Изменения в переднем отрезке глаза при длительной гипотензивной терапии глаукомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Огородникова, Виктория Юрьевна

• Огородникова, Виктория Юрьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Огородникова, Виктория Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Изменения переднего отрезка глаза при длительной гипотензивной терапии первичной открытоугольной глаукомы (обзор литературы)

1.1. Состояние переднего отрезка глаза в норме и при глаукоме..

1.2. Влияние антиглаукомных препаратов на состояние глазной поверхности

1.3. Состояние дренажной зоны у больных глаукомой на фоне длительного применения гипотензивных препаратов

1.4. Современные подходы к исследованию структур переднего отрезка глаза у больных ПОУГ

1.5. Рациональная фармакотерапия глаукомы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общие положения

2.2. Характеристики обследованных групп

2.3. Эпидемиологические, клинические, инструментальные и лабораторные методы, применяемые в исследовании

2.4.Виды оперативных пособий, использованных в работе

2.5. Методы статистической обработки

Глава 3. Результаты собственных исследований и их

обсуждение

3.1. Оценка состояния глазной поверхности пациентов в зависимости

от длительности анамнеза первичной открытоугольной

глаукомы

3.1.1. Нарушение слезопродукции

3.1.2.Изменения оптической зоны роговицы

3.1.3.Состояние эндотелия

3.2. Изучение изменения пигментации трабекулярной сети при длительном применении отдельных классов антиглаукомных препаратов с использованием световой микроскопии

3.3. Электронно-микроскопическое исследование состояния трабекулярной сети на фоне длительного лечения первичной открытоугольной глаукомы

3.4.Результаты исследования апоптоза клеток дренажной зоны методом иммунохимического анализа у пациентов продвинутыми

стадиями глаукомы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HRT-III - Гейдельбергский ретинотомограф

MD - среднее отклонение

PSD - паттерн стандартного отклонения

TUNEL - Terminal deoxynucleotidyl Transferase Biotin-dUTP Nick End Labeling введение концевой метки биотинилированным dUTP с использованием терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы

АТФ - аденозинтрифосфат

БАХ - бензалкония хлорид

ВВ - водянистая влага

ВГД - внутриглазное давление

ГКС - ганглионарные клетки сетчатки

ГОН - глаукомная оптическая нейропатия

ГСЭ - глубокая проникающая склерэктомия

ИКА - ингибиторы карбоангидразы

мДНК - митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота

НГСЭ - непроникающая глубокая склерэктомия

ОГ- офтальмогипертензия

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПГ - простагландины

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

ПЭК - плотность эндотелиальных клеток

ПЭС - псевдоэксфоллиативный синдром

ТС - трабекулярная сеть

УПК - угол передней камеры

ЦТР - центральная толщина сетчатки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения в переднем отрезке глаза при длительной гипотензивной терапии глаукомы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) - хроническое заболевание, поражающее как старшие возрастные группы, так и работоспособную часть населения. Печальная статистика слепоты и слабовидения вследствие глаукомы имеет отчетливые тенденции к росту показателей, несмотря на появление новых классов препаратов, совершенствование диагностических технологий и подходов к лечению заболевания [13, 16, 23-26].

В последнее время глаукому рассматривают как нейродегенеративное заболевание, характеризующееся ускоренной потерей ганглионарных клеток сетчатки (ГКС) и их аксонов вследствие нарушения процесса апоптоза с последующим развитием глаукомной оптической нейропатии (ГОН). Запуск программы апоптоза может инициироваться множеством факторов. Большинство из них реализуется за счет нарушения функции митохондрий. Роль митохондриальной дисфункции в запуске программы апоптоза многолика. Исследование таких нарушений при глаукоме, учитывая объективные трудности дифференциальной диагностики между физиологическими и патологическими изменениями, а также сложности определения причин и следствий, наступающих последовательно, требует особого внимания.

В настоящее время единственным патогенетически доказанным способом замедления прогрессирования глаукомного процесса является понижение уровня внутриглазного давления (ВГД) ниже толерантного. С этой целью длительное время применяются местные гипотензивные препараты, которые могут оказывать воздействие на глазную поверхность и структуры переднего отрезка глаза, вызывая их изменение. Подобные преобразования могут приводить к искажению результатов исследования, ухудшению течения заболевания, что в дальнейшем приводит к снижению качества жизни пациента. Изучению медикаментозно-индуцированного

изменения цвета радужной оболочки был посвящен ряд работ зарубежных исследователей [85, 124, 126, 146]. В ходе эксперимента СгаскпеП К.Р.В. е1 а1. (2007) сравнили 15 случаев изменения цвета радужной оболочки с 15 контрольными глазами, дифференцированными на 3 подгруппы [75]. Авторы пришли к выводу, что изменение цвета радужки, вызванное применением препарата простагландинового ряда, связано с некоторым увеличением размеров гранул меланина, особенно в переднем отделе радужной оболочки. Длительная местная гипотензивная терапия глаукомы препаратами различных фармакологических групп неоднозначно влияет на показатели пахиметрии роговицы. Так, дорзоламид, усиливая насосную функцию роговичного эндотелия, вызывает отек стромы и увеличение толщины роговицы только в первый день применения [101]. Не было выявлено изменения количества эндотелиальных клеток, а также нарушения чувствительности роговицы при продолжительном воздействии препарата. Примечательна работа ВаГа М. е1 а1. (2009), в которой опубликованы результаты 2-х летнего исследования влияния аналогов простагландинов на центральную толщину сетчатки (ЦТР) у пациентов с впервые выявленной глаукомой [58]. Таким образом авторам удалось исключить воздействие предшествовавшей терапии на глазную поверхность. В соответствии с полученными данными, увеличение толщины роговицы после 2 летнего применения биматопроста 0,03% достигало 8,83 мкм (р<0,001), тогда как травопрост 0,004% и бета-блокаторы не оказали статистически значимого влияния. Возможной причиной этого явления, по предположению исследователей, является наиболее низкая концентрация бензалкония хлорида (БАХ) в составе биматопроста - консерванта, используемого для стабилизации препарата.

В последние годы ведется активное изучение влияния консервантов, входящих в состав местных гипотензивных средств, на глазную поверхность. Известно, что БАХ оказывает токсическое действие на клетки эпителия, индуцируя оксидативный стресс, воспаление, апоптоз, в конечном итоге

приводя к их гибели [86]. Кроме того, вещество разрушает липидный слой слезной пленки, приводя к ее ускоренной испаряемости. Клинически это проявляется развитием синдрома «сухого глаза»: ощущение дискомфорта после инсталляции испытывают 43% пациентов, жжение возникает у 40% пациентов, чувство инородного тела - у 23% и зуд у 18% пациентов, длительное время получающих антиглаукомные препараты с содержанием бензалкония хлорида [18,27,60]. Дискомфорт от лечения снижает уровень комплайентности, ухудшает качество жизни больного. Учащение обращаемости за медицинскими осмотрами в связи с развитием побочных эффектов, необходимость замены препарата, потребность в дополнительном назначении увлажняющих средств приводит к повышению стоимости терапии [60]. Кроме того, имеются данные о снижении эффективности хирургического лечения глаукомы, а также повышенном риске развития катаракты после продолжительного использования местных гипотензивных препаратов [60, 69, 70].

Актуальность вышеуказанных фундаментальных вопросов определила цель и задачи настоящего исследования.

Цель - изучение изменений переднего отрезка глаза при длительном применении гипотензивных средств у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности пациентов с ПОУГ, находящихся на диспансерном наблюдении.

2. Выявить динамику изменений слезопродукции и морфологических особенностей роговой оболочки в норме и у больных глаукомой разных стадий, получавших гипотензивную терапию.

