Клинико-диагностическое значение маркеров воспаления при ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Салахова, Гузель Махмутовна

• Салахова, Гузель Махмутовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Салахова, Гузель Махмутовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

1.1 Про- и противовоспалительные цитокины в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца

1.2 С-реактивный белок и его значение в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ

СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

3.1 С-РБ и провоспалительные цитокины при стабильной стенокардии

3.2 Противовоспалительные цитокины при стабильной стенокардии

ГЛАВА 4. ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

4.1 С-РБ и провоспалительные цитокины при нестабильной стенокардии

4.2 Противовоспалительные цитокины при нестабильной стенокардии

4.3 Прогностическая значимость С-РБ, про- и противовоспалительных цитокинов у больных нестабильной стенокардией при длительном проспективном наблюдении

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение маркеров воспаления при ишемической болезни сердца»

Актуальность проблемы.

ИБС является наиболее актуальной проблемой кардиологии в связи широкой распространенностью и высоким риском развития сердечнососудистых осложнений и смерти [2-4, 21, 22, 44, 62, 63, 91].

Существенная роль в развитии атеросклероза и возникающей на его основе ИБС принадлежит иммуновоспалительным реакциям, к потенциальным провоспалительным факторам относятся окисленные JillH и провоспали-тельные цитокины [28, 29, 38-40, 135, 163, 199, 200].

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а) являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживают местное воспаление в атеросклеротической бляшке, активируя клетки эндотелия и индуцируя экспрессию молекул адгезии и хемокинов, белков острой фазы, протромбо-тическую активность эндотелия [123, 138, 163].

Противовоспалительные цитокины (ИЛ- 4, ИЛ-10) угнетают секрецию провоспалительных цитокинов, подавляют активность макрофагов, уменьшают экспрессию молекул адгезии и снижают цитотоксичность [29, 160, 163, 302].

Реальность воспалительной теории атеросклероза подтверждается обнаружением в крови больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего ИБС, повышенного уровня маркеров системного воспалительного ответа, из которых наиболее изучен С-РБ [23, 39, 40, 92, 93-98, 214].

Известно, что синтез и секреция С-РБ регулируется провоспалительны-ми цитокинами, в первую очередь ИЛ-6, а также ИЛ-1 и ФНО-а на уровне транскрипции гена С-РБ [34, 35, 39, 98].

Однако роль таких медиатов воспаления, как про- и противовоспалительные цитокины, в клинических условиях у больных ИБС остается недостаточно ясной, хотя в эксперименте [122] и отдельных клинических работах

19]' подтверждено* их участие в, становлении хронического воспаления и ишемии 'миокарда.

В литературе имеются немногочисленные и разноречивые сведения, касающиеся оценки» экспрессии провоспалительных. цитокинов при отдельных формах ИБС, таких как инфаркт миокарда и стабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность [13-, 18, 30, 50].

В то же время отсутствуют данные по комплексной оценке параметров, как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов иС-РБ при стабильной и< нестабильной- стенокардии, не установлена их клинико-диагностическая значимость в оценке тяжести течения ИБС.

Не определено их прогностическое значение у больных нестабильной стенокардией при-длительном* проспективном наблюдении.

В. связи с этим, оценка особенностей иммуновоспалительных реакций при, различном течении стенокардии^ для- установления диагностического и прогностического4значения маркеров» воспаления у больных ИБС представляется актуальным.

Цель исследования: Установить «особенности экспрессии про- и противовоспалительных цитокинов, С-РБ при-стабильном и нестабильном течении ИБС для определения» их клинико-диагностической; и* прогностической значимости.

Задачиисследования:

1.Исследовать уровниС-РБ, провоспалительных- (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных. (ИЛ- 4, ИЛ-10) цитокинов у больных стабильной-стенокардией различных функциональных классов.

2. Анализировать, содержание С-РБ, про- и противовоспалительных цитокинов у больных нестабильной-стенокардией в зависимости от тяжести течения заболевания.

3. Дать сравнительную характеристику показателей про- и противовоспалительных цитокинов, С-РБ при стабильном и нестабильном течении ИБС, установить их диагностическую значимость.

4. Выявить взаимосвязи параметров иммунного воспаления с клинико-функциональными показателями у больных ИБС с тяжелым течением стенокардии.

5. Установить прогностическую значимость показателей С-РБ, про- и противовоспалительных цитокинов у больных нестабильной стенокардией при длительном проспективном наблюдении.

Научная новизна.

Установлено впервые, что формирование клинического течения ИБС взаимосвязано с активацией иммуновоспалительных реакций, выраженность которой ассоциируется с тяжестью течения стенокардии.

Выявлено, что прогрессирующее течение ИБС с развитием нестабильной стенокардии характеризуется существенным падением активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, гиперэкспрессией провоспали-тельных цитокинов ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а и повышенным синтезом С-РБ.

