Фармакологические эффекты и клиническое применение субстратно-управляемого тромболизиса прямым пероральным фибринолитиком на основе иммобилизированных субтилизинов (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Мишенина Светлана Владимировна

• Мишенина Светлана Владимировна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Мишенина Светлана Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

.1 Фармакологические эффекты субтилизинов

.1.1 Характеристика субтилизинов

.1.2 Класс-специфические фармакологические свойства субтилизинов

.1.3 Перспективы применения субтилизинов

.2 Современные тромболитические препараты

.2.1 Бактериальные активаторы плазминогена

.2.2 Тканевые активаторы плазминогена

.2.3 Экзогенная тромболитическая протеиназа - Тромбовазим®

.2.4 Донорский плазмин - Фибринолизин®

.3 Проблемные точки фармакологического тромболизиса

.4 Иммобилизированные субтилизины - новый класс пероральных тромболитиков58

.4.1 Физико-химические свойства иммобилизированных субтилизинов

.4.2 Фармакологические свойства иммобилизированных субтилизинов

.4.3 Клиническое применение иммобилизированных субтилизинов

.5 Современные способы лечения острого венозного тромбоза

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальное исследование in vitro прямого тромболитического действия ПТОС

2.2 Экспериментальное исследование in vivo тромболитического действия ПТОС

2.3 Определение содержания ПТОС в плазме и лимфе при пероральном введении

2.4 Клиническое исследование эффективности и безопасности применения ПТОС у больных с острым венозным тромбозом

2.4.1 Информация об изучаемом препарате

2.4.2 Дизайн клинического исследования

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Экспериментальное исследование in vitro прямого тромболитического действия ПТОС

3.2 Экспериментальное исследование in vivo тромболитического действия ПТОС

3.3 Определение содержания ПТОС в плазме и лимфе при пероральном введении ПТОС

3.4 Клиническое исследование эффективности и безопасности применения ПТОС у больных с острым венозным тромбозом

3.4.1 Результаты исследования выборки «Протокол 1»

3.4.1.1 Демографические данные

3.4.1.2 Параклинические данные до проведения терапии

3.4.1.3 Оценка клинических проявлений острой венозной недостаточности

3.4.2 Результаты исследования выборки «Протокол 2»

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Экспериментальное исследование in vitro прямого тромболитического действия ПТОС

4.2 Экспериментальное исследование in vivo тромболитического действия ПТОС

4.3 Определение ПТОС в плазме и лимфе при пероральном введении

4.4 Клиническое исследование эффективности и безопасности применения ПТОС у

больных с острым венозным тромбозом

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические эффекты и клиническое применение субстратно-управляемого тромболизиса прямым пероральным фибринолитиком на основе иммобилизированных субтилизинов (экспериментально-клиническое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Тромботические заболевания и тромбоэмболические осложнения составляют важнейшую медицинскую проблему. В Российских клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике венозных тромботических заболеваний (2019) [46] указано, что повышение качества диагностики, лечения и профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) и вторичных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) позволяет спасти жизнь тысяч людей, обеспечивает заметное снижение финансового давления на бюджет здравоохранения благодаря предотвращению тяжелых инвалидизирующих заболеваний. Добиться перелома ситуации возможно только с помощью широкого внедрения высокоэффективных лечебно-диагностических программ и стандартизации способов профилактики ТГВ и ВТЭО. Именно это утверждение ведущих российских врачей явилось своего рода идеологической основой для проведённой работы и написания данной диссертации.

В Клинических рекомендациях по профилактике тромбоэмболических состояний и оказанию скорой медицинской помощи при острых венозных тромбозах (2018 г.) [71], созданных на основании публикаций, вошедших в Кохрейновскую библиотеку, баз данных MEDLINE, EMBASE и PUBMED при глубине поиска 10 лет, представлена схема лечения ТГВ по догоспитальном и госпитальном этапах. На догоспитальном этапе проводится терапия, направленная на предупреждение прогрессирования внутрисосудистого тромбообразования: антикоагулянтные и антиагрегантные препараты и адекватное обезболивание с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов. Тактика лечения пациентов на стационарном этапе определяется сосудистым хирургом. Основными методами лечения ТГВ является антикоагулянтная терапия и эластическая компрессия конечности (при отсутствии выраженного болевого синдрома), оптимально - с использованием эластического трикотажа.

По мнению авторов Рекомендаций, тромбэктомия из глубоких вен и тромболизис не должны рассматриваться как общепринятые процедуры у пациентов с тромбозом глубоких вен. К столь сдержанной позиции в отношении тромболизиса при ТГВ приводят следующие обстоятельства. В настоящее время основой тромболитической терапии является фармакологический тромболизис активаторами плазминогена. С одной стороны, эта технология применяется достаточно широко для экстренной терапии при жизнеугрожающих инфаркте миокарда и ишемическом инсульте. С другой стороны, общеизвестны геморрагические риски применения активаторов плазминогена и непредсказуемость их эффекта при системном введении в случае ТГВ. Вариабельность эффекта тромболитиков и антикоагулянтов обусловлена состоянием организма, сопутствующими заболеваниями, диетическими пристрастиями больного, принимаемыми препаратами и в очень большой степени генетическими особенностями больного [54, 69, 115, 116, 120, 151, 166, 196].

Таким образом, сложилась драматическая ситуация, когда, несмотря на то, что патогенез развития тромбоза изучен достаточно полно, фармакологические способы профилактики и лечения этого заболевания остаются ограниченными. Вопрос создания и внедрения в практику препарата для лечения тромбоза, который сохранял бы все преимущества традиционных лекарственных средств и обладал бы большей предсказуемостью и безопасностью, стоит остро и перед разработчиками лекарственных средств, и перед практическими врачами.

В настоящее время сложились реальные предпосылки к решению этой проблемы. В российской и международной научной литературе можно найти достаточно публикаций о возможной терапевтической значимости применения субтилизинов и подобных им ферментов для лечения инсультов, инфарктов, тромбозов [58, 66, 74, 106]. В 2014 году в США приступили к клиническим исследованиям лекарственного средства на основе субтилизинов. По официальным сведениям FDA, это клиническое исследование под названием NAPS, спонсор University of Southern California, было рассчитано на 5 лет и завершилось в мае 2019 г. [138].

Признание всей мировой медицинской общественностью уникальных терапевтических свойств субтилизинов, сейчас можно рассматривать как свершившийся факт. В 2018 г. Ф. Арнольд за работы по изменению каталитической способности субтилизина получила Нобелевскую премию по химии. Таким образом, лекарственные препараты на основе субтилизинов, несомненно, будут востребованы и значимы для лечения тяжёлой сосудистой патологии, в том числе и тромботического генеза.

Степень разработанности

По мере нарастания объёма научно-исследовательской информации о субтилизинах расширялись перспективы их применения в клинической практике [3, 63, 69, 104]. В работе Sourav Majumdar [125] представлены результаты исследования тромболитической активности Brevithrombolase, было показано, что Brevithrombolase не ингибирует фактор Ха, и механизм его антикоагулянтого действия связан с ферментным расщеплением тромбина. Тромболитическая активность Brevithrombolase превосходит таковую плазмина и стрептокиназы. Антикоагулянтная активность Brevithrombolase сравнима с гепарином, антитромбином-Ш и варфарином. В совокупности свойства Brevithrombolase свидетельствуют о его терапевтическом потенциале в разработке кардиоваскулярного препарата на основе этого фермента.

По мнению Kotb E. [109], фибринолитические ферменты привлекают гораздо больше внимания, чем типичные тромболитические препараты из-за высоких цен и побочных эффектов последних.

Опубликованы материалы Lampe B.J. [111] по проведению нескольких GCP-комплаентных исследований ферментного продукта на основе субтилизина -наттокиназы NSK-SD (Japan Bio Science Laboratory Co., Ltd., Japan). Первое зарегистрированное клиническое исследование наттокиназы было завершено в 2007 г. - Efficacy and Safety of Natto Extract Clinical Trials, идентификационный номер: NCT00447434. Целью данного исследования было сравнение действия

экстракта натто на фибринолитические факторы и ферменты крови при приеме здоровыми добровольцами, больными на диализе и пациентами с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. После было инициировано исследование Nattokinase Atherothrombotic Prevention Study (NAPS) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02080520), завершившееся в 2019 г. [138].

Но, несмотря на эти попытки, в настоящий момент в мировой фармакологии и клинической медицине нет лекарственного препарата в качестве перорального тромболитика. В 2001 г. в Российской Федерации зарегистрирован лекарственный препарат Тромбовазим, который в качестве активного фармакологического агента содержит иммобилизированные субтилизины. Тромбовазим зарегистрирован по показанию лечение тяжёлых форм хронической венозной недостаточности (ХВН) и, соответственно, клинические исследования были проведены именно по этой нозологии. В данной диссертации представлены результаты экспериментальных и клинических исследований лекарственного препарата Тромбовазим в качестве перорального тромболитического средства на основе иммобилизированных субтилизинов для лечения острых венозных тромбозов.

Таким образом, в свете выполненного диссертационного исследования иммобилизированные субтилизины приобретают новое фармакологическое и клиническое реноме.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: in vitro, на моделях лизиса тромбов с различными сроками формирования, in vivo, на модели локального тромбоза и в клинике при острых венозных тромбозах, изучить эффективность субстратно-управляемого тромболизиса иммобилизированными субтилизинами.

Задачи исследования:

1. In situ, на модели перфузии тромбов различной степени зрелости раствором иммобилизированных субтилизинов, определить оптимальные сроки субстратно-управляемого тромболизиса;

2. In vivo, на модели тромб-связанной сосудистой окклюзии, изучить тромболитические эффекты перорального введения иммобилизированных субтилизинов и оценить выраженность реперфузии в ишемизированном бассейне;

3. В клиническом исследовании у больных с острыми венозными тромбозами нижних конечностей изучить влияние дозы и дискретности иммобилизированных субтилизинов на тромболизис in situ и состояние тромб-связанного сосудистого бассейна;

4. В клиническом исследовании у больных с острыми венозными тромбозами нижних конечностей в условиях применения линейки доз иммобилизированных субтилизинов изучить переносимость и безопасность лекарственного препарата;

5. Разработать новую медицинскую технологию субстратно-управляемого тромболизиса прямым пероральным фибринолитиком на основе иммобилизированных субтилизинов при острых венозных тромбозах нижних конечностей.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данное исследование обладает большой теоретической и практической значимостью как для фармакологии, так и для клинической медицины. Фармакологические исследования имеют фундаментальный характер. Они существенно расширяют представления о фармакологических эффектах субтилизинов. В фармакологической части приведены данные о первичной и вторичной фармакодинамике, представлены новые сведения о фармакокинетике субтилизинов. По результатам экспериментального исследования установлено, что первичная фармакодинамика субтилизинов реализуется в виде прямого тромболитического действия субтилизинов на тромбы различной давности. Установлено, что субтилизины способны растворять как «свежие» (1, 2 часа), так и «старые» (24 часа) тромбы. Установлено, что тромболизис под действием субтилизинов имеет специфический процесс разрушения тромба без его

фрагментации, а посредством послойного растворения. Это обстоятельство существенно отличает тромболитический эффект субтилизинов от такового у активаторов плазминогена, после введения которых происходит взрывообразное разрушение тромба. В исследованиях вторичной фармакодинамики на экспериментальных моделях тромбоза у животных установлена способность субтилизинов ликвидировать тромбоз сосудов, восстанавливать кровообращение в окклюзированных сосудах, ликвидировать региональную критическую ишемию. Также в данном диссертационном исследовании установлены важные аспекты фармакокинетических свойств иммобилизированных субтилизинов при их энтеральном введении лабораторным животным. Поступление субтилизинов в системный кровоток происходит по двум путям. Наиболее значимый путь -прямое всасывание в портальную систему. Второй реализуется посредством прохождения через региональные лимфатические сосуды, лимфатические узлы и сбросом в системный кровоток через цистерну грудного лимфатического протока. Выполненные исследования фармакокинетики дают представление не только о биодоступности субтилизинов, но и позволяют делать выводы о закономерностях поступления в системный кровоток белков, иммобилизированных посредством радиационного синтеза.

