Клинико-экспериментальное обоснование коррекции дисбиоза кишечника у больных вирусными циррозами печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Саулевич Андрей Валерьевич

• Саулевич Андрей Валерьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Саулевич Андрей Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность изучения хронических вирусных гепатитов

1.2. Микробоценоз кишечника человека

1.3. Экспериментальные исследования на крысах для изучения заболеваний гепатобилиарной системы

1.4. Основные методы коррекции микрофлоры кишечника, применяемые в клинической практике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика эксперимента с участием животных

2.1.1. Животные

2.1.2. Экспериментальная модель

2.1.3. Биопсия печени

2.1.4. Гистологическая оценка

2.1.5. Определение видового состава микробоценоза кишечника методом ПЦР

2.1.6. Коррекция микробоценоза кишечника

2.2. Общая характеристика пациентов

2.2.1. Критерии включения пациентов в исследования

2.2.3. Биохимические исследования крови

2.2.4. Диагностика вирусных гепатитов методом ИФА

2.2.5. ПЦР-диагностика вирусных гепатитов

2.2.6. Пункционная биопсия печени и гистологическая оценка

2.2.7. Терапия коррекции микробоценоза кишечника

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДА СЛЕПОЙ ПЕРКУТАННОЙ ПУНКЦИОННОЙ БИОПСИИ ПЕЧЕНИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ КРЫС

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОВ КОРРЕКЦИИ МИКРОБОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА НА ФОНЕ ИНДУЦИРОВАННОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ С ОЦЕНКОЙ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ДИНАМИКЕ

4.1. Характеристика микробоценоза кишечника экспериментальных крыс на фоне индукции цирроза печени с последующим применением антибактериальных и пробиотических препаратов

4.2. Гистологическая оценка гепатобиоптатов в динамике на стадии индукции цирроза печени и после применения схем терапии, направленных на нормализацию микробоценоза кишечника экспериментальных крыс

ГЛАВА 5. КОРРЕКЦИЯ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА СТАДИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное обоснование коррекции дисбиоза кишечника у больных вирусными циррозами печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) характеризуются не только широким распространением, но и высокими показателями заболеваемости и летальности от тяжелых осложнений, поэтому они являются серьезной проблемой мирового здравоохранения, в том числе и для России [1, 3, 9].

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в современном мире зарегистрировано около 200 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), и порядка 70-130 млн. - вирусом гепатита С (ВГС). Вирусы гепатита В и С являются основными причинами тяжелых диффузных воспалительных заболеваний печени, нередко приводящих к летальному исходу. Показатель летальности от возникших осложнений (вирусных циррозов печени (ВЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), развивающихся на фоне гепатитов В и С) составляет около 2,7% от числа всех случаев смерти. Согласно научным прогнозам, имеется тенденция к росту данного показателя в течение двух последующих десятилетий [206].

Затраты на медицинское и социальное обеспечение больных ХВГ и ущерб от хронических вирусных гепатитов в России составляют 30 млрд. рублей в год, из них 13 млрд. рублей - затраты на лечение, 17 млрд. рублей - на социальное обеспечение населения в связи с развитием преждевременной инвалидности [21, 31, 42, 43, 45, 136].

За последнее десятилетие разработаны новые подходы и методы, позволяющие предупреждать развитие осложнений, которые влияют на качество жизни больных ХВГ, в частности, создание современных противовирусных препаратов, обеспечивающих полную элиминацию вируса гепатита С из организма человека (препараты с прямым противовирусным действием) и подавляющих репликацию ДНК вируса гепатита В (аналоги нуклеоз(т)идов). Однако элиминация гепатотропных вирусов, связанная с подавлением репликации ДНК, особенно на стадии цирроза печени, не всегда приводит к

остановке патологического процесса. Тогда у больных наблюдается прогрессирование фиброза и нарушений функций печени. Следовательно, у пациентов с ВЦП необходимо проводить оценку факторов, не связанных с вирусной репликацией, которые влияют на прогрессирование заболевания в целом. На сегодняшний день к таким факторам относят сдвиги в микробоценозе кишечника (МК) у больных ВЦП, которые приводят к развитию метаболической эндотоксинемии, хроническому воспалению, запускающих по вектору кишечник-печень каскад воспалительных и профиброгенных механизмов в печеночной ткани, что приводит к нарушению её функций [10, 16, 17, 20, 24, 27, 37, 44].

На текущий момент вопрос патогенетической взаимосвязи ВЦП и дисбиоза кишечника изучен недостаточно. Опубликованные в научных статьях данные противоречивы, носят фрагментарный характер и часто ограничиваются клиническими наблюдениями. Авторы исследований, как правило, дают оценку эффективности тех или иных препаратов, но не раскрывают системный подход в решении вопроса коррекции дисбиоза кишечника при циррозе печени [25, 89, 182].

Современной наукой получены данные, свидетельствующие о взаимосвязи МК и функционального состояния печени. Несмотря на многочисленные исследования, посвящённые роли МК в развитии алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени (АЖБП и НАЖБП), недостаточно изучены вопросы взаимодействия гепатотропных вирусов, вызванной ими печеночно-клеточной недостаточностью и МК человека [4, 23, 120].

Понимание патогенеза наиболее распространенных и актуальных заболеваний печени, в том числе ХВГ, «золотым стандартом» диагностики которых является пункционная биопсия печени (ПБП), невозможно без современных экспериментальных исследований. При этом оценка гистологической картины в динамике имеет решающее значение.

В настоящее время анализ результатов гистологических исследований выполняется только на завершающем этапе научного эксперимента. Следовательно, экспериментальных животных приходится умерщвлять, чтобы

получить гистологические образцы. Однако в посмертных образцах ткани не наблюдается объективной гистологической картины, характерной для биоптатов, полученных от живых животных [2, 11, 22].

Применение прижизненной пункционной биопсии печени чрезвычайно важно, так как в этом случае возможна оценка состояния печеночной ткани у одного и того же животного в динамике, осуществление гистологического контроля на стадии индукции цирроза печени (ЦП), а также оценка эффективности проводимой терапии на протяжении всего эксперимента.

Таким образом, необходимость изучения дисбиоза кишечника у больных с ВЦП, экспериментальное и клиническое обоснование его коррекции послужили поводом для проведения настоящего диссертационного исследования.

Степень разработанности темы.

Известно, что микрофлора кишечника существенно изменяется при заболеваниях печени. Результаты ряда исследований свидетельствуют о значительных различиях в составе кишечных бактерий у здоровых людей и у пациентов с АЖБП, НАЖБП, ХВГ и ГЦК [52, 89, 105].

Получены данные о том, что МК пациентов с ХВГ на доцирротических стадиях существенно отличается от МК больных ХВГ на стадии компенсированного ЦП. Дисбаланс кишечной микрофлоры также может быть причиной ряда осложнений, связанных с цирротической трансформацией печени: печеночной энцефалопатии, синдрома спонтанного бактериального перитонита (ССБП), суб- и декомпенсации функций печени, развития ГЦК [15, 25, 34, 83, 141].

Поскольку современные схемы противовирусной терапии (ПВТ) больных ВЦП предполагают либо элиминацию возбудителя ХГС, либо длительный вирусологический ответ при ХГВ, возникает вопрос: какое влияние оказывает дисбаланс кишечной микрофлоры на дальнейшее течение ЦП в исходе ХВГ уже после излечения от гепатита С или подавления репликации ДНК ВГВ. Экспериментальные исследования на животных в этом направлении могут быть

экстраполированы на пациентов, достигших вирусологического ответа [26, 28, 32, 48, 73, 107].

К проблемам, которые до сих пор остаются нерешенными, можно отнести изучение опосредованного влияния микрофлоры на прогрессирование ЦП, развитие ГЦК, а также риска развития ССБП.

Цель исследования:

На основании анализа клинико-лабораторных и экспериментальных данных обосновать необходимость и основные подходы к коррекции дисбиоза кишечника у больных хроническими вирусными гепатитами на стадии цирроза печени.

Задачи исследования:

1. Разработать метод аспирационной перкутанной пункционной биопсии печени, позволяющий динамически оценивать морфологические изменения в ткани печени у экспериментальных крыс.

2. Охарактеризовать микробоценоз кишечника у лабораторных крыс на различных стадиях формирования фибротических изменений в ткани печени.

3. Оценить эффективность рифаксимина и & ЬоЫаЫН для коррекции дисбиоза кишечника у экспериментальных крыс.

4. Дать характеристику микробоценоза кишечника у больных хроническими гепатитами В и С на стадии компенсированного цирроза печени.

5. Оценить эффективность рифаксимина для коррекции дисбиоза кишечника у больных хроническими гепатитами В и С на стадии компенсированного цирроза печени.

Гипотеза исследования

заключается в предположении влияния микробоценоза кишечника на развитие и прогрессирование фибротических изменений у больных ХВГ на стадии ЦП.

Научная новизна.

Состоит в том, что впервые разработан метод межреберной ПБП, позволяющий провести прижизненную гистологическую оценку гепатобиоптата при анализе ткани печени экспериментальных крыс. Данная методика дает возможность получить ткань печени в 100% случаев, при этом сохраняется длина биоптата 1 см и 8 портальных трактов (ПТ). Это обеспечивает надежную гистологическую оценку патоморфологических изменений ткани печени для определения стадии фиброза и активности воспалительного процесса в динамике [11]. При этом сохраняется высокий процент выживаемости экспериментальных животных в сравнении с существующим методом, который принят за аналог [2, 74].

Установлено, что нарушение микробоценоза кишечника выявляется у всех экспериментальных крыс на фоне индукции ЦП. Изменения в показателях МК начинают появляться на доцирротических стадиях, а к периоду формирования ЦП эти показатели достоверно изменяются.