3. Изучить особенности изменений трабекулярной сети пациентов с ПОУГ при длительном применении гипотензивных средств.

4. Изучить состояние внутриклеточных включений и степень выраженности апоптоза фибробластических клеток трабекулярной сети у больных глаукомой.

Научная новизна

Определены закономерности изменения роговицы на фоне длительного применения местной гипотензивной терапии. С развитием заболевания происходит изменение соотношения слоев роговицы - процентное отношение толщины стромы при прогрессировании болезни уменьшается, а общая толщина всей роговицы не имеет явной тенденции к истончению.

Установлено достоверное увеличение содержания гранул меланина в трабекулярной сети пациентов, длительно получавших антиглаукомную гипотензивную терапию с применением аналогов простагландинов.

Определена тенденция к усилению апоптоза фибробластических клеток трабекулярной сети с прогрессированием заболевания у пациентов с глаукомой. На далеко зашедших стадиях преобладали клетки, содержащие необратимо апоптозно измененные ядра, а для ранних проявлений глаукомного процесса было характерно маргинальное расположение ядерного хроматина.

Впервые в России для объективной оценки метаболических нарушений в клетках трабекулярной сети был проведен иммунохимический анализ с применением методики TUNEL.

Практическая значимость

Определено негативное влияние продолжительного применения местных антиглаукомных препаратов на глазную поверхность и структуры переднего отрезка глаза у пациентов с ПОУГ. С увеличением количества применяемых пациентами местных гипотензивных препаратов происходит снижение слезопродукции и уменьшение плотности эндотелиальных клеток роговицы.

Определена взаимосвязь между степенью пигментации трабекулярной сети и режимом антиглаукомных гипотензивных инстилляций. Длительное

применение комбинированной терапии с назначением аналогов простагландинов вызывает усиление пигментации трабекулярной сети.

Определены вариабельность выраженности апоптоза в клетках трабекулярной сети и его взаимосвязь со стадией болезни. С прогрессированием ПОУГ происходит усиление апоптоза клеток и преобладание необратимых изменений клеточных органелл.

Реализация результатов исследования

Разработанные методики используются в практической работе ФКУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка» МО РФ (г. Москва); учебном процессе на кафедрах офтальмологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (г. Москва) и Курского государственного медицинского университета.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Длительное применение местных антиглаукомных препаратов способно неблагоприятно влиять на структуры переднего отрезка глаза, вызывая снижение слезопродукции, уменьшение толщины стромы роговицы в оптической части и снижение плотности эндотелиальных клеток роговицы.

2. Комбинированная антиглаукомная терапия, включающая препараты группы простагландинов при длительном применении может приводить к усилению пигментации дренажной зоны глаза.

3. Прогрессирование глаукомного процесса сопровождается необратимыми метаболическими нарушениями и выраженным апоптозом клеток дренажной зоны глаза.

Апробация

Результаты работы доложены и обсуждены на следующих мероприятиях: V, IV Всемирный глаукомный конгресс (Бостон, 2009; Париж, 2011), VII, VIII международная конференция «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва, 2009, 2010), круглый стол, посвященный 65-летию Победы и 65-летию ЛДЦ ГШ 2-го ЦВКГ им. П.В. Мандрыка (Москва, 2010), IX Конгресс Европейского глаукомного общества (Мадрид, 2010), V юбилейная конференция Глаукома: теория и практика (Санкт-Петербург, 2012), Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад» (Уфа, 2012), Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы офтальмологии», посвященная 90-летию офтальмологической службы Омской области (Омск, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 работы в виде статей и тезисов докладов, в том числе 8 - в центральной печати; из них в изданиях, рекомендованных ВАК - 6; в зарубежных изданиях - 2.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 122 странице машинописи, состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы состоит из 52 отечественных работ и 104 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 21 рисунком.

Работа выполнена на базе офтальмологических отделений ФКУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка» МО РФ и Городской клинической больницы № 15 им. О.М. Филатова и кафедре

офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (г. Москва).

Конкретное личное участие автора в получении данных научных результатов, изложенных в диссертации

Автор диссертационной работы принял непосредственное участие в сборе, статистической обработке и интерпретации полученных данных. Выполнял все указанные современные высокотехнологические диагностические исследования, такие как конфокальная микроскопия, оптическая когерентная томография. Автор участвовал в обследовании, в терапии и хирургическом пособии пациентам. Проделал значительный объем научной и лечебно-диагностической работы.

Благодарность

Автор выражает глубочайшую признательность заведующему кафедрой офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, профессору, доктору медицинских наук Егорову Евгению Алексеевичу за неоценимую помощь в написании данной работы.

Искреннюю благодарность автор выражает научному руководителю профессору, доктору медицинских наук Егорову Алексею Евгеньевичу, привнесшему множество свежих идей и подходов к решению важных проблем, отраженных в данной работе.

Отдельную благодарность автор выражает доктору медицинских наук Куроедову Александру Владимировичу, стоявшему у истоков становления профессиональной деятельности диссертанта, помогавшего на протяжении всего исследования словом и делом.

Автор выражает особую признательность старшему научному сотруднику лаборатории гистохимии и электронной микроскопии РОНКЦ им. H.H. Блохина профессору, доктору медицинских наук Смирновой Елене

Александровне, старшему научному сотруднику патологоанатомического отделения МНИОИ им. П.А. Герцена, кандидату медицинских наук Маканину Михаилу Алексеевичу, научному сотруднику отдела патологической анатомии МНИОИ им. П.А. Герцена, кандидату медицинских наук Петрову Андрею Николаевичу, старшему научному сотруднику лаборатории проблем регенерации ИБР им. Н.К. Кольцова РАН, кандидату биологических наук Маркитантовой Юлии Владимировне за помощь в выполнении и обсуждении отдельных этапов диссертационной работы.

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕРЕДНЕМ ОТРЕЗКЕ ГЛАЗА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Состояние переднего отрезка глаза в норме и при глаукоме

Старение организма является закономерно развивающимся биологическим процессом и определяется видовыми особенностями. Принято различать физиологическое старение, которому свойственны определенные метаболические и функциональные изменения, с одновременным возникновением новых приспособительных механизмов, и преждевременное, для которого характерно более раннее развитие возрастных изменений и большая их выраженность.

Нельзя отождествлять понятия «старость» и «болезнь». Последнее характеризуется нарушением жизнедеятельности организма и может возникнуть в любом возрасте. Однако следует отметить, что проявления старости и заболевания в пожилом и старческом возрасте не всегда легко разграничить. Изменения органов и тканей, свойственных старению, лишь способствуют возникновению ряда заболеваний. Одним из таких патологических состояний является первичная открытоугольная глаукома, частота проявления которой с возрастом прогрессивно повышается. Однако роль инволюционных процессов в патогенезе глаукомы определена не полностью, несмотря на достаточно накопленный опыт в изучении этого вопроса.

Сравнительный анализ данных состояния тканей переднего отдела глаза указывает на разную степень нарушений, выявленных при физиологическом старении и ПОУГ, на их количественные отличия и некоторые качественные особенности [42].

