Клинико-экспериментальное обоснование диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у больных хроническим вирусным гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мухтаров Руслан Маратович

• Мухтаров Руслан Маратович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Мухтаров Руслан Маратович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность изучения хронического вирусного гепатита С

1.2. Печеночная энцефалопатия

1.3. Экспериментальные исследования на крысах для изучения когнитивных функций головного мозга

1.4. Основные методы коррекции печеночной энцефалопатии, применяемые в

клинической практике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика эксперимента с участием животных

2.1.1. Животные

2.1.2. Экспериментальная модель

2.1.3. Биохимические исследования крови

2.1.4. Биопсия печени

2.1.5. Гистологическая оценка

2.1.6. Оценка когнитивных функций головного мозга в водном лабиринте Морриса

2.1.7. Коррекция нарушений когнитивных функций головного мозга у лабораторных крыс

2.2. Общая характеристика пациентов

2.2.1. Критерии включения пациентов в исследование

2.2.2. Диагностика хронического гепатита С

2.2.3. Оценка когнитивных нарушений головного мозга с использованием психометрических тестов

2.2.4. Терапия нарушений когнитивных функций головного мозга у больных с хроническим гепатитом С

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОВ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА НА ФОНЕ ИНДУЦИРОВАННОГО ТЯЖЕЛОГО ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ С ОЦЕНКОЙ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ДИНАМИКЕ

3.1. Характеристика когнитивных нарушений головного мозга у экспериментальных крыс на фоне индукции фиброза и цирроза печени

3.2. Эффективность терапии когнитивных нарушений головного мозга у экспериментальных животных

3.3. Морфологическая и лабораторная характеристика поражения печени, индуцированного у лабораторных животных, и оценка эффективности проводимой терапии

3.3.1 Морфологическая оценка гепатобиоптатов

3.3.2 Оценка биохимических показателей

ГЛАВА 4. КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА СТАДИИ УМЕРЕННОГО И ТЯЖЕЛОГО ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

4.1. Характеристика когнитивных нарушений головного мозга у пациентов с хроническим гепатитом С в динамике проведения этиопатогенетической терапии

4.2. Клинико-лабораторная и инструментальная оценка функционального состояния печени у пациентов с хроническим гепатитом С на фоне проводимой терапии

4.2.1 Оценка результатов фибросканирования печени

4.2.2 Оценка клинико-лабораторных показателей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное обоснование диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у больных хроническим вирусным гепатитом С»

Актуальность темы исследования.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения в мире насчитывается около 58 миллионов человек, страдающих хроническим гепатитом С. В результате развивающихся осложнений, вызванных течением заболевания, умирает приблизительно 290000 человек в год. За последние двадцать лет оказание медицинской помощи пациентам с вирусным гепатитом С, благодаря улучшению понимания патогенеза заболевания, качественного изменения диагностики, усовершенствования терапии и профилактики, значительно продвинулось [7, 112, 121]. Однако заболеваемость продолжает находиться на достаточно высоком уровне, ежегодно число первично инфицированных гепатитом С составляет около 1,5 миллиона человек.

Поздние стадии заболевания не являются изолированным расстройством работы печени и приводят к нарушению функционирования многих органов, в частности головного мозга [14, 68, 93, 133]. Наиболее тяжело протекающим осложнением, которое непосредственно влияет как на течение основного заболевания, являясь индикатором стадии декомпенсации, так и на качество жизни пациентов и их опекунов в связи с необходимостью постоянного ухода и контроля за их состоянием, является печеночная энцефалопатия [14, 64, 86, 98, 118, 133].

Клиническая картина печеночной энцефалопатии представлена широким спектром неврологических или психических нарушений с различной степенью выраженности - от субклинических до комы [14, 68, 93, 133]. Она приводит к появлению разной степени выраженности поведенческих, когнитивных и моторных расстройств. Для оценки степени тяжести печеночной энцефалопатии применяют шкалу West-Haven, согласно которой различают: минимальную, легкую, средней степени тяжести, тяжелую энцефалопатию и кому [14, 21, 33, 40, 52, 133]. International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) выделяет «скрытую печеночную энцефалопатию» включающую в себя минимальную и легкую

стадии по шкале West-Haven, и «явную печеночную энцефалопатию» состоящую из следующих 3 стадий [33, 34, 62, 133].

Несмотря на высокую актуальность и социальную значимость преимущественно выявляются явные формы печеночной энцефалопатии, и у пациентов с циррозом печени. Так, у больных с циррозом печени имеются данные о распространенности печеночной энцефалопатии: латентная печеночная энцефалопатия диагностируется у около 80% пациентов, явная печеночная энцефалопатия - у 10-50%. При этом у пациентов на доцирротических стадиях поражения печени достоверных данных о частоте встречаемости печеночной энцефалопатии нет [14, 21, 33, 40, 83, 133]. Основными причинами сложившейся ситуации являются неосведомленность врачей о клинической картине печеночной энцефалопатии, отсутствие достоверных критериев диагностики и редкое применение специализированных нейрофизиологических тестов в клинической практике [33]. Также определенную сложность представляет то, что развитие печеночной энцефалопатии происходит постепенно и на ранних стадиях может не быть замеченным пациентом и окружающими [3, 39, 40, 64, 68, 76, 118].

Невзирая на высокую актуальность и тяжесть течения печеночной энцефалопатии, ее коррекция остается нерешенной задачей и требует дальнейших исследований [13, 14, 61, 133]. Трудности в определении тактики лечения в основном обусловлены сложностью патогенеза печеночной энцефалопатии, который в настоящее время не до конца изучен [13, 34, 50, 79, 98].

Одним из перспективных препаратов группы гепатопротекторов является бициклол, механизм действия которого заключается в угнетении продукции фактора некроза опухоли, связывании и нейтрализации активных радикалов кислорода, что выражается в антиапоптическом, антифибротическом, антиоксидантном, гепатопротекторном эффектах. Описанный механизм действия приводит к улучшению детоксикационной, белково-синтетической функции печени, снижает процессы перекисного окисления липидов, замедляет процессы формирования фиброза в печеночной ткани, что теоретически может улучшить когнитивные процессы в головном мозге [30, 38].

Таким образом, необходимость изучения латентной печеночной энцефалопатии, а также экспериментальное и клиническое обоснование способов её коррекции у больных хроническим гепатитом С с доцирротическим поражением печеночной ткани, послужили поводом для осуществления настоящего диссертационного исследования.

Степень разработанности темы исследования

За последние 20 лет значительно расширилось понимание патогенеза, клиники, терапии и развития осложнений вирусного гепатита С. Данным вопросам посвящены множества исследований American Association for the Study of Liver Diseases и European Association for the Study of the Liver, в частности проблеме печеночной энцефалопатии при хронических заболеваниях печени [133]. Также изучением современного подхода патогенеза, клинического течения, диагностики и терапии печеночной энцефалопатии занимались Weissenborn K., Wijdicks, E. F. M., Vilstrup, H. и Bajaj, J. S. [63, 64, 138, 140].

На кафедре инфекционных болезней ВМедА им. С. М. Кирова сформировалась научная школа, направленная на изучение патогенеза, диагностики, профилактики и терапии вирусных гепатитов и их осложнений. В 1995 г. вопросы вирусных поражений печени отражены в исследованиях К.В. Жданова. Тематике ХГС посвящены исследования Д. А. Гусева (2006) и К. В. Козлова (2015), в которых описаны актуальные вопросы сопутствующего поражения желудочно-кишечного тракта по мере прогрессирования фиброза печени. Проблема развития печеночной энцефалопатии при дисбиозе кишечника у пациентов с циррозом печени рассмотрена в исследованиях Куртукова М. В. (2013). На кафедре инфекционных болезней ВМедА им. С. М. Кирова разработан инновационный метод перкутанной пункционной биопсии печени у лабораторных крыс, обеспечивающий прижизненную морфологическую оценку патологических изменений печеночной ткани [10, 43]. Применение данного метода дает возможность проводить экспериментальные исследования с лабораторными

животными на всех стадиях фибротических изменений ткани печени в динамике, с оценкой вызванных осложнений.

Однако до сих пор остается недостаточно изученным вопрос развития печеночной энцефалопатии у больных хроническим гепатитом С на ранних стадиях фиброза печени и способы её коррекции.

Цель исследования: дать клинико-лабораторное и экспериментальное обоснование диагностики и терапии печеночной энцефалопатии у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Задачи исследования:

1. Исследовать когнитивные функции у лабораторных животных на различных стадиях фибротических изменений в ткани печени.

2. Оценить эффективность коррекции когнитивных нарушений у лабораторных животных на различных стадиях фибротических изменений в ткани печени.

3. Определить уровень когнитивных функций головного мозга у больных хроническим гепатитом С на доцирротических стадиях.

4. Оценить эффективность коррекции печеночной энцефалопатии у больных хроническим гепатитом С на доцирротических стадиях.

Научная новизна исследования:

Выявлено, что на фоне индукции фибротических изменений ткани печени развивались нарушения когнитивных функций головного мозга. При этом когнитивные нарушения у животных с циррозом более выражены, чем с тяжелым фиброзом печени.

Экспериментально установлено, что бициклол снижает степень фибротических изменений печеночной ткани у 70% животных, что сопровождается снижением активности аланинаминотрансферазы на 10% и коррекцией когнитивных нарушений на 85%.

Показано, что латентная печеночная энцефалопатия у пациентов с хроническим гепатитом С диагностируется у 35% больных с умеренным фиброзом, и у 61% больных с тяжелым фиброзом печени.

Доказано, что терапия бициклолом снижает выраженность воспалительных, некротических и фибротических процессов в ткани печени на 19%, что сопровождается снижением активности трансаминаз на 32% и регрессией латентной печеночной энцефалопатии у 31% больных.

Теоретическая и практическая значимость работы.

В условиях эксперимента установлено, что индукция фибротических изменений печеночной ткани приводила к развитию когнитивных нарушений головного мозга у всех лабораторных животных.