Терапия рифаксимином способствует снижению роста E. coli, C. difficile и Klebsiella spp. При отсутствии коррекции выявленных дисбиотических изменений количественные и качественные показатели МК достоверно отличались при исследовании здоровых животных и животных, прошедших терапию рифаксимином. Отмечено, что применение схемы «рифаксимин и S. boulardii» достоверно менее эффективно, чем монотерапия рифаксимином, т.к. использование только рифаксимина дает более выраженный эффект в нормализации количественного и качественного состава МК. Гистологические показатели, характеризующие патоморфологические изменения в гепатоцитах, улучшаются только у животных, которым проводилась терапия рифаксимином.

Современные литературные данные свидетельствуют о том, что рифаксимин длинными курсами применяется для лечения печеноной энцефалопатии. Клинические эффекты длительных курсов в отношении состояния печени во взаимосвязи с возможным регрессом фибротических изменений, изучены не были. Терапевтическая эффективность и вероятные

патогенетические механизмы рифаксимина в отношении регресса ФП, в условиях эксперимента не реализованы ввиду отсутствия до настоящего времени метода, позволяющего получить прижизненный гепатобиоптат у экспериментальных животных (крыс) в условиях многомесячного эксперимента. В связи с техническими сложностями повторных прижизненных биопсий печени существующие данные носят фрагментарный характер и требуют дальнейшего изучения, тем самым обосновывая новизну и практическую значимость настоящего диссертационного исследования.

Применение рифаксимина в дополнение к стандартам оказания медицинской помощи больным ВЦП приводит к статистически значимой коррекции нарушенного микробоценоза кишечника, улучшению белково -синтетической функции печени и пигментного обмена.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Установлено и научно обосновано, что дисбиоз кишечника выявляется у 90% больных ВЦП; сдвиги в микробоценозе кишечника значительно влияют на патогенез ВЦП, особенно после достижения вирусологического ответа на ПВТ; разработанная методика изучения микробоценоза кишечника позволяет определить качественный и количественный состав микрофлоры у лабораторных животных на любой стадии ХВГ, в том числе на стадии ЦП, в динамике сопоставить МК и характерные изменения в ткани печени; предложенный метод позволяет оценивать роль патогенетических факторов инфекционной и не инфекционной природы на различных этапах формирования ЦП при изучении ХВГ; разработанная экспериментальная модель ЦП может быть в дальнейшем использована для прижизненного изучения патогенетических звеньев заболеваний печени, возникших как в следствии инфекционной, так и неинфекционной или смешанной этиологии; возможна достоверная оценка значения патогенетических факторов по осям: «кишечник-печень», «печень-головной мозг» на фоне проводимой терапии; полученные результаты могут быть экстраполированы на клиническую медицину; применение рифаксимина в

дополнение к стандарту медицинской помощи больным ХВГ на стадии ЦП, не только нормализует состав МК, но и улучшает функции печени у данной категории пациентов.

Личное участие автора в получении результатов.

Автор планировал проведение данного исследования; принимал непосредственное участие в клинико-лабораторном и инструментальном обследовании больных; формировал базу данных, проводил статистическую обработку и обобщал полученные результаты, разработал оригинальную методику ПБП.

Методология и методы исследования.

В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины; клинические, инструментальные и лабораторные методы оценки состояния пациентов; методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики.

Положения, выносимые на защиту:

1) Разработанная методика аспирационной перкутанной пункционной биопсии печени позволяет оценивать морфологические изменения в ткани печени экспериментальных крыс в динамике.

2) Лечение рифаксимином на стадии цирроза печени у лабораторных крыс приводит к коррекции микробоценоза кишечника, регрессии патологических изменений гепатоцитов и препятствует формированию новых очагов некроза центролобулярных отделов печеночных долек.

3) Коррекция изменений микробоценоза кишечника рифаксимином у больных хроническими вирусными гепатитами В и С на стадии компенсированного цирроза печени в составе комплексной терапии способствует улучшению функционального состояния печени и купированию некротических изменений гепатоцитов.

Степень достоверности и апробация результатов.

Высокая достоверность результатов определена соблюдением критериев включения пациентов и лабораторных крыс в исследование, достаточным числом наблюдений и использованием обоснованных современных статистических методов анализа полученных данных и методов обработки информации.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую и научно -педагогическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМедА).

Материалы диссертационного исследования и его основные результаты доложены и обсуждены на:

- Всероссийской ежегодной научно-практической конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2016, 2018);

- V Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Новосибирск, 2018);

- IV Международной научно-практической конференции «Инфекционные болезни - актуальные проблемы, лечение и профилактика» (Москва, 2018);

- V Международной научно-практической конференции «Инфекционные болезни

- актуальные проблемы, лечение и профилактика» (Москва, 2019).

По материалам диссертационного исследования опубликованы 3 печатные работы, из них 2 статьи - в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертационного исследования, и 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 109 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (две главы содержат обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы посвящены собственным исследованиям), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 211 источников: 45 отечественных, 166 зарубежных. Текст содержит 24 таблицы и 10 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность изучения хронических вирусных гепатитов

Широкое распространение и высокий уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, а также показатели летальности от вирусных циррозов печени являются серьезной проблемой для здравоохранения России и всего мира. Экономический ущерб от ХВГ и ВЦП связан не только с затратами на лечение, но и на обеспечение социальных гарантий лицам, потерявшим трудоспособность [1, 3, 9, 21, 31, 42, 45, 136].

Вирус гепатита С впервые был выделен в 1989 году Майклом Хаутоном от пациентов с острым гепатитом, который развивался после переливания крови [62, 156]. ВГС - это РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Flaviviridae, геном которого кодирует 10 белков, приводящих к повреждению печени. Основным путем передачи считается парентеральный. Наиболее часто передача возбудителя происходит при переливании крови. Описаны случаи, когда ВГС передается половым путем или вертикально. Иногда у больных, инфицированных ВГС, может наступить спонтанная элиминация вируса, но большинство пациентов, у которых через 6 месяцев по-прежнему обнаруживается ВГС, считают носителями. За 30 лет после открытия ВГС накоплено большое количество данных, свидетельствующих о том, что вирус гепатит С распространен повсеместно (рисунок 1) [136].

Рисунок 1. - Распространение вирусного гепатита С в мире.

Последние данные убедительно свидетельствуют, что вирусные гепатиты являются одной из основных причин хронических заболеваний печени - от минимальных фибротических изменений до серьезных осложнений, к которым относятся обширный фиброз печени (ФП), ЦП и ГЦК.

По оценкам ВОЗ, в мире насчитывается около 2 миллиардов людей, страдающих хроническими вирусными гепатитами, приводящими к тяжелым осложнениям, в частности, к ЦП и ГЦК. Показатель смертности от ЦП составляет 500 000 - 1,2 млн., от ГЦК - 320 000 случаев в год [206].

В современном мире насчитывается около 71 млн. больных HCV-инфекцией. Примерно у 15 - 45% пациентов с этим заболеванием наблюдается излечение в течение 6 месяцев после заражения. У остальных 60 - 80% больных развивается хроническое течение болезни [13]. Особого внимания заслуживает высокий показатель смертности от HCV-инфекции, составляющий по данным разных авторов порядка 399 000 смертей в год. Следует отметить, что за 20-летний период от начала заболевания погибает 15 - 30% людей. Вирусный гепатит В также является серьезной проблемой для здравоохранения в связи с высоким уровнем заболеваемости. По данным ВОЗ, во всем мире HBV-инфекцией страдают 257 миллионов человек. Летальность от ЦП и ГЦ, развивающихся на фоне гепатитов В и С, составляет около 2,7% от всех случаев смерти, в последующие два десятилетия прогнозируется тенденция к ее процентному росту.

Распространенность ХГВ и ХГС является самой высокой в странах Африки, а также Центральной и Восточной Азии, где вирусом гепатита В инфицированы от 5 до 10% взрослого населения, а вирусом гепатита С - от 1,5 до 2,3%. Высокая распространенность ХГВ также отмечается в районе Амазонки, в южных регионах Восточной и Центральной Европы, на Ближнем Востоке, на полуострове Индостан, где инфицировано 2 - 5% всего населения. Показатель инфицированности населения Западной Европы и Северной Америки составляет менее 1%. Уровни распространенности ХГС в других регионах варьируют от 0,5 до 1% [206].

В Российской Федерации ситуация с ХВГ на сегодняшний день наметилась тенденция к снижению уровня заболеваемости острой НВУ-инфекцией. Это обусловлено тем, что в 2001 г. была реализована программа включения в национальный календарь прививок вакцинации против вирусного гепатита В. Если в 2015 г. показатель заболеваемости 0,91 на 100 тыс. населения, то в 2018 г. всего 0,56. Показатель заболеваемости ИСУ-инфекцией также имеет тенденцию к снижению, но менее выраженную. Если в 2014 г. он составлял 1,19 на 100 тыс. населения, то в 2018 г. снизился до 0,93 [35]. Следует отметить, что вирус гепатита С имеет многочисленные генотипы, распределение которых зависит от региона. Распространение генотипов ВГС в различных регионах РФ представлено на рисунке 2 [42].

Рисунок 2. - Распределение генотипов вирусного гепатита С в России.

Снижение заболеваемости ИСУ-инфекцией можно объяснить внедрением в клиническую практику препаратов, обладающих прямым противовирусным действием. Однако во всех регионах страны продолжают регистрироваться новые случаи вирусных гепатитов и уровень заболеваемости остается достаточно высоким, что свидетельствует о том, что ХВГ сохраняют свои приоритетные позиции среди социально значимых болезней.

