Клиническое применение эластометрии в оценке жизненного прогноза и риска развития осложнений у больных с циррозом печени вирусной (HCV) и алкогольной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Люсина, Екатерина Олеговна

• Люсина, Екатерина Олеговна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Люсина, Екатерина Олеговна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Цель научной работы

Задачи научной работы

Научная новизна

Практическая значимость и реализация результатов исследования

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Цирроз печени: этиология, естественное течение, прогноз

1.2. Фиброгенез

1.3. Синдромы, определяющие клиническую картину

цирроза печени

1.3.1. Синдром печеночно-клеточной недостаточности

1.3.2. Синдром портальной гипертензии

1.4. Методы оценки портальной гипертензии

1.5. Определение прогноза пациентов с циррозом печени

1.6. Неинвазивная диагностика фиброза и портальной гипертензии

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

3.1. Характеристики пациентов

3.2. Сравнительный анализ эластичности печени и селезенки

у пациентов с циррозом печени в зависимости от этиологии

3.3. Сравнительный анализ в зависимости

от наличия/отсутствия портальной гипертензии

3.4. Сравнительный анализ пациентов с HCV-циррозом

3.5. Сравнительный анализ пациентов с алкогольным циррозом

3.6. Роль эластометрии в динамическом обследовании пациентов

3.6.1. Динамика у пациентов с HCV

3.6.2. Динамика у пациентов с алкогольным циррозом

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

ПРИЛОЖЕНИЯ

Список литературы

Список сокращений

АД — артериальное давление АЛТ — аланинаминотрансфераза АСТ — аспартатаминотрансфераза ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ВРВП — варикозное расширение вен пищевода Г-ГТ — гамма-глутамилтранспептидаза ГРС — гепаторенальный синдром ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома ДИ — доверительный интервал ИЛ — интерлейкин ИМТ — индекс массы тела кПа — килопаскаль МКИ — межквартильный интервал МНО — международное нормализованное отношение ОШ — отношение шансов ПБП — пункционная биопсия печени ПВГД — печеночно-венозный градиент давления ПГ — портальная гипертензия ПИ — протромбиновый индекс ПН — печеночная недостаточность ПЦР — полимеразная цепная реакция ПЭ — печеночная энцефалопатия СБП — спонтанный бактериальный перитонит ТЭ — транзиентная эластография ФНО — фактор некроза опухоли УВО — устойчивый вирусологический ответ

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФП — фиброз печени

ЦП — цирроз печени

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭП — эластичность печени

ЭС — эластичность селезенки

APRI — индекс отношения уровня аспартатаминотрансферазы к количеству тромбоцитов

ARFI — метод ультразвуковой визуализации с усиленным акустическим импульсом, или эластография сдвиговой волны

AUDIT (alcohol use disorders identification test) — тест для определения зависимости от алкоголя AUROC — площадь под ROC-кривой

CAGE (Cut, Annoyed, Guilty, Eye-opener) — скрининговый тест на диагностику алкогольной и/или наркотической зависимости CO2 — диоксид углерода F — степень фиброза

HbsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита С

HCVAb — антитела к вирусу гепатита С

IAC — Международный клуб по изучению асцита

LR+ — отношения правдоподобия для положительного результата теста Max — максимум

MELD (Model for End-stage Liver Disease) — модель оценки тяжести заболевания печени Min — минимум NO — оксид азота

NPV — прогностическая ценность отрицательного результата теста

5

p — статистическая достоверность различий

PPV — прогностическая ценность положительного результата теста ROC-curve — кривая операционных характеристик приемника Se — чувствительность Sp — специфичность

TIPS — трансъюгулярное портосистемное шунтирование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое применение эластометрии в оценке жизненного прогноза и риска развития осложнений у больных с циррозом печени вирусной (HCV) и алкогольной этиологии»

ВВЕДЕНИЕ

Длительное течение заболеваний печени различной этиологии (алкогольной, вирусной и других) приводит к нарушению архитектоники органа и развитию цирроза печени (ЦП), который характеризуется высокими показателями смертности [3].

Смертность пациентов с хроническими заболеваниями печени обусловлена как степенью фиброза печени (ФП), так и развитием осложнений. Клиническая симптоматика присутствует только у небольшого количества пациентов; при этом выраженный и тяжелый фиброз протекают бессимптомно вплоть до момента начала прогрессирования заболевания: формирования портальной гипертензии (ПГ) и ее осложнений, возникновения симптомов печеночной недостаточности (ПН) или развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [91].

Формирование портальной гипертензии обуславливает большую часть осложнений (таких как асцит, печеночная энцефалопатия (ПЭ), кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП)) у пациентов с ЦП [57].

Отсутствие симптомов при компенсированном циррозе не позволяет оценить степень портальной гипертензии, а также прогнозировать состояние пациента. В настоящее время для оценки степени ПГ используются измерение печеночно-венозного градиента давления (ПВГД) и пункционная биопсия печени (ПБП): для оценки степени фиброза эти методы признаны золотым стандартом. В проведенных проспективных клинических исследованиях по изучению гемодинамики при ЦП была выявлена основная точка разделения для ПВГД, соответствующая наличию осложнений при портальной гипертензии (таких как асцит, формирование ВРВП) и равная 10 мм рт. ст. [101]. Для проведения процедуры измерения ПВГД не описано абсолютных противопоказаний, тем не менее эта процедура является инвазивной и дорогостоящей. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) — рутинный метод выявления ВРВП, проведение которого показано всем пациентам с ЦП. В случае если у пациента было выявлено ВРВП, согласно международным рекомендациям, исследование необходимо повторять ежегодно. Если же эндоскопическое исследование признаков ПГ не выявило, то возможно проведение ЭГДС

7

один раз в два года с целью выявления ВРВП и косвенного определения тяжести портальной гипертензии, а следовательно прогрессирования основного заболевания [1;57].