Используемая экспериментальная модель может в дальнейшем быть использована для прижизненной оценки значения патогенетических факторов по оси «печень-головной мозг».

Научно обоснована необходимость оценки когнитивных функций головного мозга у всех пациентов с хроническим гепатитом С.

Выявлено, что оценка уровня когнитивных функций головного мозга позволяет диагностировать латентную печеночную энцефалопатию даже у трети пациентов с умеренным, и у двух третьих пациентов с тяжелым фиброзом печени.

Проводимая противовирусная терапия несколько улучшает когнитивные функции головного мозга, а применение бициклола в дополнение к ней не только снижает выраженность когнитивных нарушений, но и оказывает противовоспалительный и антифибротический эффект.

Методология и методы работы.

В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины; клинические, инструментальные и лабораторные методы оценки

состояния пациентов; методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики.

Положения, выносимые на защиту.

1. На фоне индукции тяжелого фиброза и цирроза печени у лабораторных животных развиваются признаки когнитивных нарушений головного мозга, которые проявляются в виде ухудшения памяти и пространственного ориентирования. Терапия бициклолом в течение 4 недель приводит к коррекции когнитивных нарушений (выявлено улучшение результатов прохождения теста в водном лабиринте Морриса на 85%), регрессии фибротических изменений в ткани печени у 70% животных и сопровождается снижением активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови на 10%.

2. Латентная печёночная энцефалопатия у пациентов с хроническим гепатитом С значимо нарастает по мере увеличения выраженности фиброза печени (г = 0,91, р <0,05). При этом когнитивные нарушения на стадии умеренного и тяжелого фиброза печени отмечаются практически у всех больных.

3. Терапия пациентов с хроническим гепатитом С бициклолом приводит к снижению воспалительных и фибротических изменений в ткани печени на 19%, а также частоты выявления латентной печеночной энцефалопатии на 31%. Регрессия когнитивных нарушений отмечается только у пациентов с умеренным фиброзом, что обуславливает назначение бициклола на более ранних стадиях заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Высокая достоверность результатов определена соблюдением критериев включения пациентов и лабораторных крыс в исследование, достаточным числом наблюдений и использованием обоснованных современных статистических методов анализа полученных данных и методов обработки информации.

Материалы диссертационного исследования и его основные результаты доложены и обсуждены на: VIII Конгрессе Международной общественной организации «Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням» (Санкт -Петербург, 2022).

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Тема и план диссертации, его основные идеи и содержание разработаны диссертантом совместно с научным руководителем. Автор самостоятельно планировал исследование, разработал его дизайн, осуществил сбор информации и сформировал базу данных исследования, провел анализ и статистическую обработку результатов.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследований используют в лечебно-практическом и диагностическом процессе клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова. Результаты работы используют в педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалов и методов исследования и двух глав собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и перспектив дальнейшей разработки темы исследования. Список литературы включает 143 источника, в том числе 56 отечественных и 87 зарубежных авторов. В тексте диссертационного исследования содержится 73 таблицы и 25 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность изучения хронического вирусного гепатита С

Хронический гепатит С (ХГС) ввиду его широкого распространения, высокого уровня заболеваемости, высоких показателей летальности и развития тяжелых осложнений продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем мирового здравоохранения [112, 113]. Также сохраняется высокий экономический ущерб ХГС связанного с затратами от лечения и обеспечения социальных гарантий лицам, потерявшим трудоспособность [56, 102].

Вирус гепатита С (ВГС) впервые открыт в 1989 году М. Хьютоном, Д.У. Брэдли, Кви Лим Чу, Д. Куо [71, 85, 104]. ВГС относится к семейству Flaviviridae роду Иврастгш, и представлен однонитевой линейной плюс-РНК и размером 55-56 нм. ВГС обладает высокой изменчивостью, после инфицирования в результате мутаций возникают новые варианты вирусных частиц - квазивиды, отличающиеся от изначального вируса. Таким образом ВГС уклоняется от действий иммунной системы, что приводит к его длительной персистенции в организме человека, что может привести к хронизации процесса. Основные пути передачи ВГС - трансфузионный и половой. Также описан и вертикальный путь передачи от матери ребёнку. Несмотря на то, что примерно у 15-45% больных гепатитом С происходит спонтанное излечение, у остальных 55-85% развивается ХГС. Попадая в кровь ВГС разносится по организму и проникает в клетки печени, в которых происходит репродукция вируса и в результате этого нарушение функции гепатоцитов. ВГС также может реплецироваться и в других клетках организма: клетках мононуклеарного ряда, костном мозге, эпителиальных клетках экзокринных железах, эндотелий сосудов [6, 7, 71, 84, 85, 91, 97, 103, 106, 124].

Гепатит С распространён по всему миру. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) насчитывается около 58 миллионов человек, страдающих ХГС (Рисунок 1) [12]. При этом в европейском регионе ВОЗ болеет около 12 миллионов, а России по разным оценкам - от 2 до 3,5 миллиона человек.

Процент зараженного населения ■ Больше 2,9 ■ от 1,3 до 2,9 ■ от 0,8 до 1,3 | от 0,6 до 0,8 Менее 0,6 Нет данных

Рисунок 1 - Распространение вирусного гепатита С в мире.

Также остается достаточно высоким уровень летальности в исходе заболевания: в результате развивающихся осложнений умирает приблизительно 290000 человек в год. За последние двадцать лет оказание медицинской помощи пациентам с вирусным гепатитом С, благодаря улучшению понимания патогенеза заболевания, качественного изменения диагностики, усовершенствования терапии и профилактики, значительно продвинулось [7, 112, 121]. Однако заболеваемость продолжает находиться на

достаточно высоком уровне, ежегодно в мире число первично инфицированных гепатитом С составляет около 1,5 миллиона человек.

Применение современной противовирусной терапии показывает хорошую клиническую эффективность и высокую, более 95%, частоту элиминации возбудителя [12, 25, 28, 32, 112].

Несмотря на активную работу по ранней диагностике гепатита С, выявление заболевания на поздних стадиях остается на высоком уровне. У пациентов с ХГС формирование цирроза печени (ЦП) в течение 20 лет составляет 15-30% [66, 141]. Хронические заболевания печени занимают одно из первых мест по распространенности и во многих развитых странах являются пятой по частоте причиной смертности населения [48, 141]. ВГС является одной из основных причин развития хронических заболеваний печени [6, 7, 25, 26, 47, 58, 69, 112, 113]. Пациенты с фиброзом печени (ФП) и ЦП остаются в группе риска развития опасных для жизни осложнений, даже после достижения устойчивого вирусологического ответа. Особое значение у таких больных имеет коморбидный фон, зачастую после элиминации вируса он выступает на первый план и способствует дальнейшему прогрессированию фибротических изменений ткани печени [11].

В последнее время одним из важных вопросов современной медицины является терапия хронических заболеваний печени и их последствий. Следует отметить, что появляются новые методы терапии которые позволяют предотвратить развитие и проводить коррекцию осложнений ХГС [7, 8, 25, 28, 32, 44]. Однако, несмотря на современные достижения в оказании медицинской помощи больным вирусным гепатитом С, наличие высокоэффективной противовирусной терапии, значимую работу по раннему выявлению и профилактике, важной проблемой остается терапия развивающихся вследствие заболевания осложнений, а в частности - фиброза и цирроза печени и их осложнений [113].

1.2. Печеночная энцефалопатия

Поздние стадии заболевания не являются изолированным расстройством работы печени и приводят к нарушению функционирования многих органов, в частности головного мозга [133]. Наиболее тяжело протекающим осложнением, которое непосредственно влияет как на течение основного заболевания, являясь индикатором стадии декомпенсации, так и на качество жизни пациентов и их опекунов в связи с необходимостью постоянного ухода и контроля за их состоянием, является печеночная энцефалопатия (ПЭ).

Печеночная энцефалопатия - это потенциально обратимое нарушение функции головного мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности (ОПН), хронических заболеваний печени и/или портосистемного шунтирования [29, 31, 34, 37, 40, 52, 116, 133].

Единой теории патогенеза ПЭ не существует [13, 34, 50, 65, 79, 93, 98, 119]. Однако выделяют несколько мнений о механизме патогенеза ПЭ, приводящих к нарушению церебрального метаболизма: гипераммонемия и её влияние на нейрональные функции; изменение состава аминокислот и нейротрансмиттерные нарушения, в том числе формирование ложных нейротрансмиттеров; увеличение концентрации меркаптана; высокий уровень короткоцепочечных жирных кислот; нарушение функционирования ГАМК-бензодиазепинового комплекса; процессы нейровоспаления, связанные с вовлечением глиальных элементов (Рисунок 2) [3, 29, 39, 40, 59, 72, 75, 88, 96, 98, 115, 122, 123, 136, 140]. Помимо вышеописанного характерные для печеночной недостаточности воспалительные процессы вызванные вирусным гепатитом С также могут быть причиной развития когнитивных нарушений [3, 59, 89]. При этом различные гипотезы патогенеза ПЭ не являются взаимоисключающими и могут одновременно приводить к развитию ПЭ [34, 72, 73].

Рисунок 2 - Патогенез ПЭ [29]

Клиническая картина ПЭ представлена широким спектром неврологических и/или психических нарушений с различной степенью выраженности - от субклинических проявлений до комы [14, 48, 68, 93, 133]. Она приводит к появлению различных поведенческих, когнитивных и моторных расстройств. При этом, особенно на ранних стадиях, клинические проявления ПЭ могут быть неочевидными и требовать более глубокой оценки с использованием дополнительных методик и инструментов, что в целом затрудняет оценку распространения заболевания [14, 27, 33, 79, 88, 105, 118, 133].