Другой немаловажный фактор, подчеркивающий актуальность ХВГ для Министерства здравоохранения РФ, - это колоссальные затраты на медицинское и социальное обеспечение данной категории пациентов [43]. По оценкам ведущих специалистов, ущерб от хронических вирусных гепатитов составляет в России 30 млрд. рублей в год: 13 млрд. рублей составляют медицинские затраты, а 17 млрд. рублей - косвенные потери, связанные с преждевременной инвалидностью и смертностью. Такие цифры были озвучены на пресс-конференции, посвященной Всемирному дню борьбы с хроническими вирусными гепатитами, которая состоялась 28 июля 2016 г. в Москве. Все это напрямую относится и к больным тяжелыми вирусными инфекциями, которые регистрируются среди военнослужащих МО РФ. При этом сохраняющиеся у них сопутствующие заболевания часто способствуют развитию осложнений, что приводит к неблагоприятному исходу течения основного заболевания и высокому проценту увольняемости [21].

В последние 10 лет внимание многих ученых всего мира было обращено на нерешенные вопросы в терапии хронических заболеваний печени. Стоит отметить, что за этот период получены многочисленные данные, разработаны новые подходы и методы, позволяющие предупреждать развитие осложнений, которые влияют на качество жизни людей. Одним из важнейших событий явилось создание современных противовирусных препаратов, позволяющих полностью элиминировать вирус ХГС из организма человека. Однако вопрос о влиянии микробоценоза кишечника на процессы, протекающие в печени, до сих пор остается нерешенным [10, 16, 17, 20, 24, 27, 37, 44].

1.2. Микробоценоз кишечника человека

Микробоценоз человека - поликомпонентное сложно структурированное сообщество микроорганизмов, обладающее индивидуальными качественными и количественными характеристиками, и функционирующее в гармоничной кооперации с организмом хозяина [14].

Hugon P. et а1. (2015) определили виды бактерий организма человека и классифицировали их, в результате чего было идентифицировано около 2172 видов, которые были разделены на 12 различных филотипов. Выявлено, что 93,5% бактерий принадлежат к родам РШеоЬа^епа, Р1гт1еШв8, ЛсипоЬаШпа и Bacteroidetes, включающим 386 видов, представители которых являются строгими анаэробами. На рисунке 3 представлен состав микробоценоза человека [112].

5-9% (see hey below)

Proteobacter

29-5%

Actinobacteria

/ 25-9%

7-1%

Firmicutes 311%

О Spirochetes 2 8%

I ог к г к и! 1-4%

Synergistetes 0-2%

I_I De inococc us-Therm и s 0%

I I Fusobacteria 1-1% I I Lentisphaerae 0%

■ I Verrucomicrobia 0%

□ Chlamydiae 0-4%

Рисунок 3. - Структура микробоценоза человека.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) представляет собой сложную экосистему, компонентами которой являются 1014 бактерий. На состав микробоценоза влияют многие факторы: отдел кишечника, возраст, пол, этническая принадлежность и диетический режим. Микробные сообщества, которые составляет около 1 -2 кг нашего веса, принимают участие в пищеварении, синтезе витаминов и функционировании иммунной системы [59, 183].

В настоящее время получены данные, свидетельствующие о строгой взаимосвязи между МК, здоровьем и болезнью [59]. В течение последних 10 лет было исследовано взаимодействие МК и печени, которое нередко называют «ось кишечник-печень» [47, 105].

В ряде исследований сообщалось о роли МК в алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой болезни печени [10, 47, 89, 105, 120, 182]. Однако данные о взаимодействии гепатотропных вирусов и микробоценоза кишечника человека немногочисленны, а порою носят фрагментарный характер.

Проект Microbiome Human Gut позволил установить ряд факторов, влияющих на качественные и количественные характеристики МК [59, 120]. В результате исследований выявлено, что изменения МК оказывают воздействие не только на массу тела, но и на запуск хронических воспалительных реакций, характерных для метаболического синдрома [92]. Установлена взаимосвязь диеты и состава МК в патогенезе ожирения. В ходе работы Ridaura et al. (2013) трансплантировали фекальную микрофлору от мышей с ожирением к мышам без ожирения, в результате чего обнаружили, что пересадка микрофлоры от тучных мышей привела к развитию ожирения [173].

Роль диеты в изменении МК была определена в исследованиях Qin et al. (2012). Наблюдались пациенты с диабетом 2-го типа с преимущественно ассоциированной диетой инсулинорезистентностью [169]. Авторы показали, что у этих пациентов наблюдалось снижение числа некоторых бутират -продуцирующих бактерий Clostridium, Eubacterium и Butirivibrio, увеличение количества различных оппортунистических видов и появление других свойств, обеспечиваемых микроорганизмами, например, устойчивости к сульфатированию

и окислительному стрессу. Эти наблюдения подтвердили роль МК в патогенезе многих заболеваний печени, в частности, алкогольной болезни печени и НАЖБП [10, 47, 89, 105, 120, 182].

Состав кишечной микрофлоры существенно изменяется при хронических заболеваниях печени. Результаты клинических исследований свидетельствуют о значительно различающихся составах МК у здоровых людей и людей с заболеваниями печени (алкогольная болезнь печени, НАЖБП, ХВГ и ГЦК) [8 12, 105, 182].

В ходе исследований отмечено, что при НАЖБП происходит увеличение количества Firmicutes и Proteobacteria на фоне снижения Bacteroidetes, в то время как при неалкогольном стеатогепатозе наблюдаются практически те же изменения, однако уровень Firmicutes снижается [92, 182].

При алкогольной болезни печени, осложненной ЦП, формируется своеобразный бактериальный состав МК, характеризующийся присутствием Actinobacteria, Verrucomicrobia, Proteobacteria со значительным уменьшением количества Firmicutes [86,182]. Следует отметить, что воздержание от алкоголя восстанавливает МК как у пациентов с ЦП, так и у пациентов без цирроза, в то время как у пациентов с вирусным гепатитом С после элиминации вируса не наблюдается подобных результатов [138, 182]. Это можно объяснить лучшей реверсификацией МК на фоне приема алкоголя в сравнении с хроническими заболеваниями печени [137].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саулевич Андрей Валерьевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антонова, Т. В. Вирусные гепатиты в вопросах и ответах: пособие для практикующих врачей / Т. В. Антонова, Д. А. Лиознов. - М. : ЛитТерра. -2010. - 336 с.

2. Бедарев, А.В. Применение пункционной биопсии печени у крыс с целью изучения заболеваний печени / А.В. Бедарев, М.Г. Черненок // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2018. -Т. 37, № 1S1. - С. 59-62.

3. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 10 выпуск / под ред. В.И. Покровского, А.А. Тотоляна. - СПб : ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2016. - 152 с.

4. Гриневич, В.Б. Пребиотическая терапии в комплексном лечении больных смешанными стеатогепатитами / В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, Е.И. Сас, Е.М. Решетнева // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2015. - Т. 7, №. 1. - С. 68-73.

5. Директива Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/ЕС от 22 сент. 2010г. о защите животных, использующихся для научных целей [Электронный ресурс] // Гарант: информационно-правовое обеспечение. - Режим доступа: http://base.garant.ru/70350564/ce210ed70e5daea1ed719396b4dabe87/ (дата обращения: 07.02.2019г.).

6. Жданов К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. - СПб.: Фолиант, 2011. - 304 с.

7. Жданов, К.В. Дисбиоз кишечника при циррозах печени. / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, М.В. Куртуков, В.С. Сукачев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - №6. - С. 38-44.

8. Жданов, К.В. Неалкогольная жировая болезнь печени как фактор коморбидности при ВИЧ-инфекции / К.В. Жданов, К.В. Козлов, В.С. Сукачев, С.С. Карякин и др. // Клиническая патофизиология. - 2018. - Т. 24, № 4. - С. 29-36.

9. Жданов, К.В. Организация медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами в вооруженных силах РФ / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. М.С. Таланцева // Журнал инфектологии. - 2012. - Т. 4, №. 4. - С. 90-96.

10.Жданов, К.В. Особенности микроэкологии кишечника у больных циррозом печени / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, Д.А. Гусев, М.В. Куртуков и др. // Лечение и профилактика. - 2012. - Т. 3, №. 4. - С. 36-49.

11. Жданов, К.В. Сравнительная оценка эффективности применения аспирационной и автоматической систем для перкутанной биопсии печени у экспериментальных крыс / К.В. Жданов, К.В. Козлов, А.В. Саулевич, В.С. Сукачев и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2019. -Т. 66, № 2. - С. 96-101.

12. Жданов, К.В. Хронический гепатит С и неалкогольная жировая болезнь печени. Основные аспекты патогенеза / К.В. Жданов, С.С. Карякин, К.В. Козлов, Д.А. Гусев, В.С. Сукачев и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2018. - Т. 61, № 1. - С. 216-221.

13. Жданов, К.В. Элиминация HCV-инфекции: история с продолжением / К.В. Жданов, К.В. Козлов, В.С. Сукачев, С.М. Захаренко и др. // Журнал инфектологии. - 2018. - Т.10, № 4. - С.6-13.

14. Захаренко, С.М. Бактериофаги: современные аспекты применения, перспективы на будущее / С.М. Захаренко // Медицинский совет. - 2013. -№10. - С. 62-67.

15. Захаренко, С.М. Заболевания ассоциированные с Clostridium difficile / С.М. Захаренко, С.В. Пономарев // Лечение и профилактика. - 2012. - №. 3. - С. 8289.

16. Захаренко, С.М. Роль микробиоты в жизни человека и перспективы профилактического применения пробиотиков / С.М. Захаренко // Медицинский совет. - 2017. - №. 15. - С. 61-67.