Известно, что в процессе естественного старения происходят необратимые изменения роговицы, которые проявляются истончением и уплощением роговой оболочки, разрыхлением эндотелия на периферии

десцеметовой оболочки и ее друзоподобиым утолщением, напылением пигмента на задней поверхности роговицы. К признакам старения следует отнести также некоторое снижение чувствительности роговицы [46]. Интенсивность и распространенность старческих изменений роговицы значительно варьируют. Так авторами было обнаружено, что количество клеток заднего эпителия на единицу площади убывает от 18 до 80 лет примерно в 4 раза (с 4059 до 1098 на мм2). В возрастных группах от 18 до 40 лет количество клеток заднего эпителия сохраняется примерно на одном уровне, после 40 лет наблюдается незначительная их потеря (примерно с 3350 до 2580), а с 60 до 80 лет - резкое уменьшение примерно с 2090 до 1090 клеток на 1 мм2 поверхности. Ранее Bourne W.M., Kaufman Н.Е. (1976) уже указывали на подобную тенденцию к разрежению эндотелия, проанализировав показатели, полученные с помощью зеркальной микроскопии 40 здоровых добровольцев [63].

При глаукоме установлено несколько механизмов снижения плотности эндотелиальных клеток роговицы: гибель вследствие колебания внутриглазного давления, усиление процессов апоптоза (выключение механизмов поддержания жизнедеятельности клетки), «изнашивание» (снижение способности эндотелиоцитов к поддержанию структурной целостности) [56]. Был проведен анализ изменения плотности и морфологии эндотелиального слоя при различных стадиях глаукомы [33, 45]. В контрольной группе плотность клеток составила 2407,53±26,93 кл/мм2, при начальной стадии глаукомы 2385,49±20,48 кл/мм2, на развитой - 2308±20,81 кл/мм2, далеко зашедшей 2234,54±35,04 кл/мм2 и терминальной 2199,87±26,00 кл/мм2. Таким образом, была установлена отрицательная корреляция плотности эндотелиоцитов с развитием глаукомного процесса, т.е. с прогрессированием заболевания происходит разрежение эндотелиального слоя роговицы. Кроме того, авторами был проведен анализ состояния эндотелия в зависимости от проводимого лечения. Так, инстилляции гипотензивных препаратов привели к уменьшению его среднего

уровня до 2347,5±22,86 при 2407,53±26,93 кл/мм2 в контроле (р=0,031), проведение ранее хирургического вмешательства проникающего типа - до 2149,47±62,24 кл/мм2 (р=0,007).

Параллельно изменениям корнеальной зоны обнаружены возрастные преобразования дренажной системы глаза [55, 83]. Цилиарное тело, радужная оболочка, увеальная часть трабекулы являются сложной, интегрирующей функциональные свойства системой, заключающей в себе благодаря органоспецифическим особенностям все виды гематоофтальмических барьеров - от простых до сложных [42]. По мнению ряда авторов, существует две группы факторов риска, ведущих к неблагоприятному течению инволюционных процессов. Ключевое значение придается структурно-метаболической и функциональной перестройке иридоцилиарной системы и их развития в динамике. Нарушение кровообращения в ткани радужной оболочки приводит к развитию дистрофических процессов, выражающихся в разрушении пигментных клеток и разрыхленности ткани [12]. Дистрофия радужной оболочки, цилиарного тела и корнеосклеральной трабекулы III степени способствует повышению т.н. трофического коэффициента, что сочетается с ухудшением оттока, снижением секреции внутриглазной жидкости, и позволяет рассматривать указанный симптомокомплекс как этап функциональной перестройки при переходе к патологическому старению. ПОУГ относится к типичным примерам, демонстрирующим такие изменения, ведущим фактором в патогенезе которой является постепенно прогрессирующая дистрофия соединительнотканной структуры трабекулы [42].

Интерес к строению и специфическим изменениям трабекулярной сети (ТС), приводящим к повышению резистентности оттока водянистой влаги (ВВ), проявляли многие исследователи, однако более пристальному вниманию дренажная зона стала подвергаться с появлением электронной микроскопии. Spencer W.H. et al. (1968) описали структуру трабекулярного аппарата, состоящего из нескольких слоев, различающихся своей

морфологией [135]. Корнеосклеральный слой представлен соединительнотканной основой, покрытой эндотелиальными клетками. Этот отдел пронизан тоннелями и углублениями, диаметром от 2 до 5 мкм. Внутренняя стенка Шлеммова канала неровная, имеет множество карманов 0,25-0,75 мкм в диаметре. Увеальная трабекула представляет собой сеть тяжей 4 мкм в диаметре, ветвящихся в случайном порядке. Клетки эндотелия ТС имеют значительное отличие от эндотелиоцитов роговицы. Они выглядят больше, границы менее очерчены, базальная мембрана тоньше. Границей между двумя типами эндотелиальных клеток служит так называемая Б-зона, расположенная непосредственно кпереди от кольца Швальбе. В нашей стране изучением ультраструктуры ТС одной из первых занималась Затулина Н.И. (1969). По результатам электронной микроскопии исследования 10 трупных глаз здоровых людей было найдено, что основой трабекулы являются коллагеновые волокна диаметром 0,04-0,06 мкм, пространства между которыми заполнены аморфным веществом [20]. Переплетаясь между собой, фибриллы образуют трабекулярные перекладины. Волокна покрыты эндотелием, клетки которого автор разделил на три группы. Клетки 1 типа, выстилающие стенки Шлеммова канала, отличаются крупными (6-7 мкм) размерами и наличием вакуолей. Клетки 2 и 3 типа различаются по структуре ядра и цитоплазмы и скорее напоминают плазматические клетки и гистиоциты. Ранее Кауев Г (1967), исследовав сетчатое строение трабекулы, объяснил возможность оттока внутриглазной жидкости наличием пор внутренней стенки Шлеммова канала [103]. В другом сообщении Нестеров А.П. и Батманов Ю.Е. (1971) привели данные исследования взаимосвязи между строением различных структур, составляющих дренажную область [40]. В отношении трабекулы была отмечена зависимость ее ширины от двух факторов - толщины ее увеальной части и ширины интратрабекулярных щелей. Толстая трабекула характеризуется развитым увеальным отделом, рыхлым расположением пластин, что определяет ее высокую проницаемость. Нижние отделы трабекулы толще, но короче, нежели верхние (121±4,03 мкм

против 106±3,09 мкм, р<0,01). Кроме этого, исследователи установили, что в верхнем сегменте трабекула была шире в 63% случаев (р<0,05) и уже -только в 29% (р<0,05). Наиболее тесная связь была отмечена между шириной трабекулы и шириной Шлеммова канала (г=0,61). Чем шире трабекула, тем шире синус и больше площадь фильтрующей поверхности. Alvarado J. et al. (1981) оценили возрастные изменения количества клеток ТС и нашли, что потеря клеток трабекулярного аппарата имеет линейную зависимость от возраста и составляет около 0,58% в год [55]. Параллельно с изменениями ТС обнаружены возрастные преобразования в радужной оболочке. По некоторым данным, в возрастной группе между 51 и 60 годами радужка становится неравномерно атрофичной, преимущественно с небольшим количеством клеточных элементов в строме и значительным числом мелких пигментных клеток и внеклеточных зерен пигмента [20]. Gabelt В.Т. и Kaufman P.L. (2005) обратили внимание на гистохимические изменения трабекулярного аппарата, приводящие к снижению оттока ВВ [81]. В частности, наблюдалось увеличение экстрацеллюлярного материала, потеря клеток ТС, снижение количества гиалуроновой кислоты, увеличение фибронектина и тромбоспондина, что и приводило к затруднению оттока и повышению уровня ВГД. Данные трансформации авторы связывали с возможным окислительным стрессом, в ответ на который возникает усиление выработки фактора роста, интерлейкина-1 и CD 44S, стимулирующих образование фибронектина и изменяющие структуру ТС.

