Прогнозирование осложнений и побочных эффектов при применении гормональной контрацепции у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Иванова, Елена Владимировна

• Иванова, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова, Елена Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Гормональная контрацепция (обзор литературы)

Побочные эффекты и переносимость гормональной контрацепции

Тромбофилические риски гормональных контрацептивов

Состояние гепатобилиарной системы и гормональная контрацепция

Особенности фармакогенетики гормональных контрацептивов

Функция печени и гормональная контрацепция

Глава 2. Материалы и методы исследования

Дизайн исследования

Материалы исследования

Методы исследования

Клинические методы исследования

Лабораторные методы обследования

Инструментальные методы исследования

Специальные методы исследования

Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Общая характеристика женщин, желающих использовать современные методы гормональной контрацепции

3.2. Переносимость комбинированных гормональных контрацептивов и структура побочных эффектов у женщин репродуктивного возраста в исследуемых группах в сравнительном аспекте

3.2.1. Влияние исследуемых контрацептивов на липидный спектр крови, ферментативную активность печени и некоторые параметры гемостаза

3.3. Поиск клинических предикторов развития побочных осложнений и осложнений, ассоциированных с менструальным циклом

3.4. Выявление ассоциации полимофизма генов с развитием побочных эффектов

на фоне ГК

3.5. Определение ассоциаций полимофизма генов ароматазы с изменениями в системе гемостаза, биохимическом и липидном спектре крови на фоне ГК

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование осложнений и побочных эффектов при применении гормональной контрацепции у женщин репродуктивного возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

На протяжении многих лет актуальным остается выбор средств контрацепции, которые смогли бы способствовать сохранению репродуктивного здоровья, предупреждать наступление непланируемой беременности, уменьшать количество абортов и связанных с ними осложнений, и быть приемлемыми и безопасными для женщин (ВОЗ, 2009). Не вызывает сомнений, что беременность у женщин должна быть исключительно планируемой, а контрацепция -высокоэффективной.

С каждым годом количество женщин, желающих использовать различные методы контрацепции, увеличивается, в России их используют около 15% женщин [47].

Весьма актуальны в настоящее время средства для парентерального введения, в частности, гормональные рилизинг-системы, к которым относится влагалищное кольцо. Основной принцип их действия состоит в постоянном поступлении в организм женщины малых доз гормонов, которые выделяются по биологическому градиенту, осуществляя контрацептивный эффект. Преимуществами гормональных рилизинг-систем по сравнению с оральной контрацепцией являются: длительная контрацепция; выделение гормонов по биологическому градиенту и отсутствие значительного колебания их уровня; парентеральный путь введения и отсутствие первичного метаболизма в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и печени [16]. Однако существуют работы, которые указывают на одинаковое влияние и оральных контрацептивов, и рилизинг-систем на функцию печени [143].

Гормональные рилизинг-системы в настоящее время являются весьма перспективным, эффективным и приемлемым методом предотвращения нежелательной беременности [46]. Однако изучение влияния на функцию печени при их использовании всегда вызывало многочисленные вопросы. Имеются

данные литературы о снижении эффективности гормональных контрацептивов при использовании фермент-индуцирующих препаратов [33].

Как известно, эстрогены и гестагены характеризуются высоким печеночным клиренсом, т.е. при оральном применении подвергаются активному метаболизму в печени и лишь, затем поступают в систему кровообращения. Имеются данные, что стероиды могут оказывать влияние на функцию гепатобилиарной системы в виде нарушения липидного обмена, нарушения гемокоагуляции, или могут инициировать возникновение опухолевой патологии печени [26].

Печень является важным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств. И, как известно, индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственного средства определяются главным образом его биотрансформацией, которая в свою очередь, зависит от активности ферментов биотрансформации I и II фазы, локализованных в основном в печени [26].

По итогам многочисленных исследований гормональная контрацепция снижает риск развития онкологических заболеваний репродуктивной системы (рак эндометрия, рак яичников, колоректальный рак и т.д.) на 40 - 60%, оказывает профилактическое действие при ряде заболеваний (кисты яичников, миома матки, аденомиоз, остеопороз и т.д.) [16].

Однако, при применении ГК помимо положительных эффектов, с одной стороны могут наблюдаться и побочные эффекты, которые обычно проходят и не требуют дополнительного лечения, с другой стороны нежелательные явления, требующие прекращения приема препарата [42.90]. Все это говорит о необходимости персонифицированного подхода к подбору того или иного метода контрацепции.

Выделяют следующие факторы риска возникновения побочных эффектов (ПЭ): назначение лекарственного средства (ЛС) без учета индивидуальных особенностей пациентки; наличие сопутствующей патологии; перенесенные ранее нежелательные побочные реакции; генетически обусловленные особенности женщин; и повышенная чувствительность к компонентам препарата [42].

В разработанном руководстве (ВОЗ. 2009) указаны состояния, при которых ГК разрешено применять без ограничений, абсолютные противопоказания к назначению ГК и состояния, требующие проведения дополнительных исследований перед назначением или в процессе применения контрацептивного средства. Однако до настоящего времени значительная часть молодых женщин, нуждающихся в надежной контрацепции и не имеющих противопоказаний к приему гормональных контрацептивов, не используют их, опасаясь развития побочных эффектов. С другой стороны, многие пациентки отказываются от использования КОК из-за возникновения побочных эффектов [163].

В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р450 (CYP-450) ) [122]. Ключевую роль в конечной цепи превращений играет фермент ароматаза (цитохром Р450 19-го семейства, CYP19) и, вероятно, именно генетический полиморфизм этого фермента лежит в основе патофизиологии многих осложнений и побочных реакций, проявляющихся в нарушении метаболизма половых стероидов и снижении приемлемости гормональной контрацепции за счет изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют контрацептивные гормоны [66]. Однако эти исследования крайне малочисленны.

Ароматаза является ключевым ферментом, катализирующим превращение тестостерона в эстрадиол (Е2) и андростендиона в эстрон (Е1). При снижении уровня ароматазы происходит снижение уровня эстрадиола и повышение тестостерона, высокий рост, минерализация костей, повышение риска синдрома поликистозных яичников [4,8,9,10,13]. В литературе описан ряд полиморфных локусов, изменяющих активность этого гена. При замене A>G [rs2414096] происходит снижение минеральной плотности костей, развивается синдром поликистозных яичников [9]. У женщин с генотипом A/A наблюдается более низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и высокий индекс свободных андрогенов [23], особенно тестостерона [9]. Полиморфизм гена

ароматазы лежит в основе развития ряда осложнений и побочных реакций, связанных с нарушением метаболизма половых стероидов [55], а, следовательно, снижением приемлемости гормональной контрацепции.

