Клинико-иммунологические взаимосвязи при различных вариантах течения ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Столов, Сергей Валентинович

• Столов, Сергей Валентинович
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Столов, Сергей Валентинович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные концепции атеросклероза.

1.2. Роль иммунного воспаления в патогенезе ИБС.

1.2.1. Общие положения.

1.2.2. Гуморальное звено иммунитета при ИБС.

1.2.3. Клеточное звено иммунитета при ИБС.

1.2.4. Роль цитокинов в формировании ИБС.

1.2.5. Связь ИБС с воспалением.

1.3. Патогенетическое обоснование и опыт применения системной энзимотерапии в лечении ИБС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические взаимосвязи при различных вариантах течения ишемической болезни сердца»

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает одно из главных мест среди заболеваний сердечно-сосудистой системы. Разнообразные клинико-анатомические формы, тяжелые осложнения и исходы позволяют отнести её к наиболее актуальным проблемам современной теоретической и клинической медицины (Чазов Е.И., 1992; Assman G., 1993; Thompson G., 1994; Ross R., 1997; Ардаматский H.A., 1998; Карпов P.C., Дудко В.А., 1998; Абакумов Ю.В., 1999; Оганов Р.Г., 2000; Климов А.Н., Нагорнев В.А., 2001).

В настоящее время ИБС является основной причиной смерти в индустриально развитых странах, составляя почти половину всех летальных исходов (Перова Н. В., 1996; Henderson А., 1996; World Health Report, 1999) [43, 164, 315]. В последние годы течение ИБС стало более агрессивным — наблюдается его активное "омоложение" - тяжёлые, деструктивные формы заболевания всё чаще обнаруживаются в более молодых возрастных группах; по некоторым данным, гемодинамически значимые стенозы коронарных сосудов выявляются у лиц моложе 30 лет в 7-15% (Jozeph и соавт., 1993; Fleming R.M., 1999;) [134, 135].

Несмотря на многочисленные исследования по морфогенезу заболевания, многие стороны этого процесса, имеющие существенное значение для понимания атерогенеза в целом, остаются еще не ясными и требуют дальнейших исследований. Среди наиболее вероятных причин развития ИБС указывают на патологию обмена липопротеинов, дисфункцию сосудистого эндотелия, изменение метаболизма собственно сосудистой стенки, нарушение толерантности к тканевым антигенам со стороны иммунокомпетентных клеток с развитием хронического иммунного воспаления, изменение агрегационных и коагуляционных свойств крови, генетические изменения, инфекционные факторы и др. (Smith E.B. и соавт., 1992; Demuth К. и соавт., 1995; Климов А.Н. и соавт., 1999; Сергиенко В.Б. и соавт., 1999; Fleming R.M., 1999; Ross R., 1999;

Bonetti P.O., 2003) [22, 47, 97, 120, 260, 271]. До настоящего времени не выяснено, что первично в атерогенезе - поражение ли сосудов, нарушение реологических свойств крови, метаболические нарушения или патология иммунокомпетентных клеток? В этой связи нет ясности в том, к какой нозологической форме он должен быть отнесен, является ли атеросклероз наследственным, метаболическим, аутоиммунным или инфекционным заболеванием. Многоплановость механизмов формирования коронарного атеросклероза предполагает проведение дополнительных исследований этиологии заболевания.

В последние годы в отечественной и зарубежной литературе наряду с другими теориями атерогенеза активно обсуждается роль воспаления в развитии заболевания и особенно участие в этом процессе иммунной системы (Климов А.Н., 1990; Ross R., 1993; Lopes-Virella M.F. и соавт., 1994; Danesh J., 1998; Erren M. и соавт., 1999; Hansson G.K., 2001; Lütgens Е., 2003) [114, 130, 204, 261]. Основанием к этому послужили выявляемые в крови больных ИБС маркеры воспаления: провоспалительные цитокины и белки "острой" фазы, такие как С-реактивный протеин, фибриноген, сывороточный амилоид А и др. В зонах атеросклеротического поражения коронарных артерий помимо пролиферирующих гладкомышечных клеток и стромальных элементов выявляются макрофаги и лимфоциты, сенситивные к антигенам сосудистой стенки (Чазов Е.И., 1992; Katsuda S. и соавт., 1993; Stemme S. и соавт., 1995; Watanabe Т. и соавт., 1995; van der Wal A.C. и соавт., 1997; Namiki М., 2002; Buul J.D. и соавт., 2004) [8, 103, 180, 234, 274, 297, 309]. Сопричастность мононуклеаров воспалительному повреждению интимы отражают экспрессированные гены цитокинов, костимулирующие и адгезионные молекулы. Кроме того, в крови больных ИБС выявлены специфические антитела, титр которых нередко коррелирует с тяжестью течения заболевания (Craig W.Y., 1995; Shoenfeld Y. и соавт., 2000). Активация клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных ИБС указывает на участие иммунологических механизмов в патогенезе заболевания. Особенно очевидна роль воспаления при формировании острых форм ИБС - прогрессирующей стенокардии и инфаркта миокарда, развитие которых непосредственно связано с разрушением атеросклеротической бляшки под влиянием протеолитических ферментов активированных мононуклеаров ядра и покрышки бляшки. Все эти данные позволяют ряду авторов рассматривать изменения, происходящие в сосудистой стенке, исключительно в рамках иммуноиндуцированного воспалительного процесса, протекающего преимущественно по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа (Климов А.Н., 1990; George J. и соавт., 1995; Kleindienst R. и соавт., 1995; Hansson G.K., 2001) [21, 145, 157, 185].

Вместе с тем, маркеры воспаления регистрируются у ограниченного числа больных ИБС и не являются специфическими по отношению к коронарному атеросклерозу; повышение продукции острофазовых белков и цитокинов, экспрессия адгезионных молекул эндотелием выявляются при целом круге патологических состояний, патогенетически не связанных с ИБС. Признаки системного воспаления развиваются при инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваниях или обострении соматической патологии, часто сопутствующей ИБС. Воспалительная реакция крови, которая чаще всего ассоциирована с развитием острых форм ИБС, в значительной степени определяется активностью метаболитов арахидоновой кислоты (тромбоксанами, лейкотриенами, простагландинами), тромбоцитами и плазменными факторами свёртывания крови, а подключение к этому процессу иммунологических механизмов может наступать вторично, усугубляя имеющееся воспаление.

В этой связи остается целый круг нерешенных вопросов о первичности или вторичности иммуноопосредованного воспаления при ИБС, роли праймирующих факторов в инициации атерогенеза. Предстоит выяснить, в какой мере обнаруживаемые при ИБС изменения иммунологических показателей влияют на дальнейшее течение заболевания, ответственны за развитие осложнений и причастны к появлению острого коронарного синдрома. Требует разрешения вопрос о форме участия иммунной системы в патогенезе ИБС, ограничивается ли оно макрофагами и большими гранулярными лимфоцитами или в основе заболевания лежит формирование адаптивного иммунитета, сближающего ИБС с аутоиммунными заболеваниями. В какой мере оправдано стремление ряда исследователей провести аналогию между атеросклеротическим поражением сосудов и системными васкулитами, ведь в целом ряде случаев клеточные элементы интимы и механизмы повреждения при этих заболеваниях совпадают.