Учитывая распространенность вирусных гепатитов и алкогольной болезни, частое отсутствие клинических проявлений, а также быстрое прогрессирование фиброза и развитие ЦП, в ряде случаев возникает необходимость более детального наблюдения за пациентом при использовании малоинвазивных методик. В связи с этим в последние годы разрабатываются новые методики неинвазивной диагностики тяжести ПГ, а также предлагаются алгоритмы, основанные на неин-вазивной диагностике, позволяющие выявлять группы пациентов, которым проведение лабораторно-инструментального обследования требуется чаще. Опубликовано большое количество работ по неинвазивной оценке тяжести ПГ и выявлению ВРВП с применением эластографии печени. Ряд авторов рассматривает возможность применения эластографии селезенки в сочетании с эластографией печени для диагностики выраженности портальной гипертензии. Была разработана модель оценки ПВГД с использованием эластографии печени и селезенки у пациентов с ЦП НСУ-этиологии. Необходимо отметить, что большая часть работ по валидации методов неинвазивной диагностики проведена с участием пациентов с вирусной природой ЦП, в то время как в западных странах алкогольная болезнь печени является одной из основных причин цирроза. Именно это послужило предпосылкой для постановки цели и основных задач данного исследования. Возможность динамического наблюдения и неинвазивной оценки тяжести ПГ у пациентов с циррозом печени определяет актуальность настоящей работы.

Цель научной работы

Оценить клиническое значение определения эластичности печени и селезенки по данным транзиентной эластометрии в прогнозировании риска развития ва-рикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени класса А по Чайлд — Пью вирусной (НСУ) и алкогольной этиологии.

Задачи научной работы

1. Определение и сравнение показателей эластичности печени и селезенки у пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд — Пью) алкогольной и вирусной (HCV) этиологии.

2. Проведение сравнительного анализа показателей эластичности печени и селезенки в подгруппах пациентов с одной этиологией цирроза в зависимости от наличия или отсутствия варикозного расширения вен пищевода.

3. Оценка диагностической значимости показателей эластичности печени и селезенки в диагностике варикозно расширенных вен пищевода.

4. Оценка диагностической значимости выбранной модели неинвазивной оценки печеночно-венозного градиента давления у пациентов с циррозом алкогольной и HCV-этиологии.

5. Проведение повторных измерений эластичности печени и селезенки у пациентов с циррозом печени на фоне устранения этиологического фактора.

Научная новизна

Впервые проведено сопоставление показателей эластичности печени и селезенки у пациентов с различной этиологией (алкогольным и HCV-вирусным) цирроза печени.

Впервые изучена диагностическая точность модели для определения ПВГД с применением данных эластичности печени и селезенки у пациентов с различной этиологией цирроза печени.

Впервые изучены операционные характеристики неинвазивных методов диагностики ПГ (ЭП, ЭС) у пациентов с алкогольным циррозом печени.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определена роль исследования эластичности печени и селезенки у пациентов с различной этиологией цирроза в ранней диагностике портальной гипертензии и ВРВП.

Рассчитаны пороговые значения ЭП и ЭС, соответствующие наличию ВРВП, с максимальными чувствительностью и специфичностью при различной этиологии цирроза (алкогольной и НСУ).

Выявлена тенденция к снижению ЭП у пациентов после устранения воздействия этиологического фактора.

Предложен поэтапный алгоритм диагностики ВРВП у пациентов с НСУ-вирусным циррозом печени.

Методология и методы диссертационного исследования.

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов. Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с НСУ-циррозом использование методов неинвазивной диагностики (эластометрия печени и селезенки) позволяет индентифицировать пациентов с ВРВП.

2. Показатели чувствительности и специфичности эластографии печени и селезенки для диагностики ВРВП при алкогольном циррозе низкие, в связи с чем использование данного метода не целесообразно.

3. Применение выбранной модели неинвазивной диагностики печеночного венозного градиента давления сопряжено с гиподиагностикой ВРВП при циррозе печени.

4. Проведение повторного исследования эластичности печени после устранения этиологического фактора показано пациентам с циррозом печени для оценки динамики и прогноза заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенных исследований

определяется количеством клинических наблюдений с использованием

10

современных высокоточных объективных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Сформулированные в диссертации научные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и инструментальных исследований.

Материалы диссертации представлены на XX Всероссийской конференции «Гепатология сегодня» (март 2015 г., Москва) в рамках конкурса молодых ученых (II место), на XXI Всероссийской конференции «Гепатология сегодня» (март 2016 г., Москва), на монотематической конференции «Фиброз печени» (2013 г., Москва), на XX Гастроэнтерологической неделе Российской гастроэнтерологической ассоциации (октябрь 2014 г., Москва). Материалы также были представлены в качестве постерных докладов на 50-м ежегодном конгрессе Европейского Общества по изучению печени (EASL) в апреле 2015 г. в Вене (Австрия) и опубликованы в Journal of Hepatology (2015, vol. 62, suppl. 2, abstract № 1350), а также на монотематической конференции Hepatitis-2015 в Орландо (США) (июль 2015 г.).

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Личный вклад автора состоит в проведении экспериментального этапа и всех клинических исследований, апробации результатов исследования, подготовке докладов и публикаций по теме диссертации. Обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепато-логии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (директор клиники — академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3

работы в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты на соискание ученой степени кандидата наук

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 113 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 110 источников литературы (28 российских и 82 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 27 рисунками.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Цирроз печени: этиология, естественное течение, прогноз

Цирроз печени — конечный этап фиброгенеза, развивающийся в результате длительного течения заболевания печени независимо от этиологии. Морфологическими критериями цирроза печени являются рассечение ткани печени фиброзными септами и образование узлов регенерации в печени, окруженных широкими полями фиброзной ткани [3;77].

Среди хронических диффузных заболеваний печени алкогольная болезнь печени и хронический гепатит С наиболее распространены, и именно их прогресси-рование чаще всего приводит к формированию ЦП [12; 62]. По данным В. П. Чуланова, заболеваемость хроническим гепатитом С в 2014 г. в Российской Федерации составила 57 444 новых случая, а в исследовании, проведенном в Московской области, частота выявления НСУ-антител составила 2,36 % среди 1 429 человек, принявших участие в исследовании [2; 27].