Проведённые исследования имеют важный прикладной характер для клинической медицины. Ультразвуковые исследования гемодинамики в сосудах ишемизированной зоны, морфологический характер тромбов в зоне окклюзии у пациентов с острым венозным тромбозом вен нижних конечностей подтверждают фармакологические эффекты, установленные на экспериментальном этапе исследований. Таким образом, установлена согласованность клинических и экспериментальных данных по фармакодинамике иммобилизированных субтилизинов. Тромболитическое действие субтилизинов реализуется дозозависимым образом при приёме капсул препарата per os. Это обстоятельство позиционирует тромболитическую терапию субтилизинами, как управляемый фармакотерапевтический процесс. Результаты проведённого клинического исследования лекарственного препарата на основе иммобилизированных

субтилизинов существенно расширяют возможности фармакотерапии острых тромбозов. Фармакотерапия острых венозных тромбозов посредством применения иммобилизированных субтилизинов будет максимально комплаентной терапией для больных. Возросшая эффективность лечения позволит снизить затраты на лечение больных. По результатам клинического исследования становится очевидно, что появился новый класс лекарственных препаратов - пероральные тромболитики. Лекарственный препарат на основе иммобилизированных субтилизинов является первым и пока единственным в этом классе.

Материалы данного диссертационного исследования также представляют интерес для высшего медицинского и биологического образования в профильных ВУЗах. Результаты проведённого исследования будут востребованы в преподавании фармакологии, клинической фармакологии, сердечно-сосудистой хирургии.

Научная новизна

Впервые in vitro на экспериментальной модели сформированного тромба показано, что иммобилизированные субтилизины обладают прямой тромболитической активностью. В исследовании продемонстрировано, что тромболитическое действие иммобилизированных субтилизинов реализуется вне зависимости от морфологического состояния тромба. Иммобилизированные субтилизины в течение 90 минут почти полностью (на 90 %) гидролизуют «свежие» одночасовые и двухчасовые тромбы, полученные у лабораторного животного и предварительно отмытые от плазмы. В течение 135 минут на 90 % гидролизуют «старый» суточный тромб, предварительно отмытый от плазмы. В экспериментах in vitro показано, что характерным тромболитическим эффектом субтилизинов является послойный гидролиз тромба без его фрагментации.

Впервые в экспериментах in vivo на модели к-каррагинанового тромбоза хвостовых сосудов лабораторного животного показано, что иммобилизированные

субтилизины при внутрижелудочном введении ликвидируют тромбоз, восстанавливают региональную гемодинамику, устраняют критическую ишемию. В экспериментах in vivo показана возможность применения лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов в качестве перорального тромболитика.

Впервые в экспериментах in vivo установлены особенности фармакокинетики иммобилизированных субтилизинов в части их биодоступности. Установлено, что основным путём поступления субтилизинов в системный кровоток является транспорт по портальной системе. Установлен лимфатический трафик субтилизинов. После энтерального введения иммобилизированных субтилизинов происходит их частичный дренаж в интерстиций с последующим движением по лимфатическим сосудам в лимфатические узлы и дальнейшим прохождением в системный кровоток через цистерну лимфатического протока.

Впервые в клинической практике показано тромболитическое действие лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов при его пероральном приёме. В формате рандомизированного двойного слепого плацебо -контролируемого клинического исследования показано, что лекарственный препарат на основе иммобилизированных субтилизинов реализует своё тромболитическое действие в диапазоне доз 1 600 - 4 800 ЕД/сут. Впервые продемонстрировано, что фармакотерапия острого венозного тромбоза может быть дозозависимой и управляемой. Показано, что иммобилизированные субтилизины в течение 10 суток в диапазоне доз 1 600 - 4 800 ЕД/сут на фоне антикоагулянтной терапии способны ликвидировать тромбоз и восстановить гемодинамику в тромбированных венах нижних конечностей. Исследование показало, что иммобилизированные субтилизины при пероральном применении способны растворять флотирующую часть тромба.

Результаты исследования показали, что при пероральном приёме лекарственного препарата на основе иммобилизированных субтилизинов в диапазоне доз 1 600 - 4 800 ЕД/сут на протяжении 10-дневного курса лечения он

хорошо переносится больными и не вызывает нежелательных явлений. Впервые представлен лекарственный препарат, являющийся пероральным тромболитиком с благоприятным профилем эффективности и безопасности.

Положения, выносимые на защиту

1. In vitro перфузия тромбов с различными сроками их формирования раствором иммобилизированных субтилизинов реализует субстратно-управляемый послойный тромболизис, выраженность которого определяется временем перфузии;

2. In vivo, на модели тромб-связанной сосудистой окклюзии, пероральный прием иммобилизированных субтилизинов обеспечивает морфологически подтвержденный тромболизис и адекватное восстановление кровотока в ишемизированном бассейне;

3. В клинике при острых венозных тромбозах нижних конечностей, дополнение антикоагулянтной терапии пероральным приемом иммобилизированных субтилизинов за счет субстратного тромболизиса статистически значимо ускоряет восстановление кровотока в бассейне тромбированных сосудов.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных данных подтверждается большим количеством клинического и экспериментального материала, точностью статистической обработки. Протоколы исследований и представленные в них методологические подходы соответствовали поставленным задачам. Клиническое исследование выполнено в соответствии с Едиными стандартами представления результатов рандомизированных контролируемых испытаний (CONSORT).

Материалы диссертации изложены и обсуждены на международных и российских научных конференциях: X международный научный конгресс

«Рациональная фармакотерапия» Санкт-Петербург, Россия, 2015; XXIX Международная конференция российского общества ангиологов и сосудистых хирургов, Рязань, Россия, 2015; XI международный научный конгресс «Рациональная фармакотерапия», Санкт-Петербург, Россия, 2016; III Международный Конгресс «Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)», Москва, Россия, 2016; XII международный научный конгресс «Рациональная фармакотерапия», Санкт-Петербург, Россия, 2017; XII научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы флебологии», Рязань, Россия, 2018; 18-th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology, 2018, Киото, Япония; Объединенный международный конгресс «Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis» совместно с 9-ой Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии», Санкт-Петербург, Россия, 2018 г.; 25-th International Congress on Thrombosis, 2018, Венеция, Италия; Ежегодная флебологическая конференция «Белые ночи - 2019», Санкт-Петербург, Россия, 2019; 8-th European Virtual Congress of Pharmacology (EPHAR 2021) (Прага, 2021).

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 11 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций, в том числе 2 статьи в изданиях, входящих в международную реферативную базу данных и систем цитирования Scopus. Получен патент на изобретение RU 2613155 C1 «Способ лечения больных с острыми тромбозами венозного русла нижних конечностей».

Объем и структура работы

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, главы 1 - анализ состояния проблемы (обзор литературы), главы 2 - материалы и методы, главы 3 - результаты и обсуждение, главы 4 - обсуждение результатов работы,

выводов. Диссертация изложена на 409 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы и 350 рисунков. Библиографический список включает 204 источника, в том числе 55 отечественных и 149 иностранных из которых 78 публикаций (38 %) за последние 5 лет.

Личное участие автора

Автор сформулировал концепцию, цель и задачи данного диссертационного исследования. Автор самостоятельно провёл информационный поиск по отечественным и зарубежным базам данных. Автор непосредственно участвовал в разработке плана всех экспериментальных исследований. Автор непосредственно принимал участие в исполнении экспериментальных работ in vitro и in vivo. Автор был членом исследовательской команды проведённого клинического исследования препарата на основе иммобилизированных субтилизинов. Автор непосредственно принимал участие в обработке индивидуальных регистрационных карт пациентов и другой документации, касающейся исследования. Автор непосредственно принимал участие в статистической обработке экспериментальных и клинических данных. Автором самостоятельно обобщены результаты исследования.

Глава 1 АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Фармакологические эффекты субтилизинов 1.1.1 Характеристика субтилизинов

Протеолитические ферменты (ПФ) используются человеком многие столетия. Но научно обоснованное их применение началось с начала ХХ века после публикаций фундаментальных работ Э. Фишера. ПФ могут быть получены из растительного сырья (например, папаин), из животного сырья (например, трипсин) и из микроорганизмов. Основными микроорганизмами-продуцентами являются бактерии родов Bacillus, Streptomyces, Pseudomonas и микроскопические грибы родов Aspergillus, Mucor, Penicillium и др.

По строению активного центра ПФ делятся на сериновые протеазы (трипсин химотрипсин, субтилизин, протеиназа К); аспартатные протеазы (пепсин, ренин, микробные аспартатные протеазы); цистеиновые протеазы (папаин, фицин, бромелаин); металлопротеазы (коллагеназа, эластаза, термолизин). Субтилизины являются ПФ из класса гидролаз, относятся к классу сериновых протеаз и они классифицируются по родам в соответствии с гомологией аминокислотной последовательности. Название субтилизин произошло от того, что большинство этих ферментов продуцируется бактериями Bacillus subtilis. В научной литературе часто используется термин не субтилизин, а субтилизиноподобная протеиназа, что по сути одно и то же. Такого рода терминологическая вольность является традиционной уже многие годы и не вызывает неприятия, как со стороны химиков, так и со стороны медиков и биологов.

Из всего многообразия ПФ субтилизины выделяются двумя свойствами. Первое, субтилизинам не присуща, так называемая сайт-специфичность, они не обладают выраженной тропностью по отношению к сочетанию аминокислот в белковой молекуле, которая, в свою очередь, существенно ограничивает возможности применения ПФ. Например, сериновая протеиназа плазмин,

является достаточно активным ПФ, но только в отношении группировок лизин-лизин. Второе, субтилизины преимущественно гидролизуют те белковые молекулы, которые утратили свою нативную глобулу, либо вследствие разрушения четвертичной и третичной структуры и превращения в белковый детрит, либо вследствие полимеризации, как например, фибриноген, превратившийся в фибрин.

Установленные протеолитические свойства субтилизинов в настоящее время активно используются человеком. Однако спектр применения субтилизинов в большей степени смещён в промышленность, нежели, чем в медицинскую практику. Субтилизины используют в пищевой промышленности для устранения нежелательных белковых осадков, в лёгкой промышленности, как премиксы к синтетическим моющим средствам [4, 134], для тонкой выделки кожи, в химической аналитике для определения структуры белков и др.

Субтилизины участвуют в большом количестве физиологических процессов. Они классифицируются по родам в соответствии с гомологией аминокислотной последовательности. Часто в литературе встречается термин не субтилизин, а субтилизиноподобная протеиназа, что по сути одно и то же. Такого рода терминологическая вольность является традиционной уже многие годы и не вызывает неприятия, как со стороны химиков, так и со стороны медиков и биологов. Название субтилизин произошло от того, что большинство этих ферментов продуцируется бактериями рода Bacillus subtilis. Главным отличием субтилизинов является то, что это внеклеточные сериновые протеиназы и под этим названием в настоящее время объединяют многочисленные ферменты, выделенные из разных видов рода Bacillus [162, 163, 185].

Преимуществом субтилизинов является отсутствие у них так называемой сайт-специфичности, которая, в свою очередь, существенно ограничивает возможности применения протеиназ. Например, сериновая протеиназа плазмин, являющаяся физиологическим фибринолитиком, обладает строгой сайт-специфичностью в отношении группировок лизин-лизин.