Необходимо уточнить роль иммунной системы в дебюте заболевания и инициации прогрессирующих форм ИБС. Помочь решению этих задач может изучение цитокинов, продуктов активированных клеток, непосредственно отражающих степень участия иммунных механизмов в развитии патологии. Значение ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в происхождении ИБС обсуждается давно (Biasucci L.M. и соавт., 1994; Liuzzo G. и соавт., 1994; Dosquet С. и соавт., 1995; Hasdai D. и соавт., 1996; Watanabe Т. и соавт., 1996; Tashiro Н. и соавт., 1997; Frostegard J. и соавт., 1999; Formato М. и соавт., 2004). Механизмы реализации цитокинового повреждения артерий предполагают могут осуществляться различными способами: посредством экспрессии адгезивных молекул эндотелиоцитами с последующим рекрутированием в интиму фагоцитов, стимуляции прокоагулянтной активности эндотелия и др. Известна способность некоторых цитокинов (особенно, IFN-y и TNF-a) нарушать метаболизм липопротеинов и усиливать процессы перекисной модификации липидов. Предпринятые ранее попытки изучения цитокиновой активности у больных ИБС выявили изменение содержания ряда цитокинов в крови, однако не дали оценку разнонаправленности тенденций в содержании функционально однородных групп интерлейкинов, их влиянию на тяжесть течения заболевания, распространенность процесса на другие сосудистые бассейны, сопутствующую патологию и т.д.

Не определена принадлежность цитокиновой активности крови, выявляемой у больных ИБС, непосредственно иммуновоспалительному процессу, развивающемуся в сосудистой стенке. Остается открытым вопрос, в какой мере оценка провоспалительной группы цитокинов достаточна для представления о прогнозе у больных ИБС, или требуется проведение комплекса исследований, включающих рецепторный аппарат клеток-мишеней, функциональных антагонистов, в числе которых, в первую очередь, выступают антивоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, IL-13), оказывающие протективный эффект повреждению сосудов. Необходимо установить характер взаимосвязи между клиническими формами заболевания и содержанием цитокинов. Решению части поставленных вопросов поможет изучение содержания цитокинов не только в крови, но и сосудистой стенке больных ИБС.

Выявление маркеров, характеризующих активность иммунной системы у больных коронарным атеросклерозом, необходимо также для решения вопросов ранней диагностики осложнений, адекватного лечения и профилактики заболевания в целом. Комплексное изучение иммунологических сдвигов у больных ИБС поможет внести ясность в вопрос о том, в какой мере ИБС может быть отнесена к аутоиммунной патологии, какие варианты течения коронарного атеросклероза чаще всего ассоциируются с иммунными нарушениями. Изучение иммунологической составляющей ИБС будет способствовать пониманию глубинных процессов формирования патологии не только сосудистой системы, но и организма в целом. Признание факта сопричастности иммуноопосредованного воспаления развитию ИБС потребует существенной коррекции традиционных методов лечения и необходимости назначения противовоспалительных и иммуносупрессивных препаратов у этой категории больных (Craig W.Y., 1995; Drew A.F. и соавт., 1995; Климов А.Н. и соавт., 2001) [23, 112, 126]. Актуальность внесения изменений в схему лечения коронарного атеросклероза вызвана низкой эффективностью существующих лекарственных программ, неспособных контролировать течение заболевания. Выбор новых подходов ведения больных ИБС должен стать приоритетным направлением современной кардиологии.

Цель работы: изучить функциональное состояния иммунной системы при различных клинических вариантах течения ишемической болезни сердца и разработать подходы к коррекции выявленных нарушений.

Задачи работы

1. Изучить функциональное состояние Т-клеточного иммунитета (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD19, CD11/18, CD25, CD95, HLA DR), а также В-клеточного звена иммунитета (IgM, IgG, IgA) и фагоцитарную активность мононуклеаров при различных вариантах ИБС.

2. Исследовать уровни интерлейкинов IL-lß, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-a и растворимого рецептора к IL-2 в сыворотке крови, а также наличие TGFbl и мРНК интерлейкинов IL-lß, IL-2 и IL-6 в сосудистой стенке у больных ИБС.

3. Исследовать биоптаты стенки аорты у больных ИБС на наличие ДНК микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и Alphaherpesvirusis.

4. Провести исследование липидного обмена и гомоцистеина у больных ИБС с различными вариантами течения заболевания.

5. Установить взаимосвязи между показателями системы иммунитета и клиническими, инструментальными и лабораторными данными при различных вариантах ИБС. Оценить значение нарушений иммунной системы в патогенезе ИБС.

6. Изучить влияние системной энзимотерапии на показатели иммунной системы, коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз при её использовании в комплексном лечении больных ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе ИБС существенная роль принадлежит иммуноопосредованному воспалению, в пользу которого свидетельствует увеличение содержания в крови у больных стенокардией и острым инфарктом миокарда уровней IL-ip, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-a и доли' лимфоцитов, экспрессирующих CD95, а в биоптатах аорты — мРНК IL-ip, IL-2, IL-6 и TGF[31. Развитие острого коронарного синдрома сопровождается дополнительным увеличением, по сравнению со стабильным течением ИБС, уровней IL-ip, IL-6 и TNFa.

2. Содержание провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-6 и TNF-a) в крови у больных ИБС коррелирует с тяжестью течения заболевания и развитием осложнений.

3. В атеросклеротически измененной сосудистой стенке выявляется мРНК IL-2, что отражает вовлечение в атерогенез адаптивного (специфического) иммунитета, в то время как в артериях, не имеющих признаков атеросклероза, повышено содержание мРНК IL-ip и IL-6, указывающее на развитие в них неспецифической иммунореактивности.

4. В основе иммуновоспалительного процесса у больных коронарным атеросклерозом лежит накопление в интиме антигенов, которые представлены не только модифицированными липопротеинами, но и возбудителями инфекционных заболеваний (Chlamydia trachomatis и Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и Alphaherpesvirusis), ДНК которых выявляется в сосудистой стенке у 61% больных стенокардией.

5. Использование в комплексном лечении больных стабильной стенокардией препарата Вобэнзим оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания за счёт снижения уровня провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-8, TNF-a), а также фибринолитического и дезагрегантного действия.

Научная новизна

Впервые проведено изучение изменений уровней цитокинов (IL-ip, IL-2, IL-6, IL-8 и TNF-a) и растворимого рецептора IL-2 (rIL-2) в крови у больных различными вариантами ИБС и исследовано содержание мРНК IL-1(3, IL-2, IL-6 и TGFp 1 непосредственно в стенке аорты, лучевой артерии и вене.

Показано, что повышение уровней цитокинов (IL-ip, IL-2 и IL-6) в крови сопровождается выработкой мРНК соответствующих цитокинов в сосудистой стенке. Так, в очагах атеросклероза определяется мРНК IL-2, продукция которого, указывает на формирование локального специфического иммунного ответа. В артерии, не пораженной атеросклерозом, выявляется высокое содержание мРНК IL-ip, IL-6 и низкое мРНК IL-2, свидетельствующее о развитии неспецифического иммуновоспалительного процесса. Низкое содержание мРНК IL-ip, IL-6 и отсутствие выработки IL-2 в венозной стенке может быть фактором, ограничивающим атерогенез в сосудах венозного типа.

Выявлены взаимосвязи между содержанием цитокинов (IL-ip, IL-2, IL-6, TNF-a) в крови и клиническим течением коронарного атеросклероза.

Показано, что у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда уровни IL-ip, IL-6, TNF-a и rIL-2 превышают содержание данных цитокинов у пациентов со стабильной стенокардией. Улучшение клинического течения острого коронарного синдрома не приводит к снижению выработки IL-ip, IL-2, IL-8 и TNF-a.