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в европейских странах на долю смертности от цирроза печени приходится до 1,8 % случаев, что составляет 170 000 человек в год. Ежегодно от причин, связанных с употреблением алкоголя, умирает 2,5 миллиона человек, среди которых 320 000 — люди в возрасте от 15 до 29 лет [89; 90]. В эпидемиологическом исследовании, проведенном А. Г. Комовой на базе клиники пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в котором приняли участие 5 000 жителей г. Москвы, распространенность алкогольной болезни печени составила 6,9 %, а хронического гепатита С — 6,7 % соответственно [12]. Полученные данные соответствуют данным официальной статистики в России, опубликованным ВОЗ в 2010 году, согласно которым 8,9 % населения старше 14 лет страдают от заболеваний, связанных со злоупотреблением алкогольными напитками [108]. Существует прямая связь между смертностью от употребления алкоголя и распространенностью цирроза печени в популяции. Внедрение профилактических мер,

направленных на снижение употребления алкоголя среди населения, приводит к снижению смертности от ЦП [86].

При этом, согласно данным Росздрава, официальные продажи алкогольной продукции в единицах абсолютного алкоголя на душу населения в РФ в 2014 году составили 8,3 литра, а смертность от всех учитываемых причин, связанных с употреблением алкоголя, в 2014 г. превысила 50 тысяч человек. Вместе с тем в России злоупотребление алкоголем приводит к преждевременной предотвратимой смерти около 30 % мужчин и 15 % женщин, в совокупности составляющих около полумиллиона человек ежегодно. Данные последних лет свидетельствуют, что алкоголизм в юношеском возрасте формируется вследствие употребления пива либо слабоалкогольных напитков. Ежедневно или через день пьют алкогольные напитки, включая пиво, 33 % юношей и 20 % девушек [16].

Смертность пациентов с циррозом печени также обусловлена развитием его осложнений, среди которых желудочно-кишечные кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) и желудка (40 %), печеночная энцефалопатия (30 %) и инфекционные осложнения (30 %): пневмонии, спонтанный бактериальный перитонит (СБП), мочевые инфекции [14; 83]. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка является критическим состоянием, при котором в течение первых шести недель погибает почти каждый пятый пациент. Актуальность этой проблемы определяется тем, что ВРВП выявляются у 30-40 % больных с компенсированным циррозом печени и у 60 % с декомпенсированным циррозом на момент диагностики ЦП, из них кровотечение возникает у каждого четвертого [65; 66]. После первого эпизода кровотечения умирает каждый второй пациент, более чем у половины из числа выживших в течение первого года возникает рецидив кровотечения, от которого погибает около 30 % пациентов [26; 29].

По данным ГУ РНЦХ РАМН, от кровотечения из ВРВП чаще умирают мужчины с преимущественно алкогольной этиологией заболевания (52 %) и пациенты с вирусным ЦП (24 %) [1; 23].

Особое место среди осложнений ЦП занимает ГЦК. Являясь одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей печени (рак печени занимает

14

шестое место в структуре онкологической заболеваемости и третье место в структуре онкологической смертности), она характеризуется быстро прогрессирующим течением и неблагоприятным жизненным прогнозом. По некоторым оценкам, в 2020 г. показатели заболеваемости и смертности от ГЦР в мире достигнут 78 000 и 27 000 человек соответственно [11; 23; 60]. В качестве причин увеличения частоты ГЦК в экономически развитых странах рассматривают: 1) нарастание распространенности ЦП в исходе хронического гепатита С; 2) улучшение прижизненной диагностики ЦП; 3) увеличение продолжительности жизни больных ЦП. В этиологии ГЦК в нашей стране основная роль принадлежит вирусам гепатитов В и С. Пик заболеваемости ГЦК приходится на 70 лет, а распространенность существенно (в 2,4 раза) выше у мужчин, чем у женщин [11; 56].

Единственным радикальным методом лечения ЦП на поздних его стадиях остается трансплантация печени. Данные операции по-прежнему технически сложны, крайне дорогостоящи, проведение их возможно только в специализированных центрах (в РФ таких насчитывается всего 14). После операции пациентам требуется проведение пожизненной иммуносупрессивной терапии под контролем высококвалифицированных специалистов.

По данным отчета Европейской ассоциации по изучению печени, около 40 % трансплантаций в Европе проводится по поводу ЦП вирусной этиологии, 33 % — алкогольной и еще 5 % — вследствие сочетания этих этиологических факторов; при этом процентное соотношение может варьировать в зависимости от страны [39].

В VII сообщении регистра Российского трансплантологического общества указано, что смертность в период ожидания трансплантации печени в РФ в 2014 г. составила 9,3 %. Из почти 1 000 человек, состоявших в листе ожидания трансплантации, 307 были включены в лист ожидания впервые. Количество проводимых трансплантаций органов в последние годы увеличивается, однако этот показатель составляет всего 10,4 на 1 млн населения [6].

1.2. Фиброгенез

Фиброгенез в печени — универсальный патофизиологический процесс, возникающий в ответ на повреждение и характеризующийся избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения. Развитие фиброза сопровождается накоплением и отложением коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и т. д. в пространстве Диссе, что приводит к образованию соединительнотканной мембраны в стенке внутридоль-ковых венозных капилляров.

Закрытие функциональных межклеточных пространств, через которые в норме осуществляются процессы обмена между гепатоцитами и кровью, поступающей по системе воротной вены, описано в литературе как феномен капилля-ризации синусоидов. Нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами приводит к развитию гипоксии и вовлечению последних в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространств Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, формируется синдром портальной гипертензии и включаются портокавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании перечисленных изменений со временем происходит перестройка архитектоники печеночной ткани и развивается цирроз печени [4; 5; 19; 20].

В зависимости от локализации и распространенности фибротического процесса различают следующие формы фиброза печени.

1. Венулярный и перивенулярный фиброз. Развивается в центре долек и стенках центральных (печеночных) вен. Характерен для хронического алкогольного гепатита, хронической сердечно-сосудистой недостаточности.