Различные штаммы Bacillus subtilis синтезируют шесть внеклеточных (секретируемых) протеиназ, из которых основными являются две - субтилизин (сериновая протеиназа субтилизинового типа) и нейтральная металлопротеиназа. Наиболее изученными являются два основных типа субтилизинов - Carlsberg и BPN. Молекулы этих субтилизинов состоят из одной полипептидной цепи с N-концевым остатком аланина, не содержат остатков цистеина и цистина. По первичной структуре они гомологичны на 70 % [5]. Молекулярная масса субтилизинов колеблется в диапазоне 29-31 кДа, например у субтилизина Carlsberg Мм - 27,2 кДа, у BPN - 27,5 кДа. Между тем, известен субтилизин-подобный фермент, состоящий из нескольких субъединиц и имеющий суммарную молекулярную массу около 166 кДа.

Субтилизины достаточно стабильны при низких рН 5,3-6,5, но быстро теряют активность при рН<5. Гидролиз белков и пептидов происходит с максимальной скоростью при рН 7-8, но есть и исключения, субтилизин Carlsberg имеет оптимум гидролиза при рН 10-11. Субтилизины стабилизируются солями Са2+. Специфическим ингибитором сериновых протеиназ является фенилметилсульфонилфторид (ФМСФ), специфическими ингибиторами металлопротеиназ-различные хелаторы, в частности, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). С использованием ингибиторного анализа можно показать, какие субтилизины преимущественно продуцирует конкретный штамм Bacillus.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мишенина Светлана Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, А.А. Выделение и свойства фибринолитической субтилизиноподобной сериновой протеиназы, секретируемой штаммом Bacillus subtilis Ь28А / А. А. Алексеев, П. К. Куценогий, П. Н. Мирошников, М. А. Шилова // Доклады академии наук. - 2014. -Т. 455, № 5. - С. 1-4.

2. Агапов, А.Б. Оценка качества жизни с помощью опросников у пациентов с заболеванием вен нижних конечностей / А. Б. Агапов // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2015. - Т. 23, № 3. - С. 126-133.

3. Ауслендер, В.Л. Ускорители электронов серии ИЛУ и их применение в промышленности и медицине / В. Л. Ауслендер, А. А. Брязгин, Л. А. Воронин и др. // Сборник докладов Одиннадцатого международного совещания по применению ускорителей заряженных частиц в промышленности и медицине. С. -Пб., 2005. - С. 78-81.

4. Балабан, Н.П. Практическое применение бациллярных протеаз /Н. П. Балабан, М. Р. Шарипова // Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. - 2011. - Т. 153, № 2. - С. 29-40.

5. Балабан, Н.П. Секретируемая сериновая протеиназа спорообразующих бактерий Bacillus intermedius 3-19 / Н. П. Балабан, М. Р. Шарипова, Е. Л. Ицкович, И. Б. Лещинская, Г. Н. Руденская // Биохимия. - 1994. - Т. 52, № 9. - С. 10931099.

6. Бахарева, К.И. Влияние тромбовазима на выживаемость мышей при моделировании острой ишемии миокарда / К. И. Бахарева, А. А. Макеев, К. И. Ершов // В сборнике:Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. ФГБОУ ВПО «НГПУ». - 2015. -С. 16 - 18.

7. Белоусова, Н.Ю. Опыт применения отечественного препарата тромбовазим в комбинированной терапии окклюзии ретинальных вен / Н. Ю. Белоусова, И. Ю. Мазунин, О. В. Кольчик, А. П. Шахалова //

XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр. - М., 2010. - С. 47.

8. Буевич, Е.И. О состоянии эндотелия при остром инфаркте миокарда до и после приема Тромбовазима® / Е. И. Буевич, Е. Ф. Котовщикова, Е. Н. Сюльжина, Е. И. Верещагин, П. Г. Мадонов, Л. А. Попова // Тромбоз, гемостаз и реология. -2009. - № 3. - С. 33-37.

9. Верещагин, Е.И. Оценка эффективности и безопасности инъекционной формы Тромбовазима / Е. И. Верещагин, Д. Н. Киншт, П. Г. Мадонов // Сибирский медицинский журнал. - 2009. -Т. 24, №1. - С. 38.

10. Верещагин, Е.И. Фармакокинетика, антитромботический и тромболитический эффект нового отечественного перорального препарата Тромбовазим / Е. И. Верещагин, Д. Н. Киншт, П. Г. Мадонов, А. М. Дыгай, М. Б. Плотников // Сборник материалов XVI Российского конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2009. - С. 629-630.

11. Верещагин, Е.И. Клиническая эффективность нового отечественного тромболитического препарата Тромбовазим / Е. И. Верещагин, Д. Н. Киншт, П. Г. Мадонов, В. А. Марков, Е. В. Вышлов // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Тезисы докладов. -М. : 2009. - С. 629-630.

12. Вышлов, Е.В. Первый опыт применения тромбовазима для лизиса внутрипредсердных тромбов у больных с фибрилляцией предсердий / Е. В. Вышлов, Е. В. Марков, С. В. Попов // Сибирский медицинский журнал. -2011. - Т. 3, № 1. - С. 102-105.

13. Гареев Р.А., Беклемишев И.Б. Методики исследования гематолимфатического обмена. - Алма-Ата: Галым. - 1991. - 134 С.

14. Гришин, О.В. Клиническое исследование нового отечественного тромболитика тромбовазима при остром инфаркте миокарда / О. В. Гришин, В. А. Марков, Е. В. Вышлов, Е. И. Верещагин, В. Б. Барбарич, А. А. Рифель, М. В. Балахонова // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - № 5. - С. 4345.

15. Данилова, Ю.В. Тромболитическая и фибринолитическая активность бактериальных протеаз / Ю. В. Данилова, А. М. Черёмин, А. И. Замалеева, А. М. Марданова, Н. М. Замалютдинова, М. Р. Шарипова // Клеточная транспланталогия и тканевая инженерия. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 49-51.

16. Дыгай, А.М. Нанотехнологии в фармакологии / А. М. Дыгай,

A. В. Артамонов, А. А. Бекарев, В. В. Жданов, Г. Н. Зюзьков, П. Г. Мадонов,

B. В. Удут. - М.: Издательство РАМН, 2011.

17. Ершов, К.И. Исследование особенностей биодоступности ферментного препарата тромбовазим из тощей кишки крыс / К. И. Ершов, А. А. Серяпина // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 4. - С. 31.

18. Житкова, Ю.В. Кинетика лизиса фибрина плазмином: ингибирование продуктами деградации фибрина / Ю.В. Житкова, Р.Б. Айсина, С.Д. Варфоломеев // Биоорганическая химия. - 1996. - Т. 22, № 12. - С. 911-915.

19. Жуков, В.И. Уровень фактора некроза опухолей альфа и активность матриксной металлопротеиназы-2 при хроническом каррагенан-индуцированном гастроэнтероколите / В.И. Жуков, А.С. Ткаченко // Науч. Вед. БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - Т 27, № 18. - С. 150-153.

20. Ицкович, Е.Л. Тромболитические и антикоагулянтные свойства тиолзависимой сериновой протеиназы Bacillus intermedius / Е. Л. Ицкович, Л. И. Лютова, Н. П. Балабан, А. М. Марданова, Е. В. Шакиров, М. Р. Шарипова, И. Б. Лещинская, Г. Н. Руденская // Вопр. мед. химии. - 1998. - № 3. - С. 288-291.

21. Киншт, Д.Н.Эффективность препарата Тромбовазим в лечении хронической венозной недостаточности / Д. Н. Киншт, Е. И. Верещагин, П. Г. Мадонов, А. М. Дыгай, М. Б. Плотников // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Тезисы докладов. -М. - 2009. - С. 127-128.

22. Кривощеков, Е.П. Современный подход в лечении острого тромбоза глубоких вен препаратом ривароксабан / Е. П. Кривощеков, И. А. Мигунов // Архивъ внутренней медицины. - 2015. - Т. 3, № 23. - С.75-78.

23. Лаврентьева Е.В. Основы молекулярных механизмов регуляции экспрессии генов пептидаз в прокариотной клетке / Е. В. Лаврентьева, Т.Г. Банзаракцаева, А.А. Раднагуруева, Л.Б. Буянтуева. - Улан-Удэ, 2012. - С. 29.

24. Леонтьев, С.Г. Амбулаторное лечение острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей / С. Г. Леонтьев, И. А. Золотухин, В. В. Андрияшкин, Е. И. Селиверстов // Флебология. - 2010. - № 2. - С.132.

25. Лютова, Л.В. Исследование тромболитических свойств тиолзависимой сериновой протеиназы (ТСП) из Thermoactinomyces vulgaris in vivo/ Л.В. Лютова, Г.В. Андреенко, М.А. Карабасова, И.А. Цаплина, Г.Н. Руденская // Прикл. Биохимия и микробиол. - 1990. -Т. 26, № 5. - С. 623-628.

26. Мадонов, П.Г. Фармакологические свойства и клинические эффекты белково-полимерных лекарственных средств, созданных электронно-лучевым синтезом: дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.06 / Мадонов Павел Геннадьевич. - Томск, 2012. - 350 с.

26. Мадонов, П.Г. Электронно-лучевая модификация препаратов белковой природы для улучшения их фармакологических свойств / П. Г. Мадонов, К. И. Ершов, А. В. Дубровин, Е. Н. Заполоцкий, П. Н. Мирошников, М. А. Шилова, Д. Н. Киншт // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - №4.

27. Мадонов, П.Г. Фармакологические свойства и клиническое применение Тромбовазима / П.Г. Мадонов, К.И. Ершов, М.А. Шилова // Флебология. - 2014. -Т. 8, № 2. - С. 90-91.

28. Мадонов, П.Г. Опыт клинического применения нового лекарственного препарата Тромбовазим в сосудистой хирургии / П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, К.И. Ершов, М.А. Шилова, О.Н. Соловьёв // Ангиология и сосудистая хирургия. -2015. - Т. 21, № 1. - С. 99-104.

29. Мадонов, П.Г.Эффективность применения препарата Тромбовазим при хронической венозной недостаточности на фоне применения гормональной заместительной терапии и гормональных оральных контрацептивов / П.Г. Мадонов, И.О. Маринкин, В.М. Кулешов, М.Н. Опарина, Н.В. Ковалева // XVII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Материалы

конгресса. - Москва: Изд-во ЗАО РИЦ «Человек и лекарство», 2010.- 780с. -С.175.

31. Мадонов, П.Г. Неплазминовый фибринолиз субтилизинами / П. Г. Мадонов, А. П. Момот, А. Н. Мамаев, Е. В. Ройтман, С. В. Мишенина // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2019. -Т. 3, № 79. - С. 24 - 32.

30. Мамаев, А.Н. Практическая гемостазиология / А. Н. Мамаев. - М. : Практическая медицина, 2014. - С.36-38.

31. Марков, В.А. Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда /

B.А. Марков, Е.В. Вышлов. - Томск. : БТТ, 2011. - С. 148.

32. Маркин, С.С. Фармакэкономическое исследование оригинального тромболитического препарата Фортелизин® / С.С. Маркин, Ю.Б. Белоусов, А.М. Семенов // Медицинский академический журнал. - 2013. -Т. 13, №1. -

C. 23-29.

33. Мишенина, С.В. Пероральный тромболизис при венозных тромбозах (клиническое исследование) / С. В. Мишенина, П. Г. Мадонов, Г. И. Байкалов, С. Г. Леонтьев, С. П. Зотов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2019. - Т. 4, № 80. -С. 54-67.

34. Момот, А.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 4-9.

35. Основные принципы профилактики и лечения тромбозов / Под ред. О.Н. Ткачёвой. - М.: Медицина, 2013. - С.71.

36. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии / Е.П. Панченко,

A.В. Добровольский - М.: Спорт и культура, 1999. - 462 с.