Установлено, что возникновение воспалительного процесса в сосудистом русле может быть следствием хронических инфекционных заболеваний, вызванных Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и Alphaherpesvirusis, ДНК которых с высокой частотой выявляется в биоптатах аорты больных ИБС.

Практическая значимость работы

В сосудистой стенке у больных коронарным атеросклерозом формируется иммуновоспалительный процесс, выраженность которого определяет прогноз заболевания. Выявленные взаимосвязи между показателями иммунной системы и клиническим течением ИБС позволяют использовать цитокиновый профиль для оценки тяжести течения ИБС и риска развития осложнений.

Наиболее тяжелым формам поражения коронарного русла соответствуют уровни IL-6 более 3 пг/мл, a TNF-a — более 0,8 пг/мл. Сочетанное увеличение содержания IL-ip и TNF-a указывает на формирование сердечной недостаточности.

Повышение уровней IL-6 более 15 пг/мл и TNF-a более 2 пг/мл свидетельствует о нестабильном течении ИБС и возможности развития инфаркта миокарда. Для острого инфаркта миокарда характерны наиболее высокие значения цитокинов, при этом уровень IL-ip превышает 0,8 пг/мл, IL-6 — 20 пг/мл, TNF-a - 3 пг/мл, а уровень IL-2 менее 1 пг/мл.

Выявление мРНК цитокинов непосредственно в сосудистой стенке свидетельствует о развитии в ней иммуновоспалительного процесса, что патогенетически обосновывает использование иммунотропных средств в лечении ИБС. Применение в комплексном лечении стенокардии препарата системной энзимотерапии Вобэнзим позволяет уменьшить выраженность иммунологических нарушений и улучшить фибринолитические и реологические показатели крови.

Индукция иммуноопосредованного поражения коронарных сосудов у больных ИБС может быть связана не только с модифицированными липопротеинами, но и микроорганизмами: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и Alphaherpesvirusis. Диагностика и лечение хронических инфекционных заболеваний — одно из направлений профилактики ИБС.

Личное участие автора в получении результатов

Личное участие автора выразилось в определении основной идеи исследования, выработке методологии и методов его выполнения. Автором осуществлялось клиническое ведение больных, лабораторная оценка цитокинового статуса, сбор, обработка и анализ полученных результатов. Автору принадлежит приоритет в разработке одного из направлений иммуновоспалительной концепции атерогенеза, касающегося адаптивного иммунного ответа, а также уточнения роли хронических инфекционных заболеваний в патогенезе ИБС. Автором предложены рекомендации по оценке течения ИБС с учетом данных иммунологических показателей и обосновано использование у больных коронарным атеросклерозом препаратов, оказывающих противовоспалительное действие.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в клиниках терапии и кардиохирургии МАЛО, Мариинской и Александровской больницах Санкт-Петербурга, НИИ кардиологии Санкт-Петербурга, Северо-западном окружном медицинском центре Минздрава России. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении стабильной стенокардии введено в лечебную практику лечебных учреждений амбулаторного звена кардиологической службы Санкт-Петербурга.

Формы внедрения: подготовка методических рекомендаций по использованию СЭТ у больных ИБС (информационное письмо «Применение препаратов Вобэнзим и Флогензим в комплексном лечении ишемической болезни сердца», СПб (2001); методическое пособие «Стенокардия: клиника, диагностика лечение», СПб (2001); получен патент на изобретение «Способ лечения ишемической болезни сердца» (2001). Результаты проведенного исследования включены в книгу «Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы» из серии «Практическая медицина», СПб (2001).

Материалы исследования внедрены в учебный процесс усовершенствования врачей на кафедре терапии № 1 с курсом ревматологии, кафедрах кардиологии и кардиохирургии, клинической физиологии и функциональной диагностики СПбМАПО.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены: на совместной научной сессии НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН и Воронежской областной клинической больницы «Хирургическое лечение ИБС - основные проблемы» в секции «Новые методы лечения и диагностики ИБС» (1999 г., Воронеж), III международной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (1999 г., СПб), научной конференции в рамках выставки «Промышленность — медицине. Интергоспиталь» (1999 г., СПб), третьей ежегодной сессии НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН с всероссийской конференцией молодых ученых (1999 г., Москва), VI международной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2002 г., СПб), научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний» (2002 г., Москва), ПУ международной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2003 г., СПб), научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний у лиц пожилого и старого возраста» (2003 г., СПб), конгрессе кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (2003 г., СПб), ежегодной всероссийской конференции ревматологов (2004 г., Москва).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, 13 из них в центральной печати; получен 1 патент на изобретение, выпущено информационное письмо и методическое пособие.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 268 страницах печатного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Столов, Сергей Валентинович

ВЫВОДЫ

1. У больных стабильной и нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда выявляется активация различных звеньев иммунной системы, свидетельствующая о развитии в сосудистой стенке иммуновоспалительного процесса.

2. В группе больных стабильной стенокардией напряжения наблюдается повышение содержания в крови 1Ь-1р, 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-8 и ТМР-а, уровни которых коррелируют с тяжестью течения стенокардии, функциональным классом сердечной недостаточности, а также количеством пораженных коронарных артерий.

3. При нестабильной стенокардии отмечается нарастание иммунологической активности, проявляющейся многократным увеличением содержания 1Ь-2, 1Ь-6 и ЮТ-а по сравнению с группой пациентов со стабильной стенокардией. Улучшение клинического течения нестабильной стенокардии не приводит к снижению выработки 1Ь-1р, 1Ь-2,1Ь-8 и ТЫБ-а.

4. У больных острым инфарктом миокарда выявляется более значимое увеличение содержания в крови 1Ь-1р, чем у пациентов с нестабильной стенокардией, а уровни 1Ь-1Р, 1Ь-6, ТЫБ-а и г1Ь-2 превышают содержание данных цитокинов у больных со стабильной стенокардией, что подтверждает участие провоспалительных цитокинов в патогенезе инфарцирования. Уровни 1Ь-1р, 1Ь-6, ТЫБ-а и г1Ь-2 при развитии инфаркта миокарда находятся в реципрокных отношениях с 1Ь-2.

5. Выявление в стенке аорты и лучевой артерии у больных ИБС мРНК 1Ь-1Р, 1Ь-2, 1Ь-6 и ТОБр1 свидетельствует об участии данных цитокинов в формировании сосудистого иммуновоспалительного процесса. В стенке аорты у больных ИБС выявляется повышение содержания мРНК 1Ь-2, свидетельствующее о развитии адаптивного иммунного ответа, при этом в периферической артерии активируется неспецифический иммунопатологический процесс, отражением которого является выработка преимущественно провоспалительных цитокинов - IL-lß и IL-6.

6. Низкое содержание мРНК IL-1 ß, IL-2 и IL-6 в венозной стенке у больных ИБС указывает на отсутствие в ней иммуноопосредованного воспаления, что может быть одним из факторов ограничения развития атеросклероза в сосудах венозного типа.

7. В биоптате стенки аорты больных ИБС в 61% случаев содержится ДНК Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и Alphaherpesvirusis, которые могут выполнять роль индукторов иммунного ответа и потенциировать иммуновоспалительный процесс в сосудистой стенке.

8. Комплексное лечение больных стабильной стенокардией, включающее препарат Вобэнзим, способствует снижению уровня провоспалительных цитокинов (IL-1 ß, IL-8 и TNF-a), оказывает фибринолитическое и дезагрегантное действие, что уменьшает активность иммуновоспалительного процесса и улучшает течение ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести течения стабильной стенокардии целесообразно определение содержания в крови провоспалительных цитокинов, уровень которых повышается в зависимости от функционального класса стенокардии и количества пораженных артерий (IL-1J3 более 0,5 пг/мл, IL-6 более 3 пг/мл, TNF-a более 0,6 пг/мл). Наиболее тяжелым формам поражения коронарного русла соответствует повышение IL-6 более 3 пг/мл, а TNF-a более 0,8 пг/мл.