Несмотря на высокую актуальность и социальную значимость, преимущественно выявляются явные формы печеночной энцефалопатии, и в основном диагностируются у пациентов с циррозом печени. Так, распространенность явной ПЭ среди пациентов с ЦП составляет 10%-50% [21, 33, 40, 83, 133], а латентная печеночная энцефалопатия (ЛПЭ) диагностируется у около 80% пациентов с ЦП [ 14, 21, 40, 50, 83, 133]. Однако достоверных данных частоты встречаемости ПЭ у пациентов с

фиброзом печени нет [1, 133]. При этом существуют свидетельства увеличения частоты дорожно-транспортных происшествий у больных с ФП, что может указывать на развитие ПЭ у данной группы пациентов [ 1]. Основными причинами сложившейся ситуации являются неосведомленность врачей о клиническом течении печеночной энцефалопатии, отсутствие достоверных объективных диагностических критериев и редкое использование в клинической практике специализированных нейрофизиологических тестов [33]. Определенную сложность представляет и то, что развитие печеночной энцефалопатии происходит постепенно и на начальных стадиях может не быть замеченным пациентом и окружающими [3, 39, 40, 64, 68, 76, 86, 98, 118, 128].

ПЭ проявляется довольно широким спектром неврологических и психиатрических проявлений. В первую очередь страдает внимание, кратковременная память и зрительно-пространственная ориентация. Данные явления в основном малозаметны как пациентом, так и окружающими людьми и диагностируются специализированными психометрическими тестами, ориентированными на их оценку [68, 80, 110, 127, 139]. По мере развития ПЭ начинают проявляться явные нарушения сознания и моторные дисфункции. У таких пациентов проявляются эмоциональные девиации от апатии до раздражительности, появляется расстройство цикла сон-бодрствование с преобладанием сонливости в дневное время. Дальнейшее прогрессирование клиники ПЭ может привести к более тяжелым когнитивным нарушениям: возможно развитие дезориентации как во времени, так и в пространстве, неадекватности поведения, и дальнейшее прогрессирование спутанности сознания, вплоть до развития комы [34, 68, 80, 116].

Также у таких больных могут наблюдаться и двигательные нарушения. У части пациентов выявляются гипертонус и гиперрефлексия. Однако при коме глубокие сухожильные рефлексы могут быть сниженными

или вовсе отсутствовать, хотя явления пирамидальной недостаточности могут сохраняться [14, 21, 133]. Нередко диагностируются экстрапирамидальные расстройства. Также при ПЭ наблюдаются явления гипомимии, ригидности мышц, гипокинезии, брадикинезии, заторможенности речи, паркинсонический тремор, при этом непроизвольные тикоподобные и/или хореоподобные движения встречаются редко [21, 68].

Для классификации ПЭ используют следующие четыре фактора.

1. В соответствии этиологическим фактором ПЭ разделяют на три

типа:

- тип А (acute) - в следствии ОПН;

- тип B (bypass) - преимущественно вызван портосистемным шунтом;

- тип С (drrohosis) - в следствии ЦП [21, 48].

В целом характерные проявления типов В и С имеют схожую клиническую картину, однако для типа A характерны особенности, которые связанны с увеличением внутрибрюшного давления и дислокацией головного мозга [21, 48].

2. В соответствии с динамикой течения ПЭ выделяют:

- эпизодическую ПЭ;

- рецидивирующую ПЭ, в среднем раз в полгода происходят рецидивы с развернутой клинической картиной;

- персистирующую ПЭ, на фоне постоянных явлений когнитивных нарушений происходят рецидивы явной ПЭ [21,48].

3. По тяжести проявления ПЭ. Для клинических и научно -исследовательских целей тяжесть течения ПЭ классифицируют на основании шкалы West-Haven (Таблица 1).

Таблица 1 - Критерии West-Haven и их клиническое описание [133]

Критерии West-Haven, ISHEN Описание Предлагаемые критерии Комментарии

включая МПЭ

Норма (непораженная печень) Энцефалопатии нет, нет эпизодов ПЭ в анамнезе Проверено и доказано, что все в норме

Психометрические или Отклонения от нормы Не существует

неиропсихологические результатов установленных универсальных

изменения тестов по психометрических или критериев

изучению скорости нейропсихологических диагностики.

психомоторных реакций тестов без клинических Требуются

Минимальная исполнительных проявлений местные

1 рк функции или нейрофизиологические изменения без стандарты и экспертиза.

о ¥ клинических признаков

психических изменений

р - Обычно потеря Несмотря на то, что пациент Клинические

£ осведомленности ориентируется во времени и проявления, как

Стадия I - Эйфория или беспокойство - Снижение концентрации внимания - Нарушения сложения и вычитания - Изменение ритма сна пространстве, у него наблюдаются некоторые когнитивные/поведенческие расстройства правило, невоспроизводимы

- Вялость или апатия Дезориентация во времени Клинические

- Дезориентация во (по крайней мере, три из ниже проявления

времени приведенных параметров вариабельны, но

Стадия II - Очевидное изменение пациент указывает воспроизводимы в

личности - Неадекватное поведение - Диспраксия - Астериксис неправильно: день месяца, день недели, месяц, время года или год) ± другой из выше указанных симптомов некоторой степени

яа X - От сомноленции до Дезориентирован также и в Клинические

полуступора пространстве (по крайней проявления

3 - Ответ на стимулы мере, три из ниже воспроизводимы в

- Спутанность сознания приведенных параметров некоторой степени

Стадия Ш - Полная дезориентация - Странное поведение пациент указывает неправильно: страна, штат [или регион], город или место) ± другие вышеуказанные симптомы

Кома Пациент не отвечает даже на Коматозное

Стадия IV болевые стимулы состояние обычно воспроизводимо

4. Относительно наличия провоцирующих факторов ПЭ подразделяется на:

- провоцируемую, с обязательной фиксацией конкретного фактора, вызвавшего рецидив ПЭ;

- непровоцируемую.

К провоцирующим факторам ПЭ относятся: инфекции, желудочно-кишечные кровотечения, передозировка диуретиками, запоры и др. Лечащему врачу необходимо проводить их активный поиск для своевременного назначения необходимого лечения [34, 48, 133, 137].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мухтаров Руслан Маратович, 2022 год

- Ртт -

С целью коррекции нарушений когнитивных функций головного мозга после завершения ПВТ (РНК НСУ «-») пациентам, входящим в опытные

подгруппы, назначался бициклол в дозе 25 мг 3 раза в сутки в течение 12 недель [30, 38].

2.3. Статистический анализ

Результаты обследования и терапии накапливались в базу данных на персональном компьютере с операционной системой Windows 7 (код продукта 55041-001-5171151-86080) и пакетом прикладных программ Microsoft Office 2016 (код продукта 00339-22280-38525-AA143). Математико-статистическая оценка полученных данных исследования проводилась с помощью функционального модуля «Analysis» программы Statistica 12,0 [49].

Проверка данных о виде распределения проводились с использованием критерия Шапиро-Уилка [49].

При нормальном распределении вероятностей числовые данные были представлены в виде М ± SD (M - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение).

Если же числовые данные не подчинялись закону нормального распределения вероятностей, для их описания использовали медиану (Ме) и 25% и 75% квартили [Q1, Q3], которые представляли в виде Ме [Q1; Q3].

Оценка значимости различий в независимых выборках проводилась с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни.

Для сравнения двух независимых выборок по качественным признакам осуществляли с использованием критерия хи-квадрат Пирсона (%2).

Величину уровня значимости «p» при проверке статистических гипотез принимали равной 0,05. Обработку статистических данных выполняли по рекомендованным методикам анализа результатов исследований в биомедицине [49, 51].

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОВ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА НА ФОНЕ ИНДУЦИРОВАННОГО ТЯЖЕЛОГО ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ С ОЦЕНКОЙ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ДИНАМИКЕ

В главе представлены результаты клинико-лабораторного, морфологического и поведенческого обследования экспериментальных животных на разных стадиях эксперимента, включая стадию доклинического изучения эффективности предлагаемой схемы терапии. Представлены наиболее значимые корреляционные взаимосвязи между изученными показателями. С целью оценки изменения результатов ТрК и КЗ были проанализированы точки Т1, Т2 и Т3.

Для гистологической оценки гепатобиоптатов в динамике методом ПБП были получены образцы ткани печени всех экспериментальных животных. Для объективной оценки гистологической картины нами были введены следующие критерии оценки: сближение портальных трактов (СПТ), фиброз стромы портальных трактов (ФСПТ), припортальный сегментарный фиброз (ПСФ), септы (С), внутридольковый фиброз (ВДФ), фиброз стенок печеночных вен (ФСПВ), холестаз (Х), гранулемы (Г), баллонная дистрофия гепатоцитов (БДГ), некроз гепатоцитов центролобулярных отделов печеночных долек (НГЦОПД), нарушение балочного строения паренхимы (НБСП).

Для оценки функционального состояния печени нами проводилась оценка биохимических показателей крови экспериментальных животных. При биохимическом исследовании крови определялись: количество общего белка в г/л, общего билирубина в мкмоль/л и активность аланинаминотрансферазы в МЕ/л.

Описанные исследования проводились в каждой контрольной точке.

По результату биопсии печени в Т1 у всех крыс было установлено отсутствие фибротических изменений ткани печени. После чего методом случайной выборки были сформированы экспериментальные группы.

Также в начальной точке для определения исходного уровня когнитивных функций нами был проведен тест со скрытой платформой в ВЛМ (Таблица 9).

Таблица 9 - Показатели тренировочного комплекса и контрольного заплыва в Т1

Показатели Т1 (n=70)

Тренировочный комплекс

ТрЗ №1 (сек) 53,7 [33,8; 60,0]

ТрЗ №20 (сек) 2,0 [1,2; 3,0]

Контрольный заплыв

ОДПК (м) 18,7 [17,3; 21,7]

КВхЦС 5,0 [5,0; 6,0]

КВыхЦС 5,0 [5,0; 6,0]

ОВЦС (сек) 16,5 [14,2; 20,8]

КВхСНП 2,0 [2,0; 3,0]

КВыхСНП 2,0 [2,0; 3,0]

ОВСНП (сек) 1,6 [1,2; 2,2]

В ходе проведения ТрК у лабораторных животных формировались пространственная память и ориентирование, о чем свидетельствовало уменьшение времени, за которое крыса находила СП в каждом последующем тренировочном заплыве (Рисунок 12).