37. Плотников, М.Б. Антитромботический и тромболитический эффект нового отечественного протеолитического препарата Тромбовазим / М.Б. Плотников, А.М. Дыгай, О.И. Алиев, В.И. Смольякова, А.С. Васильев,

B.А. Марков, Е.В. Вышлов, Е.И. Верещагин, Д.Н. Киншт, П.Г. Мадонов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, № 4. -

C. 418-421.

38. Плотников, М.Б. Исследование тромболитической активности тромбовазима / Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Алиев О.И. и др. // Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. Томск. - 2005. -С. 170-171.

39. Руденская, Г.Н. Исследование фибринолитических и тромболитических свойств тиолзависимой сериновой протеиназы из Thermoactinomyces vulgaris in vitro / Г.Н.Руденская, Л.В.Лютова, Г.В.Андреенко, М.А.Карабасова, И.А.Цаплина,

B.М.Степанов// Прикл. Биохимия и микробиол. - 1987. - Т. 23, № 6. - С. 754-760.

42. Руководство по проведению доклинических исследований

лекарственных средств / Под ред. А. Н. Миронова, Н. Д. Бунатян и др. - М.: ЗАО «Гриф и К», 2012.

40. Савельев, В.С. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений в российских стационарах / В.С.Савельев, А.И. Кириенко, И.А. Золотухин, В.В. Андрияшкин // Флебология. - 2010. - № 3. -

C. 3-8.

41. Салганик, Р.И. Иммобилизованные протеолитические ферменты и раневой процесс/ Р.И. Салганик, А.С. Коган, А.М. Гончар - Новосибирск, 1983. -265 с.

42. Соловьев, М.А. Плейотропные эффекты перорального фибринолитика в комплексной терапии пациентов с ишемической болезнью сердца: стенокардией напряжения, ФК I-II, НК 0-1: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.03.06 / Соловьев Максим Александрович. - Томск: 2011. - 26 с.

43. Сощенко, Д.Г. Оценка качества жизни больных с окклюзионным поражением сосудов системы нижней полой вены и опыт применения нового лекарственного препарата Тромбовазим / Д.Г.Сощенко, А.А.Фокин // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - № 2. - С.59-64.

44. Староверов, И.И. Пуролаза - отечественный тромболитический препарат третьего поколения. Использование при остром инфаркте миокарда / И.И. Староверов, К.Л. Коткин // Русский мед.ж. - 2004. - Т. 12, № 9. - С.3-7.

45. Стойко, Ю.М. Лечение тромбозов глубоких вен нижних конечностей в амбулаторных условиях / Ю.М. Стойко, К.В. Мазайшвили, М.Н. Никитин, Т.В. Хлевтова // Флебология. - 2010. - № 2. - С. 139.

46. Стойко, Ю.М. Диагностика и лечение тромбофлебита поверхностных вен конечностей и тромбоэмболических осложнений. Рекомендации Ассоциации флебологов России / Ю.М.Стойко, А.И. Кириенко, Е.А. Илюхин, К.В. Лобастов, Р.Г. Чаббаров, М.А. Париков, Н.Г. Хорев, И.А. Золотухин, В.В. Андрияшкин, А.А. Карпенко, А.А. Фокин, С.А. Сушков, С.В. Сапелкин, И.А. Сучков, А.Ю. Крылов, И.М. Игнатьев // Флебология. - 2019. - Т. 13, № 2. - С. 78-97.

47. Ткаченко, А.С. Экспериментальное изучение патогенеза каррагинан-индуцированного гастроэнтероколита / А.С. Ткаченко, В.И. Жуков, Г.И. Губина-Вакулик, О.А. Наконечная, Т.В. Горбач, А.И. Онищенко, М.А. Ткаченко // Вестник ВГМУ. - 2018. - Том 17, № 4. - С. 37-47.

48. Троицкий, А.В. Разработка способа получения лекарственных препаратов на основе иммобилизованных протеаз Bac.subtilis: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Троицкий Александр Васильевич. - Новосибирск, 1998. - 108 с.

49. Трофимов, А.О. К вопросу о фибринолизе при внутричерепных кровоизлияниях /А.О. Трофимов, Л.Я. Кравец // V съезд нейрохирургов Россия. Материалы съезда. - под ред. Сафина Ш.М. - Уфа: «Здравоохранение Башкортостана», 2009. - 464 с.

50. Трофимов, А.О. Фибринолиз Тромбовазимом при внутричерепных кровоизлияниях различной этиологии / А.О. Трофимов, Л.Я. Кравец // Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы нейрохирургии». Сборник материалов. - Кострома, 2009.

51. Чазов, Е.И. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда / Е.И. Чазов, Л.С. Матвеева, А.В. Мазаев и др. // Тер. арх. -1976. - № 48. - С. 4-8.

52. Эмедова, Т.А. Опыт применения лекарственного препарата тромбовазим для лечения эстроген-индуцированной хронической венозной недостаточности /

Т.А. Эмедова, С.В. Мишенина, К.Ю. Макаров // Эффективная фармакотерапия. -2015. - № 50. - С. 22-25.

53. Aisina, R. Synergistic fibrinolysis: The combined effects of tissue plasminogen activator and recombinant staphylokinase in vitro / R. Aisina, L. Mukhametova, S. Varfolomeyev // Biochim Biophys Acta. - 2015. - Vol. 1860, № 4. P. 629-635; doi: 10.1016/j.bbagen.2015.12.022.

54. Badreldin, H.A. Direct-Thrombin Inhibitor Utilization in Patients With Heparin-Induced Thrombocytopenia and Undergoing Catheter-Directed Thrombolysis: A Summary of Published Case Reports / H.A.Badreldin, G.Albassam, M.Aldoughaim, M.Alyami // J Cardiovasc Nurs. - 2019. - Vol. 34, № 3. P. 244-249; doi: 10.1097/JCN.000000000000055.

55. Baharifar, H. Optimization of Self-Assembled Chitosan/Streptokinase Nanoparticles and Evaluation of Their Cytotoxicity and Thrombolytic Activity /

H.Baharifar, G.Tavoosidana, R.Karimi, S.A.Bidgoli, H.Ghanbari, M.A.Faramarzi, A.Amani // J Nanosci Nanotechnol. - 2015. - Vol. 15, № 12. - P. 10127-10133; doi: 10.1166/jnn.2015.11696.

56. Baldwin, J.F. The Role of Urokinase Plasminogen Activator and Plasmin Activator Inhibitor-1 on Vein Wall Remodeling in Experimental Deep Vein Thrombosis / J.F.Baldwin, V.Sood, M.A.Elfline, C.E.Luke, N.A.Dewyer, J.A.Diaz, D.D.Myers, T.Wakefield, P.K.Henke // Vasc Surg. - 2012. - Vol. 56, № 4. - P. 1089-1097; doi: 10.1016/j.jvs.2012.02.054.

57. Bar,F.W. Comparison of saruplase and alteplase in acute myocardial infarction. SESAM Study Group. The Study in Europe with Saruplase and Alteplase in Myocardial Infarction / F.W.Bar, J.Meyer, F.Vermeer, R.Michels, B.Charbonnier, K.Haerten, M.Spiecker, C.Macaya, M.Hanssen, M.Heras, J.P.Boland, M.C.Morice, F.G.Dunn, R.Uebis, C.Hamm, O.Ayzenberg, G.Strupp, A.J.Withagen, W.Klein, J.Windeler, G.Hopkins, H.Barth, M.J.von Fisenne // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79. - P. 727-732; doi: 10.1016/s0002-9149(97)89274-0.

58. Baskova, I.P. Role of isopeptidolysis in the process of thrombolysis /

I.P.Baskova, S.N.Kalabushev, D.N.Akhaev, P.A.Bobrovsky, V.A.Manuvera, V.N.

Lazarev // Thromb Res. - 2018. - Vol. 165. - P. 18-23; doi: 10.1016/j.thromres.2018.03.007.

59. Berkovitz, S. Incidence and predictors of bleeding after contemporary thrombolytic therapy for myocardial infarction. The Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen activator for Occluded coronary arteries (GUSTO) I Investigators / S.D.Berkowitz, C.B.Granger, K.S.Pieper, K.L.Lee, J.M.Gore, M.Simoons, P.W.Armstrong, E.J.Topol, R.M.Califf // Circulation. - 1997. - Vol.95, № 11. - P.2508-2516; doi: 10.1161/01.cir.95.11.2508.

60. Bi, Q. Antithrombotic effects of a newly purified fibrinolytic protease from Urechis unicinctus / Q.Bi, B.Han, Y.Feng, Z.Jiang, Y.Yang, W.Liu // Thrombosis Research. - 2013. - Vol. 132, № 2. - P. e135-e144.6; doi: 10.1016/j.thromres.2013.07.001.

61. Binet, Q. Systemic thrombolysis and endovascular thrombectomy in severe acute ischemic stroke after dabigatran reversal with idarucizumab / Q.Binet,

F.D.Hammer, R O.ocrelle, A.Peeters, C.Scavee, C.Hermans // Clin Case Rep. - 2018. -Vol. 6, № 4. - P. 698-701. doi: 10.1002/ccr3.1446.

62. Cesarone, M.R. Prevention of venous thrombosis in long-haul flights with Flite Tabs: the LONFLIT-FLITE randomized, controlled trial // M.R.Cesarone,

G.Belcaro, A.N.Nicolaides, A.Ricci, G.Geroulakos, E.Ippolito, R.Brandolini, G.Vinciguerra, M.Dugall, M.Griffin, I.Ruffini, G.Acerbi, M.Corsi, N.H.Riordan, S.Stuard, P.Bavera, A. Di Renzo, J.Kenyon, B.M.Errichi // Angiology. - 2003. - Vol. 54, № 5. - P. 531-539. doi: 10.1177/000331970305400502.

63. Chang, C.T. Purification and biochemical properties of a fibrinolytic enzyme from Bacillus subtilis-fermented red bean / C.T.Chang, P.M.Wang, Y.F.Hung, Y.C.Chung // Food Chemistry. - 2012. - Vol. 133, № 4. - P. 1611-1617. doi: 10.1016/j.foodchem.2012.02.061

64. Chao, Y.T. Thrombolysis in an acute ischemic stroke patient with rivaroxaban anticoagulation: A case report / Y.T.Chao, C.J.Hu, L.Chan // Medicine (Baltimore). -2019. - Vol. 98, № 8. - e14560. doi: 10.1097/MD.0000000000014560.

65. Chen, X. Intravenous thrombolysis in SLE-related stroke: a case report and literature review / X.Chen, G.Xu // Neurol Sci. - 2018. Vol. 39, № 1. - P. 155-159. doi: 10.1007/s10072-017-3158-4.

66. Choi, D. Purification and characterization of a novel fibrinolytic enzyme from fruiting bodies of Korean Cordyceps militaris / D.Choi, W.S.Cha, N.Park, H.W.Kim, J.H.Lee, J.S.Park, S.S.Park // Bioresource Technology. - 2011. - Vol. 102, № 3. - P. 3279-3285. doi: 10.1016/j.biortech.2010.10.002.

67. Clark, W.M. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke / W.M.Clark, S.Wissman, G.W.Albers, J.H.Jhamandas, K.P.Madden, S.Hamilton // JAMA. - 1999. - Vol. 282, № 21. - P. 2019-2026. doi: 10.1001/jama.282.21.2019.

68. Diwedi, S.K. Indigenous recombinant streptokinase vs natural streptokinase in acute myocardial infarction patients: Phase III multicentric randomized double blind trial / S.K.Diwedi, H J.S.iremath, P.G.Kerkar, K.N.Reddy, C.N.Manjunath, S.S.Ramesh, S.Prabhavati, M.Dhobe, K.Singh, P.Bhusari, R.Rao // Indian J Med Sci. -2005. - Vol.59. -P.200-207. doi: 10.4103/0019-5359.16256.

69. Donkel, S.J. Prognostic hemostasis biomarkers in acute ischemic stroke / S.J.Donkel, B. Benaddi, D.W.J.Dippel // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2019. - Vol. 39. - P. 360-372. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.312102.