Наиболее значимые иммунологические сдвиги зарегистрированы у больных НС II-III классов.

Показано, что возрастание уровней ИЛ-4 и ИЛ-10 при нормальных показателях провоспалительных цитокинов и С-РБ характерно для легкого течения стабильной' стенокардии (ПФК), а при высоком ФК стенокардии отмечается повышенная продукция С-РБ, ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а на фоне низкой активности противовоспалительных цитокинов.

Впервые установлено, что тяжелое осложненное течение нестабильной стенокардии с неблагоприятным исходом заболевания ассоциируется с гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов, повышенным синтезом С-РБ и подавлением активности противовоспалительных цитокинов.

Практическая значимость.

Обоснована целесообразность комплексного исследования показателей про-и противовоспалительных цитокинов, С-РБ во взаимосвязи с клинико-гемодинамическими параметрами, как информативных диагностических и прогностических тестов, а также критериев оценки тяжести течения стенокардии.

Впервые определены маркеры осложненного течения ИБС, предикторы развития сосудистых событий и неблагоприятного исхода при нестабильной стенокардии на основе оценки прогностической значимости показателей про-и противовоспалительных цитокинов, уровня С-РБ при длительном проспективном наблюдении.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. ИБС характеризуется активацией иммуновоспалительных реакций с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, С-РБ, которая развивается на фоне подавления активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10.

Максимальные показатели ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а и С-РБ и низкие параметры противовоспалительных цитокинов обнаружены при нестабильной стенокардии II-III классов.

2. При стабильной стенокардии легкого течения (ПФК) отмечается подъем уровня противовоспалительных цитокинов при нормальных значениях С-РБ и провоспалительных цитокинов.

Возрастание ФК стенокардии сопровождается повышением экспрессии провоспалительных цитокинов и С-РБ, угнетением активности ИЛ-4 и ИЛ-10

3. У больных с тяжелым течением ИБС существует взаимосвязь между показателями, характеризующими иммуновоспалительные реакции, и клинико-гемодинамическими параметрами.

4. Гиперэкспресия провоспалительных цитокинов и повышенная продукция С-РБ на фоне падения активности противовоспалительных цитокинов ассоциируется с осложненным течением нестабильной стенокардии и предсказывает неблагоприятный исход заболевания.

Внедрение. Результаты исследования- внедрены в диагностическую и лечебную работу кардиологического отделения и поликлиники Республиканской клинической больницы г.Уфы.

Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре кардиологии с курсом функциональной диагностики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Российском форуме «Кардиология-2008» (Моска, 2008), III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Тюмень, 2008), 1Г-м съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр кардиологии с курсом функциональной диагностики, терапии ИПО, факультетской терапии, госпитальной терапии № 1, мобилизационной1 подготовки здравоохранения и медицины катастроф, клинической фармакологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава (апрель 2009 г., г.Уфа).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2- в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 239 источников, из них 68 отечественных и 171 зарубежных. Работа изложена на 121 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Салахова, Гузель Махмутовна

ВЫВОДЫ

1. Развитие ИБС характеризуется активацией иммуновоспалительных реакций с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и С-РБ, выраженность которой сопряжена с тяжестью течения стенокардии.

2. На ранних стадиях ИБС - стабильной стенокардии 1-Й функционального класса зарегистрирован подъем активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 при нормальных показателях провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а и С-РБ.

3. По мере возрастания тяжести стабильной стенокардии показатели провоспалительных цитокинов и С-РБ увеличиваются, а параметры ИЛ-4 и ИЛ-10 снижаются.

Наиболее существенные иммунологические сдвиги, характеризующиеся повышением уровней ИЛ-6, ИЛ-1(3, ФНО-а и С-РБ при дефиците противовоспалительных цитокинов, установлены при стабильной стенокардии IV функционального класса.

4. Дестабилизация течения ИБС и развитие нестабильной стенокардии характеризуется падением активности ИЛ-4, ИЛ-10 на фоне гиперэкспрессии ИЛ-6, ИЛ-1(3, ФНО-а и повышенной продукции С-РБ, изменения которых ассоциируются с тяжестью течения заболевания.

Минимальные значения противовоспалительных цитокинов и максимальные показатели С-РБ и провоспалительных цитокинов зарегистрированы у пациентов нестабильной стенокардией II-III классов тяжести.

5. Установлены взаимосвязи между показателями провоспалительных цитокинов и клинико-функциональными параметрами, указывающие на роль активации иммуновоспалительных реакций в формировании клинического течения и прогрессировании ИБС.

6. Осложненное течение нестабильной стенокардии и неблагоприятный исход заболевания ассоциируются с гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов и С-РБ, сопряжены с низкой активностью противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели про- и противовоспалительных цитокинов и С-РБ могут быть использованы в качестве дополнительных информативных диагностических и прогностических тестов, маркеров дестабилизации течения ИБС.