2. Повышение содержания IL-6 более 15 пг/мл и TNF-a более 2 пг/мл свидетельствует о нестабильном течении ИБС и возможности развития инфаркта миокарда. Развитие острого инфаркта миокарда характеризуют наиболее высокие значения цитокинов, при этом уровень IL-1J3 превышает 0,8 пг/мл, IL-6 - 20 пг/мл, TNF-a — 3 пг/мл, а уровень IL-2 становится менее 1 пг/мл. Осложненному течению острого инфаркта миокарда соответствует содержание IL-6, превышающее 30 пг/мл.

3. У больных ИБС, имеющих хронические инфекционные заболевания, вызванные Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Helicobacter pylori и Alphaherpesvirusis, целесообразно проведение соответствующего эрадикационного лечения.

4. В комплексном лечении стенокардии показано назначение препарата Вобэнзим, обладающего иммунорегулирующим, противовоспалительным, фибринолитическим и дезагрегантным действием. Вобэнзим назначают по 5 драже трижды в день перед едой до стабилизации течения стенокардии, в последующем дозу препарата можно уменьшить до 6-9 драже в сутки.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Столов, Сергей Валентинович, 2005 год

1. Алмазов В.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / Алмазов В А., Благосклонная Я.В., Шляхто Я.В. и соав. // СПб.: Издательство СПбГМУ, 1999. - 208 с.

2. Анестиади В. X. Энзимы артерий и атеросклероз / Анестиади В. X., Руссу С. П. // Кишинев: "Штиинца"., 1973. С. 76-95.

3. Ардаматский H.A. Настоящее и будущее профилактики атеросклероза / Ардаматский H.A., Абакумова Ю.В. // Междунар. мед. журн. 1999. - № 3-4.-С. 149-152.

4. Ардаматский H.A. Показатели инфекционного процесса при атеросклерозе / Ардаматский H.A., Абакумова Ю.В. // Росс.кардиол.журн. -1998. №6. - С.3-9.

5. Аронов Д.М. Взаимосвязь показателей холестеринтранспортной системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарного атеросклероза / Аронов Д.М., Жидко Н.И., Перова Н.В. и др. // Кардиология. 1995. - №11. - С. 39-45.

6. Балаболкин М.И. Диабетология / М.:Медицина, 2000. 34-67 с.

7. Богоявленский В.Ф. 11 Международный симпозиум «Современные тенденции во взглядах на атеросклероз» ( 5-9 октября 1997., Париж) // Казан, мед. журн. 1998. - №1. - С. 74-76.

8. Болезни сердца и сосудов: руководство для врачей в 4 т. Т.З / Под ред. Е.И. Чазова // М.: Медицина, 1992. 448 с.

9. Бухарин О.В. Механизмы персистенции бактериальных патогенов // Вестн. АМН России. 2000. - №2. - С.43-49.

10. Веремеенко К.Н. Протеолиз в норме и при патологии // Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. — Киев: Здоров'я, 1988. 360 с.

11. Вирхов Р. Патология, основанная на теории ячеек в применении к микроскопической анатомии нормальных и ненормальных тканей / М., 1859. 124 с.

12. Вихерт A.M. Атеросклероз / Руководство по кардиологии. Под ред. Е.И.Чазова // М.: Медицина, 1982. Т.1. - С. 417-443.

13. Вольф М. Лечение ферментами / Вольф М., Рансбергер К. Пер. с англ. //-М.: Мир, 1976.-232 с.

14. Гуревич B.C. Роль вирусов гриппа в прогрессировании атеросклероза / Гуревич B.C., Плесков В.М., Уразгильдеева С.А. и др. // Всерос. науч. конф. "Кардиология XXI век": Мат. научн. конф. - СПб., 2001. - С. 212-213.

15. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека // М.: Медицина, 1958. Т.2. - С. 121-178.

16. Денисенко А.Д. Сравнительная характеристика липопротеидов сосудистой стенки и плазмы крови человека / Денисенко А.Д., Маграчева Е.Я., Климов А.Н. // Кардиология. 1976. - №7. - С. 64-70.

17. Захаров В.Н. Ишемическая болезнь сердца, профилактика и лечение / Минск: Беларусь. 1990. - С. 6-20.

18. Зигангирова H.A. Молекулярно-генетические механизмы циркуляции патогенных микоплазм в организме хозяина / Зигангирова H.A., Бархатова О.И., Хойкова О Л. // Вестн. АМН России. 2000. - №1. - С. 29-34.

19. Иванов A.A. Роль методов клеточной и молекулярной биологии в патологии / Иванов A.A., Пальцев М.А. // Архив патологии. 1998. - Т.60, №3.-С. 3-5.

20. Карпов P.C. Атеросклероз / Карпов P.C., Дудко В.А. // Томск: STT, 1998.-656 с.

21. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза и концепция модифицированных липопротеидов // Вест. АМН СССР. 1990. - № 11. - С. 30-36.

22. Климов А.Н. Взгляд на решение проблемы атеросклероза / Климов А.Н., Нагорнев В.А. // Вест. Рос. АМН. 1999. - № 9. - С. 33-37.

23. Климов А.Н. Атеросклероз (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) / Климов А.Н., Нагорнев В.А., Шустов С.Б. и др.// СПб.: ВмедА, 2001. 55 с.

24. Климов А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / Климов А.Н., Никульчева Н.Г. // СПб.: Питер Пресс, 1995. 304 с.

25. Кузнецов A.C. Перекисная модификация липопротеидов низкой плотности у пациентов с гипертриглицеридемией и ишемической болезнью сердца / Кузнецов A.C., Парфенова Н.С., Денисенко А.Д. и др. // Укр. биохим. журн. 1990. - Т.62., № 3. - С. 48-53.

26. Лейтес Ф. Л. Гистохимия липолитических ферментов в норме и при патологии липидного обмена / М., Медицина, 1967. 182 с.

27. Липовецкий Б.М. Холестерин крови и сердце человека: клиническая патофизиология и лечение / Липовецкий Б.М., Константинов В.О. // СПб.: Наука, 1993.-128 с.

28. Ловягина Т.Н. Холестерин и липопротеиды плазмы крови и аорты у различных видов животных в норме и при гиперхолестеринемии / Ловягина Т.Н., Баньковская Б.Э. // Журн. эволюц. биохим. 1970. - Т. 5, № 3. — С. 255-261.

29. Мальцева C.B. Кинетика клеток и цитокины сосудистой стенки при атерогенезе у человека // Мат. 1-й медико-биол. конф. молодых учёных СПб. СПб, 1997.-С. 47.

30. Медицинская микробиология / Под ред. В.И. Покровского, O.K. Поздеева. -М.Медицина, 1998. С. 517-539.

31. Метельская В.А. Гетерогенность липопротеидов плазмы крови: роль в атерогенезе: Дисс.докт. биол. наук. -М, 1994. — 365 с.

32. Миролюбова O.A. Роль цитокинов и апоптоза в развитии постперфузионного синдрома после операции на открытом сердце с искусственным кровообращением / Миролюбова O.A., JI.K. Добродеева, М.Ю. Аверина и соав. // Кардиология. 2001. - №1. - С.67-69.