Box Plot of Время обнаружения спасательной платформы grouped by Тренировочный заплыв

2v*1400c

60 50 40 30 20 10

□ п

-

■ |—1 □ ■|—1 □ ■•—I □ ■I—1 □ 1 : = Г I : : У т Ш ш i i й

□ Median

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 g 25%-75%

Тренировочный заплыв Non-Outlier Range

0

Рисунок 12 - Динамика ВОСП при прохождении тренировочного

комплекса в Т1

Биохимические показатели крови в Т1 представлены в таблице 10.

Таблица 10 - Биохимические показатели крови в Т1

Показатели Т1 (п=70)

Аланинаминотрансфераза (МЕ/л) 98,6 [80,0; 120,0]

Общий билирубин (мкмоль/л) 3,2 [2,6; 4,1]

Общий белок (г/л) 71,0 [68,6; 75,6]

Для получения нормальных результатов и для дальнейшей статистической оценки уровня нарушений когнитивных функций головного мозга и биохимических показателей нами были проведены исследования лабораторным животным контрольной группы.

При прохождении теста в ВЛМ в тренировочном комплексе отмечено достоверное уменьшение ВОСП в первом тренировочном заплыве при сравнении Т2 с Т1 (р = 0,007), и Т3 с Т1 (р = 0,007). При прохождении контрольного заплыва в Т2 в сравнении с Т1 отмечалось увеличение ОДПК (р = 0,02), КВхЦС (р = 0,005), КВыхЦС (р = 0,005), ОВЦС (р = 0,005), КВхСНП (р = 0,03), КВыхСНП (р = 0,04), ОВСНП (р = 0,04). Также было выявлено улучшение следующих показателей ТрЗ при сравнении Т3 с Т2: КВхЦС (р = 0,01), КВыхЦС (р = 0,008), ОВЦС (р = 0,005), КВхСНП (р = 0,01), КВыхСНП (р = 0,008), ОВСНП (р = 0,03). Таким образом результаты оценки прохождения теста в ВЛМ крысами контрольной группы (3) указывали на то, что у лабораторных животных формировались память и пространственная ориентация. Так же улучшение результатов ВОСП в первом тренировочном заплыве в Т2 и Т3, в сравнении с предыдущими контрольными точками, указывает и на формирование у них долговременной памяти. Динамика показателей прохождения тренировочного комплекса и контрольного заплыва крысами контрольной группы (3) представлена в таблице 11.

Таблица 11 - Динамика показателей прохождения тренировочного комплекса и контрольного заплыва крысами контрольной группы

Показатели Контрольные точки Уровень p

Т1 Группа 3 (П=70) Т2 Группа 3 (П=10) Т3 Группа 3 (П=10) Между Т2 и Т1 Между Т3 и Т2 Между Т3 и Т1

Тренировочный комплекс

ТрЗ №1 (сек) 53,7 [33,8; 60,0] 10,6 [7,5; 14,1] 11,0 [7,4; 13,3] 0,007* 0,9 0,007*

ТрЗ №20 (сек) 2,0 [1,2; 3,0] 1,6 [1,4; 2,0] 1,3 [1,0; 1,7] 0,09 0,2 0,06

Контрольный заплыв

ОДПК (м) 18,7 [17,3; 21,7] 20,4 [18,5; 23,4] 21,8 [19,5; 24,6] 0,02* 0,6 0,01*

КВхЦС 5,0 [5,0; 6,0] 7,0 [7,0; 8,0] 8,5 [8,0 ;10,0] 0,005* 0,01* 0,005*

КВыхЦС 5,0 [5,0; 6,0] 7,0 [6,0; 8,0] 8,0 [8,0; 9,0] 0,005* 0,008* 0,005*

ОВЦС (сек) 16,5 [14,2; 20,8] 24,0 [21,6; 26,8] 30,3 [29,4; 31,8] 0,005* 0,005* 0,005*

КВхСНП 2,0 [2,0; 3,0] 3,5 [3,0; 4,0] 5,0 [5,0; 5,0] 0,03* 0,01* 0,008*

КВыхСНП 2,0 [2,0; 3,0] 3,5 [3,0; 4,0] 5,0 [5,0; 5,0] 0,04* 0,008* 0,008*

ОВСНП (сек) 1,6 [1,2; 2,2] 2,6 [2,0; 3,1] 3,0 [2,9; 3,2] 0,04* 0,03* 0,04*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Оценка динамики биохимических показателей крови у крыс контрольной группы в Т1, Т2 и Т3 достоверных различий не выявила ф >0,05) (Таблица 12).

Таблица 12 - Динамика показателей биохимического исследования крови крыс контрольной группы

Показатели Контрольные точки Уровень p

Т1 (П=70) Т2 Группа 3 (П=10) Т3 Группа 3 (П=10) Между Т1 и Т2, Т2 и Т3, Т1 и Т3

Аланинамино-трансфераза (МЕ/л) 98,6 [80,0; 120,0] 93,7 [87,4; 97,5] 96,9 [92,3; 98,3] >0,05

Общий билирубин (мкмоль/л) 3,2 [2,6; 4,1] 3,2 [2,8; 4,1] 3,4 [2,6; 3,7] >0,05

Общий белок (г/л) 71,0 [68,6; 75,6] 70,0 [66,8; 72,3] 70,0 [67,4; 72,4] >0,05

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Таким образом результаты прохождения ТрК и КЗ крысами контрольной группы свидетельствовали о формировании памяти и пространственного ориентирования у крыс данной группы, которое подтверждалось улучшением наблюдаемых параметров при прохождении ВЛМ.

3.1. Характеристика когнитивных нарушений головного мозга у экспериментальных крыс на фоне индукции фиброза и цирроза печени

Биопсия печени в точке Т2 у всех животных первой группы подтвердила индуцированный тяжёлый ФП, соответствующий стадии F3 по МЕТАУЖ, а во второй группе - ЦП, стадии F4 по МЕТАУЖ. Более подробно об этом будет сказано далее.

При прохождении теста в ВЛМ первой группой животных с тяжелым ФП наблюдалось достоверное увеличение ВОСП в ТрЗ №20 ф = 0,003), а при прохождении контрольного заплыва значимо уменьшались ОДПК, КВхЦС, КВыхЦС, ОВЦС, КВхСНП, КВыхСНП, ОВСНП (р <0,001). Та же картина наблюдалась и у крыс второй группы с ЦП: в ТрК увеличение ВОСП в двадцатом тренировочном заплыве ф <0,001), и уменьшение ОДПК ф <0,001), КВхЦС ф = 0,003), КВыхЦС ф = 0,004), ОВЦС ф <0,001), КВхСНП ф <0,001), КВыхСНП ф <0,001), ОВСНП ф <0,001) в контрольном заплыве. Уменьшение ВОСП при прохождении ТрЗ №1 как в группе с тяжелым ФП ф <0,001), так и у крыс с ЦП ф = 0,008) нами расценено как признак формирования долговременной памяти, при этом в группе с тяжелым ФП ВОСП в первом ТрЗ было достоверно меньше, чем у животных с ЦП. Сравнение результатов прохождения теста в ВЛМ первой и второй групп между собой показало достоверное различие ВОСП в тренировочном заплыве №20 ф = 0,009), ОДПК ф = 0,03), КВхЦС ф = 0,07), КВхСНП ф = 0,008), КВыхСНП ф = 0,008), что указывало на более тяжелые когнитивные

нарушения у крыс с ЦП. Динамика результатов прохождения тренировочного комплекса и контрольного заплыва в Т2 представлена в таблице 13.

Таблица 13 - Динамика результатов прохождения тренировочного комплекса и контрольного заплыва в Т2

Показатели Контрольные точки Уровень p

Т1 (П=70) Т2 Группа 1 (Р3) (П=40) Т2 Группа 2 (Р4) (П=20) Между Т1 и Т2 (Р3) Между Т1 и Т2 (Р4) Между Т2 (Б3) и Т2 (Р4)

Тренировочный комплекс

ТрЗ №1 (сек) 53,7 [33,8; 60,0] 14,7 [7,9; 25,4] 25,0 [20,0; 44,9] <0,001* 0,008* 0,002*

ТрЗ №20 (сек) 2,0 [1,2; 3,0] 2,9 [2,2; 4,4] 4,0 [3,5; 5,1] 0,003* <0,001* 0,009*

Контрольный заплыв

ОДПК (м) 18,7 [17,3; 21,7] 15,3 [13,7; 16,9] 14,3 [13,0; 15,3] <0,001* <0,001* 0,03*

КВхЦС 5,0 [5,0; 6,0] 4,0 [4,0; 5,0] 4,0 [4,0; 4,5] <0,001* 0,003* 0,07*

КВыхЦС 5,0 [5,0; 6,0] 4,0 [4,0; 5,0] 4,0 [4,0; 4,0] <0,001* 0,004* 0,1

ОВЦС (сек) 16,5 [14,2; 20,8] 13,7 [11,6; 16,3] 13,5 [11,8; 14,0] <0,001* <0,001* 0,2

КВхСНП 2,0 [2,0; 3,0] 1,0 [1,0; 2,0] 1,0 [1,0; 1,0] <0,001* <0,001* 0,008*

КВыхСНП 2,0 [2,0; 3,0] 1,0 [1,0; 2,0] 1,0 [1,0; 1,0] <0,001* <0,001* 0,008*

ОВСНП (сек) 1,6 [1,2; 2,2] 0,9 [0,5; 1,5] 0,6 [0,5; 0,7] <0,001* <0,001* 0,1

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Сравнение результатов прохождения теста в ВЛМ животными первой и второй групп с контрольной группой в Т2 также выявило достоверное различие наблюдаемых параметров, которое свидетельствовало о формировании когнитивных нарушений у животных опытных групп (Таблица 14). Так при сравнении результатов контрольной группы с показателями крыс с тяжелым ФП и ЦП показало достоверное различие ВОСП в двадцатом ТрЗ ф <0,001), ОДПК ф <0,001), КВхЦС ф <0,001), КВыхЦС ф <0,001), ОВЦС ф <0,001), КВхСНП ф <0,001), КВыхСНП ф <0,001), ОВСНП ф <0,001).