Почему у некоторых женщин наблюдается нарушение функции печеночных ферментов, некоторых параметров липидного спектра крови и гемостаза на фоне приема гормональной контрацепции, а у других они остаются в пределах нормы до сих пор вызывает многочисленные дискуссии? Исследования в этой области очень разноречивы. Особенно интересными являются дискуссии о роли генетического фактора, в основе которого лежит полиморфизм генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450, а именно CYP 19.

Таким образом, тенденция к применению контрацепции не только с целью предупреждения нежелательной беременности, но и с позиции выбора образа жизни вызвана решением женщины, а изучение влияния гормональных контрацептивов на их безопасность и переносимость остается очень актуальным и окончательно нерешенным вопросом. В доступной нам литературе удалось найти немногочисленное число работ по данному вопросу. Поэтому важно предложить способы сохранения уровня репродуктивного здоровья женщин, в виде разработки тест - систем прогнозирования безопасности и переносимости гормональных контрацептивов для персонифицированного подхода к их выбору.

Цель исследования:

повышение приемлемости гормональной контрацепции путем разработки персонифицированных подходов к назначению гормональной контрацепции с учетом клинических и молекулярно - генетических предикторов

Задачи исследования

1. Оценить распространенность и особенности побочных эффектов при назначении двух различных методов гормональной контрацепции (оральный контрацептив и влагалищное кольцо) в сравнительном аспекте.

2. Выявить наиболее значимые клинико - анамнестические предикторы для прогнозирования развития побочных эффектов на фоне гормональной контрацепции.

3. Оценить динамику параметров липидного, биохимического спектра и некоторых параметров гемостаза, активности печеночных ферментов у женщин репродуктивного возраста до и на фоне контрацепции.

4. Определить роль полиморфизма генов в возникновении побочных явлений и нежелательных метаболических эффектов при использовании выбранных гормональных контрацептивов (оральный контрацептив и влагалищное кольцо).

5. На основании всех полученных данных усовершенствовать алгоритм персонифицированного назначения и тактику ведения пациенток в процессе использования гормональной контрацепции.

Научная новизна

Выявлено, что патология гепатобилиарной системы встречается у каждой третьей женщины на основании углубленного комплексного исследования ГБС у пациенток, планирующих использовать ГК.

Показана различная информативность клинических предикторов в развитии нежелательных реакций на фоне ГК.

Установлено, что наиболее значимыми клиническими предикторами возникновения побочных эффектов и осложнений на фоне использования ГК являются наличие гинекологических заболеваний, ассоциированных с менструальным циклом (дисфункция яичников, СПКЯ, функциональные кисты яичников, масталгия, дисменорея, ПМС) и плохая переносимость ГК в анамнезе. Независимым предиктором риска развития побочных эффектов на фоне приема КОК являются такие нарушения билиарного транспорта, как хронический холецистит и дисфункция сфинктера Одди.

Показана различная динамика вероятности развития межменструальных кровянистых выделений в процессе приема ГК в зависимости от вида контрацепции.

Выявлены наиболее информативные предикторы возникновения метаболических нарушений и побочных эффектов, влияющих на переносимость метода и приверженность к его использованию, на основании исследования полиморфизма широкого спектра генов CYP1B1, CYP2C19, CYP2D6,

CYP1A1, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C9, IL8, GSTT1, GSTM1, GSTP1) с целью изучения их роли в появлении побочных эффектов и осложнений, в том числе и формирования нарушений ГБС на фоне ГК.

Выявлена ключевая роль полиморфизма гена ароматазы в патогенезе развития нежелательных реакций, нарушении гормонального, биохимического и липидного спектра крови на фоне ГК.

Выявлена различная динамика этих показателей на фоне приема ГК в зависимости от генотипа. Показана ассоциация полиморфизма гена ароматазы с изменениями в системе гемостаза на фоне ГК.

Обоснованы персонализированные подходы к выбору метода ГК и схеме мониторинга женщин, принимающих ГК, для предотвращения возникновения побочных эффектов с учетом генотипа пациентки.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность генотипирования пациенток по одному локусу ^2414096 гена ароматазы для предсказания развития побочных эффектов и выбора периодичности наблюдения.

Показано широкое распространение гомозиготного носительства аллеля А (22%) полиморфного локуса ^2414096 гена ароматазы среди женщин, планирующих ГК. Эти пациентки относятся к группе высокого риска по возникновению побочных эффектов и осложнений, тенденции к усилению холестатической активности, изменениям в системе гемостаза на фоне ГК.

Показано, что для пациенток с гетерозиготным носительством аллеля А (51,9%) характерно развитие ранних транзиторных побочных эффектов (межменструальные кровянистые выделения, масталгия, изменения в биохимиечском анализе крови и гемостазиограмме), которые нормализуются через 12 месяцев.

Показано, что женщинам с гомозиготным носительством аллеля А и наличием независимых предикторов (патология ГБС) развития побочных эффектов на фоне ГК рекомендован подбор альтернативных методов контрацепции.

Показано, что контроль параметров липидного и биохимического спектра крови, а также параметров гемостаза каждые 3 месяца после начала приема ГК для всех женщин нецелесообразен. Проведение генотипирования у женщин, планирующих использовать ГК, позволяет обосновать индивидуальную периодичность наблюдения.

Представлен алгоритм персонифицированного назначения и тактики ведения женщин в процессе использования ГК. Предложенный алгоритм обосновывает необходимость тщательного динамического наблюдения каждые 3 месяца только для 22% женщин. Более, чем половине женщин достаточно однократного обследования через 6 месяцев от начала использования ГК.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе научно-поликлинического отделения (заведующий - д.м.н., профессор В.Н. Прилепская) ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор -академик РАН Г.Т. Сухих).

По результатам работы получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития побочных эффектов на фоне применения гормональной контрацепции» (заявка №2014119717/15 (031326) от 16.05.2014 г.) для прогнозирования, определения тактики ведения женщин, использования

комбинированных гормональных контрацептивов. Авторы: Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А, Донников А.Е., Трофимов Д.Ю., Иванова Е.В., Абрамов Д.Д.

Положения, выносимые на защиту

1. Гормональные контрацептивы являются приемлемыми методами контрацепции у женщин репродуктивного возраста. Распространенность побочных реакций на фоне применения орального контрацептива составляет 46,6%, на фоне влагалищного кольца - 38,1%. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами на фоне применения обоих методов являются межменструальные кровянистые выделения из половых путей (23,6%) и масталгия (17,8%). Причем вероятность межменструальных кровянистых выделений на фоне КОК имеет обратную экспоненциальную зависимость от длительности применения препарата, а на фоне влагалищного кольца линейную.