33. Мкртумян A.M. Метаболический синдром и состояние вторичного иммунодефицита / Мкртумян A.M., Забелин В.Д., Земсков В.М. и соав. // Пробл. эндокринол. 2000. - №4. - С. 10-14.

34. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление // Арх. патол. -1995.-№3.-С. 6-14.

35. Нагорнев В.А. Кинетика клеточных элементов сосудистой стенки при атеросклерозе // Арх. патол. 1988. - №10. — С. 86-95.

36. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление / Нагорнев В.А., Анестиади В.Х., Зота Е.Г. // Кишинев: Беларусь, 1997. — 236 с.

37. Нагорнев В.А. Клеточно-молекулярные механизмы становления и развития атерогенеза (CD40-CD40L иммунорегуляторный сигнал) / Нагорнев В.А., Кетлинский С.А. // Бюл. экспер. биол. — 1999. - № 10. - С. 364-371.

38. Никитина Е.Ю. Влияние липопротеинов низкой плотности на продукцию цитокинов / Никитина Е.Ю., Мальцева C.B., Чураков Г.А. // Труды II междунар. научн. конф. «Дни иммунологии в СПб*98». СПб, 1998.-С. 39.

39. Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы / Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. // Кардиология. — 2000.-№6.-С. 4-8.

40. Орехов А.Н. Клеточные механизмы атеросклероза: роль субэндотелиальных клеток интимы / Орехов А.Н., Андреева Е.Р. // Ангиол. и сосуд, хирургия. 1999. -№5. - С. 96-136.

41. Орехов А.Н. Множественные модификации липопротеидов низкой плотности в крови больных атеросклерозом / Орехов А.Н., Тертов В.В., Назарова В.Л. // Бюл. экспер. биол. 1995. -№ 8. - С. 118-121.

42. Перова Н.В. Суммарный риск ишемической болезни сердца и показания к лечению гиперхолестеринемии (Применение Европейских рекомендаций 1994 г. к Российским условиям) // Кардиология. — 1996. — № З.-С. 47-53.

43. Прозоровский C.B. Медицинская микоплазмология / Прозоровский C.B., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. // М.: Наука, 1995. -127 с.

44. Романова Ю.М. Цитокины — возможные активаторы роста патогенных бактерий / Романова Ю.М., Гинцбург А.Л. // Вестн. АМН России. 2000. -№1. - С.13-17.

45. Сергеева Е.Г. Туморнекротизирующий фактор и состояние иммунореактивности у больных ишемической болезнью / Сергеева Е.Г., Огурцов Р.П., Зиновьева H.A. и др. // Кардиология. 1999. - №3. - С.26-28.

46. Симбирцев A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета // Иммунология. — 1998. — № 6. — С.3-8.

47. Системная энзимотерапия / Под ред. Мазурова В.И., Лила A.M., Стернина Ю.И.: 2-е издание, перераб. и доп. // СПб: Моби Дик, 1997. — 160 с.

48. Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы / Под ред. В.И.Мазурова // СПб: Некоммерческое Партнерство издателей Санкт-Петербурга, 1999. 224 с.

49. Ситникова М.Ю. Состояние эндотелия и маркеры хронического воспаления у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью / Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Хмельницкая К.А. // Сердечная недостаточность. 2002. - ТомЗ, № 2 (12). - С. 32-37.

50. Следзевская И.К. Применение вобэнзима в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда / Следзевская И.К., Шумаков В.А., Братусь В.В. // Укр. кардиол. журн. 1997. - №2. - С. 11-15.

51. Соколов Е.И. Метаболический синдром X как основа ИБС / Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Щукина Г.Н. // Кардиология. 1997. - №3. - С. 34-37.

52. Сысоев К.А. Продукция ИЛ-6 и ФНО-а in vivo и in vitro у пациентов с сердечно-сосудистой патологией / Сысоев К.А., Калинина Н.М. // Медицинская иммунология. 1999. — Т.1., № 3-4. - С. 88.

53. Тепляков А.Т. Ишемия и инфаркт миокарда: ранняя диагностика, патогенез, клиника, рациональное восстановительное лечение / Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. // Томск: Издательство ТГУ. 1994. - 408 с.

54. Тепляков А.И. Роль молекул клеточных адгезивных и цитокинов в регуляции межклеточных взаимодействий при атеросклерозе / Тепляков А.И., Кручинский Н.Г., Прищепова Е.В. и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 1999. Т.5., № 3. - С. 11-15.

55. Тертов В.В. Холестеринсодержащие циркулирующие иммунные комплексы компонент сыворотки крови у больных ИБС / Тертов В.В., Качарова В.Г., Садаян Х.С. // Кардиология. - 1989. - №8. - С. 35-38.

56. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии: пер с англ. / М: Мерк, Шарп и Доум, 1991. 255 с.

57. Филиппов А.Е. Влияние инфекционного и воспалительного факторов на неблагоприятные исходы ишемической болезни сердца: Дисс. д-ра мед. наук. СПб, 2002. - 285 с.

58. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков / Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. // Вестн. Рос. АМН. — 1999.-№ 5.-С. 28-32.

59. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы / Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. // СПб.: Наука, 2001. Т.З. - С. 47-72.

60. Яковлев В.М. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция / Яковлев В.М., Новиков А.И. // М.: Медицина, 2000. 171 с.

61. Яковцова А.Ф. Особенности эволюции атеросклероза у мужского населения в различных городах бывшего советского союза за 25-летний период // Тр. 1-го съезда Росс. общ. патол.-анатом. (1997 г.) М., 1997. - С. 74-75.

62. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Учебник / М.: Наука, 1999. 608с.

63. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1997. — N5. — С. 7-13.

64. Alber D.G. Enhanced atherogenesis is not an obligatory response to systemic herpesvirus infection in the ApoE-deficient mouse: comparison of murine y-herpesvirus-68 and herpes simplex virus-1 / Alber D.G., Vallance P.,

65. Powell K.L. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 793 -798.

66. Albert N.M. Inflammation and infection in acute coronary syndrome // J. Cardiovasc. Nurs. -2000. Vol. 15(1). - P. 13-26.

67. Altman R. Lack of association between prior infection with Chlamydia pneumoniae and acute or chronic coronary artery disease / Altman R., Rouvier J., Scazziota A. et al. // Clin Cardiol. 1999. - Vol.22(2). - P. 85-90.

68. Anderson J.L. The ACADEMIC study in perspective (Azithromycin in coronary artery disease: elimination of myocardial infection with Chlamydia) / Anderson J.L., Muhlestein J.B. // J Infect Dis. 2000. Vol.181. - Suppl 3. - P. S569-71.

69. Anguerra I. Higher plasma levels of tumor necrosis factor, interleukin-2 soluble receptor in patients with unstable angina pectoris and poor clinical evolution / Anguerra I., Bosch X., Filella X. et al. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19.-P. 170-178.

70. Anitschkow N. Uber experementalle cholesterinsteatose und ihre Bedeutung fur die entstehung einiger pathologischer prozesse / Anitschkow N., Chalatow S. // Zbl. allg. Pathol, und path. Anat. 1913. - Vol. 24. - P. 1-9.

71. Asai K. Dexamethasone-induced suppression of aortic atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Possible mechanisms / Asai K., Funaki C., Hayashi T. et al. // Arteriosclerosis & Thrombosis. 1993. - Vol. 13(6). - P. 892-9.

72. Aukrust P. Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy / Aukrust P., Ueland T., Lien E. et al. // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 1;83(3). - P.376-82.

73. Avogaro P. Presence of modified low density lipoprotein in humans / Avogaro P., Bittolo Bon G., Cazzolato G. // Arteriosclerosis. 1988. — Vol. 8. -P. 79-87.