2. Для стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти у больных нестабильной стенокардией рекомендуется определение показателей С-РБ, про- и противовоспалительных цитокинов. Высокие показатели провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-ip, ФНО-а, С-РБ при низкой активности ИЛ-4 и ИЛ-10 указывают на осложненное течение заболевания и предсказывают неблагоприятный исход.

3. Для ранней диагностики активации иммуновоспалительных реакций целесообразно исследование параметров С-РБ, про- и противовоспалительных цитокинов.

Информативным и доступным методом выявления активации иммуновоспалительных реакций у больных ИБС является определение уровня мар- < кера воспаления - С-РБ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Салахова, Гузель Махмутовна, 2009 год

1. Аронов* ДМ. Лечение иг профилактика атеросклероза. М: Триада X, 2000: 411 с. '

2. Арутюнов* Г.П. Бета-блокаторы и сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность 2002; 3; 1: 27-28.

3. Арутюнов Г.П:, Розанов А.В. Применение тромболитической терапии в* лечении кардиогенного шока. Сердце 2003; 2:18-19:

4. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина^ сердечной недостаточности/

5. Сердечная недостаточность 2004; 5:2:77-78. 6: Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления» и поражения сосудов: Рольг нейтрофилов. Биохимия 1997; 62:659-668.

6. Братчик А.М:, Каменев В.Ф: Фибринолиз; интерлейкины w кардиальнышатеросклероз. Клин»мед 1992; 2:32-34.

7. Бузиашвили Ю.Н., Ключников И.В., Мелконян A.M. и, др. Ишемическоеремоделирование левого желудочка. Кардиология 2002;-10:88-93.

8. Васляева С.Н., Люсов ВгА., Циганкова О.В. и др.1 Безболевая ишемия миокарда: патогенетические и патофизиологические механизмы. Росс кард журнал 2004; 4:74-83.

9. Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н. и др. Особенности систолическойфункции и ремоделирования левого желудочка.у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца: Сердечная- недостаточность 2003; 4(2):79-80,

10. Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н. и др. Особенности диастолическойфункции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальнойгипертензией и ишемической болезнью сердца. Сердечная, недостаточность 2003; 5(4):190-192.

11. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция.как фактор развития атеросклероз и<егоюсложнений. Кардиология 2000; 40(2):67-71.

12. Волков.В.И!, Серию С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ИБС. Кардиология 2002; 9:12-16^

13. Визир^В.А.3 Березин А.Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формированиями прогрессировашш сердечной недостаточности. Тер архив 2000; 4:77-80?

14. Гомазков.О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты. Кардиология 2001; 2: 50-54.

15. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. Клинико-иммунологические критерии оценки прогноза. и лечения атеросклероза и ревматизма. Журнал АМН Украины 1998; 1:78-87.

16. Доценко Э.А., Юпатов П.И., Чиркин А.А. Холестерин и липопротеины. низкой плотности^ как эндогенные иммуномодуляторы. Клин иммунопа-тол 2001; 3:6-14.

17. Закирова А.Н., Мухаметрахимова А.Р., Закирова Н.Э.- Состояние систолической функции левого желудочка и'активность провоспалительных цитокинов-при остром инфаркте миокарда. Сердечная недостаточность 2005; 4(32):162-165.

18. Закирова Н.Э, Закирова* А.Н., Габидуллин P.P. Клинико-гемодинамические эффекты карведилола, влияние наг перекисное окисление липидов и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца. Сердечная недостаточность. 2006; 1:14-16.

19. Капелько В.И. Эволюция концепции-и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда. Кардиология 2005; 9:55-6 К

20. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная» ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. Реафарм; М.2003: 256с.

21. Карпов Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной^ гипертонией:„особенности течения и выбор терапии. Кардиология 2005; 12:87-92.

22. Кремнев^ Ю.А., Шалаев-С.В. Модифицированные липопротеины низкой плотности: роль в патогенезе острых коронарных синдромов. Росс. Кард. Журнал 2004; 2. 70-75.

23. Ковалев И.А., Марцинкевич Г.И., Суслова-Т.Е., Соколов'А.А. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по»атеросклерозу наследственностью. Кардиология 2004; 1:39i42.

24. Климов А.И., Никульчева- Н.Г. Липиды, липопротеиды» и атеросклероз. СПб; 1995:175с.26: Кузник Б.И., Васильев И.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.1: 1989: 262с.

25. Ланкин В.З., Тихазе-А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксидантьгв>комплекснойтерапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология 2004; 2:72-81.

26. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? Укр кар-диол журнал 2002; 5:45-49.

27. Мазуров В^И., Столов С.В., Липецкая Н.Э. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС. Клин мед 1999; 11:23-27.

28. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защиты сердца. М.:Наука 1993: 158с.

29. Миролюбова О.А., Добродеева Л.К., Аверина М. и др. Роль цитокинов иапоптоза в развитии постреперфузионного синдрома после операции на открытом сердце с искусственным кровообращением. Кардиология 2001; 41(1):67-69.

30. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление. Арх пат. 1995; 57(1 ):417-443.

31. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атерогенез.

32. Успехи совр биологии 1996; 116:320-331.

33. Нагорнев В.А., Кетлинский С.А. Клеточно-молекулярные механизмы становления и развития атерогенеза (СБ40-СД40Ь — иммунорегуляторный сигнал). Бюл экспер биол 1999; 128(10):364-371.

34. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов. Иммунология 1998; 6:19-25.

35. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной'сердечной недостаточности: роль цитокинов. Кардиология 1999; 39(1):66-73.

36. Насонов E.JL Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999; 39(2):81-85.

37. Насонов E.JI. Иммунологические маркеры атеросклероза. Терапевтический архив 2002; 5:80-85.

38. Наумов В.Г., Сумороков А.Б., Ежов М.В. и др. Показатели хроническоговоспаления у больных ишемической болезнью сердца при развитии рес-теноза в коронарном стенте. Кардиология 2005; 1: 14-18.

39. Некрутенко JI.A. Тромбофилии: современное состояние проблемы: Лекция. Перм мед журн. 1999; 16:45-50.

40. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов. Гематол и транфузиол 1999; 2:43-47.

41. Оганов P.F., Масленникова5- Г.Я. Профилактика, сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний,— основа улучшения демографической' ситуации в России. Кардиоваск. терапия* и профилактика- 2005; 3:4-9.

42. Панченко Е.П. Механизмы развития-острого коронарного синдрома. Рус мед-журнал 2000; 8:359-360.«

43. Ребров-А.Л., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в'развитии атеросклероза. Терапевтический;архив 2004; 1:78-82.

44. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клеткив иммунопатологии. Тер арх1992; 3:150-157.

45. Сапина А.И., Васильева Е.Ю., Шпектор А.В: Прогностическое значение1 содержания- С-реактивного-белка и фибриногена у больных острым коронарным- синдромом-. Кардиоваск.терапия и профилактика 2003; 2(5):75-78.

46. Сергеева.Е.Г. Огурцов Р.П., Зиновьева Н.А. и др. Туморнскротизирую-щий фактор и состояние иммунореактивности у больных ишемической болезнью сердца: клинико- иммунологические сопоставления. Кардиология 1999; 39(3):26-28.

47. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека. Иммуно-логияТ998; 3:9-17.

48. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины. Иммунология 1999; 4:9-14.

49. Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Максимов Т.А. и др. Влияние ингибиторов АПФ на цитокиновую активацию и дисфункцию эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью. Гедеон Рихтер в СНГ 2004; 4(8):60-64.

50. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская JI.A. и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца: Кардиология 2004; 9:50-57.

51. Тертов В.В. Множественно-модифицированные липопротеиды- низкой плотности, циркулирующие в крови человека. Ангиология и сосудистая хирургия 1999; 5:218-240.

52. Ушакова А.В. Оксид азота и сердечная недостаточность. Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. В кн.Юльбинская Л.И., Маркина С.С. Сборник научных трудов, посвящ. 240-летию ММА им.Сеченова. М.; 1999: 17-29.

53. Цыпленкова В.Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гиберни-рующий и оглушенный миокард». Кардиология 2005; 9: 43-46.

54. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего. Сердце 2002; 1:6-8.

55. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М^Мир 1993:347с.66.s Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии. Иммунология'1998; 2:9-13.

56. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология 1997; 5:7-13.

57. Ault K.A., Cannon C.P., Mitchell J. et al. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome: results from the TIMI-2 trial. Thrombolysis in myocardial infarction. J Amer Coll Cardioligy 1999; 33:634-639.

58. Azur R.R., Waters D.D: The inflammatory etiology of unstable angina. Am Heart J 1996; 132:1101-1106.

59. Balligand J.L., Ungureani-Longrous D., Simmons W.W. et al. Cytokine-inducible nitric oxide synhase (iNOS) expression in cardiac myocytes. J* BioL Chem 1994; 269:27580-27588i

60. Barath P., Fischbein M., Coo J. Detection and localization of tumor necrosis factor in human atheroma. Am J Cardiol l990; 65:297-302.

61. Bachetti., Ferrari R. The Dynamic Balance between heart function and'immune activation. Eur Heart. 1998; 19:681-682.

62. Benamer H, Steg P.G., Benessiano J. et al. Comparison of the prognostic valueof C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1998; 82:845—850.

63. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 1995; 91:24882496.

