 2009. - Vol. 28, № 4. -P. 444-448.

129. Thrombolytic effects of Douchi fibrinolytic enzyme from Bacillus subtilis LD-8547 in vitro and in vivo / J. Yuan [et al.] // BMC Biotechnol. - 2012. - Vol. 12. -P. 36-45.

130. Transport of Nattokinase across the Rat Intestinal Tract / Mitsugu Fujita [et al.] // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 1995. - Vol. 18, № 9. - P. 1194-1196.

131. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-upstudy, Denmark 2001-2010 / O. Lidegaard [et al.] // BMJ. - 2012. - Vol. 344. -P. 2990-2998.

132. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10 / O. Lidegaard [et al.] // BMJ. - 2012. - Vol. 344. - e2990 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22577198.

133. Wang, San-Lang Purification and biochemical characterization of a nattokinase by conversion of shrimp shell with Bacillus subtilis TKU007 / San-Lang Wang, Ying-Ying Wu, Tzu-Wen Liang // New Biotechnology. - 2011. -Vol. 28, № 2. - P. 196-202.

134. Wacholder, S. Selection of controls in case-control studies: I. Principles / S. Wacholder, J. K. McLaughlin, D. Silverman // Am J Epidemiol. - 1992. -Vol. 135. -P. 1019-28.

135. Wacholder, S. Selection of controls in case-control studies: II. Types of controls / S. Wacholder, D. T. Silverman, J. K. McLaughlin // Am J Epidemiol. - 1992. -Vol. 135. - P. 1029-41. III. Item. Selection of controls in case-control studies. III. Design options // Am J Epidemiol. - 1992. -Vol. 135. - P. 1042-50.

136. Yildiz, B. O. Approach to the patient: contraception in women with polycystic ovary syndrome / B. O. Yildiz // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. -Vol. 100 (3). - P. 794-802.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рисунок 1 - Цифровое изображение с микропрепаратов ДНК-комет костного мозга (введение мышам метилметансульфоната -позитивный контроль) х 200................................. С. 110

2. Рисунок 2 - Цифровое изображение с микропрепаратов ДНК-комет костного мозга (введение мышам растворителя - негативный контроль) х 200............................................ С. 110

3. Рисунок 3 - Цифровое изображение с микропрепаратов ДНК-комет костного мозга (введение мышам ЛПИС в дозе 250 мг/кг) х 200. . . . С. 111

4. Рисунок 4 - Цифровое изображение с микропрепаратов ДНК-комет костного мозга (введение мышам ЛПИС в дозе 2 000 мг/кг) х 200. . С. 112

5. Рисунок 5 - Дозозависимый характер ДНК-повреждений......... С. 112

6. Рисунок 6 - Медиана, размах и интерквартильный размах АПТВ

(сек) до начала терапии и на 14 сутки.......................... С. 122

7. Рисунок 7 - Медиана, размах и интерквартильный размах тромбинового времени (сек) до начала терапии и на 14 сутки...... С. 122

8. Рисунок 8 - Медиана, размах и интерквартильный размах ПТВ

(сек) до начала терапии и на 14 сутки......................... С. 124

9. Рисунок 9 - Медиана, размах и интерквартильный размах МНО до начала терапии и на 14 сутки................................. С. 124

10. Рисунок 10 - Медиана, размах и интерквартильный размах фибриногена (г/л) до начала терапии и на 14 сутки.............. С. 125

11. Рисунок 11 - Медиана, размах и интерквартильный размах РФМК (мкг/мл) до начала терапии и на 14 сутки...................... С. 126

12. Рисунок 12 - Медиана, размах и интерквартильный размах Д-димеров (мкг/дл) до начала терапии и на 14 сутки............. С. 127

13. Рисунок 13 - Медиана, размах и интерквартильный размах фибринолиза (мин) до начала терапии и на 14 сутки.............. С. 127

14. Рисунок 14 - Медиана, размах и интерквартильный размах

плазмино-гена (%) до начала терапии и на 14 сутки.............. С. 128

15. Рисунок 15 - Медиана, размах и интерквартильный размах агрегации с коллагеном (%) до начала терапии и на 14 сутки...... С. 129

16. Рисунок 16 - Клиническая эффективность терапии ЛПИС у женщин основной группы в соответствии со шкалой VCSS........ С. 138

17. Рисунок 17 - Суммарная динамика качества жизни у женщин основной группы в соответствии со шкалой С^^ после проведённой терапии ЛПИС................................. С. 140

18. Рисунок 18 - Динамика болевого синдрома у женщин основной группы после проведённой терапии ЛПИС..................... С. 141

19. Рисунок 19 - Динамика функциональной активности у женщин основной группы после проведённой терапии.................. С. 142

20. Рисунок 20 - Динамика психологического состояния у женщин основной группы после проведённого лечения ЛПИС............ С. 142

21. Рисунок 21 - Объединённая динамика качества жизни у женщин основной группы в соответствии со шкалой С^^ после проведённой терапии ЛПИС................................. С. 143