2. Наиболее значимыми клиническими предикторами возникновения побочных эффектов и осложнений на фоне использования ГК являются наличие гинекологических заболеваний, ассоциированных с менструальным циклом (дисфункция яичников, СПКЯ, функциональные кисты яичников, масталгия, дисменорея, ПМС) и плохая переносимость ГК в анамнезе. Независимыми предикторами риска развития побочных эффектов на фоне приема КОК являются такие нарушения билиарного транспорта, как хронический холецистит и дисфункция сфинктера Одди.

3. Генотип женщин по полиморфному локусу rs2414096 гена ароматазы (CYP19A1) является значимым прогностическим фактором развития осложнений и побочных эффектов на фоне использования ГК. Гомозиготное носительство аллеля А ассоциировано с развитием побочных эффектов на фоне ГК, приводящих, в некоторых случаях, к необходимости отмены препарата. Гетерозиготное носительство данного аллеля характеризуется возможностью возникновения транзиторных побочных эффектов. Для носителей генотипа G/G развитие побочных эффектов и осложнений не характерно.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе темы научной работы, разработке цели и задач исследования, в проведении и интерпретации результатов, молекулярно-генетических исследований, в обобщении и статистической обработке полученных данных, включая результаты генотипирования. Автором лично осуществлялось первичное консультирование, обследование и ведение пациенток на всех этапах приема ГК. Автором принималось решение о необходимости дополнительной диагностики и лечения, консультации смежных специалистов при возниконовении нежелательных реакций.

Апробация работы

Обсуждение диссертации состоялось на конференции сотрудников научно-поликлинического отделения (09 июня 2014 года), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (23 июня 2014 года, протокол №10).

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на: XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (Москва, 2011); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012), Первой Глобальной Конференции по вопросам контрацепции, репродуктивного и сексуального здоровья (Дания, Копенгаген, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 22 печатные работы, из них 13 статей в рецензируемых научных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Список литературы содержит 68 источников на русском и 98 - на английском языке. Работа изложена на 178 страницах, иллюстрирована 20 таблицами и 25 рисунками.

Глава 1. ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

На протяжении многих лет весьма актуальным остается выбор средств контрацепции, которые смогли бы способствовать сохранению репродуктивного здоровья, предупреждать наступление непланируемой беременности, уменьшать количество абортов и связанных с ними осложнений и быть безопасными для пациентки.

Беременность у женщин должна быть исключительно планируемой, а контрацепция - высокоэффективной. Выбор метода контрацепции в значительной мере определяется не только тем, насколько он эффективен в предупреждении нежелательной беременности, но и его безопасностью для пациенток.

В настоящее время фармакологический рынок представлен огромным количеством препаратов, обладающих высоким контрацептивным эффектом, которые отличаются друг от друга составом, дозой, схемой и методом введения в организм, и многие из них обладают как положительными, так и отрицательными эффектами.

Поэтому не вызывает сомнений, что выбор метода гормональной контрацепции должен быть дифференцированным и персонифицированным. Должна учитываться не только дозировка компонентов, но и способ введения гормонов для оценки возможного системного воздействия их на организм женщины и обеспечения хорошей их переносимости и максимальной безопасности [14, 73, 84].

В последние десятилетия ГК является самым распространенным методом контроля рождаемости, обладающим помимо контрацептивного и лечебными эффектами. В России число женщин, использующих ГК в последние годы составляет 13,4% [39].

Ассортимент гормональных контрацептивов очень широк, существуют комбинированные оральные контрацептивы (КОК), комбинированные контрацептивные пластыри и кольца, комбинированные инъекционные

контрацептивы (КИК), чисто прогестиновые инъекционные средства (норэтистерон энантат и депо- медроксипрогестерона ацетат), имплантаты, содержащие левоноргестрел (ЛНГ) и этоногестрел (ЭТГ), чисто прогестиновые таблетки, а также внутриматочные рилизинг-системы содержащие левоноргестрел (ЛНГ-ВМС). Каждый из вышеперечисленных методов является высокоэффективным для предупреждения наступления нежелательной беременности [163].

Существует классификация ГК в зависимости от суточной дозы этинилэстрадиола, поступающей в организм женщины:

• высокодозированные (40 мкг/сут этинилэстрадиола);

• низкодозированные (30-35 мкг/сут этинилэстрадиола);

• микродозированные (15-20 мкг/сут этинилэстрадиола) [48].

Контрацептивный эффект (снижение синтеза эстрогенов и торможение

овуляции) происходит благодаря подавлению выработки рилизинг-гормонов гипоталамо-гипофизарной системой. В результате чего происходит быстрая регрессия эндометрия в стадии пролиферации, чем обусловлен антиимплантационный эффект, замедляется перистальтика маточных труб, происходит сгущение слизи в цервикальном канале, что препятствует оплодотворению. Наряду с контрацептивным эффектом, ГК обладают лечебными и профилактическими свойствами, такими как: снижение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза за счет сгущения цервикальной слизи; уменьшение проявлений предменструального синдрома, первичной дисменореи и овуляторных болей; снижение риска развития рака эндометрия и яичников; снижение частоты возникновения дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК), функциональных кист яичников и доброкачественных опухолей; уменьшение риска развития мастопатии; профилактика остеопороза (Комбинированная оральная контрацепция: дифференцированный выбор и лечебные аспекты [55].

В состав ГК помимо эстрогенного входит и прогестагенный компонент. Он может быть представлен синтетическими производными тестостерона, прогестерона и спиронолактона [77].

В зависимости от прогестагенного компонента производного тестостерона оральные контрацептивы разделяются на три поколения: - Первое поколение - препараты, содержащие норэтинодрел. Эти препараты характеризуются высоким риском развития тромбозов и тромбоэмболий из-за высокого содержания в них эстрогенов. Известно, что чем выше доза эстрогенов, тем выше концентрация и активность I, II, VII, Х и Х11-го факторов свертывания крови и синтез ангиотензиногена. При их применении также возможно возникновение задержки жидкости, отеков, тошноты, чувства напряжения молочных желез и появление хлоазм.

Второе поколение - препараты с низким содержанием эстрогенов, содержащие левоноргестрел, норэтистерон, норгестрел, линэстерол и этинодиол. Содержание эстрогенов в них составляет 30-35 мкг/сут., благодаря чему снизился риск возникновения тромбозов.

Третье поколение - препараты, содержащие один из гестагенов нового поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест), синтезированных в целях уменьшения побочных действий [55].

Препараты, содержащие дезогестрел, обладают антиандрогенным эффектом, не обладают способностью изменять толерантность к глюкозе. Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие гестоден, практически не оказывают влияния на липидный спектр, и обладают невыраженным андрогенным эффектом [55].