17. Ивашкин, В.Т. Clostridium difficile-ассоциированная болезнь / В.Т. Ивашкин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25, №. 6. - С. 5-17.

18. Исаков, В.А. Современные методы оценки выраженности фиброза печени /

B.А. Исаков, С.В. Морозов, Б.С. Каганов // Инфекционные болезни. - 2009. -№4. - С 44-49.

19.Карев, В.Е. Клинические и иммуно-морфологические аспекты патогенеза хронической HBV- и HCV-инфекции : Аавтореф. Дис. докт. мед. наук / В.Е. Карев; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. - Санкт-Петербург. -2016. - 22.

20. Ковеленов, А.Ю. Новые возможности клинического применения перфторорганических соединений. Эффективность перфторана в терапии тяжелых форм вирусных гепатитов / А.Ю. Коваленов, Ю.В. Лобзин, В.Н. Светлов // Российский биомедицинский журнал. - 2004. - Т. 5. - С. 86.

21. Козлов, К.В. Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, наблюдение и экспертиза в Военно-медицинских учреждениях: Дис. ... док. мед. наук / К.В. Козлов; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. - Санкт-Петербург. - 2016.- 347 с.

22.Копоть, М.Ю. Сравнительная оценка экспериментальных моделей Цирроза печени у крыс, применяемых в изучении заболеваний печени / М.Ю. Копоть, А.А. Федотова // Известия Российской Военно-медицинской академии. -2018. -Т. 37, № 1 S1. - С. 337-341.

23.Кравчук, Ю.А. Клинические и метаболические особенности алкогольного стеатогепатита, возможности терапии эссенциальными фосфолипидами / Ю.А. Кравчук, В.Б. Гриневич, Е.И. Сас // Consilium Medicum. - 2011. - Т. 13, №. 8. -

C. 23-28.

24. Кузьмина, Т.Ю. Отечественные интерфероны в лечении хронического гепатита С / Т.Ю. Кузьмина и др. // Инфекционные болезни. - 2015. - Т. 13, №. S1. - С. 184.

25. Куртуков, М.В. Дисбиоз кишечника у больных вирусными циррозами печени с печеночной энцефалопатией : Аавтореф. Дис. канд. мед. наук / М.В. Куртуков; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. - Санкт-Петербург. - 2013. - 16.

26. Лиознов, Д.А. Лечение хронического гепатита С (генотипа 6) у больных, имеющих противопоказания к применению интерферона-У / Д.А. Лиознов, Н.Х. Чунг, С.Л. Николаенко // Журнал инфектологии. - 2015. - Т. 7, №. 2. - С. 54-58.

27. Лобзин, Ю.В. Возможности и перспективы лечения хронического гепатита С у детей и взрослых (обзор литературы) / Ю.В. Лобзин, Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина // Медицина экстремальных ситуаций. - 2015. -№. 2. - С. 8-16.

28. Лопухин, Ю.М. Экспериментальная хирургия / Ю.М. Лопухин // Москва : Медицина, 1971. - 344 с.

29. О ветеринарии: федер. закон от 14 мая 1993 г. №4979-1: принят Верховны. Советом РФ 14 мая 1993г. // Ведомости СНД и ВС РФ. - 1993. - №24. - С. 857.

30. Рекомендации Комитетам по Этике, проводящим экспертизу биомедицинских исследований / ВОЗ. - Москва; Женева, 2000. - 36 с.

31. Рудакова, А.В. Противовирусная терапия хронического гепатита С (1 генотип) в России: затраты и эффективность / А.В. Рудакова, Д.А. Гусев, А.Н. Усков, Ю.В. Лобзин // Журнал инфектологии. - 2015. - Т. 7, №. 1. - С. 91-98.

32. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ОАО Издательство «Медицина», 2005. -832 с.

33. Саулевич, А.В. Способ перкутанной аспирационной пункционной биопсии печени у крыс / А.В. Саулевич и др. // Патент на изобретение № 2684195, Российская Федерация Яи 04.04.2019.

34. Сбойчаков, В.Б. Эпидемиология, клиника и лабораторная диагностика бактериальных и вирусных диарей / В.Б. Сбойчаков, С.М. Захаренко, Ю.П. Финогеев, В.Ф. Крумгольц // Лечение и профилактика. - 2012. - №. 3. - С. 8289.

35. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за 2018 [Электронный ресурс] // Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - Режим доступа: http://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statisticalmaterials/statictic_details.php7E ЬЕМЕОТ_ГО=10897. (дата обращения: 09.05.2019г.).

36. Скуратов, А.Г. Тетрахлорметановая модель гепатита и цирроза печени у крыс / А.Г. Скуратов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2012, №9. - С. 37-40.

37. Сукачев, В.С. Оценка Морфофункционального состояния тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С : Дис. ... канд. мед. наук / В.С. Сукачев; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. - Санкт-Петербург. - 2012. -106 с.

38. Тарасова, Е.А. Экспресс-диагностика острых кишечных инфекций методом ПЦР / Е.А Тарасова, М.А. Суворова // Гастроэнтерология. - 2011. -№. 4. - С. М33-М33а.

39. Учебник для медицинских вузов. Общая хирургия / под ред. проф. П.Н. Зубарев, А.В. Кочеткова. - СПб. : СпецЛит, 2011. - 608 с.

40.Цинзерлинг, А.В. Современные инфекции: патологическая анатомия и вопросы патогенеза: руководство / А.В. Цинзерлинг, В.А. Цинзерлинг. - 2-е изд., доп. и испр. - Санкт-Петербург : Сотис, 2002. - 346 p.

41. Цинзерлинг, В.А. Клинико-морфологические сопоставления при оккультном гепатите В / В.А. Цинзерлинг и др. // Архив патологии. - 2017. - Т. 79, № 6. -С. 8-13.

42. Чуланов, В.П. Промежуточные результаты международного многоцентрового проспективного наблюдательного исследования «MOSAIC» по оценке эпидемиологии, субъективных и экономических исходов лечения хронического вирусного гепатита С / В.П. Чуланов, В.А. Исаков, К.В. Жданов и др. // Инфекционные болезни. - 2018. - Т. 16, №. 1. - С. 5-14.

43. Шестакова, Л.Д. Возможный социально-экономические эффект от внедрения инновационной технологии лечения хронического гепатита С в России / Л.Д. Шестакова, Л.Д. Попович, Потапчик Е.Г., Блохина Н.П. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2016. - №. 2. - С. 15-22.

44. Эсауленко, Е.В. Возможности элиминации парантеральных вирусных гепатитов на территории Российской Федерации и Северо-западного Федерального Округа / Е.В. Эсауленко, А.В. Сухорук, Н.В. Иванова // В сборнике: Актуальные вопросы фундаментальной, клинической медицины и фармаци Сборник научных статей по материалам научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого. Под редакцией В.Р. Вебера, Р.А. Сулиманова. -2018. - С. 230-233.

45. Эсауленко, Е.В. Оценка эффективности затрат на противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С (1 генотип) у пациентов с циррозом печени / Е.В. Эсауленко, А.В. Сухорук, Р.А. Ганченко // Инфекционные болезни. - 2017. - Т. 15, №. 1. - С. 55-60.

46.Abe, K. Microbiota and Liver. / K. Abe, A. Takahashi, H. Ohira. - The Liver in Systemic Diseases : «Springer» Tokyo. - 2016. - P. 25-34.

47.Abenavoli, L. Probiotics in non-alcoholic fatty liver disease: which and when / L. Abenavoli, E. Scarpellini, S. Rouabhia et al. //Annals of hepatology. - 2013. - Vol. 12, №. 3. - P. 357-363.

48.Abraldes, J.G. Animal models of portal hypertension / J.G. Abraldes, M. Pasarin, J.C. Garcia-Pagan //World journal of gastroenterology : WJG. - 2006. - Vol. 12, №. 41. - P. 6577.

49.Aly A.M., Gut microbiome alterations in patients with stage 4 hepatitis C / A.M. Aly A. Adel, A.O. El-Gandy, T.M. Essam et al. // Gut pathogens. - 2016. - Vol. 8, №. 42. - P. 2-12.

50.Araki, Y. Effects of germinated barley foodstuff on microflora and short chain fatty acid production in dextran sulfate sodium-induced colitis in rats / Y. Araki, A. Andoh, S. Koyama, Y. Fujiyama et al. // Biosci Biotechnol Biochem. - 2000. - Vol. 64, №. 2. - P. 1794-1800.

51.Araki, Y. Germinated barley foodstuff suppresses dextran sulfate experimental colitis in rats: the role of mast cells / Y. Araki, O. Kanauchi, H. Sugihara, Y. Fujiyama, T. Hattori // Int J Mol Med. - 2007. - Vol. 19, №. 2. - P. 257-262.

52.Bajaj, J.S. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications / J.S. Bajaj, D.M. Heuman, P.B. Hylemon, A.J. Sanyal et al. // J Hepatol. - 2014. - Vol. 60, №. 5. - P. 940-947.

53.Barbosa, T.M. Screening for bacillus isolates in the broiler gastrointestinal tract / T.M. Barbosa, C.R. Serra, R.M. La Ragione, M.J. Woodward et al. // Appl Environ Microbiol. - 2005. - Vol. 71, №. 2. - P. 968-978.

54.Bataller, R. Liver fibrosis / R. Bataller, D.A. Brenner // The Journal of clinical investigation. - 2005. - Vol. 115, №. 2. - P. 209-218.

55.Bauer, T.M. Failure of Lactobacillus spp. to prevent bacterial translocation in experimental model of experimental cirrhosis / T.M. Bauer, J. Fernández, M. Navasa, J. Vila et al. // J Hepatol. - 2002. - Vol. 36, №. 4. - P. 501-506.