Кроме того, при сравнении показателей контрольной группы и группы с ЦП наблюдалось различие и в ТрЗ №1 ф <0,001).

Таблица 14 - Сравнение результатов тренировочного комплекса и контрольного заплыва в Т2

Показатели Контрольные точки Уровень p

Т2 Группа 1 (Р3) (П=40) Т2 Группа 2 (Р4) (П=20) Т2 Группа 3 (контроль) (П=10) Между Т2 ^3) и Т2 (контроль) Между Т2 ^4) и Т2 (контроль)

эенировочный комплекс

ТрЗ №1 (сек) 14,7 [7,9; 25,4] 25,0 [20,0; 44,9] 10,6 [7,5; 14,1] 0,3 <0,001*

ТрЗ №20 (сек) 2,9 [2,2; 4,4] 4,0 [3,5; 5,1] 1,6 [1,4; 2,0] <0,001* <0,001*

Контрольный заплыв

ОДПК (м) 15,3 [13,7; 16,9] 14,3 [13,0; 15,3] 20,4 [18,5; 23,4] <0,001* <0,001*

КВхЦС 4,0 [4,0; 5,0] 4,0 [4,0; 4,5] 7,0 [7,0; 8,0] <0,001* <0,001*

КВыхЦС 4,0 [4,0; 5,0] 4,0 [4,0; 4,0] 7,0 [6,0; 8,0] <0,001* <0,001*

ОВЦС (сек) 13,7 [11,6; 16,3] 13,5 [11,8; 14,0] 24,0 [21,6; 26,8] <0,001* <0,001*

КВхСНП 1,0 [1,0; 2,0] 1,0 [1,0; 1,0] 3,5 [3,0; 4,0] <0,001* <0,001*

КВыхСНП 1,0 [1,0; 2,0] 1,0 [1,0; 1,0] 3,5 [3,0; 4,0] <0,001* <0,001*

ОВСНП (сек) 0,9 [0,5; 1,5] 0,6 [0,5; 0,7] 2,6 [2,0; 3,1] <0,001* <0,001*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Таким образом данные, полученные в Т2 свидетельствовали о формировании у животных опытных групп нарушений когнитивных функций головного мозга, которые проявлялись нарушением памяти и пространственной ориентации при прохождении теста в ВЛМ, и подтверждались более низкими, по сравнению с результатами контрольной группы, наблюдаемыми показателями. При этом уровень когнитивных

нарушений у крыс с циррозом были более выражены чем у животных с тяжелым фиброзом печени.

3.2. Эффективность терапии когнитивных нарушений головного мозга у

экспериментальных животных

После проведённой терапии бициклолом в группе животных с тяжелым ФП при прохождении тренировочного комплекса и контрольного заплыва в ВЛМ отмечалось улучшение наблюдаемых показателей (Таблица 15). Так в Т3 при прохождении теста крысами опытной подгруппы 1а в сравнении с Т2 отмечалось достоверное увеличение КВхЦС (р <0,001), КВыхЦС (р <0,001), ОВЦС (р <0,001), КВхСНП (р <0,001), КВыхСНП (р <0,001), ОВСНП (р <0,001). В то же время в контрольной подгруппе, не получавших бициклол, в сравнении с Т2 отмечалось статистически значимое увеличение только ВОСП в двадцатом тренировочном заплыве (р = 0,049), КВхЦС (р = 0,001), КВыхЦС (р = 0,005), ОВЦС (р <0,001). Несмотря на улучшение некоторых показателей в контрольной подгруппе, достоверных изменений остальных показателей не наблюдалось. Также результат сравнения опытной 1а и контрольной 1Ь подгрупп между собой выявил достоверное различие ВОСП в двадцатом тренировочном заплыве (р = 0,01), КВхЦС (р <0,001), КВыхЦС (р <0,001), ОВЦС (р = 0,006), КВхСНП (р <0,001), КВыхСНП (р <0,001), ОВСНП (р <0,001). Таким образом анализ данных свидетельствовал об улучшении результатов прохождения теста в ВЛМ у крыс с тяжелым ФП после терапии бициклолом. Улучшение некоторых показателей в контрольной подгруппе 1 Ь указывало на формирование долговременной памяти и у этой подгруппы животных, но отсутствие различий других параметров свидетельствовало о более тяжелом уровне когнитивных нарушений головного мозга. О чем также свидетельствовало статистически значимое

различие результатов прохождения теста между опытной и контрольной подгруппами.

Таблица 15 - Динамика результатов прохождения тренировочного комплекса и контрольного заплыва в Т3 крысами группы 1

Показатели Контрольные точки Уровень р

Т2 Группа 1 (Р3) (п=40) Т3 Подгруппа 1а (Р3) (п=24) Т3 Подгруппа 1Ь (Р3) (п=16) Между Т2 (Б3) и Т3 (подгруп -па 1 а) Между Т2 (Б3) и Т3 (подгруп -па 1Ь) Между Т3 (подгруппа 1а) и Т3 (подгруппа 1Ь)

Тренировочный комплекс

ТрЗ №1 (сек) 14,7 [7,9; 25,4] 13,7 [8,1; 22,0] 12,2 [7,2; 20,3] 0,5 0,3 0,8

ТрЗ №20 (сек) 2,9 [2,2; 4,4] 2,3 [2,0; 4,7] 5,0 [4,1; 5,8] 0,9 0,049* 0,01*

Контрольный заплыв

ОДПК (м) 15,3 [13,7; 16,9] 17,7 [15,5; 18,8] 15,8 [10,5; 18,3] 0,1 0,3 0,2

КВхЦС 4,0 [4,0; 5,0] 7,0 [6,0; 7,5] 6,0 [5,0; 6,0] <0,001* 0,001* <0,001*

КВыхЦС 4,0 [4,0; 5,0] 7,0 [6,0; 7,0] 5,0 [5,0; 6,0] <0,001* 0,005* <0,001*

ОВЦС (сек) 13,7 [11,6; 16,3] 26,4 [23,2; 30,3] 22,3 [20,8; 24,7] <0,001* <0,001* 0,006*

КВхСНП 1,0 [1,0; 2,0] 3,0 [2,5; 4,0] 2,0 [1,0; 2,0] <0,001* 0,2 <0,001*

КВыхСНП 1,0 [1,0; 2,0] 3,0 [2,5; 4,0] 2,0 [1,0; 2,0] <0,001* 0,2 <0,001*

ОВСНП (сек) 0,9 [0,5; 1,5] 2,3 [1,8; 2,8] 0,7 [0,5; 1,2] <0,001* 0,6 <0,001*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

После 28-дневной терапии бициклолом у лабораторных крыс опытной подгруппы 2а в сравнении с Т2 отмечалось статистически значимое увеличение показателей контрольного заплыва: КВхЦС (р = 0,008), КВыхЦС (р = 0,01), ОВЦС (р = 0,005), КВхСНП (р = 0,01), КВыхСНП (р = 0,01), ОВСНП (р = 0,007). В то же время в контрольной подгруппе, не получавшей бициклол, в сравнении с Т2 наблюдалось достоверное увеличение только ВОСП в 20 тренировочном заплыве (р = 0,047), при этом статистически значимых различий других показателей не было. Так же по результату сравнения опытной 2а и контрольной

2Ь подгрупп между собой было выявлено достоверное различие ВОСП в двадцатом ТрЗ (р = 0,002), КВхЦС (р = 0,006), КВыхЦС (р = 0,02), ОВЦС (р <0,001), КВхСНП (р = 0,003), КВыхСНП (р = 0,003), ОВСНП (р = 0,003). Полученные результаты свидетельствовали о сохранении нарушений когнитивных функций на прежнем уровне у крыс, не получавших терапию бициклолом, тогда как животные, проходившие терапию, показали улучшение результатов прохождения теста в ВЛМ. Динамика результатов тренировочного комплекса и контрольного заплыва в Т3 представлена в таблице 16.

Таблица 16 - Динамика результатов тренировочного комплекса и контрольного заплыва в Т3

Показатели Контрольные точки Уровень р

Т2 Группа 2 (Р4) (п=20) Т3 Подгруппа 2а (Р4) (п=10) Т3 Подгруппа 2Ь (Р4) (п=10) Между Т2 (Б4) и Т3 (подгруп -па 2а) Между Т2 (Б4) и Т3 (подгруп -па 2Ь) Между Т3 (подгруппа 2а) и Т3 (подгруппа 2Ь)

Тренировочный комплекс

ТрЗ №1 (сек) 25,0 [20,0; 44,9] 17,3 [14,3; 23,2] 25,2 [17,5; 45,7] 0,2 0,96 0,05

ТрЗ №20 (сек) 4,0 [3,5; 5,1] 2,9 [2,0; 3,6] 5,7 [4,7; 6,0] 0,06 0,047* 0,002*

Контрольный заплыв

ОДПК (м) 14,3 [13,0; 15,3] 17,3 [14,3; 17,9] 13,8 [11,9; 15,1] 0,2 0,4 0,1

КВхЦС 4,0 [4,0; 4,5] 6,5 [6,0; 8,0] 4,0 [4,0; 5,0] 0,008* 0,2 0,006*

КВыхЦС 4,0 [4,0; 4,0] 6,0 [6,0; 7,0] 4,0 [4,0; 5,0] 0,01* 0,2 0,02*

ОВЦС (сек) 13,5 [11,8; 14,0] 22,5 [19,8; 25,4] 14,2 [12,8; 15,3] 0,005* 0,6 <0,001*

КВхСНП 1,0 [1,0; 1,0] 3,0 [2,0; 3,0] 1,0 [1,0; 2,0] 0,01* 0,5 0,003*

КВыхСНП 1,0 [1,0; 1,0] 3,0 [2,0; 3,0] 1,0 [1,0; 2,0] 0,01* 0,5 0,003*

ОВСНП (сек) 0,6 [0,5; 0,7] 1,7 [1,2; 2,1] 0,6 [0,5; 1,2] 0,007* 0,5 0,003*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Совокупность полученных результатов свидетельствовали о следующем: во-первых, на фоне индукция фибротических изменений

печеночных ткани формировались когнитивные нарушения головного мозга, при этом у крыс с циррозом печени нарушения были более выражены. Во-вторых, применение терапии бициклолом приводило к коррекции когнитивных нарушений, что проявлялось улучшением результатов прохождения лабораторными животными теста в водном лабиринте Морриса. В-третьих, отсутствие терапии приводило к сохранению и некоторому прогрессированию нарушений когнитивных функций. При этом достоверное улучшение показателей КВхЦС, КВыхЦС, ОВЦС у лабораторных крыс контрольной подгруппы с тяжелым фиброзом, и отсутствие какой-либо динамики у животных контрольной подгруппы с циррозом, указывало на то, что у животных с циррозом печени регистрируемые нарушения когнитивных функций головного мозга были более выражены.