74. Baggiolini M. Interleukin 8 and related chemotactic cytokines CXC and CC chemokines // Advances in Immunology. - 1994. — Vol. 55. — P. 97-179.

75. Balkwill F.R. Cytokine Molecular Biology: A Practical Approach / Balkwill F.R., Balkwill F. // Oxford University Press (2000). 643 p.

76. Barath P. Detection and localisation of tumor necrosis factor in human atheroma / Barath P., Fischbein M., Cao J. // A J. Cardiol. 1990. - Vol. 65. - P. 297-302.

77. Barret A.J. The interaction of b2-M with proteinases / Barret A. J., Starkey P.M. // Biochem. J. 1973. - Vol. 133. - P. 709.

78. Basaran Y. Serum concentrations of TNF in unstable angine and myocardial infarction / Basaran Y., Basaran M.M., Liuzzo G. et al. // Angiology. 1993. - Vol. 44, № 4. - P. 115-122.

79. Basso F. Interleukin-6 -174G>C polymorphism and risk of coronary heart disease in west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) / Basso F., Lowe G.D.O., Rumley A. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2002. — Vol. 22.-P. 599-604.

80. Bazil V. Sheding as a mechanism of down-modulation of CD 14 on stimulated human monocytes / Bazil V., Strominger J.L. // The Jornal of Immunology. 1991. - Vol. 147, 5. - P. 1567-1574.

81. Becker A.E. The role of inflammation and infection in coronary artery disease / Becker A.E, de Boer O.J, van Der Wal A.C. // Annu. Rev. Med. 2001. -Vol.52.-P. 289-97.

82. Benditt E.P. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques / Benditt E.P., Benditt J.M. // Proc. Natl. Acad. Sea. USA. 1977. - Vol. 70.-P. 1753-1756.

83. Biasucci L.M. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina / Biasucci L.M., Vitelli A, Liuzzo G. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 874-877.

84. Blake G.J. Soluble CD40 ligand levels indicate lipid accumulation in carotid atheroma: an in vivo study with high-resolution MRI / Blake G. J., Ostfeld R. J., Yucel E. K. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. — P. el l-el4.

85. Blann A.D. Circulating adhesion molecules in inflammatory and atherosclerotic vascular disease / Blann A.D., McCollum C.N., Steiner M. et al. // Immunology Today. 1995. - Vol. 16(5). -P. 251-252.

86. Bloomgarden Z. Insulin resistance: current consepts // Clin. Therap. — 1998. -Vol. 20.-P. 216-231.

87. Bogdan C. Mechanism of suppression of nitric oxide synthase expression by interleukin-4 in primary mouse macrophages / Bogdan C., Vodovotz Y., Paik J. et al. // J. Leukoc. Biol. 1994. - Vol.55. - P. 227-233.

88. Bonetti P.O. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk / Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003.-Vol. 23.-P. 168-175.

89. Botker H. Myokardial insulin resistance in patients with sindrom X / Botker H., Moller N., Schmitz O. et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 10141019.

90. Boulay J.L. The interleukin-4 family of lymphokines / Boulay J.L., Paul W.E. // Current Opinion in Immunology. 1992. - Vol. 4. - P. 294-8.

91. Boyle J.J. Tumor necrosis factor-a promotes macrophage-induced vascular smooth muscle cell apoptosis by direct and autocrine mechanisms / Boyle J. J., Weissberg P. L., Bennett M. R. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003. Vol. 23. - P. 1553-1558.

92. Bradley W.A. Structure of intact human plasma lipoproteins. Disturbances in Lipid and Lipoprotein Metabolism / Bradley W.A., Gotto A.M. // Am. Physiol. Soc.-1978.-Vol. 44.- P. 111-137.

93. Brull D.J. Human CRP gene polymorphism influences CRP levels: implications for the prediction and pathogenesis of coronary heart disease / Brull DJ., Serrano N., Zito F. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. — Vol. 23.-P. 2063-2069.

94. Buul J.D. Signaling in leukocyte transendothelial migration / Buul J.D., Hordijk B. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 824-833.

95. Calabresi L. Elevated soluble cellular adhesion molecules in subjects with low HDL-cholesterol / Calabresi L., Gomaraschi M., Villa B. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol 2002. - Vol. 22. - P. 656-661.

96. Campbell J.N. Lipid accumulation in arterial smooth muscle cell. Influence of phenotype / Campbell J.N., Popadynec L., Nestel P. J. et al. // Atherosclerosis. 1983. - V. 47. - P. 279-295.

97. Carson W.E. A potential role for interleukin-15 in the regulation of human natural killer cell survival // Journal of Clinical Investigations. — 1997. — Vol. 99(5).-P. 937-943.

98. Cathcart M.K. Monocytes and neutrophils oxidize low density lipoprotein making it cytotoxic / Cathcart M.K., Morel D.W., Chisolm G.M. // J. Leuk. Biol. 1985. - Vol. 5. - P. 341-348.

99. Chen M.M. CTGF expression is induced by TGF- beta in cardiac fibroblasts and cardiac myocytes: a potential role in heart fibrosis / Chen M.M., Lam A., Abraham J.A. et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32(10). -P.1805-19.

100. Conte M.A. Lipopolysaccharide enhances oxidative modification of low density lipoprotein by copper ions, endothelial and smooth muscle cells / Conte M.A., Maziere C., Maziere J.C. et al. // Atherosclerosis. 1999. Vol.143 (1). -P. 75-80.

101. Craig W.Y. Autoantibodies against oxidized low density lipoprotein: a review of clinical findings and assay methodology. Review. // Journal of Clinical Laboratory Analysis. 1995. - Vol. 9(1). - P. 70-74

102. Cruickshank A.M. Serum interleukin-6 in suspected myocardial infarction / Cruickshank A.M., Oldroyd K.G., Cobbe S.M. // Lancet. 1994. - Vol. 343. -P. 974-982.

103. Danesh J. C-reactive protein, albumin or white cell count: meta-analyses of prospective studies of coronary heart disease / Danesh J., Collins R., Appleby P. et al. // JAMA. 1998. -Vol. 279. - P. 1477-1482.

104. Danesh J. Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis / Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. // BMJ. 2000.- Vol.321(7255). - P. 208-213.

105. Danesh J. Smouldering arteries? Low-grade inflammation and coronary heart disease //JAMA. 1999. - Vol. 282. - P. 2169-2171.

106. Debanne M. T. Uptake of proteinase-a2-macroglobulin complexes by macrophages / Debanne M. T., Bell R., Dolovich J. // Bioch. Biophys. Acta. — 1975. Vol. 411.-P. 295.

107. Demuth K. Biology of the endothelial cell and atherogenesis. [Review] / Demuth K., Myara I., Moatti N. // Annales de Biologie Clinique. 1995. - Vol. 53(4). P. 171-191.

108. Denck H. Wirksamkeit von Enzymen bei Gefsserkrankungen. In: Systemische Enzymtherapie, 2 // Arbeitstagung, Dusseldorf. — 1987. — P. 34-39.

109. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. 1996. -Vol. 87.-P. 2095-2147.

110. Drew A.F. Cyclosporine treatment reduces early atherosclerosis in the cholesterol-fed rabbit / Drew A.F., Tipping P.G. // Atherosclerosis. 1995. — Vol. 116(2).-P. 181-189.

111. Emeson E.E. Inhibition of atherosclerosis in CD4 T-cell-ablated and nude (nu/nu) C57BL/6 hyperlipidemic mice / Emeson E.E., Shen M.L., Bell C.G. et al. // American Journal of Pathology. 1996. - Vol. 149(2). - P. 675-685.