56.Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P. 289-293.

57.Bengmark, S. Pre-, pro- and synbiotics / S. Bengmark // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2001. - Vol. 4, №. 6. - P. 571-9.

58.Bibiloni, R. VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis / R. Bibiloni, R.N. Fedorak, G.W. Tannock, K.L. Madsen et al. // Am J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, №. 2. - P. 1539-1546.

59.Biedermann, L. The intestinal microbiota: its role in health and disease / L. Biedermann, G. Rogler //European journal of pediatrics. - 2015. - Vol. 174, №. 2. -P. 151-167.

60.Bielefeldt, K. Intestinal motility during hypoxia and reox-ygenation in vitro / K. Bielefeldt, J.L. Conklin // Dig Dis Sci. - 1997. - Vol. 42, №. 5. - P. 878-884.

61.Bohm, S. Probiotics in chronic inflammatory bowel disease / S. Bohm, W. Kruis // MMW Fortschr Med. - 2006. - Vol. 148, №. 2. - P. 30-34.

62.Bukh, J. The history of hepatitis C virus (HCV): basic research reveals unique features in phylogeny, evolution and the viral life cycle with new perspectives for epidemic control / J. Bukh // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 65, №. 6. - P. S2-S21.

63.Camuesco, D. Preventative effects of lactulose in the trinitrobenzenesulphonic acid model of rat colitis / D. Camuesco, L. Peran, M. Comalada, A. Nieto et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2005. - Vol. 11, №. 2. - P. 265-271.

64.Cario, E. Bacterial interactions with cells of the intestinal mucosa:Toll-like receptors and NOD2 / E. Cario // Gut. - 2005. - Vol. 54, №. 4. - P. 1182-1193.

65.Casellas, F. Oral oligofructose-enriched inulin supplementation in acute ulcerative colitis is well tolerated and associated with lowered faecal calprotectin / F. Casellas, N. Borruel, A. Torrejon, E. Varela et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 25, №. 2. - P. 1061-1067.

66.Castagliuolo, I. Beneficial effect of auto-aggregating Lactobacillus crispatus on experimentally induced colitis in mice / I. Castagliuolo, F. Galeazzi, S. Ferrari, M. Elli et al. // FEMS Immunol Med. - 2005. - Vol. 43, №. 2. - P. 197-204.

67.Chang, C.S. Small intestinal dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis / C.S. Chang, G.H. Chen, H.C. Lien, H.Z. Yeh // Hepatology. - 1998. - Vol. 28, №. 5. - P. 1187-1190.

68.Chapman, T.M. Spotlight on VSL#3 probiotic mixture in chronic inflammatory bowel diseases / T.M. Chapman, G.L. Plosker, D.P. Figgitt // Biodrugs. - 2007. -Vol. 21, №. 2. - P. 61-63.

69.Cherbut, C. The prebiotic characteristics of fructooligosaccharides are necessary for reduction of TNBS-induced colitis in rats / C. Cherbut, C. Michel, G. Lecannu // J Nutr. - 2003. - Vol. 21, №. 2. - P. 21-27.

70.Chieppa, M. Dynamic imaging of dendritic cell extension into the small bowel lumen in response to epithelial cell TLR engagement / M. Chieppa, M. Rescigno, A.Y. Huang, R.N. Germain // J Exp Med. - 2006. - Vol. 203, №. 1. - P. 28412852.

71.Chiva, M. Effect of Lactobacillus johnsonii La1 and antioxidants on intestinal flora and bacterial translocation in rats with experimental cirrhosis / M. Chiva, G. Soriano, I. Rochat, C. Peralta, et al. // J Hepatol. - 2002. - Vol. 37. - P. 456-462.

72.Cholongitas, E. Systematic review: the model for end stage liver disease-should it replace Child Pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis? / E. Cholongitas, G.V. Papatheodoridis, M. Vangeli, N. Terreni et al. //Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2005. - T. 22, №. 11-12. - C. 1079-1089.

73.Constandinou, C. Modeling liver fibrosis in rodents / C. Constandinou, N. Henderson, J.P. Iredale // Fibrosis Research. - Humana Press. - 2005. - P. 237-250.

74.Corbin, I.R. Serial percutaneous liver biopsies in laboratory rats / I.R. Corbin G.Y. Minuk // Dig Dis Sci. - 2003. - Vol. 48. - P. 1939-1943.

75. D'Argenio, G. Symbiotic formulation in experimentally induced liver fibrosis in rats: intestinal microbiota as a key point to treat liver damage? / G. D'Argenio, R. Cariello, C. Tuccillo G. Mazzone et al. // Liver Int. - 2015. - Vol. 33, №. 5. - P. 687-697.

76. D'Argenio, G. Symbiotic formulation in experimentally induced liver fibrosis in rats: intestinal microbiota as a key point to treat liver damage? / G. D'Argenio, et al. // Liver Int. - 2013. - Vol. 33, №. 5. - P. 687-697.

77.Daddaoua, A. Goat milk oligosaccharides are anti-inflammatory in rats with hapten-induced colitis / A. Daddaoua, V. Puerta, P. Requena, A. Martinez-Ferez et al. // J Nutr. - 2006. - Vol. 136, №. 2. - P. 672-676.

78.Dalmasso, G. Saccharomyces boulardii inhibits inflammatory bowel disease by trapping T cells in mesenteric lymph nodes / G. Dalmasso, F. Cottrez, V. Imbert, P. Lagadec et al. // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131, №. 2. - P. 1812-1825.

79.De, P.V. Effects of Lactobacillus casei Shirota, Bifidobacterium breve, and oligofructose-enriched inulin on colonic nitrogen-protein metabolism in healthy humans / P.V. De, T. Vanhoutte, G. Huys, J. Swings et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2007. - Vol. 292, №. 2. - P. G358-368.

80.Desmet, V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet, M Gerber, JH Hoofnagle, M Manns et al. // Hepatology. - 1994. -Vol. 19, №. 6. - P. 1513-1520.

81.Dieleman, L.A. Lactobacillus GG prevents recurrence of colitis in HLA-B27 transgenic rats after antibiotic treatment / L.A. Dieleman, MS Goerres, A Arends, D. Sprengers et al. // Gut. - 2003. - Vol. 52, №. 3. - P. 370-376.

82.Drews, G. Percutaneous liver core biopsy in rats: an alternativ e to minilaparotomy / G. Drews et al. // J. Exp Anim Sci. - 2000. - Vol. 41, №. 1. - P. 115-120.

83.El-Serag, H.B. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis / H.B. El-Serag, K.L. Rudolph // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132, №. 7. - P. 2557-2576.

84.Ewaschuk, J.B. Bioproduction of conjugated linoleic acid by probiotic bacteria occurs in vitro and in vivo in mice / J.B. Ewaschuk, J.W. Walker, H. Diaz, K.L. Madsen // J Nutr. - 2006. - Vol. 136, №. 2. - P. 1483-1487.

85.Farrell, G.C. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis / G.C. Farrell, C.Z. Larter // Hepatology. - 2006. - Vol. 43, №. S1. - P. S99-S112.

86.Fernandez-Banares, F. Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis. Spanish Group for the Study Crohn's Disease and Ulcerative Colitis (GETECCU) / F. Fernandez-Banares, J. Hinojosa, J.L. Sanchez-Lombrana, E. Navarro et al. // Am J Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94, №. 2. - P. 427-433.

87.Focà, A. Gut inflammation and immunity: what is the role of the human gut virome? / A. Focà M.C. Liberto, A. Quirino, N. Marascio et al. // Mediators of inflammation. - 2015. - Vol. 2015.

88.Foligne, B. Prevention and treatment of colitis with lactococcuslactis secreting the immunomodulatory Yersinia LcrV protein / B. Foligne, R. Dessein, M. Marceau, S. Poiret et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133, №. 2. - P. 862-874.

89.Fukui, H. Gut microbiota and host reaction in liver diseases / H. Fukui // Microorganisms. - 2015. - Vol. 3, №. 4. - P. 759-791.

90.Garofalo, J.M. Laparotomic Approachfor Collecting Serial Hepatic Biopsies in Rats (Rattus norvegicus) and Mice (Mus musculus) / J.M. Garofalo, S.P. Black, L.B. Martin // J AM Assoc Lab Anim Sci. - 2016. - Vol. 55, №. 3. - P. 324-330.

91.Gaudier, E. The VSL# 3 probiotic mixture modifies microflora but does not heal chronic dextran-sodium sulfate-induced colitis or reinforce the mucus barrier in mice / E. Gaudier, C. Michel, J.P. Segain, C. Cherbut et al. // J Nutr. - 2005. - Vol. 135, №. 2. - P. 2753-2761.

92.Geurts, L. Gut microbiota controls adipose tissue expansion, gut barrier and glucose metabolism: novel insights into molecular targets and interventions using prebiotics / L. Geurts, F.M. Neyrinck, N.M. Delzenne, C. Knauf et al. // Beneficial microbes. -2013. - Vol. 5, №. 1. - P. 3-17.

93.Gibson, G.R. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics / G.R. Gibson, M.B. Roberfroid // J Nutr. - 1995. - Vol. 125, №. 2. - P. 1401-1412.

94.Gionchetti, P. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial / P. Gionchetti, M. Campieri, M.A. Kamm // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119, №. 2. - P. 305-309.

95.Gionchetti, P. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial / P. Gionchetti, F. Rizzello, A. Venturi, P. Brigidi et al. // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124, №. 2. - P. 1202-1209.

96.Gotteland, M. Effect of Lactobacillus ingestion on the gastrointestinal mucosal barrier alterations induced by indometacin in humans / M. Gotteland, S. Cruchet, S. Verbeke // Aliment Pharmacol Ther. - 2001. - Vol. 15, №. 1. - P. 11-17.