Глаукоматозный процесс отличается от инволюционного большей глубиной поражения соединительнотканных элементов дренажной системы, как следствие прогрессирующего склерозирования [42]. Изменения цвета и характера пигментации, связанного с присоединением гемосидерина, происходит из-за нарушения сосудистой проницаемости, появлению в дренажной системе эритроцитов с их последующим распадом. Электронно-микроскопическими исследованиями установлено, что ультраструктурной особенностью уже в начальной стадии глаукомы является нарушение

трехмерного переплетения коллагеновых волокон с появлением зон с повышенной разобщенностью. В далеко зашедшей стадии фибриллярная структура волокон исчезает, заменяясь почти тотальной гомогенизацией и фрагментацией.

В процессе физиологического старения организма происходит постепенное уменьшение количества клеток отдельных органов в результате их гибели путем апоптоза, что является естественным, эволюционно обусловленным и генетически контролируемым механизмом морфогенеза. Ежедневно таким образом умирает около 100 миллиардов клеток [95]. Апоптоз является нормальным этапом эмбриогенеза, развития, инволюции, клеточного гомеостаза, атрофии и других физиологических состояний. Однако нарушение процесса апоптоза может стать как причиной, так и следствием патологических состояний [8, 64, 76, 78]. Последнее время, в патогенезе глаукомы значительную роль придают включению механизма апоптоза в ганглионарных клетках сетчатки с последующим развитием глаукомной оптической нейропатии [3, 38, 105]. На рисунке 1 представлено схематическое изображение возможных взаимодействий, приводящих к гибели клетки путем апоптоза при развитии глаукомы.

световая токсичность В

Д ишемия

оксидативныи стресс

ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ

нарушение окислительного фосфорилирования

|глутамат

нарушение Са2+ -эксайтотоксичность

мутация мДНК

митохондриальная дисфункция

возраст

генетика

Рис. 1. Возможные механизмы вовлечения митохондриальной дисфункции в патогенез глаукомы. Цит. по Kong G.Y.X. et al. Mitochondrial dysfunction and glaucoma // J. Glaucoma.- 2009.- Vol.18.- №2.- P.93-100.

Запуск программы апоптоза может инициироваться множеством факторов. Большинство из них реализуется за счет нарушения функции митохондрий. Митохондрии - главная энергетическая станция клетки, обеспечивающая образование аденозинтрифосфата (АТФ) путем окислительного фосфорилирования. Нарушение этого цикла, приводит к повышенному образованию свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на процесс выработки АТФ и нормальное функционирование митохондриальной ДНК (мДНК). В свою очередь накопление мутаций мДНК приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний.

Существует значительное количество данных, объединенных в митохондриальную теорию старения организма, которая предполагает, что

накопление повреждений митохондрий и мДНК приводит к старению человека и животных [151,152]. Возрастное снижение дыхательной функции митохондрий ведет к накоплению большего количества свободных радикалов, чем те, с которыми могут справиться антиоксидантные механизмы клетки, что в свою очередь, опосредованно через поражение ферментативных систем, наносит дальнейший вред митохондриям и мДНК, замыкая порочный круг возрастного повреждения. В последние годы возрастает количество данных о роли окислительного стресса в патогенезе глаукомы [141-143]. В норме образование свободных радикалов сбалансировано накоплением антиоксидантов. При разобщении этих процессов происходит патологическое возрастание активных форм кислорода, которое, как показывают исследования, приводят к изменению мембранного потенциала митохондрий и снижению их энергетической функции [73]. Причинами повышения свободнорадикального окисления могут стать как первичное возрастное снижение активности митохондрий, так и патологическое образование радикалов вследствие хронической офтальмогипертензии и ишемии сетчатки [62, 117, 121]. Оксидативный стресс нарушает нормальное соотношение компонентов мембраны митохондрий, изменяя мембранный потенциал клетки и кальциевый гомеостаз, что приводит к высвобождению проапоптотических факторов в межклеточное пространство, запуская каскад каспазных реакций. Неконтролируемый процесс нарушает свойства белков мДНК, приводя к запуску апоптоза клетки, с другой стороны происходит снижение функций митохондрий, цикла окислительного фосфорилирования, образование свободных радикалов и усугубление окислительного стресса [105]. АЬи-Атего К.К. е1 а1. (2006) обнаружили ослабление дыхательной митохондриальной функции при глаукоме на 21% (р<0,001) [53]. Многочисленные данные свидетельствуют, что наличие псевдоэксфоллиативного синдрома усиливает оксидативное воздействие и отягощает течение глаукомы [77, 132].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Огородникова, Виктория Юрьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев В.Н., Газизова И.Р. Признаки дегенеративных изменений зрительного тракта у больных первичной открытоугольной глаукомой // «Брошевские чтения»: Тр. Всероссийск. конф.- Самар.- 2012.- С.133-135.

2. Алексеев В.Н., Газизова И.Р., Никитин Д.Н. Морфологические изменения клеток шлеммова канала у больных первичной открытоугольной глаукомой // Научн.-практ. конф. «Восток-Запад»: Сб. научн. тр.- Уфа.- 2012.- С.165-167.

3. Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б., Садков В.И., Самусенко И.А. Роль апоптоза и метаболизма мюллеровских клеток при экспериментальной глаукоме // Клин.офтальмол.- 2005.- №2.- С.52-54.

4. Алексеев В.Н., Никитин Д.Н., Садков В.И. и др. Нарушения энергетического обмена у больных первичной открытоугольной глаукомой // Конф. «Глаукома: теор. и практ.»: Сб. научн. тр.- СПб.-2012.- С.20-23.

5. Астахов С.Ю., Астахов Ю.С., Брезель Ю.А. Хирургия рефрактерной глаукомы: что мы можем предложить? // Конф. «Глаукома: теории, тенденции, технологии», 4-я: Мат.- М., 2006.- С.24-29.

6. Астахов С.Ю., Астахов Ю.С., Ткаченко Н.В. Изменения конъюнктивы и роговицы у пациентов с глаукомой на фоне местной гипотензивной терапии // Сб. научн. труд. VIII Всероссийск. школы офтальмол.- М., 2009.- С.45-54.

7. Астахов Ю.С., Ткаченко Н.В. Конфокальная микроскопия как метод оценки фильтрационной зоны у пациентов с глаукомой, перенесших

гипотензивные вмешательства // Клин, офтальмол.- 2010.- №1.- С.23-26.

8. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Российский онкологический журнал.- 1996.- №1.-С.58-61.

9. Гаврилова И.А., Чупров А.Д. Первый опыт применения шунта Ех-PRESS в хирургии рефрактерной глаукомы // Конф. «Глаукома: теории, тенденции, технологии», 9-я: Мат.- М., 2011.- С.79-82.

10. Газизова И.Р. Коррекция митохондриальной дисфункции как основа нейропротекции при глаукоме // Офтальмол. ведомост.- 2011.- №4.-С.63-69.

11. Газизова И.Р. Митохондриальная патология и глаукома // Глаукома.-2012.- №4.- С.58-64.

12. Глаукома (этиология и патогенез) / Под ред. Хаютина С.М.Ярославль, 1965.- 120 с.

13. Егоров Е.А., Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б., Харьковский А.О. Патогенетические аспекты лечения первичной открытоугольной глаукомы // М., 2001.- 120 с.

14. Егоров Е.А., Васина М.В. Влияние толщины роговицы на уровень внутриглазного давления среди различных групп пациентов // Клин.офтальмол.- 2006.- №1.- С. 16-19.

15. Егоров Е.А., Куроедов A.B. Отдельные клинико-эпидемиологические характеристики глаукомы в странах СНГ и Грузии. Результаты многоцентрового открытого ретроспективного исследования (часть 2) // Клин, офтальмол.- 2012.- №1.- С.19-22.