64. Bhakdi S., Dorveiler В., Kirchmann R. et al. One the pathogenesis of atherosclerosis: enzymatic transformation of human low density lipoprotein to an atherogenetic moiety. J Exp'Med 1993, 182:1959-1971.

65. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler Thromb vascular Biol 1999; 19:2348-2354.

66. Biasucci L.M., Vielli A., Liuzzo G. Elevated Levels of IL-6 in unstable angina. Circulation 1996; 94:874-877.

67. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R. et al. Elevated levels of C-reactive proteinat discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99:855-860.

68. Bickel C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Influence of HMG-CoA reductuse inhibitors on marhers of coagylation, systemic inflammation and soluble cell aghesion. Jnt J Cardiol 2002; 82(1):25-31.

69. Bonow R.O., Bacharach S.L., Green M.V. Prognostic implications of symptomatic versus asymptomatic (silent) myocardial ischemia by exercise in mildly symptomatic and asymptomatic pts. Amer J Cardiol 1987; 60:778-783.

70. Boulanger C.M., Tanner F.G., Bea M.X. et al. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endotelin from human and porcine endothelium. CirculalRes 1992; 70:1191-1197.

71. Bozcurt В., Kribbs S.B., Clubb F J. et al. Pathophysiologically relevant concentration of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998; 97:1382-1391.

72. Blum A., Miller H. Role of cyiokines in heart failure. Am Heart J 1998; 135:181-186.

73. Braily G., Dorleans- Juste P. Cytokine- induced free radicals and:their roles inmyocardial dysfunction. Cardiovasc Res 1999; 42:576-577.

74. Brand K., Eisele Т., Kreusel U. et al. Desregulation of monocytic nuclear factor-kappa1 В> by oxidized low-density lipoprotein. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:1901-1909.

75. Braunvald E., Kloner R. The stunned myocardium: prolonged, postischemic, ventricular dysfunction. Circulation 1982; 66:1146-1149:

76. Braunvald E., Jones R.H., Mark D.B. et al. Diagnosing and managing unstable 1angina. Circulation 1994; 90:613-622.

77. Bryant D., Becker L., Richardson Jt et al. Cardiac failure in- transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-ct. Circulation 1998; 97:1375-13S1.

78. Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M. et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J Amer ColbCardioligy 1999; 34:1512-1521'.

79. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium. Clin Chem 1998; 44:1809-1819.

80. Cao.H., Hagele R.A. C-reactive protein (CRP) 1059G/C polymorphism. J Hum1. Genet 2000; 45:100-101.

81. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Left 1989; 24:237-239.

82. Cavender D.E., Haskard D.O., Joseph В., Ziff M. Interleukin-1 increases the binding of human В and T lymphocytes to endothelian cell monolayers. J Immunol 1986; 136:203-207.

83. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentra tion in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor. Atherosclerosis 2000; 148:139—150.

84. Cook S.A., Poole-Wilson P.A. Cardiac myocyte apoptosis. Eur Hean J 1999; 20:1619-1629.

85. Costelli P., Carbo N., Tessotore L. et al. Tumor necrosis factor-amediated changes in tissue protein turnover in rat cancer cachexia model. J Clin Invest 1993; 92:2783-2789.

86. Danech J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease; prospective study and update meta-analyses. В Med J 2000; 321:199-204.

87. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Rick thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69:377-381.

88. De Geest В., Collen D. Antibodies against oxidized LDL for non-invasive diagnosis of atherosclerotic vascular disease. Eur Heart J 2001; 22:1517-1518.

89. Deedwania P.C., Carbajial E.V. Silent Myocardial Ischemia: Prognostic and Treatment recommendations. Primary cardiology 1991; 17:12:37-48.

90. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease. Ore Res 1995; 77:863-868.

91. Dinarello C. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996; 87:20952147.

92. Dong Q., Wright J.R. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages. J Immunology 1996; 156:4815-4820.

93. Dzau V.J. Atherosclerosis and hypertension: mechanisms and interrelationships. J Cardiovasc Pharm 1990; 15:159-164.

94. Ferrari R. The role of free radicals in the ischemic myocardium. Br Lec Listg 1991;92:108-112.

95. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor-soluble re-ceptos in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation 1995;92:1479-1486.

96. Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D. et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitrix oxide. Science 1992; 257:387-389.

97. Fuster V., Badimor L., Badimor J., Chesebo J. The pathogenesis of coronary artery disease and acute coronary syndrome. N Eugl J Med 1992; 326:242250.

98. Fuster V., Badimor J. Regression and stabilization of atherosclerosis means regression or stabilization of what we don't see in the arteriogram: Eur Heart J 1995; 16:6-12.

99. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90:2126-2146.

100. Ford E.S., Giles W.H. Serum C-reactive protein and self-reported stroke. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arteriocler Thromb Vase Biol 2000; 20:1052-1056.