Дроспиренон - производное спиронолактона обладает антигонадотропным и антиандрогенным эффектами, свойственным прогестерону, а также антиминералококртикоидным эффектом. Последний заключается в уменьшении задержки жидкости и натрия в организме. Дроспиренонсодержащие препараты оказывают положительный лечебный эффект у женщин с ПМС, СПКЯ и

доброкачественными заболеваниями молочных желез. На фармакологическом рынке появились дроспиренонсодержащие препараты с добавлением фолатов в дозе 400 мкг, такие как Джес плюс и Ярина плюс. Благодаря наличию в их составе фолатов при длительном применении ГК удается снизить дефицит фолиевой кислоты, что является профилактикой пороков развития у плода при планировании беременности [48].

Традиционный режим применения ГК - 21 день применения препарата+7 дней перерыва, в которые происходит менструальноподобное кровотечение. В последние годы созданы новые режимы применения ГК с укороченным перерывом между приемами препарата. По данным авторов нескольких исследований при применении ГК, содержащего этинилэстрадиол и дроспиренон, в режиме 24+4 значительно уменьшается величина кровопотери и частота межменструальных кровотечений [82,90,134].

Среди женщин, использующих ГК наиболее популярными являются пролонгированные методы контрацепции (рилизинг - системы), такие как вагинальное кольцо, накожный пластырь, внутримышечные инъекции, внутриматочная гормональная система и подкожные импланты. Эти методы удобны для женщин благодаря имеющимся вариантам введения (подкожно, трансдермально, интравагинально, внутриматочно и внутримышечно), режиму применения и обратимостью действия [75, 103,140,159,164].

При применении гормональных рилизинг-систем обеспечивается:

• отсутствие эффекта первого прохождения препарата через печень;

• длительная контрацепция;

• стабильное выделение малых доз гормонов по биологическому градиенту;

• отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля;

• точность дозирования;

• отсутствие желудочно-кишечного взаимодействия с другими лекарственными средствами отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов [92].

По данным ВОЗ, индекс Перля при правильном использовании ГК составляет меньше 1, но он значительно отличается и доходит до 8 при фактическом использовании из-за нарушения режима использования, что по данным авторов социологических исследований составляет до 70% [163].

1.1. Побочные эффекты и переносимость гормональной контрацепции

Неблагоприятное явление - любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, получающего лечение, не обязательно обладающее причинной связью с этим лечением. Таким образом, неблагоприятным явлением может быть любой нежелательный и непредвиденный признак (включая, например, патологическое лабораторное значение), симптом или заболевание, связанное по времени с применением терапии, вне зависимости от связи с этим видом терапии. Под понятием побочные эффекты принято считать вредные или нежелательные реакции, которые возникают при применении нормальных (терапевтических) доз лекарственных средств, используемых для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или изменения физиологических функций [16]. Побочные эффекты могут быть опасными и неопасными для организма, при этом возникновение их зависит от механизма действия препарата, индивидуальной переносимости компонентов препарата человеком и генетических особенностей.

Предложена следующая классификация побочных эффектов (ВОЗ, 2009):

- легкие - нет необходимости отмены препарата, исчезают самостоятельно;

- умеренные - требуют отмены препарата и проведения специального лечения;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова, Елена Владимировна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аганезова, Н. В. Методика оценки пациенток для гормональной и внутриматочной контрацепции / Н. В. Аганезова // Гинекология. - 2008. - Т. 10, № 4. - С. 33-39.

2. Алесина, И.Л. Современные тенденции гормональной контрацепции / И.Л. Алесина // Фарматека. - 2011. - № 13. - С. 18-23.

3. Артымук, Н.В. Полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами в эндометрии в период перименопаузы / Н.В. Артымук // Российский вестник акушера-гинеколога. -2009. - Т. 9, №2. - С. 17-20.

4. Байкова, И.Е. Лекарственное поражение печени. Болезни органов пищеварения / И.Е. Байкова, И.Г. Никитин // РМЖ. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 1.

5. Байрамова, Г.Р. Оценка эффективности и приемлемости комбинированной терапии неспецифического вагинита и цервицита / Г.Р. Байрамова, М.Н. Костава // Гинекология. - 2011. - Т. 13, №1. - С. 4-7.

6. Бакулин, И.Г. Тромбоцитопения у больных хроническим гепатитом С / И. Г. Бакулин, А.С. Шарабанов, Е. В. Моляренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 5. - С. 52-58.

7. Баранов, В. С.Определение генетической предрасположенности к наследственным и мультифакториальным заболеваниям. Генетический портрет : Методические рекомендации / В. С. Баранов, В. X. Хавинсон. - СПб. : Фолиант, 2001. - 48 с.

8. Баранова, Е.В. ДНК : знакомство с собой, или как продлить молодость / Е.В. Баранова. - М. : АСТ, 2006 - 222 с.

9. Бороян, Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов -3-е изд., перераб. и доп. / Р.Г. Бороян. - М. : Практическая медицина, 2008. - 169 с.

10. Буеверов, А.О. Лекарственные поражения печени. Избранные лекции : гастроэнтерология, хирургия, урология, неврология, кардиология / А.О. Буеверов // РМЖ. - 2001. - Т. 9, № 13-14.

11. Буланова, Е.Л. Тромбоэластография как метод обследования гемостаза у пациента с циррозом печени / Е.Л. Буланова, А.Ю. Буланов, Д.С. Гацолаева // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2011. - Т. 21, № 5. - С. 41-51.

12. Геворкян, М.А. Гормональная контрацепция: консультирование в выборе методов и режимов предохранения от нежелательной беременности / М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, М.Г. Юрковец // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 7-10.

13. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину / В.С. Баранов [и др.]. -. СПб. Интермедика, 2000 - 263 с.

14. Гинекология. Национальное руководство / Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 200-205.

15. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / В.М. Шмелева [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2003. — Т. 3, № 7. - С. 28-34.

16. Гормональная контрацепция / В.Н. Прилепская [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 86-92.

17. Готье, С. В. Органное донорство должно стать национальным приоритетом / С. В. Готье // Ремедиум. Журнал о Российском рынке лекарств и медицинской технике. - 2015. - №5. - С. 36-39.

18. Доброхотова, Ю.Э. Проблема венозных тромбоэмболизмов в гинекологической практике / Ю.Э. Доброхотова, С.А. Аллахвердиев // Вестник РУДН, сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2008. - № 5. - С. 368-376.

19. Дроспиренон в эволюции гормональной контрацепции / Е.А. Межевитинова [и др.] // Гинекология. - 2011. - № 2. - С. 16-19.

20. Зайдиева, Я.З. Аномальные маточные кровотечения на фоне менопаузальной гормональной терапии / Я. З. Зайдиева // Альманах клинической медицины. - 2015. - Вып. № 37. - С. 100-104.

21. Ивашкин, В. Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов. - М. : М-Вести, 2011. - 112 с.