16. Егоров Е.А., Ставицкая Т.В., Куроедов A.B., Хлобыстов A.A. Фармакоэкономические аспекты выбора стратегии лечения первичной открытоугольной глаукомы // Клин, офтальмол.- 2001.- №4.- С.114-116.

17. Еричев В.П., Ловпаче Дж.Н. Особенности действия фотила у больных с оперированной глаукомой и артифакией // Глаукома.- 2004.- №1.-С.30-32.

18. Еричев В.П., Филиппова О.М., Ловпаче Дж.Н., Василенкова Л.В. Синдром «сухого глаза» и местная гипотензивная терапия глаукомы // Офтальмология в Белоруссии.- 2009.- №1.- С. 123-126.

19. Ермакова В.Н., Иагорашвили М.Т. Сравнительная оценка эффективности и переносимости проксокарпина и фотила // Глаукома.-2007,- №3.- С. 18-22.

20. Затулина Н.И. Электронно-микроскопические исследования трабекулярной ткани глаза человека // Вестн. офтальмол.- 1969.- №3.-С.56-60.

21. Золотарев A.B. Микрохирургическая анатомия дренажной системы глаза.- Самара, 2009.- 72 с.

22. Коблова Е.В., Ромаш Е.В., Каменских Т.Г. Метод оценки содержания меланина в радужной оболочке и углу передней камеры глаза человека // Сб. тез. VIII Всероссийск. научн.-практ. конф. «Федоровские чтения».- М., 2009.- С.233-234.

23.Комаровских E.H., Лазаренко В.И. Современная технология ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы // Окулист.- 2001.-№9.- С. 14-15.

24.Комаровских E.H., Лазаренко В.И., Ильенков С.С. Ранняя диагностика первичной открытоугольной глаукомы // Красноярск.: ООО РПБ «Амальгама»- 2001.- 164 с.

25.Коновалова H.A., Курзаева Н.С. Моделирование потоков пациентов и клинико-экономическая эффективность работы глаукомного отделения областного офтальмологического диспансера // Конф. «Акт.вопр. офтальм»: Сб. тез.- Тюмень,- 2002.- С.18-21.

26.Куроедов A.B. Медико-экономические подходы по оптимизации лечебно-диагностических мероприятий при первичной открытоугольной глаукоме // Автореф. дис. ... канд. мед.наук.- М., 2003.- 24 с.

27.Куроедов A.B., Огородникова В.Ю. Бета-блокаторы в терапии первичной открытоугольной глаукомы. Преимущества и недостатки. Обзор».- Офтальмология.- 2008.- №4.- С. 4-17.

28.Куроедов A.B., Огородникова В.Ю. Состояние отдельных внутриглазных структур у больных глаукомой на фоне применения инсталляционных форм гипотензивных препаратов (обзор литературы) // Глаукома.- 2010.- №2.- С.50-54.

29.Куроедов A.B., Огородникова В.Ю., Смирнова Е.А. Изменение митохондрий в клетках трабекулярной сети глаза больных первичной открытоугольной глаукомой // Офтальмология.- 2011.- №2.- С.8-11.

30.Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия.- М.: МЕДпресс-информ, 2006.- 136с.

31.Малинина C.JL, Ермакова В.Н., Абдулкадырова М.Ж. Эффективность сочетанного применения проксофелина с пилокарпином //

Всероссийск. научн.-практ. конф.: Сб. научн. статей.- М.- 2004.- С.211-213.

32.Малоинвазивный электрохимический лизис в гепатологии, маммологии, урологии, эндокринологии / Под ред. Борсукова A.B..- М: Медпрактика-М. 2008.- 316с.

33.Марченко JI.H., Рожко Ю.И., Далидович A.A., Ленкова Ж.И. Изменения плотности и морфологии клеток эндотелия роговицы при различных стадиях глаукомы // Офтальмология в Белоруссии.- 2009.-№1.- С. 17-23.

34.Матвеева Н.Ю. Ультраструктурная характеристика апоптоза ганглионарных клеток сетчатки плодов человека // Тихоокеанский мед.журнал.- 2004.- №3.- С.21-23.

35.Мелик-Асланова П.С., Алиева З.А. Возрастные изменения глаза и зрительного нервного пути.- Б.: «Азернешр», 1980.- 124 с.

36. Национальное руководство (путеводитель) по глаукоме для поликлинических врачей (под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, А.Г. Щуко) // М.: ООО «Дом печати «Столичный бизнес».- 2008.- 136 с.

37.Национальное руководство по глаукоме для практикующих врачей / Под ред. Егорова Е.А., Астахова Ю.С., Щуко А.Г.- М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2011.- 280 с.

38.Нероев В.В., Зуева М.В., Каламкаров Г.Р. Молекулярные механизмы ретинальной ишемии // Вестн. офтальмол.- 2010.- №3.- С.59-64.

39.Нестеров А.П. Глаукома.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство».- 2008.- 360 с.

i? в

40. Нестеров А.П., Батманов Ю.Е. О некоторых анатомо-топографических особенностях дренажной области глаза // Вестн. офтальмол.- 1971.- № 6,- С.3-10.

41. Нестеров А.П., Батманов Ю.Е. О локализации сопротивления оттоку водянистой влаги в начальной стадии открытоугольной глаукомы // Вестн. офтальмол.- 1974.- №4.- С. 13-16.

42. Офтальмогериатрия / Под ред. Пучковской H.A.- М: Медицина, 1982.304 с.

43. Пригожина А.Л. Патологическая анатомия и патогенез глаукомы.- М.: Медицина, 1966.- 219 с.

44.Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Рук.для практикующих врачей. Е.А. Егоров, В.Н. Алексеев, Ю.С. Астахов, В.В. Бржеский, А.Ф. Бровкина и др.; под общ.ред. Е.А. Егорова // М.: «Литтерра».- 2004.- 954 с.

45.Рожко Ю.И. Эндотелий роговицы в зависимости от проводимого лечения и его связь с морфофункциональным статусом зрительного анализатора при первичной открытоугольной глаукоме // Сб. научн. стат. «Глаукома: теории, тенденции, технологии».- М., 2009.- С.SOS-SB.

46.Румянцева O.A., Спивак H.A. Изменение морфологической структуры роговицы человека с возрастом // Клин, офтальмол.- 2004.- №4.- С.158-161.

47.Симакова P.A., Войтова Р.Н. Структурно-обменные изменения дренажной системы глаза у больных первичной глаукомой // Вестн. офтальмол.- 1974.- № 3.- С. 15-19.

48.Смирнов В.Б., Шестопалова Н.М., Маслова-Хорошилова И.П. Электронно-микроскопические исследования тканей дренажной системы глаза при первичной глаукоме // Вестн. офтальмол.- 1975.- № 2.- С.24-26.

49.Тахчиди Х.П., Чеглаков П.Ю. Состояние роговицы после антиглаукомных операций с имплантацией шунтовых дренажей Molteno 3 и Ahmed // Научн.-практ. конф. «Актуальн. пробл. офтальмол.»: Мат.- Уфа, 2009.- С.461-464.

50.Широкова А.В. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки. Цитология.- 2007.- №5.- С.385-394.

51.Щуко А.Г., Юрьева Т.Н., Чекмарева JI.T., Малышев В.В. Редкие формы глаукомы.- Иркутск, 2002.- 187 с.

52.Щуко А.Г., Юрьева Т.Н., Чекмарева J1.T., Малышев В.В. Дифференциальная диагностика редких форм глаукомы.- Иркутск: «Облмашинформ», 2004.- 192 с.

53.Abu-Amero К.К., Morales J., Bosley T.M. Mitochondrial abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-2006.- Vol.47.- №6.- P.2533-2541.