70. O'Driscoll, C.M. Lipid-based formulations for intestinal lymphatic delivery / C.M. O'Driscoll // Eur. J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 15, № 5. - P. 405-415. doi: 10.1016/s0928-0987(02)00051 -9.

71. Duranteau, J. European guidelines on perioperative venous thromboembolism prophylaxis: Intensive care / J.Duranteau, F.S.Taccone, P.Verhamme, W.Ageno, ESA VTE Guidelines Task Force // Eur J Anaesthesiol. - 2018. - Vol. 35, №2. - P. 142-146. doi: 10.1097/EJA.0000000000000707.

72. Ebben, H.P. Efficacy versus Complications in Arterial Thrombolysis / H.P.Ebben, M.V. van Burink, V.Jongkind, D.E.Mouwen, J.Udding, W.Wisselink,

J.K.Kievit, A.M.Wiersema, K.Yeung // Ann Vasc Surg. - 2018. - Vol. 48. - P. 111— 118. doi: 10.1016/j.avsg.2017.10.012.

73. Eikelboom, J.W. Safety Outcomes in Meta-analyses of Phase 2 vs Phase 3 Randomized Trials. Intracranial Hemorrhage in Trials of Bolus Thrombolytic Therapy / J.W.Eikelboom, S.R.Mehta, P J.ogue, S.Yusuf // JAMA. - 2001. - Vol. 285, № 4. -P. 444-450. doi: 10.1001/jama.285.4.444.

74. Ero, M.P. A pilot study on the serum pharmacokinetics of nattokinase in humans following a single, oral, daily dose / M.P.Ero, C.M.Ng, T.Mihailovski, N.R.Harvey, B.H.Lewis // Altern TherHealth Med. - 2013. - Vol. 3. - P. 16-19.

75. Filipov, A. The Burden of Diabetes and the Chance of a Previous Stroke: Thrombolysis for Recurrent Stroke in Diabetics / A.Filipov, A.D.Ebert, E.Neumaier-Probst, A.J.Alonso // Stroke Cerebrovasc Dis. - 2018. - Vol. 27, № 5. P. 1343-1349. doi: 10.1016/j.j strokecerebrovasdis.2017.12.027.

76. Fletcher, A.P. The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive and prolonged streptokinase therapy / A.P.Fletcher, N.Alkjaersing, F.E.Smyrniotis, S.Sherry // Trans. Assoc. Am. Phys. - 1958. - Vol. 71. -P. 287-296.

77. Frank, B. Thrombolysis in stroke despite contraindications or warnings? / B.Frank, J.C.Grotta, A.V.Alexandrov, E.Bluhmki, P.Lyden, A.Meretoja, N.K.Mishra, A.Shuaib, N.G.Wahlgren, C.Weimar, K.R.Lees; VISTA Collaborators // Stroke. - 2013. - Vol. 44, № 3. - P. 727-733. doi: 10.1161/STR0KEAHA.112.674622.

78. Fujita M. Purification and characterization of a strong fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese Natto, a popular soybean fermented food in Japan / M.Fujita, K.Nomura, K.Hong, Y.Ito, A.Asada, S.Nishimuro // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1993. - Vol. 197, № 3. - P. 1340-1347. doi: 10.1006/bbrc.1993.2624.

79. Fujita, M. Thrombolytic Effect of Nattokinase on a Chemically Induced Thrombosis Model in Rat / M.Fujita, K.Hong, Y.Ito, R.Fujii, K.Kariya, S.Nishimuro // Biological&Pharmaceutical Bulletin. - 1995. - Vol. 18, № 10. - P. 1387-1391. doi: 10.1248/bpb.18.1387.

80. Fujita, M. Transport of Nattokinase across the Rat Intestinal Tract / M.Fujita, K.Hong, Y.Ito, M S.isawa, N.Takeuchi, K.Kariya, S.Nishimuro // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 1995. - Vol. 18, № 9. - P. 1194-1196. doi: 10.1248/bpb.18.1194.

81. Galinovic, I. Post-hoc Analysis of Outcome of Intravenous Thrombolysis in Infarcts of Infratentorial Localization in the WAKE-UP Trial / I.Galinovic, F.Boutitie, J.B.Fiebach, K.Villringer, B.Cheng, M.Ebinger, E M.ndres, F J.iehler, I.Ford, V.Thijs, R.Lemmens, K.W.Muir, N.Nighoghossian, S.Pedraza, C.Z.Simonsen, P.Roy, C.Gerloff, G.Thomalla, WAKE-UP Investigators // Front Neurol. - 2019. - Vol. 10. - P. 983. doi: 10.3389/fneur.2019.00983.

82. Gong, P. Neutrophil-lymphocyte ratio predicts post-thrombolysis early neurological deterioration in acute ischemic stroke patients / P.Gong, Y.Xie, Jiang T., Y.Liu, M.Wang, H.Sun, S.Zhang, Y.Zhang, X.Zhang, J.Zhou //Brain Behav. - 2019. -Vol. 9, № 10. - e01426. doi: 10.1002/brb3.1426.

83. Gong, M. Catheter-Directed Thrombolysis With a Continuous Infusion of Low-Dose Alteplase for Subacute Proximal Venous Thrombosis: Efficacy and Safety Compared to Urokinase / M Gong., X.He, J.Song, B.Zhao, W.Shi, G.Chen, J.Gu // Clin Appl Thromb Hemost. - 2018. - Vol. 24, № 8. - P. 1333-1339. doi: 10.1177/1076029618775514.

84. Gore, J. Stroke after thrombolysis: mortality and functional outcomes in the GUSTO-I trial. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries / J.M.Gore, C.B. Granger, M.L.Simoons, M.A.Sloan, W.D.Weaver, H.D.White, G.I.Barbash, F. Van de Werf, P.E.Aylward, E.J.Topol // Circulation. - 1995. - Vol.92. -P.2811-2818. doi: 10.1161/01.cir.92.10.2811.

85. Granger, C.B. Thrombolytic therapy for acute myocardia linfarction: a review / C.B.Granger, R.M.Califf, E.J.Topol // Drugs. - 1992. - № 44. - P. 293-325. doi: 10.2165/00003495-199244030-00002.

86. Granger, C.B. A pooled analysis of coronary arterial patency and left ventricular function after intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction /

C.B.Granger, H.D.White, E.R.Bates, E.M.Ohman, R.M.Califf // Am J Cardiol. - 1994. - Vol. 74. - P. 1220-1228. doi: 10.1016/0002-9149(94)90552-5.

87. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'infarcto myocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction // Lancet. - 1986. - Vol. 1. - P. 397-401.

88. Guyatt, G.H. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / G.H.Guyatt, E.A.Akl, M.Crowther, D.D.Gutterman, H.J.Schuunemann, American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel // Chest. - 2012. - Vol. 141, № 2 Suppl. - P. 7S-47S. doi: 10.1378/chest.1412S3.

89. Hacke, W. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials / W.Hacke, G.Donnan, C.Fieschi, M.Kaste, R. von Kummer, J.P.Broderick, T.Brott, M.Frankel, J.C.Grotta, E.C.Jr.Haley, T.Kwiatkowski, S.R.Levine, C.Lewandowski, M.Lu, P.Lyden, J.R.Marler, S.Patel, B.C.Tilley, G.Albers, E.Bluhmki, M.Wilhelm, S.Hamilton; ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-PA Study Group Investigators // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 768-774. doi: 10.1016/S0140-6736(04)15692-4.

90. Hacke, W. Intravenous Thrombolysis With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Hemispheric Stroke The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) / W.Hacke, M.Kaste, C.Fieschi, D.Toni, E.Lesaffre, R.von Kummer, G.Boysen, E.Bluhmki, G.Höxter, M.H.Mahagne // JAMA. - 1995. - Vol. 274, № 13. -P. 1017-1025.

91. Hao, C. Effect of recombinant human prourokinase on thrombolysis in a rabbit model of thromboembolic stroke / C.Hao, W.Ding, X.Xu, Q.Sun, X.Li, W.Wang, Z.Zhao, L.Tang // Biomed Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 77-84. doi: 10.3892/br.2017.1013.

92. Hagimori, M. Improving frequency of thrombosis by altering blood flow in the carrageenan-induced rat tail thrombosis model / M.Hagimori, S.Kamiya,

Y.Yamaguchi, M.Arakawa // Pharmacol Res. - 2009. - Vol. 60. - P. 320-323. doi: 10.1016/j.phrs.2009.04.010.

93. Heinrichs, A. // Relevance of standard intravenous thrombolysis in endovascular stroke therapy of a tertiary stroke center / A.Heinrichs, O.Nikoubashman, K.Schurmann, S.C.Tauber, M.Wiesmann, J.B.Schulz, A.Reich // Acta Neurol Belg. -

2018. - Vol. 118, № 1. - P. 105-111. doi: 10.1007/s13760-018-0892-1.

94. Heras, M. Emergency thrombolysis in acute myocardial infarction / M.Heras, J.Chesebro, B.Gersh, D.R.Holmes, M.B.Mock, V.Fuster // Ann. Emerg. Med. - 1988. -Vol.17, № 11. - P. 1168-1175. doi: 10.1016/s0196-0644(88)80063-5.

95. Ho, V.T. Thrombolysis for Venous Thromboembolism During Pregnancy: A Literature Review / V.T Ho., A.Dua, K.Lavingia, K.Rothenberg, C.Rao, S.S.Desai // Vasc Endovascular Surg. - 2018. - Vol. 52, № 7. - P. 527-534. doi: 10.1177/1538574418777822.

96. Hsia, C.H. Nattokinase decreases plasma levels of fibrinogen, factor VII, and factor VIII in human subjects / C.H.Hsia, M.C.Shen, J.S.Lin, Y.K.Wen, K.L.Hwang, T.M.Cham, N.C.Yang // Nutr Res. - 2009. - Vol. 29, № 3. - P. 190-196. doi: 10.1016/j.nutres.2009.01.009.

97. Hsu, R.L. Amyloid-Degrading Ability of Nattokinase from Bacillus subtilis Natto / R.L.Hsu, K.T.Lee, J.H.Wang, L.Y.Lee, R.P.Chen // J. Agric. Food Chem. -2009. - Vol. 57, № 2. - P. 503-508. doi: 10.1021/jf803072r.

98. Kadir, R.R.A. Urokinase Plasminogen Activator: A Potential Thrombolytic Agent for Ischaemic Stroke / R.R.A.Kadir, U.Bayraktutan // Cell Mol Neurobiol. -

2019. doi: 10.1007/s10571-019-00737-w.

99. Kamiya, S. In vivo evaluation method of the effect of nattokinase on carrageenan-induced tail thrombosis in a rat model / S.Kamiya, M.Hagimori, M.Ogasawara, M.Arakawa // Acta Haematol. - 2010. - Vol. 124. - P. 218-224. doi: 10.1159/000321518.

100. Kasemsap, N. Impact of intravenous thrombolysis on length of hospital stay in cases of acute ischemic stroke / N.Kasemsap, N.Vorasoot, K.Kongbunkiat,

U.Peansukwech, S.Tiamkao, K.Sawanyawisuth // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2018. -Vol. 14. - P. 259-264. doi: 10.2147/NDT.S151836.

101. Kearon, C. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / C.Kearon, E.A.Akl, A.J.Comerota, P.Prandoni, H.Bounameaux, S.Z.Goldhaber, M.E.Nelson, P.S.Wells, M.K.Gould, F.Dentali, M.Crowther, S.R.Kahn // Chest. - 2012. - Vol. 141, № 2 Suppl. - P. e419S-e496S. doi: 10.1378/chest.11-2301.