97.Govers, M.J. Wheat bran affects the site of fermentation of resistant starch and luminal indexes related to colon cancer risk: a study in pigs / M.J. Govers, N.J. Gannon, F.R. Dunshea, P.R. Gibson et al. // Gut. - 1999. - Vol. 45, №. 2. - P. 840847.

98.Grabig, A. Escherichia coli strain Nissle 1917 ameliorates experimental colitis via toll-like receptor 2- and toll-like receptor 4-dependent pathways / A. Grabig, D. Paclik, C. Guzy, A. Dankof et al. // Infect Immun. - 2006. - Vol. 74, №. 2. - P. 4075-4082.

99.Guerra, R.R. A novel chronic cirrhosis TAA-induced model in rats / R.R. Guerra, M.R. Trotta, T.P.A. Aloia, M.L.Z. Dagli et al. // Brazilian Journal of Veterinary Pathology - 2010. - Vol. 3, №. 1. - P. 9-16.

100. Gupta, P. Is lactobacillus GG helpful in children with Crohn's disease? Results of a preliminary, open-label study / P. Gupta, H. Andrew, B.S. Kirschner, S. Guandalini // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2000. - Vol. 31, №. 4. - P. 453-457.

101. Guslandi, M. A pilot trial of Saccharomyces boulardii in ulcerative colitis / M. Guslandi, P. Giollo, P.A. Testoni // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2003. - Vol. 15, №. 2. - P. 697-698.

102. Guslandi, M. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn's disease / M. Guslandi, G. Mezzi, M. Sorghi, P.A. Testoni // Dig Dis Sci. - 2000. -Vol. 45, №. 2. - P. 1462-1464.

103. Hallert, C. Ispaghula husk may relieve gastrointestinal symptoms in ulcerative colitis in remission / C. Hallert, M. Kaldma, B.G. Petersson // Scand J Gastroenterol. - 1991. - Vol. 26, №. 2. - P. 747-750.

104. Hanai, H. Germinated barley foodstuff prolongs remission in patients with ulcerative colitis / H. Hanai, O Kanauchi, K Mitsuyama, A Andoh et al. // Int J Mol Med. - 2004. - Vol. 126, №. 2. - P. 643-647.

105. Haque, T.R. Intestinal microbiota in liver disease / T.R. Haque, A.S. Barritt IV // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. - 2016. - Vol. 30, №. 1. - P. 133-142.

106. Haraszti, A. Healing of the needle-biopsy wound in the liver of the rat / A. Haraszti, A. Surjan // Acta Hepatogastroenterol (Stuttg). - 1973. - Vol. 20. - P. 290-294.

107. Hayashi, H. Animal models for the study of liver fibrosis: new insights from knockout mouse models / H. Hayashi, T. Sakai //American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2011. - Vol. 300, №. 5. - P. G729-G738.

108. Hoentjen, F. Reduction of colitis by prebiotics in HLA-B27 transgenic rats is associated with microflora changes and immunomodulation / F. Hoentjen, G.W. Welling, H.J. Harmsen X., Zhang et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2005. - Vol. 11, №. 2. - P. 977-985.

109. Holma, R. Galacto-oligosaccharides stimulate the growth of bifidobacteria but fail to attenuate inflammation in experimental colitis in rats / R. Holma, P. Juvonen, M.Z. Asmawi, H. Vapaatalo et al. // Scand J Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37, №. 2. - P.1042-1047.

110. Hornef, M.W. The role of epithelial Toll-like receptor expression in host defense and microbial tolerance / M.W. Hornef, C. Bogdan // J Endotoxin Res. - 2005. -Vol. 11, №. 5. - P. 124-128.

111. Hue, S. Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation / S. Hue, P. Ahern, S. Buonocore, M.C. Kullberg et al. // J Exp Med. - 2006. - Vol. 203, №. 1. - P. 2473-2483.

112. Hugon, P. et al. A comprehensive repertoire of prokaryotic species identified in human beings / P. Hugon, J.C. Dufour, P.E. Fourmier et al. // The Lancet Infectious Diseases. - 2015. - Vol. 15, №. 10. - P. 1211-1219.

113. Hussien, N.I. Protective effect of rimonabant, a cannabinoid receptor 1 antagonist, on nonalcoholic fatty liver disease in a rat model through modulation of the hepatic expression of activin A and follistatin / N.I. Hussien, H.I. El-Kerdasy, M.E. Ibrahim // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2017. - Vol. 95, №. 12. - P. 1433-1441.

114. Iredale J.P. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ / J.P. Iredale // The Journal of clinical investigation. - 2007. - Vol. 117, №. 3. - P. 539-548.

115. Ishikawa, H. Randomized controlled trial of the effect of bifidobacteria-fermented milk on ulcerative colitis / H. Ishikawa, I. Akedo, Y. Umesaki, R. Tanaka et al. // J Am Coll Nutr. - 2003. - Vol. 22, №. 1. - P. 56-63.

116. Jaramillo-Juárez, F. Acute renal failure induced by carbon tetrachloride in rats with hepatic cirrhosis / F. Jaramillo-Juárez, M.L. Rodríguez-Vázquez, A.R. Rincón-Sánchez, M. Consolación Martínez et al. // Annals of Hepatology. - 2008. - T. 7, №. 4. - C. 331-338.

117. Jezequel, A.M. A morphological study of the early stages of hepatic fibrosis induced by low doses of dimethylnitrosamine in the rat / A.M. Backer, J Diaz, H Yeung et al. // Journal of hepatology. - 1987. - Vol. 5, №. 2. - P. 174-181.

118. Jijon, H. DNA from probiotic bacteria modulates murine and human epithelial and immune function / H. Jijon, J. Backer, H. Diaz, H. Yeung et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, №. 5. - P. 1358-1373.

119. Jocelyn, H. Histopathologic techniques / H. Jocelyn, M.D. Bruce-Gregorios. -Philippines: Good Will Bookstore. - 1974. - 600 p.

120. Jones, R.M. Focus: Microbiome: The Influence of the Gut Microbiota on Host Physiology: In Pursuit of Mechanisms / R.M. Jones // The Yale journal of biology and medicine. - 2016. - Vol. 89, №. 3. - P. 285.

121. Jonkers, D. Review article: probiotics in gastrointestinal and liver diseases / D. Jonkers, R. Stockbrügger // Aliment Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 26. - P. 133148.

122. Kamada, N. Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissle1917 prevents murine acute and chronic colitis / N. Kamada, N. Inoue, T. Hisamatsu, S. Okamoto et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2005. - Vol. 11, №. 2. - P. 455-463.

123. Kanauchi, O. Dietary fiber fraction of germinated barley foodstuff attenuated mucosal damage and diarrhea, and accelerated the repair of the colonic mucosa in an experimental colitis / O. Kanauchi, T. Iwanaga, A. Andoh, Y. Araki et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2001. - Vol. 16, №. 2. - P. 160-168.

124. Kanauchi, O. Effects of germinated barley foodstuff on dextran sulfate sodium-induced colitis in rats / O. Kanauchi, T. Nakamura, K. Agata, K. Mitsuyama et al. // J Gastroenterol. - 1998. - Vol. 33, №. 2. - P. 179-188.

125. Kanauchi, O. Germinated barley foodstuff, a prebiotic product, ameliorates inflammation of colitis through modulation of the enteric environment / O. Kanauchi K Serizawa, Y. Araki, A. Suzuki, et al. // J Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38, №. 2. - P. 134-141.

126. Kanauchi, O. Protein, and dietary fiber-rich new foodstuff from brewer's spent grain increased excretion of feces and jejunum mucosal protein content in rats / O. Kanauchi, K. Agata // Biosci Biotechnol Biochem. - 1997. - Vol. 61, №. 2. - P. 2933.

127. Kanauchi, O. Treatment of ulcerative colitis patients by long-term administration of germinated barley foodstuff: multi-center open trial / O. Kanauchi, I. Mitsuyama K, Homma T, Takahama et al. // Int J Mol Med. - 2003. - Vol. 12, №. 2. - P. 701704.

128. Kato, K. Randomized placebo-controlled trial assessing the effect of bifidobacteria-fermented milk on active ulcerative colitis / Kato, K. Mizuno, Y. Umesaki, Y. Ishii, M. Sugitani et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - Vol. 20, №. 10. - P. 1133-1141.

129. Ki, S.H. Red ginseng extract protects against carbon tetrachloride-induced liver fibrosis / S.H. Ki, J.H. Yang, S.K. Ku, S.C. Kim, Y.W. Kim et al. // Journal of ginseng research. - 2013. - Vol. 37, №. 1. - P. 45-53.

130. Kleessen, B. Oligofructose and long-chain inulin: influence on the gut microbial ecology of rats associated with a human faecal flora / B. Kleessen, L. Hartmann, M. Blaut // Br J Nutr. - 2001. - Vol. 86, №. 2. - P. 291-300.

131. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black, T.S. Chen et al. // Hepatology. - 1981. - Vol. 1, №. 5. - P. 431-435.

132. Korhonen, R. The expression of COX2 protein induced by Lactobacillus rhamnosus GG, endotoxin and lipoteichoic acid in T84 epithelial cells / R. Korhonen, O. Kosonen, R. Korpela, E. Moilanen // Lett Appl Microbiol. - 2004. -Vol. 39, №. 1. - P. 19-24.

133. Kuisma, J. Factors associated with ileal mucosal morphology and inflammation in patients with ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis / J. Kuisma, S. Mentula, P. Luukkonen, H. Jarvinen et al. // Dis Colon Rectum. - 2003. - Vol. 46, №. 11. - P. 1476-1483.