2. Перицеллюлярный фиброз (вокруг гепатоцитов). При активации

и трансформации в миофибробласты клеток Ито, расположенных в пространстве

Диссе, синтезируется коллаген. В результате отложения коллагеновых волокон

16

нарушается обмен между гепатоцитами и плазмой крови в синусоидах. Выявляется при хроническом вирусном гепатите и алкогольной болезни печени.

3. Септальный фиброз. За счет фиброза образуются порто-портальные септы или порто-центральные септы (объединяют портальные тракты и центральные вены), что приводит к нарушению долькового строения печени.

Сосуды-анастомозы (шунты), находящиеся в септах, по которым кровь из ветвей воротной вены и печеночной артерии напрямую поступает в центральные (печеночные) вены в обход функционально-активной паренхимы печени, способствуют развитию тканевой гипоксии и портальной гипертензии.

4. Портальный и перипортальный фиброз — характерный признак хронического гепатита (вирусного, алкогольного, аутоиммунного). Клетки воспалительного инфильтрата, локализованные в портальных трактах, выделяют цитокины (фактор некроза опухоли (ФНО), ИЛ-1, -2, -6), которые активируют фибробласты и синтез ими коллагена.

5. Перидуктальный фиброз — концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев разного калибра. Наблюдается при склерозирующем холангите (первичном и вторичном) и имеет важное диагностическое значение.

6. Смешанный фиброз — самая частая форма, при которой остальные формы фиброза представлены в разных соотношениях [18].

Таким образом, фиброзирование при различных типах повреждения печени может развиваться по-разному. В основе развития цирроза на фоне вирусного поражения печени лежит портальный и перипортальный гепатит, мостовидный некроз, формирование порто-центральных фиброзных септ с вовлечением центральной вены и развитием раннего порто-центрального шунтирования [93; 94]. При алкогольном поражении печени фиброз развивается в центре долек и стенках центральных (печеночных) вен, происходит накопление внеклеточного матрикса вокруг синусоидов, в пространстве Диссе и вокруг групп гепатоцитов; на фоне оксидативного стресса активизируются звездчатые клетки [18; 35; 93]. Первые морфологические признаки ЦП появляются на фоне характерной для хронического гепатита гистологической картины. При длительном существовании активного

17

хронического гепатита процессы фиброгенеза начинают преобладать над некрозом и воспалением, что в результате ведет к развитию ЦП [10]. На этой стадии очень трудно дифференцировать процесс регенерации гепатоцитов и восстановления структуры печени от дальнейшей перестройки гистоархитектоники органа в результате процессов фиброгенеза. Тем не менее именно на этой ранней стадии трансформации хронического гепатита в ЦП можно провести грань между порто-портальными и порто-центральными септами [18; 67]. Образование узлов регенерирующей печеночной ткани является реакцией на повреждение гепатоцитов, в ходе которой освобождаются сигнальные вещества, такие как фактор роста гепа-тоцитов, стимулирующие регенерацию. Процессы регенерации протекают без должной координации, что приводит к появлению участков избыточной регенерации печеночных клеток и желчных протоков, в результате чего нарушается нормальная структура печеночной дольки. Узлы-регенераты могут сдавливать кровеносные сосуды и желчные протоки, способствуя нарушению микроциркуляции, формированию портальной гипертензии и холестаза [8; 20].

1.3. Синдромы, определяющие клиническую картину цирроза печени

1.3.1. Синдром печеночной недостаточности

Выделяют острую печеночную недостаточность (ПН), хроническую ПН и острую на фоне хронической. Клинические проявления синдрома ПН в целом не зависят от этиологии заболевания печени, такое разделение стоит считать скорее функциональным, чем структурным, в связи с тем, что при гистологическом исследовании во всех случаях выявляется некроз гепатоцитов. Основными клиническими проявлениями данного синдрома признаны желтуха, ПЭ, асцит, гипокоагу-ляция [8].

Острая ПН развивается, как правило, на момент манифестации заболевания. Одним из критериев диагностики этой формы выступает отсутствие указаний в анамнезе пациента на заболевание печени какой-либо этиологии. Среди наиболее частых причин: лекарственное повреждение (ацетаминофен), HBV-инфекция и

аутоиммунный гепатит [97]. Хроническая ПН возникает у пациентов с длительно существующим заболеванием печени вследствие замещения гепатоцитов фиброзной тканью [107].

Острая печеночная недостаточность на фоне хронической — это синдром, развивающийся у больных с хроническим заболеванием печени и симптомами хронической печеночной недостаточности (с/без цирроза), который характеризуется присоединением острой печеночной недостаточности и недостаточности другого(-их) органов. По данным исследования Canonic, у таких больных показатели смертности в течение трех месяцев составляют 40,7 % при развитии недостаточности одного органа и 79,1 %, если развивается недостаточность трех и более органов [84]. Важно отметить, что вне зависимости от этиологии заболевания риск смерти в течение пяти лет у пациентов, имевших в анамнезе хотя бы один эпизод декомпенсации, составляет 85 %. Таким образом, развитие острой печеночной недостаточности на фоне хронической — наиболее частая причина смерти больных алкогольным циррозом печени [85].

Пусковыми факторами для развития острой печеночной недостаточности на фоне хронической служат, как правило, инфекции, употребление алкоголя или ге-патотоксичных веществ, в том числе лекарственных препаратов, тромбоз в системе воротной вены, кровотечения из ВРВП (обусловленные уровнем портальной гипертензии), травма или хирургическое вмешательство [8; 9; 28; 52].

Клинически принято разделять компенсированный и декомпенсированный ЦП. Пациенты с ЦП и компенсированной функцией печени часто не высказывают жалоб и не обращаются к врачу; при объективном осмотре не всегда можно выявить признаки заболевания. В таких случаях косвенно заподозрить патологию печени позволяют отклонения в лабораторных тестах крови, выявляемые при случайном обследовании [3; 8; 84].

Диагностическими критериями декомпенсации функции печени служат развитие желтухи, появление асцита, возникновение желудочно-кишечного кровотечения и/или присоединение печеночной энцефалопатии.