102. Kim, D.H. Clinical and radiological factors associated with unfavorable outcome after intravenous thrombolysis in patients with mild ischemic stroke / D.H.Kim, D.S.Lee, H.W.Nah, J.K.Cha// BMC Neurol. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 30. doi: 10.1186/s12883-018-1033-4.

103. Kim, D.W. Direct acting anti-thrombotic serine protease from brown seaweed Costaria costata / D.W.Kim, K.Sapkota, J.H.Choi, Y.S.Kim, S.Kim, S.J.Kim // Process Biochemistry. - 2013. - Vol. 48, № 2. - P. 340-350. doi: 10.1016/j.procbio.2012.12.012

104. Kim, J.Y. Effects of Nattokinase on Blood Pressure: A Randomized, Controlled Trial / J.Y.Kim, S.N.Gum, J.K.Paik, H.H.Lim, K.C.Kim, K.Ogasawara, K.Inoue, S.Park, Y.Jang, J.H.Lee // Hypertension Research. - 2008. - Vol. 31. -P. 1583-1588. doi: 10.1291/hypres.31.1583.

105. Kim, S.B. Purification and characterization of a fibrinolytic subtilisin-like protease of Bacillus subtilis TP-6 from an Indonesian fermented soybean, Tempeh / S.B.Kim, D.W.Lee, C.I.Cheigh, E.A.Choe, S.J.Lee, Y.H.Hong, M.J.Choi, Y.R.Pyun // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. - 2006. - Vol. 33, № 6. - P. 436-444. doi: 10.1007/s10295-006-0085-4.

106. Kim, W. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced from Bacillus sp. strain CK 11-4 screened from chungkook-jang / W.Kim, K.Choi, Y.Kim, H.Park, J.Choi, Y.Lee, H.Oh, I.Kwon, S.Lee // Appl. Environ. Microbial. -1996. - Vol. 62, № 7. - P. 2482-2488. doi: 10.1128/aem.62.7.2482-2488.1996.

107. Kotb, E. Activity assessment of microbial fibrinolytic enzymes / E.Kotb // Appl Microbiol Biotechnol. - 2013. - Vol. 97, № 15. - P. 6647-6665. doi: 10.1007/s00253-013-5052-1.

108. Kotb, E. The biotechnological potential of subtilisin-like fibrinolytic enzyme from a newly isolated Lactobacillus plantarum KSK-II in blood destaining and antimicrobials / E.Kotb //Biotechnol Prog. - 2015. - Vol. 31, №2. - P. 316-324. doi: 10.1002/btpr.2033.

109. Kumwenda, M. Managing dysfunctional central venous access devices: a practical approach to urokinase thrombolysis / M.Kumwenda, L.Dougherty, H.Spooner, V.Jackson, S.Mitra, N.Inston // Br J Nurs. - 2018. - Vol. 27, № 2. - P. S4-S10. doi: 10.12968/bjon.2018.27.2.S4.

110. Lampe, B.J. Toxicological assessment of nattokinase derived from Bacillus subtilis var. natto / B.J.Lampe, J.C.English // Food Chem Toxicol. - 2016. -Vol. 88. -P. 87-99. doi: 10.1016/j.fct.2015.12.025.

111. Lee, A.J. Blood Viscosity and Elevated Carotid Intima-Media Thickness in Men and Women: The Edinburgh Artery Study / A.J.Lee, P.I.Mowbray, G.D.Lowe, A.Rumley, F.G.Fowkes, P.L.Allan // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 1467-1473. doi: 10.1161/01.cir.97.15.1467.

112. Levine, M. Post hoc power analysis: an idea whose time has passed? / M.Levine, M.H.Ensom // Pharmacotherapy. - 2001. - Vol. 21, № 4. - P. 405-409. doi: 10.1592/phco.21.5.405.34503.

113. Lippi, G. Causes of elevated D-dimer in patients admitted to a large urban emergency department / G.Lippi, L.Bonfanti, C.Saccenti, G.Cervellin // Eur J Intern Med. - 2014. - Vol. 25, № 1. - P. 45-48. doi: 10.1016/j.ejim.2013.07.012.

114. Lippi, G. Biochemical markers for the diagnosis of venous thromboembolism: the past, present and future / G.Lippi, G.Cervellin, M.Franchini, E.J.Favaloro // J Thromb Thrombolysis. - 2010. - Vol. 30, №4. - P. 459-471. doi: 10.1007/s 11239-010-0460-x.

115. Liu, B. Percutaneous mechanical thrombectomy combined with catheter-directed thrombolysis in the treatment of acute pulmonary embolism and lower

extremity deep venous thrombosis: A novel one-stop endovascular strategy / B.Liu, M.Liu, L.Yan, J.Yan, J.Wu, X.Jiao, M.Guo // J Int Med Res. - 2018. - Vol. 46, № 2. -P. 836-851. doi: 10.1177/0300060517729898.

116. Liu, M. The Influence of Sex in Stroke Thrombolysis: A Systematic Review and Meta-Analysis / M.Liu, G.Li, J.Tang, Y.Liao, L.Li, Y.Zheng, T.Guo, X.Kang, M.Yuan // J Clin Neurol. - 2018. - Vol. 14, № 2. - P. 141-152. doi: 10.3988/jcn.2018.14.2.141.

117. Liu, Y. The roles of PAI-1 gene polymorphisms in atherosclerotic diseases: a systematic review and meta-analysis involving 149,908 subjects / Y.Liu, J.Cheng, X.Guo // Gene. - 2018. - Vol. 673. - P. 167-173. doi: 10.1016/j.gene.2018.06.040.

118. Lozier, J.N. Biochemical dynamics relevant to the safety of low-dose, intraclot alteplase for deep vein thrombosis / J.N.Lozier, A.M.Cullinane, K.Nghiem, R.Chang, M.K.Horne // Transl Res. - 2012. - Vol. 160, №3. - P.217-222. doi: 10.1016/j.trsl.2012.01.025.

119. Lu, T. Early changes in fibrinogen after administration of alteplase are associated with the short-term efficacy of thrombolysis / T.Lu, W.Xian, J.Liang, H.Yang, B.Weng // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, № 13. - P. e0241. doi: 10.1097/MD.0000000000010241.

120. Lu, Y. // Catheter-Directed Thrombolysis Versus Standard Anticoagulation for Acute Lower Extremity Deep Vein Thrombosis: A Meta-Analysis of Clinical Trials / Y.Lu, L.Chen, J.Chen, T.Tang // Clin Appl Thromb Hemost. - 2018. - Vol. 24, № 7. -P. 1134-1143. doi: 10.1177/1076029617739703.

121. Ma, Y.H. Targeted Delivery of Plasminogen Activators for Thrombolytic Therapy: An Integrative Evaluation / Y.H.Ma, C.H.Liu, Y. Liang, J.P.Chen, T.Wu // Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 18. - Pii. E3407. doi: 10.3390/molecules24183407.

122. Mahato, R.I. Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs / R.I. Mahato, A.S. Narang, L. Thoma, D.D. Miller // Therapeutic Drug Carrier Systems. - 2003. - Vol. 20(2&3). - P. 153-214. doi: 10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v20.i23.30.

123. Mahmoud, O. Catheter-Directed Thrombolysis Versus Pharmacomechanical Thrombectomy for Upper Extremity Deep Venous Thrombosis: A Cost-Effectiveness Analysis / O.Mahmoud, P.Vikatmaa, J.Rasanen, E.Peltola, E.Sihvo, L.Vikatmaa, K Lappalainen., M.Venermo // Ann Vasc Surg. - 2018. - Vol. 51. - P. 246-253. doi: 10.1016/j.avsg.2018.01.104.

124. Majumdar, S. Characterization, mechanism of anticoagulant action, and assessment of therapeutic potential of a fibrinolytic serine protease (Brevithrombolase) purified from Brevibacillus brevis strain FF02B / S.Majumdar, B.Sarmah, D.Gogoi, S.Banerjee, S.S.Ghosh, S Banerjee., P.Chattopadhyay, A.K.Mukherjee // Biochimie. -2014. - Vol. 103. - P. 50-60. doi: 10.1016/j.biochi.2014.04.002.

125. Mahajan, P.M. Fibrinolytic enzyme from newly isolated marine bacterium Bacillus subtilis ICTF-1: Media optimization, purification and characterization / P.M.Mahajan, S.Nayak, S.S.Lele // Journal of Bioscience and Bioengineering. - 2012. -Vol. 113, № 3. - P. 307-314. doi: 10.1016/j.jbiosc.2011.10.023.

126. Mainwaring, C. Diagnosis and management of deep vein thrombosis / C.Mainwaring, S.Bhandari // Acute Med. - 2009. - Vol. 8, №2. - P. 53-62.

127. Malhotra, K. Association of Elevated Blood Pressure Levels with Outcomes in Acute Ischemic Stroke Patients Treated with Intravenous Thrombolysis: A Systematic Review and Meta-Analysis / K.Malhotra, N.Ahmed, A.Filippatou, A.H.Katsanos, N.Goyal, K.Tsioufis, E.Manios, M.Pikilidou, P.D.Schellinger, A.W.Alexandrov, A.V.Alexandrov, G.Tsivgoulis // J Stroke. - 2019.- Vol. 21, № 1. -P. 78-90. doi: 10.5853/jos.2018.02369.

128. Mander, P. A low molecular weight chymotrypsin-like novel fibrinolytic enzyme from Streptomyces sp. CS624 / P.Mander, S.S.Cho, J.R.Simkhada, Y.H.Choi, J.C.Yoo // Process Biochemistry. - 2011. - Vol. 46, № 7. - P. 1449-1455. doi: 10.1016/j.procbio.2011.03.016.

129. Martinez, D.E. SASP, a Senescence-Associated Subtilisin Protease, is involved in reproductive development and determination of silique number in Arabidopsis / D.E.Martinez, M.L.Borniego, N.Battchikova, E.M.Aro, E.Tyystjarvi,

J.J.Guiamet // J Exp Bot. - 2015. - Vol. 66, №1. - P. 161-174. doi: 10.1093/jxb/eru409.

130. Maruyama, M. Effect of natto diet on blood pressure, in Basicand Clinical Aspects of Japanese Traditional Food Natto II / M.Maruyama, H.Sumi // Japan Technology Transfer Association (JTTAS) - 1998. - P. 1-3.

131. Mastoris, I. Catheter-directed thrombolysis vs. anticoagulation for the prevention and treatment of post-thrombotic syndrome in deep vein thrombosis: An updated systematic review and meta-analysis of randomized trials / I.Mastoris, D.G.Kokkinidis, I.Bikakis, P.Archontakis-Barakakis, C.A.Papanastasiou, A.K.Jonnalagadda, D.Schizas, C.Bakoyiannis, L.Palaiodimos, R.T.Faillace // Phlebology. - 2019. - Vol. 34, № 10. - P. 675-682. doi: 10.1177/0268355519835618.

132. Mendelson, S.J. // National Practice Patterns of Obtaining Informed Consent for Stroke Thrombolysis / S.J.Mendelson, D.M.Courtney, E.J.Gordon, L.F.Thomas, J.L.Holl, S.Prabhakaran // Stroke. - 2018. - Vol. 49, № 3. - P. 765-767. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.020474.

133. Mine, Y. Fibrinolytic enzymes in Asian traditional fermented foods / Y.Mine, A.H.K.Wong, B.Jiang // Food Research International. - 2005. - Vol. 38, № 3. - P. 243-250. doi: 10.1016/j.foodres.2004.04.008.

134. Montriwong, A. Detergent-Stable Salt-Activated Proteinases from Virgi bacillus halodenitrificans SK1-3-7 Isolated from Fish Sauce Fermentation / A.Montriwong, S.Rodtong, J. Yongsawatdigul // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2015. -Vol. 176, № 2. - P. 505-517. doi: 10.1007/s12010-015-1591-5.