22. Ивашкин, В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей / В. Т. Ивашкин. - М. : М-Вести, 2002. - 432 с.

23. Ивашкин, В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей : Руководство для врачей / В.Т. Ивашкин. - М. : М-Вести, 2005. - 536 с.

24. Изучение полиморфизма генов, ответственных за метаболизм ингибиторов протонной помпы у детей с Н.Ру1оп инфекцией : есть ли связь с эффективностью эрадикационной терапии? / А.А. Нижевич [и др.] // Эксперимент. клин. гастроэнтерология. - 2009. - № 3. - С. 101.

25. Ильченко, А.А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей / А.А. Ильченко. - М. : Анахарсис, 2006. - 448 с.

26. Караченцев А.Н. Гепатобилиарная система как мишень нежелательных эффектов лекарственных эстрогенов и гестагенов / А.Н. Караченцев // Рос. вестник акушера - гинеколога. - 2004. - № 6. - С. 20-25.

27. Караченцев, А.Н. Терапия эстрогенами при артериальной гипертонии у женщин в климактерическом периоде (обзор) / А.Н. Караченцев, И.В. Кузнецова // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т. 49, № 4. - С. 51-54.

28. Клинышкова, Е.В. Контрацепция у женщин с сахарным диабетом I типа (обзор литературы) / Е.В. Клинышкова, О.Р. Григорян, Е.Н. Андреева // Проблемы репродукции. - 2008. - № 4. - С. 56-60.

29. Контрацепция и возможности персонифицированного подхода к ее назначению в различные возрастные периоды женщины / В.Н. Прилепская [и др.] // Фарматека. - 2014. - № 4. - С. 6-10.

30. Корхов, В.В. Подростковая контрацепция. Гинекология подростков (руководство для врачей) / В.В. Корхов, Ю.А. Гуркин. - СПб. : Фолиант, 1998. -463 с.

31. Кузнецова, И.В. Антиандрогенный эффект Ярины в клинической практике // Гинекология. - 2006. - Т. 08, №4.

32. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты : научная монография / В.Г. Кукес. - М. : Реафарм, 2004. - С. 113-120.

33. Кукес, В.Г. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Е.В. Ших // Врач. - 2007. - № 1. - С. 6-8.

34. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье в Российской Федерации / В.И. Кулаков, О.Г. Фролова // Народонаселение. - 2004. - № 3. - С. 60-66.

35. Медицинские аспекты женского здоровья. Ведение женщин с кровотечениями, использующих гормональные контрацептивы // Руководство Королевского колледжа акушеров и гинекологов. - Великобритания, 2012. - Т. 31. - С. 17-47.

36. Межевитинова, Е.А. Гормональная контрацепция у женщин, страдающих сахарным диабетом. / Е.А. Межевитинова // Consilium Medicum. -2004. - Т. 6, № 9. - С. 689-698.

37. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины : руководство для врачей / В.Г. Кукес [и др.]. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 304 с.

38. Монахов, С.А. Антиандрогенные препараты: современная терапия акне у женщин / С.А. Монахов, О.Л. Иванов, М.А. Самгин // Гинекология. - 2005. - Т. 11, №5. - С. 276-282.

39. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции : Руководство. - М., 2012. - С. 167-170.

40. Никитин, И.Г. Лекарственные поражения печени / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Глава 8. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В. Т. Ивашкина // Справочник лекарств РЛС®. - М. : М-Вести, 2002. - С. 416.

41. Никитин, С.В. Гормональная контрацепция у планирующих беременность женщин с сахарным диабетом 1 типа / С.В. Никитин // Проблемы репродукции. - 2002. - № 5. - С. 63.

42. Подзолкова, Н.М. Гормональная контрацепция : вопросы безопасности и переносимости / Н.М. Подзолкова // РМЖ. - 2009. - № 1. - С. 5-9.

43. Подзолкова, Н.М. Метаболические эффекты низкодозированных дроспиренонсодержащих гормональных контрацептивов / Н.М. Подзолкова, О.Л. Глазкова, Л.В. Сумятина // РМЖ. - 2012. - №17. - С. 852.

44. Поздний репродуктивный период, перименопауза и гормональная контрацепция. Опыт применения препарата Новинет / А.Н. Акопян [и др.] // Гинекология. - 2007. - Т. 09, № 2.

45. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков ОБТМ1, ОБТП, СУР2Б6, вероятных маркеров риска онкологических заболеваний, в популяциях коренных этносов и русских Северной Сибири / Р.П. Корчагина [и др.] // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2011. - Т. 15, № 3. - С. 449.

46. Прилепская, В.Н. Руководство по контрацепции / 2-е изд., перераб. и доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2010. - С. 110-115.

47. Прилепская, В.Н. Руководство по контрацепции / В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова. - М. : МЕДпресс-информ, 2006. - С. 36-40.

48. Пустотина, О.А. Современная гормональная контрацепция : эволюция и тромбофилические риски / О.А. Пустотина // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. - 2014. - № 4 (45). - С. 11-15.

49. Савельева, И.С. Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ : комбинированные оральные контрацептивы / И.С. Савельева // Рос. вестник акушера-гинеколога. - 2010. № 3. - С. 64-74.

50. Садчикова, Н.П. Контрацептивные средства : прогресс продолжается / Н.П. Садчикова, А.П. Арзамасцев // Гинекология. - 2001. - Т. 3, № 5. - С. 160166.

51. Саидова, Р.А. Избранные лекции по гинекологии / Р.А. Саидова, А.Д. Макацария. - М. : Триада-Х, 2005. - 256 с.

52. Сакевич, В.И. Сексуальная активность в подростковом возрасте / В.И. Сакевич // Демоскоп Weekly. - 2012. - С. 535-536.

53. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. - М. : МИА, 2004. - 303 с.

54. Серов, В.Н. Современные аспекты гормональной контрацепции / В.Н. Серов, О.И. Михайлова // Русский медицинский журнал. - 2008. - № 19. С. 12131218.

55. Серов, В.Н. Комбинированная оральная контрацепция : дифференцированный выбор и лечебные аспекты / В.Н. Серов, Ю.Ю. Соколова // Русский медицинский журнал. - 2010. - № 19. - С. 1196-1999.

56. Сидельникова, В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности : Руководство для врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М. : Медицинское информационное агентство, 2009.

57. Состояние здоровья и полиморфизм некоторых генов у детей Северных районов Забайкальского края / Г.И. Бишарова [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - № 4 (92). - С. 93-98.

58. Татаринова, Е.А. Состояние гемостаза при вирусном гепатите В / Е. А. Татаринова, В. Х. Фазылов // Казанский медицинский журнал. - 2005. - Т. 86, № 4. - С. 322-328.