Согласно существующей статистике, декомпенсация функции печени возникает у 4 % пациентов с циррозом HCV-этиологии. При алкогольной этиологии цирроза у пациентов, продолжающих употреблять алкоголь, декомпенсация функции печени, как правило, ассоциирована с развитием острой печеночной недостаточности на фоне хронической [98].

1.3.2. Синдром портальной гипертензии

Портальная вена — сосуд, собирающий кровь из капилляров желудка, селезенки, кишечника и поджелудочной железы и приносящий ее в капиллярную систему печени. Воротная вена образуется из слияния верхней брыжеечной и селезеночной вен позади головки поджелудочной железы приблизительно на уровне II поясничного позвонка. Далее вена располагается несколько правее срединной линии; ее протяженность до ворот печени составляет 5,5-8 см. В печени воротная вена делится на сегментарные ветви, сопровождающие ветви печеночной артерии. В норме давление в ней не превышает 7 мм рт. ст. [28].

При нарушении оттока по воротной вене независимо от того, вызвано оно внутри- или внепеченочной обструкцией, портальная кровь оттекает в центральные вены через венозные коллатерали, которые при этом значительно расширяются. Фактически воротная вена расположена между двумя капиллярными сетями, переносящими большой объем крови, поэтому даже небольшое повышение сосудистого сопротивления может привести к значительному повышению давления внутри сосуда [41].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Люсина, Екатерина Олеговна, 2017 год

Список литературы

1. Анисимов А. Ю., Верткин А. Л., Девятов А. В., Дзидзава И. И., Ивашкин В. Т., Киценко Е. А., Котив Б. Н., Лопаткина Т. Н., Маевская М. В., Назы-ров Ф. Г., Огурцов П. П., Павлов Ч. С., Прудков М. И., Хоронько Ю. В., Чжао А. В., Шерцингер А. Г. Практические рекомендации по лечению кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка // Московский хирургический журнал. - 2013 - ^ 34. - № 6. - С. 41-54.

2. Богомолов П. О., Буеверов А. О., Мациевич М. В., Кузьмина О. С., Ворон-кова Н. В., Кокина К. Ю., Федосова Е. В., Гумерова Ю. Ю., Черенкова Е. Н., Без-носенко В. Д., Хруленко Т. О. Результаты скринингового обследования населения Московской области на антитела к вирусу гепатита С с помощью орального экспресс-теста // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2015. - № 6. - С. 39-48

3. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей / Под ред. В. Т. Ивашкина. - 2-е изд. - М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2005.

4. Глушенков Д. В., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. и др. Чувствительность и специфичность фибротеста у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18. № 1 (прилож. № 31). - С. 25.

5. Глушенков Д. В., Коновалова О. Н., Ивашкин В. Т. и др. Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18. № 5 (прилож. № 32). - С. 83.

6. Готье С. В., Мойсюк Я. Г., Хомяков С. М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2014 году: VII сообщение регистра Российского трансплантологического общества // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17. - № 2. - С. 7-22.

7. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: пер. с англ. 4-е изд. / Под ред. И. Н. Денисова, К. И. Сайткулова, В. П. Леонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа,

2015. - 330 с.

8. Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. Пер. с нем.; под общ. ред. В. Т. Ивашкина, А. А. Шептулина. - М.: Медпресс-информ, 2009. С. 11-13, 98-121.

9. Ивашкин В. Т. Острая печеночная недостаточность, развившаяся на фоне хронической // Материалы конференции «Алкоголь, алкоголизм и его последствия». - М., 2015.

10. Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Алкогольно-вирусные заболевания печени: монография. - М.: Литтера, 2007.

11. Ивашкин В. Т., Морозова М. А., Маевская М. В., Соколина И. А., Герман Е. Н., Бундина М. В. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19. -№ 1. - С. 4-15.

12. Комова А. Г. Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе: дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2014. - 123 с.

13. Ланг А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине: руководство для авторов, редакторов и рецензентов. Пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2016. - 480 с.

14. Лечение осложнений цирроза печени: Методические рекомендации для врачей / Под ред. В. Т. Ивашкина, М. В. Маевской, Е. А. Федосьиной. - М.: Лит-терра, 2011. - 59 с.

15. Надинская М. Ю., Люсина Е. О., Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т. Эластогра-фия печени и селезенки в диагностике внепеченочной обструкции воротной вены: пилотное исследование // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -

2016. - Т. 26. - № 4. - С. 62-70

16. О снижении масштабов злоупотребления алкогольной продукцией. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия

человека. [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http: //rospotrebnadzor. ru/about/info/news/news_detail s. php?ELEMENT_ID=5533

17. Осипов Л. В. Технологии эластографии в ультразвуковой диагностике. Обзор // Диагностическая радиология и онкотерапия. - 2013. - № 3-4. - С. 5-22.

18. Павлов Ч. С. Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах В и С: дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 2009. - 278 с.

19. Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т. 17. -№ 1. - С. 90.

20. Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Томкевич М. С., Коган Е. А., Ивашкин В. Т. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2006. - Т. 16. - № 1. - С. 20-29.

21. Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Шульпекова Ю. О., Коган Е. А., Ивашкин В. Т. Современные методы ранней диагностики фиброза печени // Клиническая медицина. - 2005. - Т. 83. - № 12. - С. 58-60.

22. Пропедевтика внутренних болезней / Под редакцией В. Т. Ивашкина, В. А. Султанова и О. М. Драпкиной. 3-е изд. - М.: Литтерра, 2007.

23. Современное состояние проблемы цирроза печени. Постановление бюро отделения клинической медицины РАМН от 25.09.2008 г. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19. - № 1. - С. 87-88.

24. Стукова Ю.А, Краснякова Е. А., Морозов С. В., Кучерявый Ю. А., Маев-ская Е. А., Маев И. В. Применение ультразвуковой эластографии для оценки риска развития осложнений цирроза печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2015. - № 6. - С. 39-48.

25. Федосьина Е. А. Особенности течения заболевания и прогноз жизни больных циррозом печени с асцитом : дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2006. - 116 с.

26. Федосьина Е. А., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Принципы терапии портальной гипертензии у больных циррозом печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - Т. 22. - № 5. - С. 46-55.