Таким образом, данные проведенного экспериментального исследования свидетельствуют о целесообразности применения бициклола в терапии нарушений когнитивных функций головного мозга на фоне индуцированных фибротических изменений ткани печени.

3.3. Морфологическая и лабораторная характеристика поражения печени, индуцированного у лабораторных животных, и оценка эффективности

проводимой терапии

3.3.1 Морфологическая оценка гепатобиоптатов

В Т2 в ходе индукции фибротических изменений ткани печени в группе 1 было получено достоверно точное подтверждение тяжелого ФП, соответствующего стации Б3 по МЕТАУЖ, у всех крыс данной группы, а у всех животных группы 2 полученные результаты биопсии печени подтверждали ЦП стадии Б4 по МЕТАУ1Я (Таблица 17).

Таблица 17 - Показатели биопсии печени в Т2

Показатели Т2 Группа 1 (Р3) (п=40) Т2 Группа 2 (Р4) (п=20)

абс. % абс. %

СПТ «+» 34 85 20 100

СПТ «-» 6 15 - -

ФСПТ «+» 40 100 20 100

ФСПТ «-» - - - -

ПСФ «+» 40 100 20 100

ПСФ «-» - - - -

С «+» 40 100 20 100

С «-» - - - -

ВДФ «+» 34 85 20 100

ВДФ «-» 6 15 - -

ФСПВ «+» 34 85 20 100

ФСПВ «-» 6 15 - -

Х «+» 34 85 15 75

Х «-» 6 15 5 25

Г «+» - - - -

Г «-» 40 100 20 100

БДГ «+» 40 100 20 100

БДГ «-» - - - -

НГЦОПД «+» 40 100 20 100

НГЦОПД «-» - - - -

НБСП «+» 40 100 20 100

НБСП «-» - - - -

Б3 40 100 - -

Б4 - - 20 100

После получения подтверждения токсического поражения печени группы были разделены на опытные, получавшие терапию бициклолом, и контрольные, не получавшие терапию, подгруппы.

При статистической оценке результатов биопсии печени, проведенной в Т3 в группе животных с тяжелым ФП нами были получены гистологические признаки восстановления патоморфологических нарушений структуры печеночной ткани после терапии бициклолом (Таблица 18). Так, в опытной подгруппе животных, получавших терапию

бициклолом, ВДФ сохранился лишь у 1 крысы (4,2%), при том, что в контрольной подгруппе был выявлен у 12 животных (75%), (х2 = 21,96, p <0,001). ФСПТ в опытной подгруппе 1a после терапии бициклолом был отмечен у 13 крыс, что составило 54,1%, в контрольной подгруппе у 15 животных (93,7%) (х2 = 7,16, p = 0,007). Частота выявления ПСФ у животных после терапии бициклолом составила 16 случаев (66,7%), тогда как в контрольной подгруппе ПСФ встречался у всех крыс (х2 = 6,67, p = 0,01). ФСПВ в подгруппе 1a был обнаружен у 12 крыс (50%), при этом в контрольной подгруппе был выявлен у 13 животных, что составляло 81,3% (х2 = 4,0, p = 0,046). СПТ у крыс после терапии бициклолом выявлен не был, а в контрольной подгруппе наблюдался у 7 животных (43,8%) (х2 = 12,73, p <0,001). Частота обнаружения септ в опытной подгруппе 1 a составляла 3 случая (12,5%), а у лабораторных животных контрольной подгруппы 10 случаев (52,5%) (х2 = 10,94, p <0,001). Статистически значимых различий частоты обнаружения БДГ, НГЦОПД, НБСП, холестаза, гранулем в гепатобиоптатах между опытной и контрольной подгруппами выявлено не было. По результату проведенной биопсии печени интегральный показатель стадии фибротических изменений печеночной ткани по шкале METAVIR распределился следующим образом: в опытной подгруппе лабораторных животных у 20 крыс (83,3%) отмечалась регрессия фибротических изменений печени до стадии F1-F2 по METAVIR, у 4 крыс (16,6%) гистологические изменения сохранялись на уровне тяжелого ФП (F3 по METAVIR), при этом у лабораторных животных контрольной подгруппы тяжелый ФП (F3 по METAVIR) наблюдался у 10 крыс (62,5%), а умеренный ФП (F1-F2 по METAVIR) наблюдался у 6 (37,5%) (х2 = 8,86, p = 0,008).

Таблица 18 - Показатели биопсии печени у крыс 1 группы в Т3

Показатели Т3 Подгруппа 1а (Р3) (п=24) Т3 Подгру (К (п=1 па 1 Ь ) 16) х2 Уровень р

абс. % абс. %

СПТ «+» - - 7 43,8 12,73 <0,001*

СПТ «-» 24 100 9 56,2

ФСПТ «+» 13 54,1 15 93,7 7,16 0,007*

ФСПТ «-» 11 45,8 1 6,3

ПСФ «+» 16 66,7 16 100 6,67 0,01*

ПСФ «-» 8 33,3 - -

С «+» 3 12,5 10 62,5 10,94 <0,001*

С «-» 21 87,5 6 37,5

ВДФ «+» 1 4,2 12 75 21,96 <0,001*

ВДФ «-» 23 96,8 4 25

ФСПВ «+» 12 50 13 81,3 4,0 0,046*

ФСПВ «-» 12 50 3 18,7

Х «+» 1 4,2 3 18,7 2,27 0,1

Х «-» 23 96,8 13 81,3

Г «+» 3 12,5 6 37,5 3,44 0,06

Г «-» 21 87,5 10 62,5

БДГ «+» 18 75 11 68,7 0,19 0,7

БДГ «-» 6 25 5 31,3

НГЦОПД «+» 14 58,3 11 68,7 0,44 0,5

НГЦОПД «-» 10 42,7 5 31,3

НБСП «+» 11 45,8 12 75 3,34 0,07

НБСП «-» 13 54,7 4 25

Б3 4 16,7 10 62,5 8,86 0,003*

Б1-2 20 83,3 6 37,5

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

При оценке гепатобиоптатов группы крыс с ЦП в Т3 нами были выявлены гистологические признаки восстановления патоморфологических нарушений структуры печеночной ткани (Таблица 19). Так в опытной подгруппе ВДФ был выявлен у 2 животных (20%), а в контрольной подгруппе у 7 (70%) (х2 = 5,05, р = 0,02). Частота выявления ФСПВ у крыс подгруппы 2а после терапии бициклолом составила 6 случаев (60%), тогда как в контрольной подгруппе 2Ь выявлялся у всех крыс (100%) (%2 = 5,00, р = 0,03). СПТ в опытной подгруппе 2а после терапии бициклолом был выявлен у 5 крыс, что составило 50%, а в контрольной подгруппе наблюдался у всех животных (100%) (%2 = 6,67, р = 0,01). Сравнение частоты обнаружения ФСПТ, ПСФ, септ, холестаза,

гранулем, БДГ, НГЦОПД и НБСП в опытной 2а и контрольной 2Ь подгруппах достоверных различий не выявило. В результате терапии бициклолом в опытной подгруппе у 7 крыс (70%) была выявлена регрессия фибротических изменений печени до стадии F2-F3, а у 3 животных (30%) гистологические изменения сохранялись на уровне ЦП ^4 по МЕТАУЖ), при этом в контрольной подгруппе ЦП ^4 по МЕТАУЖ) наблюдался у 8 крыс (80%), а регрессия фибротических изменений печени до стадии F2-F3 по МЕТАУЖ отмечалась лишь у 2 животных (20%) (х2 = 5,05, р = 0,02).

Таблица 19 - Показатели биопсии печени у крыс 2 группы в Т3

Т3 Т3

Подгруппа 2а Подгруппа 2Ь

Показатели (Р4) (Р4) х2 Уровень р

(п= Ю) (п= 0)

абс. % абс. %

СПТ «+» 5 50 10 100 6,67 0,01*

СПТ «-» 5 50 - -

ФСПТ «+» 8 80 10 100 2,22 0,1

ФСПТ «-» 2 20 - -

ПСФ «+» 7 70 10 100 3,53 0,06

ПСФ «-» 3 30 - -

С «+» 8 80 10 100 2,22 0,1

С «-» 2 20 - -

ВДФ «+» 2 20 7 70 5,05 0,02*

ВДФ «-» 8 80 3 30

ФСПВ «+» 6 60 10 100 5,00 0,03*

ФСПВ «-» 4 40 - -

Х «+» 3 30 3 30 0,00 1,00

Х «-» 7 70 7 70

Г «+» 3 30 2 20 0,27 0,6

Г «-» 7 70 8 80

БДГ «+» 7 70 8 80 0,27 0,6

БДГ «-» 3 30 2 20

НГЦОПД «+» 6 60 9 90 2,4 0,1

НГЦОПД «-» 4 40 1 10

НБСП «+» 7 70 9 90 1,25 0,3

НБСП «-» 3 30 1 10

F4 3 30 8 80 5,05 0,02*

F2-3 7 70 2 20

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Совокупность полученных результатов свидетельствовали о том, что применение бициклола у лабораторных животных с индуцированным тяжелым ФП и ЦП приводило к уменьшению выраженности фибротических изменений в ткани печени.