59. Тихомиров, А.Л. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин // Журнал акушерства и гинекологии. - 2010. - № 3. - С. 45-47.

60. Тихомиров, А.Л. Эволюция комбинированной гормональной контрацепции / А.Л. Тихомиров, А.Е. Батаева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Т. 10, №1,4,5. - С. 11-14.

61. Тихомиров, А.Л. Дисменорея / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Consilium Medicum. - 2003. - Т. 05, № 1. - С. 9-13.

62. Факторы риска развития побочных эффектов при использовании современных низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста / Л.В. Сутурина [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 5. - С. 95-101.

63. Фармакогенетика и современная медицина / В.В. Ляхович [и др.] // Вестник РАМН. - 2004. - № 10. - С. 40-45.

64. Харенкова, Е.Л. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе / Е.Л. Харенкова, Н.В. Артымук, Е.В. Иленко // Сибирский научный медицинский журнал. - 2009. - № 2 / 2009. 5-8 с.

65. Хрунин, А.В. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз в популяциях русского населения Европейской части России / А.В. Хрунин, Д.В. Хохрин, С.А. Лимборская // Генетика. - 2008. - Т. 44. - С. 1429-1434.

66. Чернышева, А.Л. Особенности гормонального фона и рецепции половых гормонов у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия / А.Л. Чернышева, Л.А. Коломиец, С.Л. Стуканов // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - № 6. - С. 172-177.

67. Шишкова, В.Н. Современная оральная контрацепция и риск тромбозов / В.Н. Шишкова // Журнал международной медицины. - 2013. - № 1 (2). - С. 56-61.

68. Шульпекова, Ю.О. Лекарственные поражения печени / Ю.О. Шульпекова // Врач. - 2010. - №7. - С. 13-18.

69. 20 ^g versus >20 ^g estrogen combined oral contraceptives for contraception [Electronic resource] / M.F. Gallo [et al.] // Cohrane library. - 2013. -CD003989. - Pub. 5.

70. An open-label, multicentre trial to evaluate the vaginal bleeding pattern of the combined contraceptive vaginal ring NuvaRing / V. Bruni [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008. - Vol. 139 (1). - P. 65-71.

71. Antiapoptotic effects of estrogen in normal and cancer human cervical epithelial cells / Q. Wang [et a] // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145 (12). - P. 55685579.

72. Better survival in female patients with hepatocellular carcinoma : oral contraceptive pills related? / C.M. Lam [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 39. - P. 533-539.

73. Bitzer, J. Current issues and available options in combined hormonal contraception / J. Bitzer, J.A. Simon // Contraception. - 2011. - Vol. 84. - P. 342-356.

74. Blood pressure measurement prior to initiating hormonal contraception : a systematic review / N.K. Tepper [et al.] // Contraception. - 2013. - Vol. 87, № 5. - P. 631-638.

75. Burden of unintended pregnancy in the United States : potential savings with increased use of long-acting reversible contraception /J. Trussell [et al.] // Contraception. - 2013. - Vol. 87, № 2. - P. 154-161.

76. Cerda, C. Nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome / C. Cerda, R. Perez-Ayuso, A. Riquelme // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 47. - P. 412-417.

77. Classification and pharmacology of progestins / A.E. Schindler [et al.] // Maturitas. - 2008. - Vol. 61, № 1-2. - P. 171-180.

78. Coffee consumption and CYP1A2*1F genotype modify age at breast cancer diagnosis and estrogen receptor status / E. Bageman [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17 (4). - P. 895-901.

79. Combination contraceptives: effects on weight [Electronic resource] / M.F. Gallo [et al.] // The Cochrane Library. - 2014. - CD003987.

80. Combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of cardiovascular disease endpoints. FDA, 2011 [Electronic resource] // Access mode : www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/ucm277384. pdf.

81. Combined oral contraceptives : venous thrombosis [Electronic resource] / M. de Bastos [et al] // The Cochrane Library. - 2014. - CD010813. - Pub. 2.

82. Comparison of a 24-day and a 21-day pill regimen for the novel combined oral contraceptive, nomegestrol acetate and 170-estradiol (NOMAC/E2): a doubleblind, randomized study / S. Christin-Maitre [et al.] // Hum. Reprod. 2011. - Vol. 26, № 6. - P. 1338-1347.

83. Contraceptive Choices for Women with Inflammatory Bowel Disease. FFPRHC Guidance (July 2003) Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care Clinical Effectiveness Unit // J. Fam. Plan. Reprod. Health Care. - 2003. - Vol. 29 (3). - P. 127-135.

84. Contraceptive counseling and factors affecting women's contraceptive choices : results of the CHOICE study in Austria / C. Egarter [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol. 24 (7). - P. 692-697.

85. Contraceptive Technology / R.A. Hatcher [et al.] // New York : Ardent Media, 2007. - P. 257-258.

86. Contraceptive use among solid organ transplant patients : a systematic review / M.E. Paulen [et al.] // Contraception. - 2010. - Vol. 82. - P. 102-112.

87. Cytochrome P450 CYP1B1 and catechol O-methyltransferase (COMT) genetic polymorphisms and breast cancer susceptibility in a turkish population / N.A. Kocabas [et al.] // Arch. Toxicol. - 2002. - Vol. 76 (11). - P. 643-649.

88. Ding, X. Human extrahepatic cytochromes P450: function in xenobiotic metabolism and tissue-selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts / X. Ding, L.S. Kaminsky // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2003. - Vol. 43. -P. 149-173.

89. Effect of oral contraceptive containing ethinyl estradiol combined with drospirenone vs. desogestrel on clinical and biochemical parameters in patients with polycystic ovary syndrome / A. Kriplani [et al.] // Contraception. -2010. - Vol. 82 (2). -P. 139-146.

90. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 170-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen / D. Mansour [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2011. - Vol. 16, № 6. -P. 430-443.

91. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 170-estradiol : a randomized controlled trial / C. Westhoff [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2012. Vol. 119, № 5. - P. 989-999.

92. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alpha-hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. / P. Muti [et al.] // Epidemiology. - 2000. - Vol. 11 (6). - P. 635-640.

93. Evaluation of the coagulation profile among oral and vaginal combined hormonal contraceptive users using sonoclot coagulation analyzer / K.R. Brandy [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2012. - Vol. 18 (6). - P. 576-581.

94. Evans, W.E. Pharmacogenomics - Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects, Review Article, Drug Therapy / W.E. Evans, H.L. McLeod // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 538-549.

95. Frova, C. Glutathione transferases in the genomics era : New insights and perspectives / C. Frova // Biomol. Eng. - 2006. - Vol. 23 (4). - P. 149-169.