134. Laake, K.O. Assessment of mucosal inflammation and circulation in response to probiotics in patients operated with ileal pouch anal anastomosis for ulcerative colitis / K.O. Laake, P.D. Line, L. Aabakken, T. Lotveit et al. // Scand J Gastroenterol. - 2003. - Vol. 126, №. 4. - P. 409-414.

135. Lata, J. Probiotics in hepatology / J. Lata, J. Jurankova, M. Kopacova // World J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, №. 24. - P. 2890-2896.

136. Lavanchy, D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus / D. Lavanchy // Clinical Microbiology and Infection. - 2011. - Vol. 17, №. 2. - P. 107-115.

137. Leclercq, S. Intestinal permeability, gut-bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity / S. Leclercq, S. Matamoros, P.D. Cani, A.M. Neyrinck et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. -Vol. 111, №. 42. - P. E4485-E4493.

138. Lee, D.J. Evaluation of probiotic treatment in a neonatal animal model / D.J. Lee, R.A. Drongowski, A.G. Coran, C.M. Harmon // Pediatr Surg Int. - 2000. - Vol. 16, №. 4. - P. 237-242.

139. Lee, J. Homeostatic effects of TLR9 signaling in experimental colitis / J. Lee, D. Rachmilewitz, E. Raz // Ann NY Acad Sci. - 2006. - Vol. 1072, №. 1. - P 351-355.

140. Li, X. Reproducible production of thioacetamide-induced macronodular cirrhosis in the rat with no mortality / X. Li, I.S. Benjamin, B. Alexander // Journal of hepatology. - 2002. - T. 36, №. 4. - C. 488-493.

141. Ling, Z. Decreased diversity of the oral microbiota of patients with hepatitis B virus-induced chronic liver disease: a pilot project / Z. Ling, X. Liu, Y. Cheng, X. Jiang et al. // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 17098.

142. Liu, Q. Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis / Q. Liu, Z.P. Duan, D.K. Ha, S. Bengmark et al. // Hepatology. - 2004. - Vol. 39, №. 5. - P. 1441-1449.

143. Loguercio, C. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases / C. Loguercio, A. Federico, C. Tuccillo, F. Terracciano et al. // J Clin Gastroenterol. - 2005. - Vol. 39, №. 6. - P. 540-543.

144. Lorenzo Zuniga V. Oral bile acids reduce bacterial overgrowth, bacterial translocation, and endotoxemia in cirrhotic rats / V. Lorenzo Zuniga, R. Bartoli, A.F. Hofman, B. Vinado et al. // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - №. 3, P. 551-557.

145. Ma, D. Live Lactobacillus reuteri is essential for the inhibitory effect on tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 expression / D. Ma, P. Forsythe, J. Bienenstock // Infect Immun. - 2004. - Vol. 72, №. 9. - P. 5308-5314.

146. Mack, D.R. Extracellular MUC3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro / D.R. Mack, S. Ahrne, L. Hyde, S. Wei et al. // Gut. - 2003. - Vol. 52, №. 6. - P. 827-833.

147. Madsen, K. Probiotic bacteria enhance murine and human intestinal epithelial barrier function / K. Madsen, A. Cornish, P. Soper, C. McKaigney et al. // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121, №. 2. - P. 580-591.

148. Maggio, R. Normocaloric low cholesterol diet modulates Th17/Treg balance in patients with chronic hepatitis C virus infection / R. Maggio, C. Viscomi, P. Andreozzi, G. D'Ettorre et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - №. 12, P. e112346.

149. Malchow, H.A. Crohn's disease and Escherichia coli. A new approach in therapy to maintain remission of colonic Crohn's disease? / H.A. Malchow // J Clin Gastroenterol. - 1997. - Vol. 25, №. 2. - P. 653-658.

150. Mao, Y. The effects of Lactobacillus strains and oat fiber on methotrexate-induced enterocolitis in rats / Y. Mao, S. Nobaek, B. Kasravi, D. Adawi et al. // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 111, №. 2. - P. 334-344.

151. Marchetti, G. Microbial translocation in the pathogenesis of HIV infection and AIDS / G. Marchetti, C. Tincati, G. Silvestri // Clinical Microbiol Rev. - 2013. -Vol. 26, №. 1. - P. 2-18.

152. Marteau, P. Ineffectiveness of Lactobacillus johnsonii LA1 for prophylaxis of postoperative recurrence in Crohn's disease: a randomised, double blind, placebo controlled GETAID trial / P. Marteau, M. Lemann, P. Seksik, D. Laharie et al. // Gut. - 2006. - Vol. 55, №. 6. - P. 842-847.

153. Matsumoto, S. Preventive effects of Bifidobacterium- and Lactobacillus-fermented milk on the development of inflammatory bowel disease in senescence-accelerated mouse P1/Yit strain mice / S. Matsumoto, N. Watanabe, A. Imaoka, Y. Okabe // Digestion. - 2001. - Vol. 64, №. 2. - P. 92-99.

154. Matsumoto, S. Probiotic Lactobacillus-induced improvement in murine chronic inflammatory bowel disease is associated with the down-regulation of pro-inflammatory cytokines in lamina propria mononuclear cells / S. Matsumoto, T. Hara, T. Hori, K. Mitsuyama et al. // Clinical & Experimental Immunology - 2005.

- Vol. 140, №. 3. - P. 417-426.

155. Mimura, T. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis / T. Mimura, F. Rizzello, U. Helwig, G. Poggioli et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53, №. 2. - P. 108-114.

156. Moradpour, D. Future landscape of hepatitis C research - basic, translational and clinical perspectives / D.Moradpour, A. Grakoui, M.P. Manns // J. Hepatol. - 2016.

- Vol. 65, №. 6. - P. S143-S155.

157. Moratalla, A. Protective effect of Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT7765 against induced bacterial antigen translocation in experimental cirrhosis / A. Moratalla, I. Gomez-Hurtado, A. Santacruz, A. Moya et al. // Liver International. -2014. - Vol. 34, №. 6. - P. 850-858.

158. Nazli, A. Exposure to HIV-1 directly impairs mucosal epithelial barrier integrity allowing microbial translocation / A. Nazli, O. Chan, W.N. Dobson-Belaire, M. Ouellet et al. // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6, №. 4. - P. e1000852.

159. Nerstedt, A. Administration of Lactobacillus evokes coordinated changes in the intestinal expression profile of genes regulating energy homeostasis and immune phenotype in mice / A. Nerstedt, E.C. Nilsson, K. Ohlson, J. Hakansson et al. // Br J Nutr. - 2007. - Vol. 97, №. 6. - P. 1117-1127.

160. Nobili V. The role of lifestyle changes in the management of chronic liver disease / V. Nobili, C. Carter-Kent, A.E.Feldstein // BMC Med. - 2011. - Vol.9. - P. 70.

161. Osman, N. Bifidobacterium infantis strains with and without a combination of oligofructose and inulin (OFI) attenuate inflammation in DSS-induced colitis in rats / N. Osman, D. Adawi, G. Molin, S. Ahrne et al. // BMC Gastroenterol. - 2006. -Vol. 6, №. 2. - P. 31.

162. Osman, N. Modulation of the effect of dextran sulfate sodium-induced acute colitis by the administration of different probiotic strains of Lactobacillus and Bifidobacterium / N. Osman, D. Adawi, S. Ahrne, B. Jeppsson et al. // Dig Dis Sci. - 2004. - Vol. 49, №. 2. - P. 320-327.

163. Otte, J.M. Functional modulation of enterocytes by gram-positive and gramnegative microorganisms / J.M. Otte, D.K. Podolsky // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2004. - Vol. 286, №. 2. - P. G613-626.

164. Pardo, A. Effect of cisapride on intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis / A. Pardo, R. Bartoli, V. Lorenzo-Zuniga, R. Planas et al. // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, №. 4. - P. 858-863.

165. Peluso, I. Lactobacillus paracasei subsp: paracasei B21060 suppresses human T-cell proliferation / I. Peluso, D. Fina, R. Caruso, C. Stolfi et al. // Infect Immun. -2007. - Vol. 75, №. 4. - P. 1730-1737.

166. Pérez-Paramo, M. Effect of propranolol on the factors promoting bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites / M. Pérez-Paramo, J. Muñoz, A. Albillos, I. Freile et al. // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, №. 1. - P. 43 - 48.

167. Prantera, C. Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn's disease: a randomised controlled trial with Lactobacillus GG / C. Prantera, M.L. Scribano, G. Falasco, A. Andreoli et al. // Gut. - 2002. - Vol. 51, №. 3. - P. 405-409.

168. Proctor, E. High yield micronodular cirrhosis in the rat / E Proctor, K Chatamra // Gastroenterology. - 1982. - Vol. 83, №. 6. - P. 1183-1190.

169. Qin, J. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes / J. Qin, Y. Li, Z. Cai, S. Li et al. // Nature. - 2012. - Vol. 490, №. 7418. - P. 55.

170. Rachmilewitz, D. Toll-like receptor 9 signaling mediates the anti-inflammatory effects of probiotics in murine experimental colitis / D. Rachmilewitz, K. Katakura, F. Karmeli, T. Hayashi et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, №. 2. - P. 520-528.

171. Ray, K. Gut microbiota: obesity-induced microbial metabolite promotes HCC / K. Ray // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 10, №. 8.

172. Resta-Lenert, S. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection with enteroinvasive Escherichia coli (EIEC) / S. Resta-Lenert, K.E. Barrett // Gut. - 2003. - Vol. 52, №. 7. - P. 988-997.

173. Ridaura, V.K. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice / V.K. Ridaura, J.J. Faith, F.E. Rey, J. Cheng et al. //Science. -2013. - Vol. 341, №. 6150. - P. 1241214(1)-1241214(10).