101. Gabay C, Kushnewr I'. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340:448-454.

102. Gori A.M., Brunellit Т., Pepe C. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients. Eur Heart J 1998; 19:506.

103. Gottlieb S.O. Association between silent myocardial and prognosis: insensi-tivity of angina pectoris as a marker of coronary artery disease activity. Amer J Cardiol 1987; 60(18):33J-38J.

104. Grnu A.J., BuggleF., Becher H. et al. The association of leukocyte count, fibrinogen, and C-reactive protein with vascular risk and ischemic vascular disease. Thromb Res 1996; 82:245—255.

105. Gusseklo J., Schaap M. C.L., Frolich M. et al. C-reactive protein is astrong but nonspecific risk factor of fatal stroke in elderly persons. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1047-1051.

106. Harris T. Bi, Ferrucci I<, Traxy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and'C-reactive protein levels with mortality in the-elderly. Any J Med 1999; 106:506-512.

107. Hasdai D.s, Schenowitz M'.', LeibovitzE. Increased- serum' concentrations of interleukin-ip in patient withcoronaiy artery disease. Heart 1996; 76:24-28:

108. Haverkate F., Thompson S. G., Руке S.D.M.et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina; Lancet 1997; 349:462^466.

109. Hillis G.S., Terregino C.A., Taggart P: et al. P-selectin in-a powefull predictor of early events in patients, with chest pain resume due to myocardial'ischemia. Circulation 2000; 102:11-4991

110. Himta H., Yoshida K., Kishimoto Т., Taga T. Continuous activation of gpl30, a sig-nal-tranducing receptor' component for interleukin-6-refated cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice. Proc Nat Acad Sci USA 1995; 92:4862-4866.

111. Ikeda H., Takajo Y., Jchiki K. et al. Increased soluble form of P-selectin- in blood of patients with unstable angina. Circulation 1995; 92:1693-1696.

112. Ikuta T, Okubo H, Ishibashi H. et al. Human lymphocytes synthesize C-reactive protein. Inflammation 1986; 10:223-232.

113. Imhof A., Froehlich M., Brenner H. et al. Effects of alcohol consumption onsystemic markers of inflammation. Lancet 1998; 357:763—767.

114. Irvin M., Qu R., Chiamvimonvat V. et al. The relationship between tumor necrosis factor-a and myocyte apoprtosis and necrosis: in vivo and in vitro evidence. Circulation 1996; 94:1-32.

115. Kanda Т., Hirao Y., Oschima S. lnterleukin-8 as a sensitive marker of unstable coronary artery disease. Am J Cardiol 1996; 77:304-307.

116. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl.I):10-15.

117. Kelly R.A., Baffigan J.A., Smith T.W. Nitric oxide and cardia function. Circular Res 1996; 79:363-380.

118. Kelly R.A., Smith T.W. Cytokines and cardiac contractive function. Cirulation 1997; 96:778-781.

119. Kishimoto Т., Akira S., Narazaki M. et al. IL-6 family of cytokinesand gpl 130. Blood 1995; 86:1243-1254.

120. Kleindiensi R., Schett C., Amberger A. Atherosclerosis as an autoimmune condition. Israel J Med Sci 1995; 31:596.

121. Kloner R.A., Jennings R'.B. Consequences of brief ischemia: stunning, preconditioning and their clinical implications. Circulation 2001; 104:1:29812989.

122. Killer L.H., Tracy R.P., Sbaten J. et al. forMRFIT research group. Rela tionship of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Am J Epidemiol 1996; 144:537—547.

123. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. Em-Heart J1999; 1 (SuppLT): 19-26.

124. Krejcy K., Schwarzacher S., Ferber W. et al. Expression of VCAM-1 in rabbit iliac arteries is associated with vasodilator dysfunction of regenerated endothelium following balloon injuiy. Atherosclerosis 1996; 122:59-67.

125. Kubota Т., McTiernan C.F., Frye G.S. et al. Cardiac-specific over expression of tumor necrosis factor-a causes lethal myocarditis in transgenic mice. J Card Failure 1997;3:117-124.

126. Kumar A. Thota V., Dee L. el at. Tumor necrosis factor and interleukin-l(3) are responsible for in vitro myocardial'cell depression induced by human-septic shock serum. J Exp Med„1996; 183:949-958.

127. LangelenE.C., Fiers W., Hinsberg V.W. M. Effects of tumor necrosis factor on. prostacyclin production and the barrier function, of human endothelial cell monolayers. Artherioscleros. Thromb 1991; 11:872-881.

128. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91:11:2844-2850.

129. Libby P., Ross R. Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia 1996; 585-594.

130. Zi H., Forsterman U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease: J Pathol 2000; 90:244-245.

131. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of 0-reactive protein and serum amiloid A protein- in patients with severe unstable angina. New Engl J Med 1994; 331:417-424.