96. Gardiner, S.J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice / S.J. Gardiner, E.J. Begg // Pharmacol. Rev. - 2006. - Vol. 58. - P. 521-590.

97. Geisler, S.A. GSTM1, GSTT1, and the risk of squamous cell carcinoma of the head and neck : A mini-HuGE review / S.A. Geisler, A.F. Olshan // Am. J. Epidemiol. - 2001. - Vol. 154, № 2. - P. 95-105.

98. Glucuronidation and the UDP-glucuronosyltransferases in health and disease / P.G. Wells [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2004. - Vol. 32. - P. 281-290.

99. Glutathione-S-transferase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma / L. Tamer [et al.] // Respirology. - 2004. - Vol. 9. -P. 493-498.

100. Grimes, D. A. Oral contraceptives for functional ovarian cysts [Electronic resource] / D.A. Grimes // The Cochrane Library. - 2014. - CD006134. - Pub. 5

101. Gronich, N. Higher risk of venous thrombosisassociated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based study / N. Gronich, I. Lavi, G. Rennert // CMAJ. - 2011. - Vol. 183. - P. E1319-1325.

102. Hereditary differences in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion / J. Seidegard, W.R. Vorachek, R.W. Pero, W.R. Pearson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. -Vol. 85. -P. 7293 - 7297.

103. Hooper D.J. Attitudes, awareness, compliance and preferences among hormonal contraception users : a global, cross-sectional, self-administered, online survey // Clin. Drug. Investig. - 2010. - Vol. 30. - P. 749-763.

104. Hormonal contraception in women at risk of vascular and metabolic disorders: guidelines of the French Society of Endocrinology / P. Gourdy [et al.] // Ann. Endocrinol (Paris). - 2012. - Bd. 73 (5). - S. 469-487.

105. In vitro approaches for studying the inhibition of drug-metabolizing enzymes and indentifying the drug-metabolizing enzymes responsible for the metabolism of drugs in Drug-Drug Interactions / A. Madan [et al.] // In : From Basic Pharmacokinetic Concepts to Marketing Issues / Ed. A.D. Rodrigues. - Merkel Dekker Inc., West Point, USA, 2002. - P. 217-294.

106. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects / M. Ingelman-Sundberg [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 116. - P. 496-526.

107. Inherited thrombophilia and stratification of is chaemic stroke risk among users of oral contraceptives / A. Pezzini [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psych. - 2007. -Vol. 78. - P. 271-276.

108. Jick, S.S. Risk of non-fatal venous thromboembolism inwomen using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel : case-control study using United States claims data / S.S. Jick, R.K. Hernandez // Br. Med. J. - 2011. - Vol. 342. - P. 2151.

109. Kapp, N. The effects of hormonal contraceptive use among women with viral hepatitis or cirrhosis of the liver : a systematic review / N. Kapp, I.B. Tilley, K.M. Curtis // Contraception. - 2009. - Vol. 80. - P. 382-386.

110. Kerns, J. Vaginal ring contraception / J. Kerns, P. Darney // Contraception. - 2011. - Vol. 83 (2). - P. 107-115.

111. Lidegaard, 0. Hormonal contraception and venous thromboembolic risk in midlife women / 0. Lidegaard // Maturitas. - 2013. - Vol. 74, № 1. - P. 1-5.

112. Liehr, J.G. 4-Hydroxylation of estrogens as marker of human mammary tumors / J.G. Liehr, M.J. Ricci // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93 (8). - P. 3294-3296.

113. Lopez, L.M. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome [Electronic resource] / L.M. Lopez, A.A. Katem, F.M. Helmerhorse // Coch. Dat. Rev. - 2009. - Vol. 1. - CD007249.

114. Luoma, P.V. Cytochrome P450~physiological key factor against cholesterol accumulation and the atherosclerotic vascular process / P.V. Luoma // Ann. Med. - 2007. - Vol. 39. - P. 359-370.

115. Management of unscheduled bleeding in women using hormonal contraception, 2009 [Electronic resource] // Access mode : http: //www.fsrh.org/pdfs/unscheduledbleedingmay09 .pdf.

116. Mechanisms of excessive estrogen formation in endometriosis / S.E. Bulun [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 55, № 1-2. - P. 21-33.

117. Mechanisms of thrombosis related to hormone therapy / P.M. Sandset [et al.] // Thromb. Res. - 2009. - Vol. 123 (Suppl. 2.). - P. 70-73.

118. Mehrabian, F. Comparing the effects of low-dose contraceptive pills to control dysfunctional uterine bleeding by oral and vaginal methods / F. Mehrabian, F. Abbassi // Pak. J. Med. Sci. - 2013. - Vol. 29 (5). - P. 1208-1211.

119. Meisel, P. Arylamine N-acetyltransferases and drug response / P. Meisel // Pharmacogenomics. - 2002. - Vol. 3. - P. 349-366.

120. Mendelson, C.R. Use of molecular probes to study regulation of aromatase cytochrome P-450/ C.R. Mendelson, G.D. Means, M.S. Mahendroo // Biol. Reprod. -1990. - Vol. 42. - P. 1-10.

121. Meta-analysis of Dense Gene Centric Association Studies Reveals Common and Uncommon Variants Associated with Height / B. Matthew [et al.] // Am. J. Hum. Gen. - 2011. - Vol. 88 (1). - P. 6-18.

122. Michalets, E. L. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions / E.L. Michalets // Pharmacotherapy. - 1998. - Vol. 18. - P. 84-112.

123. Mohamed, A.M. Combined contraceptive ring versus combined oral contraceptive (30-^g ethinylestradiol and 3-mg drospirenone) / A.M. Mohamed, W.S. El-Sherbiny, W.A. Mostafa // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2011. - Vol. 114 (2). - P. 145148.

124. Multiple promoter of c atechol-o-methyl transferase gene are selectively inactivated by CpG hypermethylation in endometrial cancer - II / M. Sasaki [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 3101-3106.

125. Nasra, A. Effect of etonogestrel contraceptive implant (Implanon) on portal blood flow and liver functions / A. Nasra, H.M. Nafehb // Contraception. - 2009. - Vol. 79 (3). - P. 236-239.

126. National, regional, and global rates and trends in contraceptive prevalence and unmet need for family planning between 1990 and 2015 : a systematic and comprehensive analysis / L. Alkema [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9878. -P. 1642-1652.

127. Nebert, D.W. The P-450 gene superfamily : recommended nomenclature / D.W. Nebert, M. Adesnik, M.J. Coon // DNA. - 1987. - Vol. 6. - P. 1-11.

128. O'Brien, S.H. Contraception-Related Venous Thromboembolism in Adolescents / S.H. O'Brien // Semin. Thromb Hemost. - 2014. - Vol. 40 (1). - P. 6671.