135. Mosimah, C.I. Not all clots are created equal: a review of deficient thrombolysis with tissue plasminogen activator (tPA) in patients with metabolic syndrome / C.I.Mosimah, P.J.Murray, J.W.Simpkins // Int J Neurosci. - 2019. -Vol. 129, № 6. - P. 612-618. doi: 10.1080/00207454.2018.1550400.

136. Mukherjee, A.K. Bafibrinase: A non-toxic, non-hemorrhagic, direct-acting fibrinolytic serine protease from Bacillus sp. strain AS-S20-I exhibits in vivo anticoagulant activity and thrombolytic potency / A.K.Mukherjee, S.K.Rai, R.Thakur,

P.Chattopadhyay, S.K.Kar // Biochimie. - 2012. - Vol. 94, № 6. - P. 1300-1308.14. doi: 10.1016/j.biochi.2012.02.027.

137. Mundiyanapurath S. Predictors of symptomatic intracranial haemorrhage in off-label thrombolysis: an analysis of the Safe Implementation of Treatments in Stroke registry / S.Mundiyanapurath, K.Hees, N.Ahmed, N.Wahlgren, L.Uhlmann, M.Kieser, P.A.Ringleb, W.Hacke, S.Nagel // Eur J Neurol. - 2018. - Vol. 25, № 2. - P. 340-e11. doi: 10.1111/ene.13507.

138. Nattokinase Atherothrombotic Prevention Study (NAPS). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02080520. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02080520?term=nattokinase&rank=2.

139. Ohman, E.M. Intravenous Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction / E.M.Ohman, R.A.Harrington, C.P.Cannon, G.Agnelli, J.A.Cairns, J.W.Kennedy // CHEST. - 2001. - Vol. 119, № 1 suppl. - P. 253S-277S. doi: 10.1378/chest.119.1_suppl.253s.

140. Paek, Y.M. Intravenous thrombolysis with tissue-plasminogen activator in small vessel occlusion / Y.M.Paek, J.S.Lee, H.K.Park, Y.J.Cho, H.J.Bae, B.J.Kim, J.M.Park, S.J.Lee, J.K.Cha, T.H.Park, K.B.Lee, J.Lee, B.C.Lee, J.T.Kim, D.E.Kim,

D.I.Shin, W.J.Kim, S.I.Sohn, J.C.Choi, K.S.Hong // J Clin Neurosci. - 2019. - Vol. 64. - P. 134-140. doi: 10.1016/j.jocn.2019.03.036.

141. Papamichalis, P. Predictors of Need for Critical Care Support, Adverse Events, and Outcome after Stroke Thrombolysis / P.Papamichalis, S.Karagiannis,

E.Dardiotis, A.Chovas, D.Papadopoulos, T.Zafeiridis, D.Babalis, G.Paraforos, V.Zisopoulou, A.L.Skoura, I.Staikos, K.Bouliaris, M.Papamichalis, G.Hadjigeorgiou, A.Komnos // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2018. - Vol. 27, № 3. - P. 591-598. doi: 10.1016/j.j strokecerebrovasdis.2017.09.042.

142. Pinho, J. Red cell distribution width as a predictor of 1-year survival in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis / J.Pinho, S.A.Marques, E.Freitas, J.Araujo, M.Taveira, J.N.Alves, C.Ferreira // Thromb Res. - 2018. -Vol. 164. - P. 4-8. doi: 10.1016/j.thromres.2018.02.002.

143. Peng Y. Cloning and expression of a fibrinolytic enzyme (subtilisin DFE) gene from Bacillus amyloliquefaciens DC-4 in Bacillus subtilis / Y.Peng, X.J.Yang, L.Xiao, Y.Z.Zhang // Research in Microbiology. - 2004. - Vol. 155, № 3. - P. 167173. doi: 10.1016/j.resmic.2003.10.004.

144. Peng, Y. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme produced by Bacillus amyloliquefaciens DC-4 screened from douchi, a traditional Chinese soybean food / Y.Peng, Q.Huang, R.H.Zhang, Y.Z.Zhang // Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. - 2003. - Vol. 134, № 1. P. 45-52. doi: 10.1016/s1096-4959(02)00183-5.

145. Peng, Y. Microbial fibrinolytic enzymes: an overview of source, production, properties, and thrombolytic activity in vivo / Y.Peng, X.Yang, Y.Zhang // Applied Microbiology and Biotechnology. - 2005. - Vol. 69, No. 2. - P. 126-132. doi: 10.1007/s00253-005-0159-7.

146. Popovic, T. A novel subtilase from common bean leaves / T.Popovic, V.Puizdar, J.Brzin // Febs Letters. - 2002. - Vol. 530, № 1-3. - P. 163-168. doi: 10.1016/s0014-5793(02)03453-1.

147. Rathbun, K.M. Angioedema after thrombolysis with tissue plasminogen activator: an airway emergency / K.M.Rathbun // Oxf Med Case Reports. - 2019. -Vol. 2019, № 1. - P. omy112. doi: 10.1093/omcr/omy112.

148. Ren, Y. Clot Migration Is Associated With Intravenous Thrombolysis in the Setting of Acute Ischemic Stroke / Y.Ren, L.Churilov, P.Mitchell, R.Dowling, S.Bush, B.Yan // Stroke. - 2018. - Vol. 49, № 12. - P. 3060-3062. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.022751.

149. Rosner, B. Fundamentals of Biostatistics. 7th ed. / B.Rosner - Boston, MA: Brooks/Cole, 2011.

150. Rym Agrebi. BSF1 fibrinolytic enzyme from a marine bacterium Bacillus subtilis A26: Purification, biochemical and molecular characterization / Rym Agrebi, Anissa Haddar, Noomen Hmidet, Kemel Jellouli, Laila Manni, Moncef Nasri. // Process Biochemistry. - 2009. - Vol. 44, № 11. - P. 1252-1259. doi: 10.1016/j.procbio.2009.06.024.

151. Scheer, F.A. Human circadian system causes a morning peak in prothrombotic plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) independent of the sleep/wake cycle / F.A.Scheer, S.A.Shea // Blood. - 2014. - Vol. 123. - P. 590-593. doi: 10.1182/blood-2013-07-517060.

152. Shuster, K.A. Prothrombotic effects of thrombolytic therapy in a rat (Rattus norvegicus) model of venous thrombolysis / K.A.Shuster, S.K.Wrobleski, A.E.Hawley, B.R.Lucchesi, D.R.Sorenson, I.L.Bergin, R.E.Sigler, K.E.Guire, M.H.Nowland, T.W.Wakefield, D.D.Jr.Myers // Comp Med. - 2013. - Vol. 63, № 3. - P. 244-251.

153. Siah T.H. // Should catheter-directed thrombolysis be the standard of care for pregnancy-related iliofemoral deep vein thrombosis? / T.H Siah., A.Chapman // BMJ Case Rep. - 2018. - Vol. 2018. - Pii. bcr-2017-223105. doi: 10.1136/bcr-2017-223105.

154. Sikri, N. A History of Streptokinase Use in Acute Myocardial Infarction / N.Sikri, A.A.Bardia // Tex Heart Inst J. - 2007. - Vol. 34, № 3. - P. 318-327.

155. Simkhada, J.R. Purification, biochemical properties and antithrombotic effect of a novel Streptomyces enzyme on carrageenan-induced mice tail thrombosis model / J.R.Simkhada, S.S.Cho, P.Mander, Y.H.Choi, J.C.Yoo // Thrombosis Research. - 2012. - Vol. 129, № 2. - P. 176-182.10. doi: 10.1016/j.thromres.2011.09.014.

156. Singh,T.A. Microbial and endogenous origin of fibrinolytic activity in traditional fermented foods of Northeast India / T.A.Singh, K.R.Devi, G.Ahmed, K.Jeyaram // Food Research International. - 2014. - Vol. 55. - P. 356-362. doi: 10.1016/j.foodres.2013.11.028

157. Siritapetawee, J. A novel serine protease with human fibrino(geno)lytic activities from Artocarpus heterophyllus latex / J.Siritapetawee, K.Thumanu, P.Sojikul, S.Thammasirirak // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. -2012. - Vol. 1824, № 7. - P. 907-912. doi: 10.1016/j.bbapap.2012.05.002.

158. Song, D. Infarct Core Expansion on Computed Tomography before and after IntravenousThrombolysis / D.Song, J.Yoo, J.H.Baek, J.Kim, H.S.Lee, Y.D.Kim, H.S.Nam, J.H.Heo // Yonsei Med J. - 2018. - Vol. 59, № 2. - P. 310-316. doi: 10.3349/ymj.2018.59.2.310.

159. Sousa Gomes M. Thrombolysis in pregnancy: a literature review / M.Sousa Gomes, M.Guimaraes, N.Montenegro // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2019. -Vol. 32, № 14. - P. 2418-2428. doi: 10.1080/14767058.2018.1434141.

160. Sosa, I. Medicamentous thrombolysis disguises pulmonary thromboembolism as a cause of death / I.Sosa, A.Ferencic, V.Stemberga, G.Zamolo, S.Arbanas, I.Dasek, M.Perkovic, D.Cuculic // J Biol Regul Homeost Agents. - 2018. -Vol. 32, № 2. - P. 289-293.

161. Spreer, A. Characterization of an extracellular subtilisin protease of Rhizopus microsporus and evidence for its expression during invasive rhinoorbital mycosis / A.Spreer, R.Ruchel, U.Reichard // Med Mycol. - 2006. - Vol. 44, № 8. -P. 723-731. doi: 10.1080/13693780600936399.

162. Sumi, H. Healthy Microbe "Bacillus natto". Interview with Doctor of Medicine Hiroyuki Sumi, Japan Bio Science Laboratory Co., Ltd., 1998.

163. Sumi, H. A novel fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese Natto; a typical and popular soybean food in the Japanese diet / H.Sumi, H.Hamada, H.Tsushima, H.Miharaand, H.Muraki // Experientia. - 1987. - Vol. 43, № 10. -P. 1110-1111. doi: 10.1007/BF01956052.

164. Sun, H. Clinical efficacy of catheter-directed thrombolysiscombined with endovascular interventions for acute lower limb ischemia / H.Sun, F.H.Li, M.Zhang, Y.Zhao // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2019. - Vol. 99, № 35. - P. 2785-2788. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.35.014.

165. Suzuki, Y. Dietary supplementation of fermented soybean, natto, suppresses intimal thickening and modulates the lysis of mural thrombi after endothelial injury in rat femoral artery / Y.Suzuki, K.Kondo, Y.Matsumoto, B.Q.Zhao, K.Otsuguro, T.Maeda, Y.Tsukamoto, T.Urano, K.Umemura // Life Sciences. - 2003. - Vol. 73, № 10. - P. 1289-1298. doi: 10.1016/s0024-3205(03)00426-0.

166. Szegedi, I. PAI-1 5G/5G genotype is an independent risk of intracranial hemorrhage in post-lysis stroke patients / I.Szegedi, A.Nagy, E.G.Szekely, K.R.Czuriga-Kovacs, F.Sarkady, L.I.Lanczi, E.Berenyi, L.Csiba, Z.Bagoly // Ann Clin Transl Neurol. - 2019. - Vol. 6, № 11. - P. 2240-2250. doi: 10.1002/acn3.50923.

167. Tabuas-Pereira, M. Intracranial Internal Carotid Artery Wall Calcification in Ischemic Strokes Treated withThrombolysis / M.Tabuas-Pereira, J.Sargento-Freitas,

F.Silva, J.Parra, P.Mendes, V.Seara, M.Mesquita, M.Baptista, G.Cordeiro, L.Cunha // Eur Neurol. - 2018. - Vol. 79, № 1-2. - P. 21-26. doi: 10.1159/000477901.

168. Tai, M.W. Nattokinase for prevention of thrombosis / M.W.Tai, B.V.Sweet // Am J Health Syst Pharm. - 2006. - Vol. 63, № 12. - P. 1121-1123. doi: 10.2146/ajhp050509.