Таким образом, данные проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности применения бициклола в терапии фибротических изменений ткани печени.

3.3.2 Оценка биохимических показателей

В Т2 в ходе индукции токсического поражения печени у крыс с тяжелым ФП отмечалось достоверное увеличение активности АЛТ (р <0,001), количества общего белка (р <0,001) и уменьшение общего билирубина. Та же картина наблюдалась и у животных с ЦП: увеличение активности АЛТ (р <0,001), количества общего белка (р = 0,02) и уменьшение общего билирубина (р = 0,004). При этом в группе с ЦП активность АЛТ (р = 0,03) и количество общего белка (р = 0,003) были статистически значимо выше, чем у крыс с тяжелым ФП. Динамика показателей биохимического анализа крови в Т2 представлена в таблице 20.

Таблица 20 - Динамика показателей биохимического анализа крови в Т2

Показатели Контрольные точки Уровень р

Т1 (п=70) Т2 Группа 1 (Р3) (п=40) Т2 Группа 2 (Р4) (п=20) Между Т1 и Т2 (Р3) Между Т1 и Т2 (Р4) Между Т2 (Б3) и Т2 (Б4)

Аланинамино-трансфераза (МЕ/л) 98,6 [80,0; 120,0] 122,2 [101,5; 154,3] 138,9 [131,0; 147,1] <0,001* <0,001* 0,03*

Общий билирубин (мкмоль/л) 3,2 [2,6; 4,1] 2,3 [1,8; 3,1] 2,9 [2,4; 3,4] <0,001* 0,02* 0,06

Общий белок (г/л) 71,0 [68,6; 75,6] 75,7 [71,2; 78,7] 81,5 [76,2; 85,4] 0,002* 0,004* 0,002*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Также достоверное различие биохимических показателей наблюдались и при сравнении групп 1 и 2 с контрольной группой (р <0,05) (Таблица 21).

Показатели Контрольные точки Уровень р

Т2 Группа 1 (Р3) (п=40) Т2 Группа 2 (Р4) (п=20) Т2 Группа 3 (контроль) (п=10) Между Т2 ^3) и Т2 ^4) Между Т2 ^3) и Т2 (контроль) Между Т2 ^4) и Т2 (контроль)

Аланинамино-трансфераза (МЕ/л) 122,2 [101,5; 154,3] 138,9 [131,0; 147,1] 93,7 [87,4; 97,5] 0,03* <0,001* <0,001*

Общий билирубин (мкмоль/л) 2,3 [1,8; 3,1] 2,9 [2,4; 3,4] 3,2 [2,8; 4,1] 0,06 0,003* 0,04*

Общий белок (г/л) 75,7 [71,2; 78,7] 81,5 [76,2; 85,4] 70,0 [66,8; 72,3] 0,001* 0,003* <0,001*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

После терапии препаратом бициклол в опытной подгруппе 1а отмечалось достоверное уменьшение активности АЛТ (р = 0,003) и общего белка (р <0,001). А у крыс подгруппы 1Ь выявлено достоверное увеличение общего билирубина (р = 0,02) и уменьшение общего белка (р <0,001). При сравнении опытной и контрольной подгрупп между собой отмечалось достоверное различие активности АЛТ (р <0,001), общего билирубина (р <0,001) и общего белка (р = 0,005). Динамика показателей биохимического анализа крови крыс группы 1 в Т3 представлена в таблице 22.

Таблица 22 - Динамика показателей биохимического анализа крови крыс группы 1 в Т3 __

Показатели Контрольные точки Уровень р

Т2 Группа 1 (Р3) (п=40) Т3 Подгруппа 1а (Р3) (п=24) Т3 Подгруппа 1Ь (Р3) (п=16) Между Т2 ^3) и Т3 (подгруппа 1а) Между Т2 ^3) и Т3 (подгруппа 1Ь) Между Т3 (подгруппа 1а) и Т3 (подгруппа 1Ь)

Аланинамино-трансфераза (МЕ/л) 122,2 [101,5; 154,3] 118,2 [102,0; 124,3] 150,8 [132,9; 172,9] 0,003* 0,1 <0,001*

Общий билирубин (мкмоль/л) 2,3 [1,8; 3,1] 2,9 [2,3; 3,4] 3,9 [3,3; 4,3] 0,1 0,02* <0,001*

Общий белок (г/л) 75,7 [71,2; 78,7] 66,3 [65,0; 69,5] 73,0 [68,7; 75,6] <0,001* <0,001* 0,005*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

В подгруппе животных с ЦП после терапии бициклолом наблюдалось значимое уменьшение активности АЛТ (р = 0,02) и уменьшение общего белка (р = 0,01). В то время как в контрольной подгруппе было выявлено увеличение

активности АЛТ (р = 0,03), и уменьшение общего белка (р = 0,047). При сравнении опытной и контрольной подгрупп между собой отмечалось статистически значимое различие активности АЛТ (р <0,001) и общего белка (р = 0,005). Динамика показателей биохимического анализа крови крыс группы 2 в Т3 представлены в таблице 23.

Таблица 23 - Динамика показателей биохимического анализа крови крыс группы 2 в Т3

Показатели Контрольные точки Уровень р

Т2 Группа 2 (Р4) (п=40) Т3 Подгруппа 2а (Р4) (п=10) Т3 Подгруппа 2Ь (Р4) (п=10) Между Т2 (Б4) и Т3 (подгруппа 2а) Между Т2 (Б4) и Т3 (подгруппа 2Ь) Между Т3 (подгруппа 2а) и Т3 (подгруппа 2Ь)

Аланинамино-трансфераза (МЕ/л) 138,9 [131,0; 147,1] 126,9 [118,2; 131,8] 160,0 [152,8; 177,6] 0,02* 0,03* <0,001*

Общий билирубин (мкмоль/л) 2,9 [2,4; 3,4] 3,1 [2,7; 3,5] 3,5 [3,1; 3,7] 0,2 0,4 0,3

Общий белок (г/л) 81,5 [76,2; 85,4] 69,2 [68,3; 71,5] 75,6 [73,4; 76,5] 0,01* 0,047* 0,005*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Таким образом применение бициклола у крыс с фибротическим поражением печени уровня Б3 и Б4 по МБТАУ1Я приводило к статистически значимому снижению активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови. Увеличение количества общего белка связано с особенностью тетрахлорметанового токсического поражения печени.

В общем и целом, полученные данные подтверждают нашу гипотезу: индукция фибротического поражения ткани печени приводило к развитию нарушений когнитивных функций головного мозга; применение бициклола в течении 4-х недель у экспериментальных животных с индуцированным тяжелым ФП и ЦП приводило к уменьшению выраженности фибротических изменений в печеночной ткани, и сопровождалось снижением активности аланинаминотрансферазы; применение бициклола в течение 28 дней приводило к коррекции когнитивных нарушений, что подтверждалось улучшением показателей прохождения теста со скрытой платформой в ВЛМ.

ГЛАВА 4. КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

НА СТАДИИ УМЕРЕННОГО И ТЯЖЕЛОГО ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

4.1. Характеристика когнитивных нарушений головного мозга у пациентов с хроническим гепатитом С в динамике проведения этиопатогенетической терапии

В начальной точке, до начала ПВТ результаты проведенных психометрических исследований свидетельствовали о наличии у части пациентов с ХГС нарушений когнитивных функций головного мозга.

У пациентов с умеренным ФП время выполнения ТСЧ составило 33,32 сек [29,24; 42,54], при этом 35% (29 человек) выполняли тест дольше 40 секунд. В то время больные с тяжелым ФП проходили тест за 42,37 сек [33,54; 46,38], и 61% пациентов выполнили за 40 и более секунд. Важно отметить, что у пациентов с тяжелым ФП время выполнения теста было достоверно больше, чем у пациентов с умеренным ФП (р = 0,002). Также в группе с тяжелым ФП было достоверно больше пациентов, выполнивших ТСЧ за 40 и более секунд (%2 = 7,57, р = 0,006).

При выполнении ТОП количество правильно воспроизведенных образов у пациентов с умеренным ФП было 7,00 [7,00; 8,00], а итоговый бал при этом соответствовал 6,00 [6,00; 6,00]. А при тяжелом ФП количество правильных образов составляло 6,00 [5,00; 7,00], а итоговый бал - 5,00 [5,00; 6,00]. При этом сравнение результатов пациентов с умеренным и тяжелым ФП показало достоверное различие как количества правильно воспроизведенных образов (р = 0,006), так и итогового балла за прохождение методики (р = 0,003). В группе I ТОП ниже нормы выполнили 27,7% испытуемых (23 пациента), а в группе II -53,7% (22 пациента), при этом между исследуемыми группами наблюдалось достоверное различие (х2 = 7,99, р = 0,005).

При сравнении результатов прохождения методики КЧТ пациентами группы I и группы II в Т1 достоверное различие наблюдалось при оценке объема (р <0,001), распределения (р <0,001), переключения внимания (р <0,001) и количества правильных ответов при выполнении задания №3 КЧТ за 5 мин (р <0,001) (Таблица 24).

Показатели Т1 Уровень р

Группа I (Р1-2) (п=83) Группа II (Р3) (п=41) Между группой I и группой II

Объем внимания 97,92 [88,68; 103,05] 123,57 [119,06; 130,21] <0,001*

Распределение внимания 432,27 [368,57; 469,03] 589,49 [542,74; 615,39] <0,001*

Переключение внимания 234,72 [182,50; 286,47] 334,00 [310,83; 364,44] <0,001*

Выполнение задания №3 КЧТ за 5 минут 28,00 [27,00; 33,00] 24,00 [23,00; 25,00] <0,001*

Итоговый бал за выполнение задания №3 КЧТ за 5 минут 5,00 [5,00; 6,00] 5,00 [4,00; 5,00] <0,001*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Сравнение количества пациентов, выполнивших тест КЧТ ниже нормы в группе I и группе II выявило достоверное различие показателей распределения внимания (х2 = 5,33, р = 0,02), переключения внимания (х2 = 17,87, р <0,001) и результатов задания №3 КЧТ за 5 мин (х2 = 12,49, р <0,001) (Таблица 25).