54. Agnifili L., Carpineto P., Fasanella V. et al. Conjunctival findings in hyperbaric and low-tension glaucoma: an in vivo confocal microscopy study // Acta Ophthalmol.- 2012.- Vol.90.- №2.- P. 132-137

55. Alvarado J., Murphy C., Polansky J., Juster R. Age-related changes in trabecular meshwork cellularity // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci.- 1981.- Vol. 21.-№5.- P.714-727.

B E

56.Ang G.S.,Bochmann F., Townend J., Azuara-Blanco A. Corneal biomeehanical properties in primary open angle glaucoma and normal tension glaucoma // J. Glaucoma.- 2008.- Vol.17.- №4.- P.259-262.

57.Asia-Pacific glaucoma guidelines // South-East Asia glaucoma interest group.- 2004.- 92 p.

58.Bafa M., Georgopoulos G., Mihas C. et al. The effect of prostaglandin analogues on central corneal thickness of patients with chronic open-angle glaucoma: a 2-year study on 129 eyes // Act. Ophthalmol.- 2011.- Vol.89.-№ 5.- P.448-451.

59.Bareliola J., Garcia-Feijoo J., Martinez-de-la-Casa J.M. et al. Apoptosis in the trabecular meshwork of glaucomatous patients // Mol.Vis.- 2008 Vol.18.-№4.- P.1513-1516.

60.Baudouin C. Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma // Act. Ophthalmol.- 2008.- Vol.86.- №7.-P.716-726.

61.Bergonzi C., Giani A., Blini M. et al. Evaluation of prostaglandin analogue effects on corneal keratocyte density using scanning laser confocal microscopy // J. Glaucoma.- 2010.- Vol.19.- №9.- P.617-621.

62.Bonne C., Muller A., Villain M. Free radicals in retinal ischemia // Gen. Pharmacol.- 1998.- Vol.30.- №3.- P.275-280.

63.Bourne W.M., Kaufman H.E. Specular microscopy of human corneal endothelium in vivo // Am. J. Ophthalmol.- 1976.- Vol.81.- №3.- P.319-323.

64.Bowen J., Bowen S., Jones A. Mitosis and apoptosis. Matters of life and death. Chapman & Hall. London, 1998.- p.182.

is *

ill

65.Brandt J.D., Beiser J.A., Gordon M.O., Kaas M.A. Central corneal thickness and measured IOP response to topical ocular hypotensive medication in the Ocular Hypertension Treatment Study // Am. J. Ophthalmol.- 2004.- Vol. 138.- №5.- P.717-722.

66.Brandt D., Gross R., Sahl K. et al. Bimatoprost/timolol fixed combination: one-year double-masked, randomized parallel comparison to its individual components in patients with glaucoma or ocular hypertension // Congress of WGA, 2nd: Abstracts.- Singapore.- 2007.- P. 174.

67.Brandt J.D., Gordon M.O., Beiser J.A. et al. Changes in central corneal thickness over time: the ocular hypertension treatment study // Ophthalmology.-2008.- Vol.115.- №9.- P.1550-1556.

68.Bredesen D.E., Rao R.V., Mehlen P. Cell death in the nervous system // Nature.- 2006.- Vol.443.- №7113.- P.796-802.

69.Broadway D.C., Grierson I., O'Brien C., Hitchings R.A. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. Theoutcome of filtration surgery // Arch. Ophthalmol.- 1994.- Vol.112.- №11.- P.1446-1454.

70.Chandrasekaran S., Cumming R.G., Rochtchina E., Mitchell P. Associations between elevated intraocular pressure and glaucoma, use of glaucoma medications, and 5-year incident cataract: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology.- 2009.- Vol.113.- №3.- P.417-424.

71.Chrysostomou V., Trounce I.A., Crowston J.G. Mechanisms of retinal ganglion cell injury in aging and glaucoma // Ophthalmic Res.- 2010.-Vol.44.- №3.- P.173-178.

72.Ciancaglini M., Carpineto P., Agnifili L. et al. Filtering bleb functionality: a clinical, anterior segment optical coherence tomography and in vivo confocal microscopy study// J. Glaucoma.- 2008.- Vol.17.- №4.- P.308-317.

73.Colin J. Mitochondria and the regulation of free radical damage in the eye // J. Ocul. Biol. Dis. Inform.- 2009.- Vol.2.-№3.- P. 145-148

74. Cracknell K.P.B., Grierson I., Hogg P. at al. Melanin in the trabecular meshwork is associated with age, POAG but not latanoprost treatment. A masked morphometric study // Exp. Eye Res.- 2006.- Vol.82.- №6.- P.986-993.

75.Cracknell K.P.B., Grierson I., Hogg P. Morphometric effects of long-term exposure to latanoprost // Ophthalmology.- 2007.- Vol.114.- №5.- P.938-948.

76.Cummings M., Winterford G., Walker N. Apoptosis // Am. J. Surg. Pathol.-1997.- Vol.21.- №1.- P.88-101.

77.Cumurcu T., Gunduz A., Ozyurt H. et al. Increased oxidative stress in patients with pseudoexfoliation syndrome // Ophthalmic Res.- 2010.-Vol.43.- №4.- P.169-172.

78.Dexter T., Raff M., Wyllie A. The role of apoptosis in development, tissue homeostasis and malignancy: death from inside out. The Royal Society, Chapman & Hall. London, 1995,- lOlp.

79.Edgar D.F., Rudnicka A.R. Glaucoma identification and co-management // Oxford: «Butterworth Heinemann».- 2007.- 197 p.

80.Evciman T., Ozkurt Y.B., Kurna S., Sengor T. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with the unfixed combination of latanoprost and timolol in patients with POAG // Int. glaucoma symposium, 6th: Abstracts.- Athens.- 2007.- P. 128.

81.Gabelt B.T., Kaufman P.L. Changes in aqueous humor dynamics with age and glaucoma // Prog. Retin. Eye Res.- 2005.- Vol.24.- №5.- P.612-637.

82.Gottanka J., Flugel-Koch C., Hartus P. et al. Correlation of pseudoexfoliative material and optic nerve damage in pseudoexfoliation syndrome // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1997.- Vol.38.- №12.- P.2435-2446.

83.Gottanka J., Johnson D.H., Martus P., Lutjen-Drecoll E. Severity of optic nerve damage in eyes with POAG is correlated with change in the trabecular meshwork // J. Glaucoma.- 1997.- Vol.6.- №2.- P. 123-132.

84. Grierson I., Lee W.R., Albert D.M. The fine structure of an iridectomy specimen from a patient with latanoprost-induced eye color change // Arch. Ophtalmol.- 1999.- Vol.117.- №3.- P.394-396.

85. Grierson I., Pfeiffer N., Cracknell K.P.B., Appleton P. Histology and fine structure of the iris and outflow system following Latanoprost therapy //Surv. Ophthalmol.- 2002.- Vol.47.- Supp.l.- P. 176-184.

86.Harasymowycz P.J., Papamatheakis D.G., Ennis M. Relationship between Travoprost and central corneal thickness in ocular hypertension and open-angle glaucoma // Cornea.- 2007.- Vol.26.- №1.- P.34-41.

87.Hare W.A., WoldeMussie E., Lai R.K. et al. Efficacy and safety of memantine treatment for reduction of changes associated with experimental glaucoma in monkey, I: Functional measures // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004.- Vol.45.- №8,- P.2625-2639.

88.Hartleben C., Ayala M., Chaves-Ayala R. et al. Morning vs evening use of Xalacom for primary open glaucoma // Congress of WGA, 1st: Abstracts.-Vienna.- 2005.- P.159.