112. Engstrom G. Inflammation-sensitive plasma proteins and incidence of myocardial infarction in men with low cardiovascular risk / Engstrom G., Stavenow L., Hedblad B. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23.-P. 2247-2251.

113. Ernst E. Orale Therapie mit proteolytischen Enzymenn modifiziert die Blutrheologie / Ernst E., Matrai A. // Klin. Wschr. 1987. - V01. 65. - P. 994.

114. Erren M. Systemic inflammatory parameters in patients with atherosclerosis of the coronary and peripheral arteries / Erren M., Reinecke H., Junker R. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19(10). - P. 2355-2363.

115. Farsi A. High prevalence of anti-beta 2 glycoprotein I antibodies in patients with ischemic heard disease / Farsi A., Domeneghetti M.P., Feddi S. et al. // Autoimmunity. 1999. - Vol. 30. - P. 93-98.

116. Ferrannini E. Cardiac disease in diabetic patients / Ferrannini E., Vichi S.5 Natali A. et al. // Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 28 (suppl. 4) - P. 16-22.

117. Ferreiros E. Elevated C-reactive protein at discharde is a strong independent predictor of 30-day outcome in unstable angina / Ferreiros E., Boissonnet C., Merletti G. P. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. Abstr. Suppl. - P. 138.

118. Fleming R.M. Nuclear cardiology: Its role in the detection and management of coronary artery disease // Chapter 31. In: Textbook of Angiology, ed. by Chang JC / New York: Springer-Verlag. 1999. - P. 397-406.

119. Fleming R.M. The natural progression of atherosclerosis in an untreated patient with hyperlipidemia: Assessment via cardiac PET // Int. J. Angiol. — 2000.-Vol. 9.-P. 70-73.

120. Fleming R.M. The pathogenesis of vascular disease // Chapter 64. In: Textbook of Angiology, ed. by Chang JC / New York: Springer-Verlag. 1999. -P. 787-798.

121. Formato M. Evidence for a proinflammatory and proteolytic environment in plaques from endarterectomy segments of human carotid arteries / Formato M., Farina M., Spirito R. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. -P. 129-135.

122. Franscini N. Critical role of interleukin-lß for transcriptional regulation of endothelial 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase / Franscini N., Blau N., Walter R.B. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. e50-e53.

123. Frostegard J. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines / Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P. // Atherosclerosis. 1999. -Vol. 45.-P. 33-43.

124. Fukuo K. Possible participation of Fas-mediated apoptosis in the mechanism of atherosclerosis / Fukuo K., Nakahashi T., Nomura S. et al. // Gerontology. 1997. - Vol. 43 Suppl. 1. -P. 35-42.

125. Fyfe A.I. Immune-deficient mice develop typical atherosclerotic fatty streaks when fed an atherogenic diet / Fyfe A.I., Qiao J.H., Lusis A.J. // Journal of Clinical Investigation. 1994. - Vol. 94(6). - P. 2516-2520.

126. Garbin F. Bromelain proteinase F9 augments human lymphocyte-mediated growth inhibition of various tumor cells in vitro / Garbin F., Harrach T., Eckert K. et al. // International Journal of Oncology. 1994. - 5. - P. 197-203.

127. Geng Y-J. Apoptosis of vascular smooth muscle ceils induced by in vitro stimulation with interferon-7, tumor necrosis factor-a, and interleukin-lb / Geng Y-J., Wu Q., Miiszynski M. et al. // Arterioscler. Thromh. Vase. Biol. 1996. -Vol. 16.-P. 19-27.

128. George J. Atherosclerosis as an immune process (editorial). [Hebrew] / George J., Shoenfeld Y. // Harefuah. 1995. - Vol. 129(7-8). - P. 257-259.

129. George J. Immunolocalization of beta 2 glycoprotein I to human atherosclerotic plaques / George J., Harats D., Gilburd B. et al. // Circulation. — 1999.-Vol. 99.-P. 2227-2230.

130. Gillespie M. Interleukin-8: perspectives on the newest interleukin / Gillespie M., Horwood N. // Cytokine and Growth Factor Rewiews. 1998. — Vol. 9.-P. 109-116.

131. Goldstein J.L. Coated pits, coated vesicles and receptor-mediated endocytosis / Goldstein J.L., Brown M.S. // Nature. 1979. - Vol. 259, (5715). -P. 679-685.

132. Gori A.M. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients / Gori A. M., Brunelli T., Pepe G. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19, Suppl.-P. 506-512.

133. Gown A.M. Cell type and cell state specific antibodies in the analysis of early lesions of human atherosclerosis. Review. // American Journal of Hypertension. 1992. - Vol. 5(6 Pt 2). - P.l 14S-117S.

134. Grainger D. J. Transforming growth factor B and atherosclerosis: so Far, so good for the protective cytokine hypothesis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 399-404.

135. Grenache D.G. a261 integrin and development of atherosclerosis in a mouse model: assessment of risk / Grenache D. G., Coleman T., Semenkovich C.F. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 2104-2109.

136. Gronholdt M-L.M. Coronary atherosclerosis: determinants of plaque rupture / Gronholdt M-L. M., Dalager-Pedersen S., Falk E. // Eur Heart Journal. -1998.-Vol. 19.-P. C24-C29.

137. Guggenbichler J.P. Einfluss Hydrolytischer Enzyme auf Thrombuldung und Thrombolyse // Med. Welt. 1988. - Vol. 39. - P. 277.

138. Hansson G. The role of the lymphocyte / Hansson G., Libby P. // In: Fuster Vol., Ross R., Topol E. Atherosclerosis and coronary heart disease. — New York: Lippincot-Raven. 1996. - P. 557-568.

139. Hansson G.K. Immune mechanisms in atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21. - P. 1876-1890.

140. Hansson G.K. The B cell: A good buy in vascular disease? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 523-524.

141. Hansson G.K. TGF-ß in atherosclerosis / Hansson G.K., Grainger D. J., Grainger R J. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. el37 -el38.

142. Harrach T." Bromelain proteinases modulate the CD44 expression on human Molt 4/8 leukemia andd the SK-Mel 28 melanoma cells in vitro / Harrach T., Gebauer F., Ekkert K. et al. // International Journal of Oncology. — 1994. — Vol. 5.-P. 485-488.

143. Hasdai D. Increased serum concentrations of interleukin-lß in patient with coronary artery disease / Hasdai D., Scheinowitz M., Leibovitz E. // Heart. -1996.-Vol. 76.-P. 24-28.

144. Hausmann R. Interaction of papain-digested HLA class I molecules with human alloreactive cytotoxic T-lymphocytes / Hausmann R., Zavazava N., Steinmann J. et al. // Clin. Exp. Immunol. 1993. - Vol. 91. - P. 183-188.

145. Henderson A. Coronary heart disease: overview // Lancet. 1996. — Vol. 348.-P. 1-34.

146. Huittinen T. Autoimmunity to human heat shock protein 60, chlamydia pneumoniae infection, and inflammation in predicting coronaiy risk / Huittinen T., Leinonen M., Tenkanen L. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2002. — Vol. 22.-P. 431-437.

147. Ilowite N.T. Premature atherosclerosis in sistemic lupus erythematosus // J. Rheumatol.-2000.-Vol. 27 Suppl. 58.-P. 15-19.

148. Introna M. Early activation signals in endothelial cells: stimulation by cytokines / Introna M., Mantovani A. // Arterioscler. Thromh. Vase. Biol. 1997. -Vol. 17.-P. 423-428.