Таблица 25 - Оценка результатов прохождения теста КЧТ в Т1

Показатели Т1 х2 Уровень р

Группа I (Р1-2) (п=83) Группа II (Р3) (п=41)

абс. % абс. %

Объем внимания ниже нормы 79 95,2 41 100 2,04 0,2

Объем внимания, норма 4 4,8 0 0

Распределение внимания ниже нормы 73 88 41 100 5,33* 0,02*

Распределение внимания, норма 10 12 0 0

Переключение внимания ниже нормы 55 66,3 41 100 17,87* <0,001*

Переключение внимания, норма 28 33,7 0 0

Выполнение задания №3 за 5 мин, ниже нормы 62 74,7 41 100 12,49* <0,001*

Выполнение задания №3 за 5 мин, норма 21 25,3 0 0

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

По результатам прохождения методики КЛ показатели Кр, А11, Та в обеих группах были ниже средних значений. Однако в группе с тяжелым ФП показатель Р1 также был ниже нормы. При этом у пациентов с тяжелым ФП когнитивные нарушения были более выражены (р <0,05) (Таблица 26).

Таблица 26 - Результаты прохождения методики КЛ у пациентов с ХГС на разных стадиях ФП в Т1

Показатели Т1 Уровень р

Группа I (Р1-2) (п=83) Группа II (Р3) (п=41) Между группой I и группой II

Скорость переработки информации 0,97 [0,83; 1,02] 0,84 [0,81; 0,91] 0,01*

Скорость переработки информации баллы 5,00 [4,00; 6,00] 4,50 [4,0; 5,00] 0,01*

Средняя продуктивность (Р) 179,40 [147,94; 206,15] 148,76 [138,19; 174,26] <0,001*

Коэффициент выносливости (Кр) 24,23 [18,36; 30,41] 31,05 [26,75; 34,31] <0,001*

Средняя точность (А|) 0,77 [0,74; 0,83] 0,71 [0,67; 0,74] <0,001*

Коэффициент точности (Та) 27,68 [20,64; 33,67] 29,52 [26,41; 32,52] 0,3

Амплитуда колебаний продуктивности 87,21 [76,45; 100,13] 90,64 [87,11; 93,72] 0,08

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Сравнение количества пациентов, выполнивших тест КЛ ниже нормы в группах I и II выявило достоверное различие по показателям средней продуктивности (х2 = 7,2, p = 0,007), коэффициента выносливости (х2 = 7,8, p = 0,005) и средней точности (х2 = 11,05, p <0,001) (Таблица 27).

Таблица 27 - Оценка результатов прохождения методики КЛ в Т1

Показатели Т1 х2 Уровень р

Группа I (Р1-2) (п=83) Группа II (Р3) (п=41)

абс. % абс. %

Скорость переработки информации ниже нормы 8 9,6 2 4,9 0,84 0,4

Скорость переработки информации норма 75 90,4 39 95,1

Средняя продуктивность (Р), ниже нормы 24 28,9 22 53,7 7,2* 0,007*

Средняя продуктивность (Р), норма 59 71,1 19 46,3

Коэффициент выносливости (Кр), ниже нормы 69 83,1 41 100 7,8* 0,005*

Коэффициент выносливости (Кр), норма 14 16,9 0 0

Средняя точность (АО, ниже нормы 51 61,4 37 90,2 11,05* <0,001*

Средняя точность (А|), норма 32 38,6 4 9,8

Коэффициент точности (Та), ниже нормы 69 83,1 38 92,7 2,12 0,1

Коэффициент точности (Та), норма 14 16,9 3 7,3

Амплитуда колебаний продуктивности, ниже нормы 21 25,3 6 14,6 1,83 0,2

Амплитуда колебаний продуктивности, норма 62 74,7 35 85,4

По результатам проведенных психометрических тестов в Т1 у пациентов с умеренным ФП у 35% были выявлены явления ЛПЭ, а в группе с тяжелым ФП признаки ЛПЭ наблюдались в 61%, при этом наблюдалась прямая корреляционная связь между жесткостью печени и уровнем когнитивных нарушений (г = 0,94, p <0,05) (Рисунок 13). Также признаки нарушения внимания у пациентов с умеренным ФП отмечались у 95,2%, а при тяжелом ФП у всех больных.

Scatterplot of ТСЧ against Жесткость печени, кПа ТСЧ = -2,1156+4,5804*x

Жесткость печени, кПа

Рисунок 13 - График распределения времени выполнения ТСЧ в зависимости

от жесткости печени

По окончанию противовирусной терапии у всех пациентов был зарегистрирован отрицательный результат ПЦР на РНК НСУ.

В группе I в сравнении с Т1 при проведении методики ТСЧ наблюдалось уменьшение времени выполнения теста в Т2 до 29,02 сек [24,99; 41,11] (р <0,001).

Также отмечалось увеличение количества правильно воспроизведенных образов при прохождении ТОП до 8,00 [8,00; 9,00] (р = 0,002), однако динамики итоговых балов прохождения методики не было.

Оценка результатов прохождения пациентами группы I методики КЧТ в Т2 выявило улучшение значений объема (р <0,001), распределения (р <0,001) и переключения внимания (р <0,001) (Таблица 28). А при выполнении задания №3 КЧТ за 5 минут отмечалось как улучшение итоговых балов (р = 0,003), так и увеличение количества правильных ответов (р = 0,003).

Показатели Контрольные точки Уровень р

Т1 Группа I (Р1-2) (п=83) Т2 Группа I (Р1-2) (п=83) Между Т1 и Т2

Объем внимания 97,92 [88,68; 103,05] 94,11 [85,19; 102,41] <0,001*

Распределение внимания 432,27 [368,57; 469,03] 402,82 [340,95; 453,68] <0,001*

Переключение внимания 234,72 [182,50; 286,47] 208,17 [154,19; 274,16] <0,001*

Выполнение задания №3 КЧТ за 5 минут 28,00 [27,00; 33,00] 33,00 [29,00; 40,00] 0,003*

Итоговый балл за выполнение задания №3 КЧТ за 5 минут 5,00 [5,00; 6,00] 6,00 [5,00; 7,00] 0,003*

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Статистическая оценка динамики результатов прохождения методики КЧТ в Т2 выявило значимое уменьшение количества пациентов, выполнивших задание №3 КЧТ за 5 минут ниже нормы (х2 = 16,84, p <0,001) (Таблица 29).

Таблица 29 - Оценка динамики прохождения теста КЧТ у пациентов группы I в Т2

Контрольные точки

Т1 Т2

Показатели Группа I (Р1-2) (п=83) Группа I (Р1-2) (п=83) х2 Уровень Р

абс. % абс. %

Объем внимания, ниже нормы 79 4,8 76 91,6 0,88 0,3

Объем внимания, норма 4 95,2 7 8,4

Распределение внимания, ниже нормы 73 88 67 80,7 1,64 0,2

Распределение внимания, норма 10 12 16 19,3

Переключение внимания, ниже нормы 55 66,3 45 54,2 2,52 0,1

Переключение внимания, норма 28 33,7 38 45,8

Выполнение задания №3 за 5 мин, ниже нормы 62 74,7 36 43,4 16,84* <0,001*

Выполнение задания №3 за 5 мин, норма 21 25,3 47 56,6

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Выполнение корректурной пробы КЛ больными с умеренным ФП в Т2 выявило достоверное улучшение следующих показателей: S (р <0,001), итоговых баллов S (р <0,001), И (р <0,001), Кр (р = 0,03), At (р <0,001) и Ta (р <0,001) (Таблица 30).

Показатели Контрольные точки Уровень р

Т1 Группа I (Р1-2) (п=83) Т2 Группа I (Р1-2) (п=83) Между Т1 и Т2

Скорость переработки информации (Б) 0,97 [0,83; 1,02] 0,92 [0,86; 1,05] <0,001*

Скорость переработки информации (Б), баллы 5,00 [4,00; 6,00] 6,00 [5,00; 7,00] <0,001*

Средняя продуктивность (Р) 179,40 [147,94; 206,15] 181,41 [149,35; 223,25] <0,001*

Коэффициент выносливости (Кр) 24,23 [18,36; 30,41] 23,41 [17,32; 27,85] 0,03*

Средняя точность (А1) 0,77 [0,74; 0,83] 0,78 [0,75; 0,84] <0.001*

Коэффициент точности (Та) 27,68 [20,64; 33,67] 22,87 [13,82; 28,57] <0,001*

Амплитуда колебаний продуктивности 87,21 [76,45; 100,13] 85,12 [78,33; 90,21] 0,1

Примечание: * - статистически значимые различия в группах сравнения

Статистическая оценка результатов прохождения методики КЛ в Т2 выявила достоверное уменьшение количества пациентов, выполнивших методику ниже нормы при сравнении по показателям Б (х2 = 5,76, р = 0,02) и Та (х2 = 4,74, р = 0,03) (Таблица 31).

Таблица 31- Оценка динамики прохождения методики КЛ у пациентов группы I в Т2

Контрольные точки

Т1 Т2

Показатели Группа I (Р1-2) (п=83) Группа I (Р1-2) (п=83) х2 Уровень р

абс. % абс. %

Скорость переработки информации (Б), ниже нормы 8 9,6 1 1,2 5,76* 0,02*

Скорость переработки информации (Б), норма 75 90,4 82 98,8

Средняя продуктивность (Р1;), ниже нормы 24 28,9 22 26,5 0,12 0,7

Средняя продуктивность (Р1;), норма 59 71,1 61 73,5

Коэффициент выносливости (Кр), ниже нормы 69 83,1 66 81,5 0,36 0,6

Коэффициент выносливости (Кр), норма 14 16,9 17 18,5