27. Чуланов В. П. Актуальные аспекты эпидемиологии и диагностики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации // Межведомственная научно-практическая конференция «Инфекционные болезни - актуальные проблемы, методы борьбы и профилактика». Москва, 28-29 апреля 2015 г.

28. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. - М.: ГЭОТАР, 1999 г. - 864 с.

29. Adrian J. Dickson S., Hayes P. C., Forrest E. H., Mills R., Tripathi D., et al. Multicentre randomised controlled study comparing carvedilol with variceal band ligation in the prevention of variceal rebleeding // Journal of Hepatology. - 2014. -Vol. 61. - P. 1014-1019.

30. Arena U., Lupsor Platon M., Stasi C., Moscarella S., Assarat A., Bedogni G., et al. Liver stiffness is influenced by a standardized meal in patients with chronic hepatitis C virus at different stages of fibrotic evolution // Hepatology. - 2013. - Vol. 58. -№ 1. - Р. 65-72.

31. Arena U., Vizzutti F., Corti G., Ambu S., Stasi C., Bresci S., et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography // Hepatolo-gy. - 2008. - Vol. 47. - № 2. - P. 380-4.

32. Arvaniti V, D'Amico G., Fede G., Manousou P., Tsochatzis E., Pleguezue-lo M., Burroughs A. K. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis // Gastroenterology. - 2010. - № 139. -P. 1246-1256.

33. Augustin S., Milln L., Gonzale A., Martell M., Gelabert A., Segarra A., et al. Detection of early portal hypertension with routine data and liver stiffness in patients with asymptomatic liver disease: A prospective study // Journal of Hepatology. -2014. - Vol. 60. - P. 561-569.

34. Bamber J., Cosgrove D., Dietrich C. F., Fromageau J., Bojunga J., Calliada F., et al. EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Ultrasound Elastography. Part 1: Basic Principles and Technology // Ultraschall in Medicine. -

2013. - № 3. - P. 169-184.

35. Bataller R., Rombouts K., Altamirano J., Marra F. Fibrosis in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25. -№ 2. - P. 231-44.

36. Berzigotti A., Ashkenazia E., Revertera E., et al. Non-invasive diagnostic and prognostic evaluation of liver cirrhosis and portal hypertension // Dis Markers. -2011. - Vol. 31. - № 3. - P. 129-38.

37. Berzigotti A., De Gottardi A., Vukotic R., Siramolpiwat S., Abraldes J. G., García-Pagan J. C., et al. Effect of Meal Ingestion on Liver Stiffness in Patients with Cirrhosis and Portal Hypertension // PLOS ONE. - 2013. - Vol. 8. - № 3.

38. Berzigotti A., Seijo S., Arena U., Abraldes J.G, Vizzutti F., García-Pagán J. C., et al. Elastography, Spleen Size, and Platelet Count Identify Portal Hypertension in Patients With Compensated Cirrhosis // Gastroenterology. - 2013. - № 144. -P. 102-111.

39. Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M., Valla D. C., Roudot-Thoraval F. The Burden of liver disease in Europe A review of available epidemiological data // Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - № 3. - P. 593-608.

40. Bolognesi M., Di Pascoli M., Verardo A., Gatta A. Splanchnic vasodilation and hyperdynamic circulatory syndrome in cirrhosis // World Journal of Gastroenterology. -

2014. Vol. 14. - № 10. - P. 2555-2563.

41. Bosch J., Abraldes J. G., Berzigotti A., García-Pagan J. C. The clinical use of HVPG measurements in chronic liver disease. Nat // Rev. Gastroenterol. Hepatol. -2009. - Vol. 6. - № 10. - P. 573-582.

42. Bosch J., Berzigotti A., Garcia-Pagan J. C., Abraldes J. G. The management of portal hypertension: Rational basis, available treatments and future options // Journal of Hepatology. - 2008. - № 48. - P. 68-92.

43. Bosch J., Berzigotti A., Seijo S., Reverter E., et al. Assessing portal hypertension in liver diseases // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 7. - № 2. -P. 141-155.

44. Calvaruso V., Dhillon A. P., Tsochatzis E., Manousou P., Grillo F., Germa-ni G., et al. Liver collagen proportionate area predicts decompensation in patients with recurrent hepatitis C virus cirrhosis after liver transplantation // Journal of Gastroenter-ology and Hepatology. - 2012. - № 27. - P. 1227-1232.

45. Castera L., Foucher J., Bernard P. H., Carvalho F., Allaix D., Merrouche W., et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - № 3. - P. 828-35.

46. Castera L., Garcia-Tsao G., et al. When the Spleen Gets Tough, the Varices Get Going // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144. - № 1. - P. 19-22.

47. Castera L., Pinzani M. Biopsy and non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? // Gut. - 2010. - Vol. 59. - № 7. - P. 861-6.

48. Castera L., Pinzani M., Bosch J. Noninvasive evaluation of portal hypertension using transient elastography // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - P. 696-703.

49. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P. 343-350.

50. Cho E. J., Cho E. J., Kim M. Y., Lee J. H., Lee I. Y., Yoo L. L., Hee C., et al. Diagnostic and prognostic values of noninvasive predictors of portal hypertension in patients with alcoholic cirrhosis // PLOS ONE. - 2015. - Vol. 10. - № 7.

51. Chrostek L., Panasiuk A. Liver fibrosis markers in alcoholic liver disease // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - № 25. - P. 8018-8023.

52. Cirrhosis: a practical guide to management / Ed. by Samuel S. Lee, Richard Moreu. - UK.: Wiley-Blackwell, 2015.

53. Colecchia C., Colli A., Casazza G., Mandolesi D., Schiumerini R., Reggia-ni L. B., et al. Spleen stiffness measurement can predict clinical complications in Compensated HCV-related cirrhosis: A prospective study // Journal of Hepatology. - 2014. -Vol. 60. - P. 1158-1164.