169. Tan, R.Y. Comparison of alteplase and urokinase for pharmacomechanical thrombolysis of clotted hemodialysis access / R.Y.Tan, S.C.Pang, S.P.Teh, K.G.Lee, T.T.Chong, A.Gogna, C.S.Tan // J Vasc Access. - 2019. - Vol. 20, № 5. - P. 501-506. doi: 10.1177/1129729818819735.

170. Teble, U. Randomized, double-blind study comparing saruplase with streptokinase therapy in acute myocardial infarction: the COMPASS equivalence trial / U.Teble, R.Michels, J.Adgey, J.Boland, A.Caspi, B.Charbonnier, J.Windeler, H.Barth, R.Groves, G.R.Hopkins, W.Fennell, A.Betriu, M.Ruda, J.Mlczoch // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol.31. - P.487-493. doi: 10.1016/s0735-1097(97)00553-6.

171. The GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary-artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction / The GUSTO Angiographic Investigators // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.329. - P.1615-1622. doi: 10.1056/NEJM199311253292204.

172. The GUSTO Investigator. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction / The GUSTO Investigator // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.389. - P.673-682. doi: 10.1056/NEJM199309023291001.

173. Theodoridis P.G. Thrombolysis in Acute Lower Limb Ischemia: Review of the Current Literature / P.G.Theodoridis, C.H.Davos, I.Dodos, N.Iatrou, A.Potouridis,

G.M.Pappas, D.Staramos, P.Antoniadis, V.Argitis, K.Dervisis // Ann Vasc Surg. -2018. - Vol. 52. - P. 255-262. doi: 10.1016/j.avsg.2018.02.030.

174. Touze, E. Intravenous thrombolysisfor acute ischaemic stroke in patients on direct oral anticoagulants / E.Touze, Y.Gruel, I.Gouin-Thibault, E.De Maistre, S.Susen,

P.Sie, L.Derex // Eur J Neurol. - 2018. - Vol. 25, № 5. - P. 747-e52. doi: 10.1111/ene.13582.

175. Tsai, C.J. Comparative outcomes of catheter-directed thrombolysis plus rivaroxaban vs rivaroxaban alone in patients with acute iliofemoral deep vein thrombosis / C.J.Tsai, C.Y.Lee // Journal of the Chinese Medical Association. - 2019. -Vol. 82, № 12. - P. 902-908. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000206.

176. Vaclavik, D. Clinical outcome of cardioembolic stroke treated by intravenous thrombolysis / D.Vaclavik, A.Vilionskis, D.Jatuzis, M.A.Karlinski, Z.Gdovinova, J.Körv, G.Tsivgoulis, R.Mikulik // Acta Neurol Scand. - 2018.-Vol. 137, № 3. - P. 347-355. doi: 10.1111/ane.12880.

177. Vaidya, B. Development and characterization of highly selective targetsensitive liposomes for the delivery of streptokinase: in vitro/in vivo studies / B.Vaidya , M.K.Nayak, D.Dash, G.P.Agrawal, S.P.Vyas // Drug Deliv. - 2016. -Vol. 23, №3. - P. 801-807. doi: 10.3109/10717544.2014.916770.

178. Van de Werf, F. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT-1 trial /

F.Van de Werf, C.P.Cannon, A.Luyten, K.Houbracken, C.H.McCabe, S.Berioli, E.Bluhmki, H.Sarelin, F.Wang-Clow, N.L.Fox, E.Braunwald // Am. Heart J. - 1999. -Vol.137. - P.786-791. doi: 10.1016/s0002-8703(99)70400-x.

179. Van de Werf, F. Variations in patient management for acute myocardial infarction in the United States and other countries. Results from the GUSTO Trial / F. Van de Werf, E.J.Topol, K.L.Lee, L.H.Woodlief, C.B.Granger, P.W.Armstrong,

G.I.Barbash, J.R.Hampton, A.Guerci, R.J.Simes // JAMA. - 1995. - Vol.273. - P.1586-1591. doi: 10.1001/jama.273.20.1586.

180. Vanderschueren, S. A randomized trial of recombinant staphylokinase versus alteplase for coronary artery potency in acute myocardial infarction / S.Vanderschueren, J.Dens, P.Kerdsinchai, W.Desmet, M.Vrolix, F.De Man, P.Van den Heuvel, L.Hermans, D.Collen, F.Van de Werf // Circulation. - 1995. - Vol.92. -P.2044-2049. doi: 10.1161/01.cir.92.8.2044.

181. Van der Velde, E.F. Comparing the diagnostic performance of 2 clinical decision rules to rule out deep vein thrombosis in primary care patients / E.F.Van der Velde, D.B.Toll, A.J.Ten Cate-Hoek, R.Oudega, H.E.Stoffers, P.M.Bossuyt, H.R.Büller, M.H.Prins, A.W.Hoes, K.G.Moons, H.C.van Weert // Ann Fam Med. -2011. - Vol. 9, № 1. - P. 31-36; doi: 10.1370/afm.1198.

182. Vellimana, A.K. Thrombolysisis an Independent Risk Factor for Poor Outcome After Carotid Revascularization / A.K.Vellimana, C.W.Washington, C.K.Yarbrough, T.K.Pilgram, B.L.Hoh, C.P.Derdeyn, G.J.Zipfel // Neurosurgery. -2018. - Vol. 83, № 5. - P. 922-930; doi: 10.1093/neuros/nyx551.

183. Virk, H.U.H. Systemic Thrombolysis for Pulmonary Embolism: Evidence, Patient Selection, and Protocols for Management / H.U.H.Virk, S.Chatterjee, P.Sardar, C.Bavishi, J.Giri, S.Chatterjee // Interv Cardiol Clin. - 2018. - Vol. 7, № 1. - P. 71-80; doi: 10.1016/j.iccl.2017.08.001.

184. Wang, C. [Evaluating thrombolytic efficacy and thrombus targetability of RGDS-liposomes encapsulating subtilisin FS33 in vivo] / C.Wang, B.Ji, Y.Cao, B.Sun, X.Liu, Sheng Wu Yi. // Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. - 2010. - Vol. 27, № 2. -P. 332-336.

185. Wang, C.T. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme of Bacillus subtilis DC33, isolated from Chinese traditional Douchi / C.T.Wang, B.P.Ji, B.Li, R.Nout, P.L.Li, H.Ji, L.F.Chen // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. - 2006. - V. 33, No 9. - P. 750-758; doi: 10.1007/s10295-006-0111-6.

186. Wang, G.Q. Anti-inflammation effects of corn silk in a rat model of carrageenin-induced pleurisy / G.Q.Wang, T.Xu, X.M.Bu, B.Y.Liu // Inflammation. -2010. - Vol. 34. - P. 639-644; doi: 10.1007/s10753-011-9382-9.

187. Wang, H. Sample Size Calculation for Comparing Proportions. Wiley Encyclopedia of Clinical Trials / H.Wang, S.-C. Chow - 2007.

188. Wang, H. A Retrospective Study Comparing 2 Approaches to Catheter-Directed Thrombolysis for Acute Deep Venous Thrombosis / H.Wang, X.Qi, Y.Chen, J.Sun // Ann Vasc Surg. - 2018. - Vol. 50. - P. 30-37; doi: 10.1016/j.avsg.2017.12.026.

189. Wang, R. Risk factors of hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis with rt-PA in acute cerebral infarction / R.Wang, J.Zeng, F.Wang, X.Zhuang, X.Chen, J.Miao // QJM. - 2019. - Vol. 112, № 5. - P. 323-326; doi: 10.1093/qjmed/hcy292.

190. Wang, S. A novel alkaline serine protease with fibrinolytic activity from the polychaete, Neanthes japonica / S.Wang, Z.Deng, Q.Li, X.Ge, Q.Bo, J.Liu, J.Cui, X.Jiang, J.Liu, L.Zhang, M.Hong // Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology. - 2011. - Vol. 159, № 1. - P.18-25; doi: 10.1016/j.cbpb.2011.01.004.

191. Wang, S.L. Purification and biochemical characterization of a nattokinase by conversion of shrimp shell with Bacillus subtilis TKU007 / S.L.Wang, Y.Y.Wu, T.W.Liang // New Biotechnology. - 2011. - Vol. 28, № 2. - P. 196-202; doi: 10.1016/j.nbt.2010.09.003.

192. White, G.C. Current status of thrombolytics -the need for better, especially safer, agents / G.C.White // Thromb Res. - 2008. - Vol. 122. - P. S1-S2; doi: 10.1016/j.thromres.2008.06.008.

193. Xing, Z. Effects ofthrombolysison outcomes of patients with deep venous thrombosis: An updated meta-analysis / Z.Xing, L.Tang, Z.Zhu, X.Hu // PLoS One. -2018. - Vol. 13, № 9. - P. e0204594; doi: 10.1371/journal.pone.0204594.

194. Xu, J. Thrombolytic Effects in vivo of Nattokinase in a Carrageenan-Induced Rat Model of Thrombosis / J.Xu, M.Du, X.Yang, Q.Chen, H.Chen, D.-H.Lin // Acta Haematol. - 2014. - Vol. 132. - P. 247-253; doi: 10.1159/000360360.

195. Xu, N. Different doses of tenecteplase vs alteplase in thrombolysis therapy of acute ischemic stroke: evidence from randomized controlled trials / N.Xu, Z.Chen, C.Zhao, T.Xue, X.Wu, X.Sun, Z.Wang // Drug Des Devel Ther. - 2018. - Vol. 12. -P. 2071-2084; doi: 10.2147/DDDT.S170803.

196. Xu X. The Risk of Hemorrhagic Transformation AfterThrombolysisfor Acute Ischemic Stroke in Chinese Versus North Americans: A Comparative Study / X.Xu, D.Wang, F.Wang, C.Norton, X.Liu, M.Selim // J Stroke Cerebrovasc Dis. -2018. - Vol. 27, № 9. - P. 2381-2387; doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.04.027.

197. Yan, F. Thrombolytic effect of subtilisin QK on carrageenan induced thrombosis model in mice / F.Yan, J.Yan, W.Sun, L.Yao, J.Wang, Y.Qi, H.Xu // J Thromb Thrombolysis. - 2009. - Vol. 28, № 4. - P. 444-448; doi: 10.1007/s11239-009-0333-3.

198. Yu, H. The Midterm Effect of Iliac Vein Stenting following Catheter-directed Thrombolysis for the Treatment of Deep Vein Thrombosis / H.Yu, X.Du, W.Li, D.Song, X.Li, P.Gao // Ann Vasc Surg. - 2018. - Vol. 50. - P. 1-7; doi: 10.1016/j.avsg.2018.01.001.

199. Yuan, J. Thrombolytic effects of Douchi fibrinolytic enzyme from Bacillus subtilis LD-8547 in vitro and in vivo / J.Yuan, J.Yang, Z.Zhuang, Y.Yang, L.Lin, S.Wang // BMC Biotechnol. - 2012. - Vol. 12. - P. 36-45; doi: 10.1186/1472-6750-1236.

200. Zhao, T. The Efficacy and Safety of Intermittent Low-Dose UrokinaseThrombolysisfor the Treatment of Senile Acute Intermediate-High-Risk Pulmonary Embolism: A Pilot Trial / T.Zhao, J.Ni, X.Hu, Y.Wang, X.Du // Clin Appl Thromb Hemost. - 2018. - Vol. 24, № 7. - P. 1067-1072; doi: 10.1177/1076029618758953.

201. Zhu, J. Renal Dysfunction Associated with Symptomatic Intracranial Hemorrhage after Intravenous Thrombolysis / J.Zhu, X.Shen, C.Han, C.Mei, Y.Zhou, H.Wang, Y.Kong, Y.Jiang, Q.Fang, X.Cai // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2019. - Vol. 6. - P. 104363; doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.104363.