22. Рисунок 22 - Клиническая эффективность терапии диосмином у женщин контрольной группы в соответствии со шкалой VCS..... С. 144

23. Рисунок 23 - Клиническая эффективность терапии диосмином у женщин контрольной группы в соответствии со шкалой С^^. . . . С. 147

24. Таблица 1 - Группы животных по изучению возможного эмбриотоксического и тератогенного действия, реализуемого в антенатальном периоде...................................... С. 60

25. Таблица 2 - Группы животных по изучению возможного эмбриотоксического и тератогенного действия, реализуемого в постнатальном периоде..................................... С. 62

26. Таблица 3 - Группы животных при изучении влияния лекарственного средства на генеративную функцию............. С. 63

27. Таблица 4 - Шкала оценки тяжести ХВН....................... С. 78

28. Таблица 5 - Прирост массы тела беременных крыс, которым вводили лекарственное средство с 1 по 19 день беременности (г,

X ± т).................................................... С. 86

29. Таблица 6 - Влияние лекарственного средства на эмбриональное развитие крыс, которым вводили лекарственное средство с 1 по 19

день беременности (X ± т).................................. С. 87

30. Таблица 7 - Макроскопический осмотр плодов, полученных от крыс-самок, которым вводили лекарственное средство с 1 по 19

день беременности (X ± т).................................. С. 88

31. Таблица 8 - Влияние ЛПИС на состояние процессов оссификации плодов, полученных от крыс-самок, которым вводили лекарственное средство с 1 по 19 день беременности (X ± т)...... С. 89

32. Таблица 9 - Патологические изменения внутренних органов плодов на 20-й день беременности, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 1 по 19 день беременности. С. 90

33. Таблица 10 - Динамика массы тела беременных крыс, которым вводили лекарственное средство с 6-20-й день беременности в ВД

(г)....................................................... С. 92

34. Таблица 11 - Динамика массы тела крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 6-20-й день беременности в

ВД (г).................................................... С. 93

35. Таблица 12 - Индекс выживаемости крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 6-20-й день беременности в ВД

(г)....................................................... С. 94

36. Таблица 13 - Физическое развитие крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 6-20-й день беременности в

ВД (г).................................................... С. 95

37. Таблица 14 - Способность крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 6-20-й день беременности в ВД, удерживаться на горизонтальной веревочке и формирование

сенсорно-двигательных рефлексов на 5-й день жизни............ С. 96

38. Таблица 15 - Способность крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 6-20-й день беременности в ВД, удерживаться на горизонтальной веревочке и формирование сенсорно-двигательных рефлексов на 15-й день жизни........... С. 97

39. Таблица 16 - Поведение крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 6-20-й день беременности в ВД в «открытом поле» в одномесячном возрасте..................... С. 98

40. Таблица 17 - Способность крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 6-20-й день беременности в ВД к обучению (тест УРПИ)...................................... С. 99

41. Таблица 18 - Способность крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС с 6-20-й день беременности в ВД избавлению от стресс-реакции (тест Хандерсона в модификации

Н.А. Бондаренко).......................................... С. 100

42. Таблица 19 - Влияние лекарственного средства на репродуктивную функцию крыс-самок....................................... С. 103

43. Таблица 20 - Динамика массы крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС в течение 15 дней до спаривания (г)...... С. 104

44. Таблица 21 - Индекс выживаемости крысят, полученных от крыс-самок, которым вводили ЛПИС в течение 15 дней до спаривания................................................ С. 104

45. Таблица 22 - Влияние лекарственного средства на репродуктивную функцию крыс-самцов...................................... С. 105

46. Таблица 23 - Динамика массы крысят, полученных от интактных крыс-самок, скрещенных с самцами, которым вводили лекарственное средство в течение 48 дней до спаривания (г)....... С. 106

47. Таблица 24 - Индекс выживаемости крысят, полученных от интактных крыс-самок, скрещенных с самцами, которым вводили лекарственное средство в течение 48 дней до спаривания......... С. 107

48. Таблица 25 - Влияние ЛПИС на уровень ДНК-повреждений (% ДНК-комет) в органах и тканях мышей........................ С. 108

49. Таблица 26 - Распределение обследованных женщин по возрасту. . С. 113

50. Таблица 27 - Заболеваемость обследованных женщин............ С. 114

51. Таблица 28 - Социальное положение наблюдаемых женщин...... С. 114

52. Таблица 29 - Возраст менархе................................ С. 115

53. Таблица 30 - Структура нарушений менструального цикла........ С. 116

54. Таблица 31 - Структура гинекологической патологии............ С. 116

55. Таблица 32 - Исходы беременностей у обследованных женщин. . . . С. 117

56. Таблица 33 - Результаты бактериологического исследования...... С. 118

57. Таблица 34 - Длительность приема КОК....................... С. 118

58. Таблица 35 - Биохимические показатели у пациенток с ХВН,

М ± т.................................................... С. 120

59. Таблица 36 - Оценка динамики АПТВ до начала и после окончания лечения (сек.).............................................. С. 121