54. Colecchia A., Montrone L., Scaioli E., Bacchi-Reggiani M. L., Colli A., Casazza G., et al. Measurement of Spleen Stiffness to Evaluate Portal Hypertension and the Presence of Esophageal Varices in Patients With HCV-Related Cirrhosis // Gastroenterology. - 2012. - № 143. - P. 646-654.

55. Cosgrove D., Piscaglia F., Bamber J., Bojunga J., Correas J.-M., Gilja O. H., et al. EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Ultrasound Elas-tography. Part 2: Clinical Applications // Ultraschall in Medicine. - 2013. - № 34. -P. 238-253.

56. D'Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies // Journal of Hepatol-ogy. - 2006. - Vol. 44. - № 1. - P. 217-231.

57. de Franchis Roberto on behalf of VI Faculty Expanding consensus in portal hypertension report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 63. -P. 743-752.

58. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 63 -P. 237-264.

59. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis // Journal of Hepatology. -2010. - Vol. 53. - № 3. - P. 397-417.

60. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - № 4. - P. 908-943.

61. Fernandez M., Semela D., Bruix J., Colle I., Pinzani M., Bosch J. Angiogenesis in liver disease // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 50. - P. 604-620.

62. Fleming K. M., Aithal G. P., Solaymani-Dodaran M., Card T. R., West J. Incidence and prevalence of cirrhosis in the United Kingdom, 1992-2001: a general population-based study // Journal of Hepatology. - 2008. - Vol. 49. - № 5. - P. 732-738.

63. Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J., Castera L., Le Bail B., Adhoute X., et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 403-408.

64. Garcia-Pagan J.C, Caca K., Bureau C., Laleman W., Appenrodt B., Luca A., et al. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding // New England Journal of Medicine. - 2010. - № 362. - P. 2370-2379.

65. Garcia-Tsao G., Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 823-832. Hepatology: a clinical textbook. 5th ed. Ed. by Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer. - Flying publisher, 2014.

66. Garcia-Tsao G., Bosch J., Groszmann R. J. Portal Hypertension and Variceal Bleeding — Unresolved Issues. Summary of an American Association for the Study of Liver Diseases and European Association for the Study of the Liver Single-Topic Conference // Hepatology. - 2008 - Vol. 47. - № 5.

67. Garcia-Tsao G., Friedman S., Iredale J., Pinzani M. Now There Are Many (Stages) Where Before There Was One: In Search of a Pathophysiological Classification of Cirrhosis // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - № 4. - P. 1445-1449.

68. Gines P., Fernandez J., Durand F., Saliba F. Management of critically-ill cirrhotic patients // Nature. - 2009. - Vol. 6. - P. 573-582.

69. Gracia-Sancho J., Maeso-Díaz R., Bosch J. Pathophysiology and a Rational Basis of Therapy // Journal of Digestive Disease. - 2015. - Vol. 33. - № 4. - P. 508514.

70. Grigorescu M. Noninvasive Biochemical Markers of Liver Fibrosis // Journal Gastrointestinal and Liver Disease. - 2006. - Vol. 15. - № 2. - P. 149-159.

71. Groszmann R. J., Wongcharatrawee S. The hepatic venous pressure gradient: anything worth doing should be done right // Hepatology. - 2004. - № 39. - P. 280282.

72. Guo Y. L., Lu X. L., Cheng Y., Shi H. T., Xie D. H., Li H., Dong L. Combination measurement of liver and spleen stiffness with portal vein width to evaluate risk of

bleeding in esophageal and gastric varices patients // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2016. - Vol. 24. - № 1. - P. 56-61.

73. Hytiroglou P., Snover D. C., Alves M., Balabaud C., Bhathal P. S., Bioulac-Sage P., et al. Beyond "Cirrhosis" A Proposal From the International Liver Pathology Study Group // American Journal of Clinical Pathology - 2012. - № 137. - P. 5-9.

74. Iwakiri Y. Pathophysiology of portal hypertension // Clin. Liver Dis. - 2014. -Vol. 18. - № 2. - P. 281-291.

75. Kim M. Y., Woo K. J., Soon K. B. Invasive and non-invasive diagnosis of cirrhosis and portal Hypertension // World Journal of Gastroenterology. - 2014. -Vol. 20. - № 15. - P. 4300-4315.

76. La Brecque D., Khan A. G., Sarin S. K., Le Mair A. W. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Practice Guideline Esophageal Varices // World Gastroenterology Organisation [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/ esophageal-varices/esophageal-varices-english/

77. La Mura V., Nicolini A., Tosetti G., Primignani M. Cirrhosis and portal hypertension: The importance of risk stratification, the role of hepatic venous pressure gradient Measurement // World Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 7. - № 4. - P. 688695.

78. Lemoine M., Katsahian S., Ziol M., Nahon P., Ganne-Carrie N., Kazemi F., et al. Liver stiffness measurement as a predictive tool of clinically significant portal hypertension in patients with compensated hepatitis C virus or alcohol-related cirrhosis // Alimentary Pharmacology and Therapy. - 2008. - № 28. - P. 1102-1110.

79. Lok A. S. et al. Predicting cirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratory tests: results of the HALT-C cohort // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. -P. 282-292.

80. Lombardi R., Buzzetti E., Roccarina D., Tsochatzis E. Non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with alcoholic liver disease // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21. - № 39. - P. 11044-11052.

81. Marra F., Arena U., Vizzutti F., Abraldes J. G., Corti G., Stasi C. Reliability of transient elastography for the diagnosis of advanced fibrosis in chronic hepatitis C // Gut. - 2008. - Vol. 57. - № 9. - P. 1288-1293.

82. Masuzak R., Yamashiki N., Sugawara Y., Yoshida H., Tateishi R., Tamura S. Assessment of liver stiffness in patients after living donor liver transplantation by transient elastography // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2009. - № 44. -P. 1115-1120.

83. Mokdad A. A., Lopez A. D., Shahraz S., Lozano R., Mokdad A. H., Stanaway J., et al. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis // BMC Medicine. - 2014. - № 12. - P. 145.

84. Moreau R., Jalan R., Gines P., Pavesi M., Angeli P., Cordoba J., Durand F., et al. Acute-on-Chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis // Gastroenterology. - 2013. - № 144. - P. 14261437.