174. Rioux, K.P. Probiotics in the treatment of inflammatory bowel disease / K.P. Rioux, R.N. Fedorak // J Clin Gastroenterol. - 2006. - Vol. 40, №. 3. - P. 260-263.

175. Roller, M. Prebiotic inulin enriched with oligofructose in combination with the probiotics Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium lactis modulates intestinal immune functions in rats / M. Roller, G. Rechkemmer, B. Watzl, // J Nutr. - 2004. -Vol. 134, №. 2. - P. 153-156.

176. Rombeau, J.L. Metabolic and intestinal effects of short-chain fatty acids / J.L. Rombeau, S.A. Kripke // J Parenter Enteral Nutr. - 1990. - Vol. 14, №. 2. - P. 181S-185S.

177. Rowe, A. Assessment and histological analysis of the IPRL technique for sequential in situ liver biopsy / A. Rowe, L. Zhang, A. Hussain, F. Braet et al. // Comp Hepatol. - 2011. - Vol. 10. - P. 7-14.

178. Saemann, M.D. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production / M.D. Saemann, G.A. Bohmig, C.H. Österreicher, H. Burtscher et al. // FASEB J. -2000. - Vol. 14, №. 2. - P. 2380-2382.

179. Sánchez, E. VSL# 3 probiotic treatment decreases acterial translocation in rats with carbontetrachloride induced cirrhosis / E. Sánchez J.C. Nieto, A. Boullosa, S. Vidal et al. // Liver Int. - 2015. - Vol. 35. - P. 735-745.

180. Sanders, M.E. An update on the use and investigation of probiotics in health and disease / M.E. Sanders, F Guarner, R Guerrant, P.R. Holt et al. // Gut. - 2013. - Vol. 62, №. 5. - P. 787-796.

181. Sartor, R.B. Probiotic therapy of intestinal inflammation and infections / R.B. Sartor // Curr Opin Gastroenterol. - 2005. - Vol. 21, №. 2. - P. 44-50.

182. Scarpellini, E. Gut microbiota and alcoholic liver disease / E. Scarpellini, F. Mariana, L. Marinella, C. Rasetti et al. // Reviews on recent clinical trials. - 2016. -Vol. 11, №. 3. - P. 213-219.

183. Scarpellini, E. The human gut microbiota and virome: potential therapeutic implications / E. Scarpellini, G. Ianiro, F. Attili et al. // Digestive and Liver Disease. - 2015. - Vol. 47, №. 12. - P. 1007-1012.

184. Scheppach, W. Effects of short chain fatty acids on gut morphology and function / Scheppach, W. // Gut. - 1994. - Vol. 35, №. 2. - P. S35-38.

185. Scher, J.U. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis / J.U. Scher, A. Sczesnak, R.C Longman, N. Segata et al. // elife. - 2013. - Vol. 2, P. e01202.

186. Schimpl, G. Allopurinol and glutamine attenuate bacterial translo- cation in chronic portal hypertensive and common bile duct ligated growing rats / G. Schimpl, P. Pesendorfer , G. Steinwender, G Feierl et al. // Gut. - 1996. - Vol. 39, №. 1. - P. 48-53.

187. Schimpl, G. The effect of vitamin C and vitamin E supplementation on bacterial translocation in chronic portal hypertensive and common-bile-duct-ligated rats / G. Schimpl, P. Pesendorfer , G. Steinwender, G Feierl et al. // Eur Surg Res. - 1997. -Vol. 29, №. 3. - P. 187-194.

188. Schultz, M. Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of Crohn's disease / M. Schultz, A. Timmer, H.H. Herfarth, R.B. Sartor, J.A. Vanderhoof et al. // BMC Gastroenterol. - 2004. - Vol. 4, №. 2. - P. 5-8.

189. Segain, J.P. Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappaB inhibition: implications for Crohn's disease / J.P. Segain, D. Raingeard de la Blétière, A. Bourreille, V. Leray et al. // Gut. - 2000. - Vol. 47, №. 2. - P. 397-403.

190. Setoyama, H. Prevention of gut inflammation by Bifidobacterium in dextran sulfate-treated gnotobiotic mice associated with Bacteroides strains isolated from ulcerative colitis patients / H. Setoyama, A. Imaoka, H. Ishikawa, Y. Umesaki // Microbes Infect. - 2003. - Vol. 5, №. 2. - P. 115-122.

191. Shen, B. Maintenance therapy with a probiotic in antibiotic-dependent pouchitis: experience in clinical practice / B. Shen, A. Brzezinski, V.W. Fazio, F.H. Remzi et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - Vol. 22, №. 2. - P. 721-728.

192. Sheth, A.A. Probiotics and liver disease / A.A. Sheth, G. Garcia-Tsao // J Clin Gastroenterol. - 2008. - Vol. 42. - P. S80-S84.

193. Shiba, T. The suppressive effect of bifidobacteria on Bacteroides vulgatus, a putative pathogenic microbe in inflammatory bowel disease / T. Shiba, Y. Aiba, H. Ishikawa, A. Ushiyama et al. // Microbiol Immunol. - 2003. - Vol. 43, №. 6. - P. 371-378.

194. Shibolet, O. Variable response to probiotics in two models of experimental colitis in rats / O. Shibolet, , F. Karmeli, R. Eliakim, E. Swennen et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2002. - Vol. 8, №. 6. - P. 399-406.

195. Soriano, G. Lactobacillus johnsonii La1 antioxidants do not reduce the amount of carbon tetrachloride-induced cirrhosis / G. Soriano, Sánchez E, Guarner C, Schiffrin E. et al. // J Hepatol. - 2012. - Vol. 57, №. 6. - P. 1395-1396.

196. Sougioultzis, S. Saccharomyces boulardii produces a soluble anti-inflammatory factor that inhibits NF-kappa B-mediated IL-8 gene expression / S. Sougioultzis, S Simeonidis, KR Bhaskar, X. Chen et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol. 343, №. 2. - P. 69-76.

197. Sousa, G.M. Serum levels of Th17 associated cytokines in chronic hepatitis C virus infection / G.M. Sousa, I.S. Oliveira, L.J.O. Andrade, M.L.B. Sousa-Atta et al. // Cytokine. - 2012. - Vol. 60, №. 1. - P. 138-142.

198. Steidler, L. Therapeutic drug delivery by genetically modified Lactococcus lactis / L. Steidler, P. Rottiers // Ann NY Acad Sci. - 2006. - Vol. 1072, №. 2. - P. 176186.

199. Steidler, L. Treatment of murine colitis by Lactococcus lactis secreting interleukin-10 / L. Steidler, W. Hans, L. Schotte, S. Neirynck et al. // Science. -2000. - Vol. 289, №. 2. - P. 1352-1355.

200. Sturm, A. Escherichia coli Nissle 1917 distinctively modulates T-cell cycling and expansion via toll-like receptor 2 signaling / A. Sturm, K. Rilling, D.C. Baumgart, K. Gargas et al. // Infect Immun. - 2005. - Vol. 73, №. 2. - P. 1452-1465.

201. Teltschik, Z. Intestinal bacterial translocation in rats with cirrhosis is related to compromised Paneth cell antimicrobial host defense / Z. Teltschik, R. Wiest, J. Beisner, S. Nuding et al. // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, №. 4. - P. 1154-1163.

202. Van der Vliet, A. Modulation of oxidative stress in the gastrointestinal tract and effect on rat intestinal motility / A. Van der Vliet, T.J. Tuinstra, A. Bast // Biochem Pharmacol. - 1989. - Vol. 38, №. 17. - P. 2807-2818.

203. Venturi, A. Impact on the composition of the faecal flora by a new probiotic preparation: preliminary data on maintenance treatment of patients with ulcerative colitis / A. Venturi, P. Gionchetti, F. Rizzello, J.R. Zucconi et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 1999. - Vol. 13, №. 2. - P. 1103-1108.

204. Wiest, R. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis / R. Wiest, G. Garcia-Tsao // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, №. 3. - P. 422-433.

205. Wiest, R. Effect of Lactobacillus-fermented diets on bacterial translocation and intestinal flora in experimental prehepatic portal hypertension / R. Wiest, F. Chen, Cadelina, R.J. Groszmann, G. Garcia-Tsao // Dig Dis Sci. - 2012. - Vol. 48, №. 6. -P. 1136-1141.

206. World Health Organization et al. Global hepatitis report 2017. - World Health Organization, 2017.

207. World Medical Association et al. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects //Bulletin of the World Health Organization. - 2001. - T. 79. - №. 4. - C. 373.

208. Wu, J. Animal models of liver fibrosis / J. Wu, P.A. Norton // Scandinavian journal of gastroenterology. - 1996. - Vol. 31, №. 12. - P. 1137-1143.

209. Zhang, H.L. Profound impact of gut homeostasis on chemically-induced pro-tumorigenic inflammation and hepatocarcinogenesis in rats / H.L. Zhang, L.X. Yu, W. Yang, L. Tang et al. // J Hepatol. - 2012. - Vol. 57, №. 4. - P. 803-812.

210. Zocco, M.A. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. / M.A. Zocco, L. Zileri dal Verme, F. Cremonini, A.C. Piscalia et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 23, №. 11. - P. 1567-1574.

211. Zyrek, A.A. Molecular mechanisms underlying the probiotic effects of Escherichia coli Nissle 1917 involve ZO-2 and PKCzeta redistribution resulting in tight junction and epithelial barrier repair / A.A. Zyrek, C. Cichon, S. Helms, C. Enders et al. // Cell Microbiol. - 2007. - Vol. 9, №. 2. - P. 804-816.