60. Таблица 37 - Оценка динамики тромбинового времени до и после лечения (сек.).............................................. С. 121

61. Таблица 38 - Оценка динамики системы гемостаза до и после лечения................................................... С. 123

62. Таблица 39 - Характеристика УЗИ у пациенток с ХВН до лечения. . С. 130

63. Таблица 40 - Характеристика УЗИ у пациенток с ХВН после лечения................................................... С. 131

64. Таблица 41 - Ультразвуковые показатели у пациенток с ХВН,

М ± т.................................................... С. 132

65. Таблица 42 - Показатели кровотока у пациенток с ХВН, М ± т. . . . С. 132

66. Таблица 43 - Показатели ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей у пациенток с ХВН до лечения (М ± т)........................................... С. 134

67. Таблица 44 - Показатели ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей у пациенток с ХВН после

лечения (М ± т)........................................... С. 134

68. Таблица 45 - Эффективность терапии ЛПИС у женщин основной группы в соответствии со шкалой VCSS....................... С. 136

69. Таблица 46 - Эффективность терапии у женщин основной группы

в соответствии со шкалой С^^.............................. С. 139

70. Таблица 47 - Эффективность терапии диосмином у женщин группы сравнения в соответствии со шкалой VCSS.............. С. 144

71 Таблица 48 - Эффективность терапии диосмином у женщин

контрольной группы в соответствии со шкалой С^^............ С. 146

ПРИЛОЖЕНИЕ А

(справочное)

ОПРОСНИК - ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТА С ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ (С!УЩ - ChronicVenousInsufficiencyQuestionnaire)

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТА С ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

(CIVIQ - Chronic Venous Insufficiency Questionnaire)

Много людей жалуется на боли в ногах. Мы хотели бы узнать, как часто беспокоят и насколько сильно влияют данные проблемы на повседневную жизнь.

Ниже приведеи перечень симптомов, ощущений, которые Вы можете испытывать и которые могут так или иначе сделать повседневную жизнь более трудной. По каждому симптому, ощущению или дискомфорту, ответьте пожалуйста следующим образом:

Пожалуйста, укажите, испытываете ли Вы тот или иной симптом/ощущение, и, если ответ - 'да', насколько он/оно выражены. Из пяти возможых вариантов ответа выберите наиболее подходящий.

Обведите цифру 1 если Вы чувствуете, что симптомы,

ощущения к Вам не относятся

Обведите цифру 2, 3, 4 или 5 если Вы ощущали симптомы, описанный

дискомфорт в той или иной степени

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТА С ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

(CIVIQ - Chronic Venous Insufficiency Questionnaire)

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТА С ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

(CIVIQ - Chronic Venous Insufficiency Questionnaire)

В течение последних 4 недель в какой степени проблемы с ногами беспокоили Вас при выполнении действий, перечисленных ниже? Для каждого определения в списке ниже укажите степень выраженности, отметив выбранное число.

Не беспокоили Слегка беспокоили Умеренно беспокоили Сильно беспокоили Было невозможно выполнить

4) Долго стоять 1 2 3 4 5

5) Подниматься на несколько лестничных пролетов 1 2 3 4 5

6) Низко нагибаться, становиться на колени 1 2 3 4 5

7) Быстро идти 1 2 3 4 5

8) Ехать в транспорте, автомобиле, летать на самолетах 1 2 3 4 5

9) Выполнять работу по дому (заниматься делами на кухне, держать ребенка на руках, гладить, мыть пол и тп.) 1 2 3 4 5

10) Ходить на прогулки, свадьбы, вечеринки, фуршеты 1 2 3 4 5

11) Заниматься спортом, делать физические упражнения 1 2 3 4 5

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТА С ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

(CIVIQ — Chronic Venous Insufficiency Questionnaire)

Проблемы с ногами могут также влиять на Ваше настроение. В какой степени приведенные ниже фразы соответствуют тому, как Вы себя чувствовали в течение последних 4 недель? Для каждого определения в списке ниже укажите степень соответствия, отметив выбранное число.

Никогда Очень редко Иногда Очень часто Всегда

12) Я был (была) взвинчен (а) 1 2 3 4 5

13)Я быстро уставал (а) 1 2 3 4 5

14) Я чувствовал (а), что обременяю других 1 2 3 4 5

15) Я всегда должен был (должна была) предпринимать меры предосторожности 1 2 3 4 5

16) Я стеснялся (лась) показывать свои ноги 1 2 3 4 5

17) Я легко раздражался (лась) 1 2 3 4 5

18) Я чувствовал (а) себя нетрудоспособным (ой) 1 2 3 4 5

19) Мне было трудно начинать двигаться по утрам 1 2 3 4 5

20) У меня не было желания выходить на улицу 1 2 3 4 5