85. Mueller S., Karl Seitz H. K., Rausch V. Non-invasive diagnosis of alcoholic liver disease // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20. - № 40. -P. 14626-14641.

86. Norstrom T., Ramstedt M. Mortality and population drinking: a review of the literature // Drug. Alcohol. Rev. - 2005. - Vol. 4. - № 6. - P. 537-547.

87. Novelli P. M., Cho K., Rubin J. M. Sonographic assessment of spleen stiffness before and af-ter transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement with or without concurrent em-bolization of portal systemic collateral veins in patients with cirrhosis and portal hypertension: a feasibility study // J. Ultrasound. Med. - 2015. -Vol. 34. - № 3. - P. 443-449.

88. Ophir J. et al. Elastography: Imaging the Elastic Properties of Soft Tissues with Ultrasound // J. Med. Ultrasonics. - 2002. - P. 155-171.

89. Pavlov C. S., Casazza G., Nikolova D., Tsochatzis E., Burroughs A. K., Ivash-kin V. T., Gluud C. Transient elastography for diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosis in people with alcoholic liver disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2015. - Is. 1. - № CD010542.

90. Pavlov C. S., Casazza G., Semenistaia M., Nikolova D., Tsochatzis E., Li-usina E., Ivashkin V. T., Gluud C. Ultrasonography for diagnosis of alcoholic cirrhosis in people with alcoholic liver disease (Review) // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2016. - Is. 3. - № CD011602.

91. Parkes J., Roderick P., Harris S., Day C., Mutimer D., Collier J., Lombard M., Alexander G. et al. Enhanced liver fibrosis test can predict clinical outcomes in patients with chronic liver disease // Gut. - 2010. - Vol. 59. - № 9. - P. 1245-51.

92. Perelló A., Escorsell A., Bru C., et al. Wedged hepatic venous pressure adequately reflects portal pressure in hepatitis C virus-related cirrhosis // Hepatology. -1999. - Vol. 30. - № 6. - P. 1393-1397.

93. Pinzani M., Pathophysiology of Liver Fibrosis // Digestive Disease. - 2015. -№ 33. - P. 492-497.

94. Pinzani M., Rombouts K., Colagrande S. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management // Journal of Hepatology. - 2005. - № 42. - P. 22-36.

95. Qamar A. A., Grace N. D., Groszmann R. J., et al. Incidence, prevalence and clinical significance of abnormal hematologic indices in compensated cirrhosis // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2009. - Vol. 7. - № 6. - P. 689-695.

96. Ripoll C., Bañares R., Rincón D., Catalina M. V., Lo Iacono O., Salcedo M., et al. Influence of hepatic venous pressure gradient on the prediction of survival of patients with cirrhosis in the MELD Era // Hepatology. - 2005. Vol. 42. - P. 793-801.

97. Rosselli M., Macnaughtan R., Jalan R., Pinzani M. Beyond scoring: a modern interpretation of disease progression in chronic liver disease // Gut. - 2013. - Vol. 62. -№ 9. - P. 1234-1241.

98. Schuppan D., Afdhal N. H. Liver cirrhosis // Lancet. - 2008. - № 371. -P. 838-851.

99. Sharma P., Kirnake V., Tyagi P., Bansal N., Singla V., Kumar A., Arora A. Spleen stiffness in patients with cirrhosis in predicting esophageal varices // American Journal of Gastroenteroligy. - 2013. - Vol. 108. - № 7. - P. 1101-1107.

100. Stefanescu H., Procopet B., Noninvasive assessment of portal hypertension in cirrhosis: Liver stiffness and beyond // World Journal of Gastroenterology. - 2014. -Vol. 20. - № 45. - P. 16811-16819.

101. Suk T. K., Hepatic venous pressure gradient: clinical use in chronic liver disease // Clin. Mol. Hepatol. - 2014. - Vol. 20. - № 1. - P. 6-14.

102. Testa R., Testa E., Giannini E., Borro P., Milazzo S., Isola L., Ceppa P., Lantieri P. B., Risso D. Noninvasive ratio indexes to evaluate fibrosis staging in chronic hepatitis C: role of platelet count/spleen diameter ratio index // Journal of Internal Medicine. - 2006. - Vol. 260. - № 2. - P. 142-50.

103. Triantos C. K., Nikolopoulou V., Burroughs A. K. Review article: the therapeutic and prognostic benefit of portal Pressure reduction in cirrhosis // Alimentary Pharmacology and Therapy. - 2008. - № 28. - P. 943-952.

104. Tsochatzis E., Bruno S., Isgro G., Hall A., Theocharidou E., Manousou P., Dhillon A. P., Burroughs A. K., Luong T. V. Collagen proportionate area is superior to other histological methods for sub-classifying cirrhosis and determining prognosis // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 60. - P. 948-954.

105. Tsochatzis E., Calvaruso V., Dhillon A. P., Manousou P., Grillo F., Germa-ni G., et al. Liver collagen proportionate area predicts decompensation in patients with recurrent hepatitis C virus cirrhosis after liver transplantation // Journal of Gastroenter-ology and Hepatology. - 2012. - Vol. 27. - P. 1227-1232.

106. Vizzutti F., Arena U., Romanelli R. G., Rega L., Foschi M., Colagrande S., et al. Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in patients with HCV-related cirrhosis // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - № 5.

107. Westbrook C., Rachel H., Dusheiko G. Natural history of hepatitis // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 61. - P. 58-68.

108. WHO. European Status Report on Alcohol // World Health Organisation. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/128065/e94533.pdf

109. Zehetner J., Shamiyeh A., Wayand W., Hubmann R. Results of a new method to stop acute bleeding from esophageal varices: implantation of a self-expanding stent // Surg Endosc. - 2008. - Vol. 22. - P. 2149-2152.

110. Zykus R., Jonaitis L., Petrenkiene V., Pranculis A., Kupcinskas L. Liver and spleen transient elastography predicts portal hypertension in patients with chronic liver disease: a prospective cohort study // BMC Gastroenterol. - 2015. - Vol. 15. - № 1. -P. 183.