132. LiuzzoG., Biasucci E.M., Rebuzzi A.G. et al. Plasma ^protein acute-phase response in unstable angina is not induced by ischemic injury. Circulation 1996; 94: 2373-2380^

133. Liuzo G., Kopecky S.L., Frye R.L. et al. Perturbation of the T-cell repertuar in patients)with.unstable angina: Girculatioml999; 100:2135-2139:

134. Liuzzo G., Colussi G, Ginnetti F. et al. C-reactive protein» directly induces the activation, of the transcription* factor NFkB in human monocytes: a clue to pathogenesis of acute coronary syndromes? Eur Heart J 2001: 22 (Suppl):372.

135. Luesher T.F., Vanhoutte P.M. The Endothelium: Modulator of Cardiovascular Function. Boca Raton 2000; 1-228!

136. Malik I., DaneshJ:, Whincup P. et al. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis!-Lancet 2001; 358:971-975.

137. Mallat Z., Bernard S., Duriez M: et аГ. Protective'role of interleukin-10 in atherosclerosis. Circ Res 1999; 85:17-24.

138. Mann D.J., Young J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role of proin flammatory cytokines. Chest 1994; 105:897-904.

139. Marx N:, Sukhova O.K., Collins T. et al. PPAR a activators inhibit cytokine induced vascular cell adhesion molecule expression in human endothelial cells. Circulation 1999; 99;24:3125-3131.

140. Maseri A., Cianflone-D. Inflammation in acute coronary syndromes. Eur Heart J 2002; 4(Suppl B):8-l<3.

141. Mason M.J., Van Epps D.E. Modulation of 1L-L, tumor necrosis factor, and G5f-mediated murine neutrophil migration by alpha-melanocyte-tirnulating hormone. J Immunol 1989; 142:1646-1651.

142. Matsumori A., Yamada Т., Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart Г1994; 72:561-566.

143. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclear cells. A possible mechanism for ots effect in heart failure. Circulation 1997; 96:1386-1389.

144. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., Shapiro D. Increased concentrations of tumor necrosis factor in «cachectic» patients with severe chronic heart failure. Br Heart J 1991; 66:356-358.

145. Milazzo D., Biasucci L.M., Luciani N. et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. Amer J Cardiology 1999; 84:459-461.

146. Mkhie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R. et al. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration. N Engl J Med 1988; 318:1481-1486.

147. Mendall M.A., Strachman D P., ButtandB.K. et al. C-reactive protein:relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in man. Eur Heart J 2000; 21:1584—1590.

148. Morrow D.A., Rifai N., Ant/nan E.M. et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independentally of and in combination with troponin Tin acute coronary syndrome: a TIMIIIA study. J Am Coll Cardiol 1988; 31:14601465.

149. Moore K.W., O'Garra A., de Waal Malefyt R. et al. Interleukin-10. Annu Rev Immunology 1993 ; 11:165-190.

150. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis. Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. Milan 1998; 25p.

151. Moriel P., Okawabata F.S., Abdalla D.S. Oxidized lipoproteins in blood plasma: possible marker of atherosclerosis progression. Arch Intern Med 1994; 54:2605-2609.

152. К75: MulvhilFN.T., Foley JiB;,, Murphy R: et ali; Evidence-of prolongedunflamma-tioni in unstable angina and? nomQ) wave:- myocardial! infarction!;, Ji Aim Goll! Cardiol 2000; 36:1210-1216.

153. Parissis J., Venetsanou K., Ziras N. Abnomal cytokine expression during the cours of acute myocardial infarction. Eur Heart J 1998; 19:508.

154. PasceriV., Yeh E.T. Tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999; 100:2124-2126.

155. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial'infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation 1990; 81:М6Г-П72.

156. Pindersky Oslund L.J., Headrick C.C., Olvera T. et al. Interleukin-10! block atherosclerotic events in vitro and in vivo. Atheroscler Thtomb Vase Biol 1999; 19:2847-2853.

157. Rader D.L. .Inflammatory Markers of Coronary Risk. NEng J5 Med 2000: 343:1179-H82.

158. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer MJ. e tal. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336:973-979.

159. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998; 97:2007-2011.

160. Ridker P., Hennekens G., Buring J.E., Rifai.N. C-reactive protein and1 other markers of inflammation im the prediction of cardiovascular disease in' women. N Engl J Med 2000; 342:836-843.

161. Ridker P.M., Baring* J.E., Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events. Circulation 2001; 103:491-495.

162. Ridker P.M., CushmamM:, Stampfer M J. et al. Plasma concentration of G-reactive protein and risk of developing peripheral vascular, disease. Circulation 1998; 97:425—428.