89.Hatanaka M., Vessani R.M., Elias I.R. The effect of prostaglandin analogs and prostamide on central corneal thickness // J. Ocular Pharm. Ther.-2009.- Vol.25.- №1.- P.51-53.

90.Higginbotham E.J., Lee D.A. Clinical guide to glaucoma management // Oxford: «Butterworth Heinemann».- 2004.- 607 p.

91.Hollo G., Konstas A.G.P. Exfoliation syndrome and exfoliative glaucoma.-Dogma, 2008.- 161 p.

92.He Y., Ge J., Tombrant-Tink J. Mitochondrial defects and dysfunction in calcium regulation in glaucomatous trabecular meshwork cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2008.- Vol.49.- №11,- P.4912-4922.

93.1ester M. Brinzolamide // Expert. Opin. Pharmacother.- 2008.- Vol.9.- №4.-P.653-662.

94.Inoue K., Okugawa K., Oshika T., Amano S. Influence of dorzolamide on corneal endothelium // Jpn. J. Ophthalmol.- 2003.- Vol.47.- №2.- P.129-133.

95.Israels L., Israels E. Apoptosis // The Oncologist.- 1999.- Vol.4.- №4.-P.332-339.

96.Izzotti A., Longobardi M., Cartiglia C. et al. Mitochondrial damage in the trabecular meshwork occurs only in primary open-angle glaucoma and in pseudoexfoliative glaucoma // PLoSOne.- 2011.- Vol.6.- №1.- e. 14567.

97.Izzotti A., Sacca S.C., Longobardi M., Cartiglia C. Mitochondrial damage in the trabecular meshwork of patients with glaucoma // Arch.Ophthalmol.-2010.- Vol.128.- №6.- P.724-730.

98.Jonas J.B., Muller-Bergh J.A., Schlotzer-Schrehardt U., Naumann G.O.H Histomorphometry of the human optic nerve // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1990.- Vol.31.- №4.- P.736-744.

99. Ju W.K., Kim K.Y., Lindsey J.D. et al. Intraocular pressure elevation induces mitochondrial fission and triggers OPA1 release in glaucomatous

optic nerve // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2008.- Vol.49.- №11.- P.4903-4911.

100. Kahook M.Y., Noecker R.J. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears // Cornea.- 2008.-Vol.27.-№3.- P.339-343.

101. Kaminski S., Hommer A., Koyuncu D. Influence of dorzolamide on corneal thickness, endothelial cell count and corneal sensibility // Act. Ophthalmol. Scand.- 1998.- Vol.76.- №1.- P.78-79.

102. Kass M.A., Heuer D.K., Higginbotham E.J., et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma // Arch. Ophthalmol.- 2002.- Vol.120.- №6.- P.701-713.

103. Kayes J. Pore structure of the inner wall of the Schlemm's canal // Invest. Ophthalmol.- 1967.- Vol.6.- №4.- P.381-394.

104. Klein B.E., Klein R., Linton K.L. Intraocular pressure in an American community. The Beaver Dam Eye Study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1992.- Vol.33.- P.2224-2228.

105. Kong G.Y.X., Van Bergen N.J., Trounce I.A., Crowston J.G. Mitochondrial dysfunction and glaucoma // J. Glaucoma.- 2009.- Vol.18.-№2.- P.93-100.

106. Kiichle M., Christian Y., Mardin C.Y. et al. Quantification of aqueous melanin granules in primary pigment dispersion syndrome // Am. J. Ophthalmol.- 1998.- Vol.126.- №3.- P.425-431.

107. Larsson L.I., Diestelhorst M. A 12-week, randomized, double-masked multicenter study of the fixed-combination latanoprost and timolol in the

evening vs. the individual components // Congress of WGA, 1st: Abstracts.-Vienna.- 2005.- P. 162.

108. Lass J.H., Eriksson G.L., Osterling L., Simpson C.V. Comparison of the corneal effects of latanoprost, fixed combination latanoprost-timolol, and timolol: a double-masked, randomized, one-year study // Ophthalmology.-2001.- Vol.108.- №12.- P.264-271.

109. Lass J.H., Khosrof S.A., Laurence J.K. A double-masked, randomized, 1-year study comparing the corneal effects of dorzolamide, timolol, and betaxolol. Dorzolamide Corneal Effects Study Group // Arch. Ophthalmol.- 1998.- Vol.116.- №8.- P. 1003-1010.

110. Li G., Luna C., Liton P.B. et al. Sustained stress response after oxidative stress in trabecular meshwork cells // Molec. Vis.-2007.- Vol. 13.-P.2282-2288.

111. Liang H., Baudouin C., Pauly A., Brignole-Baudouin F. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride // Br. J. Ophthalmol.- 2008.- Vol.92.- №9.- P. 12751282.

112. Liu S., Li H., Dorairaj S. et al. Assessment of scleral spur visibility with anterior segment optical coherence tomography //J. Glaucoma.- 2010.-Vol.19.- №2.- P.132-135.

113. Lutjen-Drecoll E., Barany E.H. Functional and electron microscopic changes in the trabecular meshwork remaining after trabeculectomy in cynomolgus monkeys // Invest. Ophthalmol.- 1974.- Vol.13.- №7.- P.511-524.

B fe

114. Martines A., Sanchez M. Efficacy and tolerability of the dorzolamide/timolol fixed combination versus bimatoprost on 12-hours diurnal intraocular pressure in patients with pseudoexfoliative glaucoma // Int. glaucoma symposium, 6th: Abstracts.- Athens.- 2007.- P. 128.

115. Martines de la Casa J.M., Weiland H., Wells D., Sullivan K. Comparative efficacy and safety of fixed combinations of travoprost 0,004%/timolol 0,5% and latanoprost 0,005%/timolol 0,5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: a 1-year study // Congress of WGA, 1st: Abstracts.- Vienna.- 2005.- P. 161.

116. Martinez A., Sanchez M. Intraocular pressure lowering effect of dorzolamid/timolol fixed combination in patients with glaucoma who were unresponsive to prostaglandin analog/prostamides // Curr. Med. Rec. Opin.-2007.- Vol.23.- №3.- P.595-599.

117. Moreno M.C., Campanelli J., Sande P. et al. Retinal oxidative stress induced by high intraocular pressure // Free. Radic. Biol. Med.- 2004.-Vol.37.-P.803-812.

118. Murphy C.G., Johnson M., Alvarado J.A. Juxtacanalicular tissue in pigmentary and primary open angle glaucoma. The hydrodynamic role of pigment and other constituents // Arch. Ophthalmol.- 1992.- Vol.110.-№12.- P.1779-1785.

119. Nixon D. Randomized, parallel comparison of the efficacy and tolerability of twice-daily Combigan vs. Cosopt fixed-combination therapies in patients with glaucoma or ocular hypertension // Congress of WGA, 2nd: Abstracts.- 2007.-P.171.

120. Nolan W.P., See J.L., Chew P.T. Detection of primary angle closure using anterior segment optical coherence tomography in Asian eyes //Ophthalmology.- 2007.-Vol.l 14.- №1.- P.33-39.

121. Osborn N.N. Mitochondria: their role in ganglion cell death and survival in primary open angle glaucoma // Exp. Eye Res.- 2010.- Vol.90.-№6.- P.750-757.

122. Ozkurt Y.B., Kurna S., Sengor T., Evciman T. Administration of the fixed combination of latanoprost 0,005% and timolol 0,5% in patients with over 30 mm Hg IOP // Int. glaucoma symposium, 6th: Abstracts.- Athens.-2007.-P.128.