129. Oral contraceptives and venous thromboembolism : a systematic review and meta-analysis / L. Manzoli [ et al.] // Drug Saf. - 2012. - Vol. 35, № 3. P. 191-205.

130. Oral contraceptives containing ethinyl estradiol and gestodene markedly increase plasma concentrations and effects of tizanidine by inhibiting cytochrome P450 1A2 / M.T. Granfors [et al.] / Clin. Pharmacol. Ther. -2005. - Vol. 78. - P. 400-411.

131. Petzinger, E. Drug transporters in pharmacokinetics / E. Petzinger, J. Geyer // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2006. - Bd. 372. - S. 465-475.

132. Pharmacokinetic drug interactions involving 17alpha-ethinylestradiol: a new look at an old drug / H. Zhang [et al.] // Clin. Pharmacokinet. - 2007. - Vol. 46. -P. 133-157.

133. Prescribing oral contraceptives for women older than 35 years of age / C. Seibert [et al.] // Ann. Int. Med. - 2003. - Vol. 138 (1). - P. 54-64.

134. Read, C.M. New regimens with combined oral contraceptive pills: moving away from traditional 21/7 cycles / C.M. Read // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2010. -Vol. 15 (Suppl. 2). - P. 32-41.

135. Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users / T.C. Cheetham [et al.] // Contraception. - 2013. - Vol. 87, № 1. - P. 93-100.

136. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses : Danish cohortstudy, 2001-2009 / O. Lidegaard [et al.] // Br. Med. J. - 2011. - Vol. 343. - P. 6423.

137. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel : nested case-control study basedon UK General Practice Research Database / L. Parkin [et al.] // Br. Med. J. - 2011. - Vol. 342. - P. 2139.

138. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone-containing oral contraceptives : results from a German case-control study / J. Dinger [et al.] // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. - 2010. - Vol. 36, № 3. -P. 123-129.

139. Rott, H. Contraception, venous thrombosis and biological plausability / H. Rott // Minerva Med. - 2013. - Vol. 104 (2). - P. 161-167.

140. Roumen, F.J. The contraceptive vaginal ring, NuvaRing ®, a decade after its introduction / F.J. Roumen, D.R. Mishell Jr. // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2012. - Vol. 17 (6). - P. 415-427.

141. Schindler, A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives / A.E. Schindler // Int. J. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 11 (1). - P. 41-47.

142. Sex hormone-binding globulin as a marker for the thrombotic risk of hormonal contraceptives / M. Raps [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2012. Vol. 10, № 6. - P. 992-997.

143. Sitruk-Ware, R. Metabolic effects of contraceptive steroids / R. Sitruk-Ware, A. Nath // Rev. Endocrin. Metab. Dis. - 2011. - Vol. 12. - P. 63-75.

144. Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception [Electronic resource] // L.M. Lopez [et al.] // The Cochrane Library. -2013. - CD003552. - Pub. 4.

145. Speroff, L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility / L. Speroff, M.A. Fritz // Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2005. - P. 168-172.

146. Steroid sulfatase and estrogen sulfotransferase in human endometrial carcinoma / H. Utsunomiya [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10 (17). - P. 5850-5656.

147. Strategies for communicating contraceptive effectiveness [Electronic resource] / M. Steiner [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 4. -CD006964.

148. Sweeney, B.P. Liver enzyme induction and inhibition : implications for anaesthesia / B.P. Sweeney, J. Bromilow // Anaesthesia. - 2006. - Vol. 61. - P. 159177.

149. Szlendak-Sauer, K. The impact of a new low dose oral contraceptive containing drospirenone on lipid profile, carbohydrate metabolism and hepatic function / K. Szlendak-Sauer // Ginekologia Polska. - 2009. - Bd. 80 (2). - S. 99-102.

150. Tan, J.K. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenoneoral contraceptives in the treatment of acne / J.K. Tan, C. Ediriweera // Int. J. Women Health. - 2010. - Vol. 9 (1). - P. 213-221.

151. The contraceptive vaginal ring in women with renal and liver transplantation: analysis of preliminary results / D.M. Paternoster [et al.] // Transplant Proc. - 2010. - Vol. 42 (4). - P. 1162-1165.

152. The frequency of GSTT1 null genotype in Turkish population and lung cancer risk / A. Demir [et al.] // Original Communication. - 2005. - Vol. 11, № 2. - P. 89-93.

153. The interindividual differences in the 3-demthylation of caffeine alias CYP1A2 is determined by both genetic and environmental factors / B.B. Rasmussen [et al.] // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol. 12. - P. 473-478.

154. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type : results of the MEGA case-control study / A. van Hylckama Vlieg [et al.] // Br. Med. J. - 2009. - Vol. 339 (7720). - P. b2921.

155. Theory-based interventions for contraception [Electronic resource] / L.M. Lopez [et al.] // Cochrane library, 2013, CD007249.pub4 // Access mode : http://www.cochrane.org/CD007249/FERTILREG_improving-birth-control-use-with-programs-based-on-theory.

156. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception / 0. Lidegaard [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366, № 24. - P. 2257-2266.

157. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study / J.A. Heit [et al.] // Ann. Intern. Med. -2005. - Vol. 143, № 10. - P. 697-706.

158. Trussell, J. Contraceptive failure in the United States / J. Trussell // Contraception. - 2011. - Vol. 83. -№ 5. - P. 397-404.

159. Trussell, J. Reducing unintended pregnancy in the United States / J. Trussell, L.L. Wynn // Contraception. - 2008. - Vol. 77. -№ 1. - P. 1-5.

160. Variables Associated with Cirrhosis Diagnosis in Patients with Chronic Hepatitis C : A Case-Control Study / C. Caldwell [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 1039-1046.

161. Venous thromboembolism in young women : role of throbophilic mutations and oral contraceptive use / C. Legnani [et al.] // Eur. Heart J. - 2002. -Vol. 23. - P. 984-990.

162. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception : follow-up study, Denmark 2001-10 [Electronic resource] / O. Lidegaard [et al.] // Br. Med. J. -2012. - Vol. 344 // Access mode : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22577198.

163. WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use : 4th ed. Geneva: WHO, 2009 [Electronic resource] // Access mode : http://www.who. int/reproductivehealth/ publications/family_planning/ 9789241563888/en/index.htmlExternal Web Site Icon.

164. Why consider vaginal drug administration? / N.J. Alexander [et al.] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 82 (1). - P. 1-12.

165. Williams Textbook of Endocrinology : 11th ed. / S. Melmed [et al.]. -Philadelphia : Saunders, 2008. - P. 1153-1156.

166. Yildiz, B.O. Approach to the patient : contraception in women with polycystic ovary syndrome / B.O. Yildiz // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100 (3). - P. 794-802.