163. Ridker P.M., Buring J.E., Shin J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy 1998; 98: 731-733.

164. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362:801-809i

165. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N'Engl J.Med, 1999; 340:115-126.201.. Rohdei.E., Hennekens C.H., Ridker P.M. Survey of C-reactive protein and cardiovascular risk factors in apparently healthy men. Am J Cardiol 1999;84:1018-1022.

166. Roivanen M:, Viik-Kajander M'., Palouso T. et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation 2000;101:252-257.

167. SatohMi, Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997; 29:716-724.

168. Sawyer D.B., Localzo J. Myocardial"hibernation: Rectorative or preterminal' sleep? Circulation 2002; 105:1517-1519.

169. Schelbert H.R. Measurement* of myocardial metabolism in patients with-ischemic heart disease. Am J Cardiol; 1998; 82:5A:61K-67K.

170. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and'atherogenesis. Circulation 1997; 95:1062-1071.

171. Steinbery D., Witztrum J.L. Js the oxidation modification hypothesis relevant to human atheros clero sis?Do the antioxidant trials conducted to date the hypothesis. Circulation2002; 105:2107-2111.

172. Steel D.M., Whitehead A.S. The majior acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid* P componenl and serum amyloids A. Immunol*. Today 1994; 15:1-10.

173. Strandberg Т.Е., Tilvis R.S. C-reactive protein. Cardiovascular risk factors, and mortality in the prospective study in the elderly. Arterioscler Thromb Vase1. Biol 2000; 20:1057—1060.

174. Terkeltaub R.A*. JL-10: an' «ummunologic scalpel» for atherosclerosis? Atheroscler Thromb Vase Biol* 1999; 19:2823-2825.

175. Testa M., Yen M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension J*Am Coll Cardiol 1996 ; 28:964-971.

176. Thomsen M.K. Is interleukin-1 alpha a direct activator of neutrophil migration and phagocytosis in the dog. Agents amd Actions 1990; 29:35-36.

177. Thurberg В .J., Collins T. The nuclear factor of kB/inhibitor of kB aytoregula-tory system and atherosclerosis. Cure Opin Lipidol 1998; 9:387-396.

178. Lenakl В., Toss H., Siegbahn A, et al for FRISC Study Group. Markers of myocardial damage and inflammation in relationship to long-term mortality in unstable coronary artery disease. N Engl J Med 2000; 343:1139—1147.

179. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors in the failing heart. Circulation 1996; 93:704-711. '

180. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular efection fraction: a report from the Studies of left ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996; 27:12011206.

181. Tsutamoto Т., Hisanaga Т., Wada A. et al. Plasma concentration of interleukin-6 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure. Circulation 1994; 90:Suppl 1:1-381.

182. Usui M., Miyazaki I. et al. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure. Life Sci 1998; 62(26):2425-34313.

183. Vaddi K., Nicolim F.A., Mehta P. Increased secretion of tumor necrosis factor-a and interferon-y by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. Relevance in superoxide anion generation. Circulation 1994; 90:694-699.

184. Vanderheyden M., Kerschot E., Paulus W.J. Pro-inflammatoiy cytokines and en-dothelium-dependent vasodilatation in the foream. Enr Heart J 1998; 19:747-752.

185. Volpato S., Guralnik J.M., Ferrucci L. et al. Cardiovascular disease, inter-leukin-6, and risk of mortality in older women. The women's health and aging study. Circulation 2000; 103:947-953.

186. Wade B.H., Mandell G.L. Polymorphonuclear leukocytes; dedicated professional phagocytes. Am J Med 1983; 74:686-693.

187. Wang D., Yang X.P., Liu Y.H. et al. Reduction of myocardial infarct size by inhibition of inducible nitric oxide synthase. Am J Hypentens 1999; 12:174182.

188. Wu R., Lefver A.K. Autoantiboder against oxidized low density lipoproteins: characteriration of antibody isotype, subclass, affinity and effect on the macrophage uptake of oxLDL. Clin Exp Immunol 1995; 102:174-180.i

189. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflame mation and risk of coronary artery disease: the central role of mterleukin-6. Eur Heart J 2000; 21:1574—1583.

190. Vue T.L., Wang C., Romanic A. et al. Staurcsporine-induced apoptosis in cardiomyocyies : A potential role foe caspace-3. J Mol Cell Cardiol 1998; 30:494-507.

191. Yamauchi-Takihara K., Ihara Y., Ogam A. et al. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6. Circulation 1995; 91:1520-1524.

192. Yang Y., Lincoff A., Plow E., Topol E. Cell adhesion molecules in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1994; 24:1591-1601.

193. Yokoyama Т., Nakano M., Bednerczyk J.L. et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation 1997; 95:1247-1252.

194. Zhou X., Slemme S., Hansson G.K. Evidence for a local immune response in atherosclerosis. CD4+T cells infiltrate lesions of apoli protein-E — deficient mice. Am J Pathol 1996 ; 149 :359-366.