123. Pajic B., Pajic-Eggspuehler B. A comparison of the fixed combination of dorzolamide and timolol with the fixed combination of latanoprost and timolol in patients with elevated intraocular pressure. A 3 year follow-up, non-randomized study // Congress of WGA, 1st: Abstracts.- Vienna.- 2005.-P.158.

124. Pfeiffer N., Grierson I., Goldsmith H. et al. Histological effects in the iris after 3 month of latanoprost therapy: the Mainz 1 study // Arch. Ophthalmol.- 2001.- Vol.119.- №2.- P.191-196.

125. Pfeiffer N., Grierson I., Goldsmith H. et al. Fine structural evaluation of the iris after unilateral treatment with latanoprost in patients undergoing bilateral trabeculectomy (the Mainz II Study) // Arch. Ophthalmol.- 2003.-Vol.l21.-№l.- P.23-31.

126. Prostaglandins in ophthalmology / Diestelhorst D. (ed.).- Heidelberg, Kaden, 1998.- 116 p.

127. Ranno S., Fogagnolo P., Rossetti L. et al. Changes in corneal parameters at confocal microscopy in treated glaucoma patients // Clin. Ophthalmol.- 2011.- Vol.5.- P.1037-1042.

! ¡£

128. Rohen J.W., Lütjen-Drecoll E., Flügel C. et al. Ultrastructure of the trabecular meshwork in untreated cases of primary open-angle glaucoma (POAG) // Exp. Eye Res.- 1993.- Vol.56.- №6.- P.683-692.

129. Sakai H.,Shen X., Koga T. et al. Mitochondrial association of myocilin, product of a glaucoma gene, in human trabecular meshwork cells // J. Cell. Physiol.- 2007.- Vol.213.- №3.- P.775-784.

130. Sampaolesi R., Argento C. Scanning electron microscopy of the trabecular meshwork in normal and glaucomatous eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei.- 1977.- Vol.16.- №4.- P.302-314.

131. Schachatchabel U., Lindsey J., Weinberg R. The mechanism of action of prostaglandins on uveoscleral outflow // Curr. Opin. Ophthlmol.- 2000.-Vol.ll - №2.- P.112-115.

132. Schlötzer-Schrehardt U. Oxidative stress and Pseudoexfoliation glaucoma // Klein. Monbl. Augenheilkd.- 2010.- Vol.227.- №2.- P.108-113.

133. Schlötzer-Schrehardt U., Naumann G.O.H. Trabecular meshwork in Pseudoexfoliation syndrome with and without open-angle glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei.- 1995.- Vol.36.- №9.- P.1750-1764.

134. Schwartz K.S., Lee R.K., Gedde S.J. Glaucoma drainage implants: a critical comparison of types // Cur. Opin. Ophthalmol.- 2006.- Vol.17.- №2.-P.181-189.

135. Spencer W.H., Alvardo J., Hayes T.L. Scanning electron microscopy of human ocular tissue: trabecular meshwork//Invest. Ophthalmol.- 1968.-Vol.7.- №6.- P.651-662.

136. Stefan C., Dumitrica D.M., Tebeanu E. Prostaglandin analogues and central corneal thickness // Oftalmología.- 2007.- Vol.51.- №4.- P.95-99.

137. Sullivan-Mee M., Halverson K.D., Saxon G.B. et al. Relationship between central corneal thickness and severity of glaucomatous visual field loss in a primary care population // Optometry.- 2006.- Vol.77.- №1.-P.40-46.

138. Tatton W.G., Olanow C.W. Apoptosis in neurodegenerative diseases: the role of mitochondria // Biochim. Biophys. Acta.- 1999.- Vol.1410.- №2.-P.195-213.

139. Terminology and guidelines for glaucoma. European Glaucoma Society, 2nd ed. // Savona: «Dogma».- 2003.- 175 p.

140. Terminology and guidelines for glaucoma. European Glaucoma Society, 3rd ed. // Savona: «Dogma».- 2008.- 184 p.

141. Tezel G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and consequences // Prog. Retin. Eye. Res.- 2006.-Vol.25.-№5.- P.490-513.

142. Tezel G. Proteomics in defining pathogenic process involved in glaucomatous neurodegeneration (in: Mechanisms of the glaucomas / ed. Tombran-Tink J., Barnstable C.J., Shields M.B.) // Towota: «Humana Press».- 2008.- P.425-441.

143. Tezel G. The role of glia, mitochondria, and the immune system in glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2009.- Vol.50.- №3.- P. 10011012.

144. Tezel G., Luo C., Yang X. Accelerated aging in glaucoma: immunohistochemical assessment of advanced glycation end products in the human retina and optic nerve head // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2007.-Vol.48.- №3.- P.1201-1211.

145. Thygessen J., Christensen T.L., Andersen C.K., et al. Cost analysis of glaucoma related blindness in Europe // Congress of EGS, 7th: Abstracts.-Florence.- 2004.- P.66.

146. Tsai J.C., Sivak-Callcott J.A., Haik B.G. et al. Latanoprost-induced iris heterochromia and open-angle glaucoma: a clinicopathologic report // J. Glaucoma.- 2001.- Vol.10.- №5.- P.411-413.

147. Varma R., Ying-Lai M., Francis B.A. et al. Prevalence of open-angle glaucoma and ocular hypertension in Latinos: the Los Angeles Latino Eye Study (LALES) // Ophthalmology.- 2004.- Vol.111.- №8.- P. 1439-1448.

148. Vesti E., Kivelä T. Exfoliation syndrome and exfoliation glaucoma // Prog. Retinal Eye Res.- 2000.- Vol.l9.-№3.- P.345-368.

149. Von Eicken J., Kohlhaas M., Stodtmeister R., Höh H. The role of pachymetry in routine glaucoma diagnosis // Klein. Monbl. Augenheilkd.-2006.- Vol.223.- №2.- P. 117-130.

150. Vyborny P., Hejsek L., Sicakova S., Pasta J. Changes of the thickness of the cilliary body after the latanoprost 0,005% application // Cesk. Slov. Oftalmol.- 2007.- Vol.63.- №6.- P.415,418-421.

151. Wei Y.H., Lu C.Y., Lee H.C. et al. Oxidative damage and mutation to mitochondrial DNA and age-dependent decline of mitochondrial respiratory function // Ann. N. Y. Acad. Sei.- 1998.- Vol.854.- P. 155-170.

152. Wei Y.H., Ma Y.S., Lee H.C. et al. Mitochondrial theory of aging matures-roles of mtDNA mutation and oxidative stress in human aging // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. (Taipei).- 2001.- Vol.64.- №5.- P.259-270.

153. Yildirim N., Sahin A., Kara S., Baycu C. Latanoprost-induced changes in the iris and trabeculum: an electron-microscopic morphological study // Int. Ophthalmol.- 2010.- Vol.30.- №1.- P.93-97.

154. Yoo C., Eom Y.S., Suh Y.W., Kim Y.Y. Central corneal thickness and anterior scleral thickness in Korean patients with open-angle glaucoma: an anterior segment optical coherence tomography study // J. Glaucoma.-2011.- Vol.20.- №2.- P.95-99.

155. Yu A.L., Fuchshofer R., Kampik A., Welge-Lüssen U. Effects of oxidative stress in trabecular meshwork cells are reduced by prostaglandin

__analoguesJLIittest^phthalmol. Vis. Sei.- 2008.- Vol.49.- №11.- P.4872-4880.

156. Yu Z.K., Chen Y.N., Aihara M. et al. Effects of beta-adrenergic receptor antagonists on oxidative stress in purified rat retinal ganglion cells // Mol. Vis.-2007.- Vol. 11.- №13.- P.833-839.