149. Jang Y. Cell adhesion molecules in coronary artery disease. Review. / Jang Y., Lincoff A.M., Plow E.F. et al. // Journal of the American College of Cardiology. 1994. - VOL 24(7). - P. 1591-1601.

150. Jonasson L. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque / Jonasson L., Holm J., Skalli 0. et al. // Arteriosclerosis. 1986. - Vol. 6. - P. 131-138.

151. Jovinge S. Tumor necrosis factor-alpha activates smooth muscle cell migration in culture and is expressed in the ballon-injured rat aorta / Jovinge S., Hultgardh A., Regnstrom J. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17(3).-P. 490-497.

152. Kaartinen M. Mast cells in rupture-prone areas of human coronary atheromas produce and store TNF-a / Kaartinen M., Penttila A., Kovanen P.T. // Circulation. 1996. - Vol. 1;94(11). -P. 2787-2792.

153. Kanda T. Interleukin-8 as a sensitive marker of unstable coronary artery disease / Kanda T., Hirao Y., Oshima S. // Am. J. of Cardiology. 1996. - Vol. 77.-P. 304-307.

154. Kane J. P. Plasma lipoproteins: Structufe and metabolism // Lipid Metabolism in Mammals / Ed. by F. Snyder. N.Y.: Plenium Press. - 1977. - P. 209-257.

155. Karmann K. CD40 on human endothelial cells: inducibility by cytokines and finictional regulation of adhesion molecule expression / Karmann K, Hughes C.C, Schechner J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 4342-4346.

156. Katsuda S. Human atherosclerosis. IV. Immunocytochemical analysis of cell activation and proliferation in lesions of young adults / Katsuda S., Coltrera M.D., Ross R. et al. // American Journal of Pathology. 1993. - Vol. 142(6). -P. 1787-1793.

157. Kiener P.A. Immune complexes of LDL induce atherogenic responses in human monocytic cells / Kiener P.A., Rankin BM., Davis P.M. et al. II Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology. 1995. - Vol. .15(7). - P. 990999.

158. King V.L. Interleukin-4 deficiency decreases atherosclerotic lesion formation in a site-specific manner in female LDL receptor-/- mice / King V.L., Szilvassy S.J., Daugherty A. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. — Vol. 22.-P. 456-461.

159. Klein K. Proteolytisches Enzympreparat erfolgreich // Therapiewoche. -1988.-Vol. 39.-P. 448.

160. Kleindienst R. Atherosclerosis as an autoimmune condition. Review. / Kleindienst R., Schett G., Amberger A. et al. // Israel Journal of Medical Sciences. 1995. Vol. 31(10). - P. 596-599.

161. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation//Eur. Heart Journal. 1999.-Vol. 1. - P. T19-T26.

162. Kostner G.M. Biochemistry and pathophysiology of human plasma apolipoproteinns // Apolipoproteins in Lipid Disorders / Risk Assessment and Monitoring. N. Y.: Springer Verlag. 1991. - P. 1-16.

163. Lagrand W.K. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? / Lagrand W.K., Visser C.A., Hermens W.T. et al. // Circulation. 1999. - Vol. 6; 100(1). - P. 96-102.

164. Lake-Bakaar G. Metabolism of 1251-labelled trypsin in man: Evidence for recirculation / Lake-Bakaar G., Rubio C. E., Me Kavanagh S. et al. // Gut. 1980. -Vol. 21.-P. 580.

165. Lee W.H. Activation of monocytes, T-lymphocytes and plasma inflammatory markers in angina patients / Lee W.H., Lee Y., Kim J.R. et al. // Exp. Mol. Med.-1999.- Vol. 30;31(3). P. 159-164.

166. Lehto S. Dislipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM / Lehto S., Ronnemaa T., Haffher S. et al. //Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 1354-1359.

167. Li C.G., Bethell H., Wilson P.B. et al. The significance of CD105, TGFbeta and CD105/TGFbeta complexes in coronary artery disease / Li C.G., Bethell H., Wilson P.B. et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 152(1). - P. 249256.

168. Li D. LOX-1, an oxidized LDL endothelial receptor, induces CD40/CD40L signaling in human coronary artery endothelial cells / Li D., Liu L., Chen H. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 816821.

169. Li H. Cloning and characterization of IL-17B and IL-17C, two new members of the IL-17 cytokine family // Proceedings of the National Academy of Science (USA). 2000. - Vol. 97(2). - P. 773-778.

170. Li H. An atherogenic diet rapidly induced VCAM-1, a cytokine regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule in rabbit endothelium / Li H., Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. et al. // Arteriosclerosis Thrombosis. 1993. -Vol. 13.-P. 197-204.

171. Liao F. Genetic control of inflammatory gene induction and NF-kB-lire transcription factor activation in response to an atherogenic diet in mice / Liao F., Andalobi A., de Beer F.C. et al. // Clin. Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 2572-2579.

172. Lichtman A.H. Immunology of atherosclerosis: the promise of mouse models comment. [Review] / Lichtman A.H., Cybulsky M., Luscinskas F.W. // American Journal of Pathology. 1996. - Vol. 149(2). - P. 351-357.

173. Lijnen P.J. Induction of cardiac fibrosis by transforming growth factor-beta(l) / Lijnen P.J., Petrov V.V., Fagard R.H. // Mol. Genet. Metab. 2000. -Vol. 71(1-2).-P. 418-435.

174. Liu J. NAD(P)H oxidase mediates angiotensin II—induced vascular macrophage infiltration and medial hypertrophy / Liu J., Yang F., Yang X. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 776-782.

175. Liuzzo G. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina / Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. //N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 417-424.

176. Lopes-Virella M.F. Atherosclerosis and autoimmunity. Review. / LopesVirella M.F., Virella G. // Clinical Immunology & Immunopathology. — 1994. — Vol. 73(2).-P. 155-167.

177. Lopes-Virella M.F. Cytokines, modified lipoproteins, and arteriosclerosis in diabetes / Lopes-Virella M.F., Virella G. // Diabetes. 1996. - Vol. 45 Suppl. 3.- P. S40-44.

178. Luc G. C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen as predictors of coronary heart disease: the PRIME study / Luc G., Bard J., Juhan-Vague I. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003. Vol. 23. - P. 1255-1261.

179. Ludewig B. Linking immune-mediated arterial inflammation and cholesterol-induced atherosclerosis in a transgenic mouse model / Ludewig B., Freigang S., Jaggi M. et al. // Proc. Null. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 12752-12757.

180. Lui Y. Macrophages isolated from human atherosclerotic plaques produce IL-8, and oxysterols may have a regulatory function for IL-8 production / Lui Y., Hulten L.M., Wiklund O. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17(2).-P. 317-323.

181. Lusis A.J. Lipoproteins and monocyte recruitment in early atherosclerosis / Lusis A.J., Berlinger J.A., Fogelman A.N. // Lipoproteins and the Pathogenesisof Atherosclerosis / Ed. by J. Shepherd, C.J.Packard, S.M.Brownlie. Elsevier, 1991.-P. 137-146.

182. Lütgens E. Atherosclerotic Plaque Rupture: Local or Systemic Process? / Lütgens E., Suylen van R., Faber B.C. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003. Vol. 23. - P. 2123-2130.

183. Lyons T.J. Glycation and oxydation. A role in the pathogenesis of atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 1993. - V. 71. - P. B26-B31.

184. Maass M. Endovascular presence of Chlamydia pneumoniae DNA is a generalized phenomenon in atherosclerotic vascular disease / Maass M., Bartels C., Kruger S. et al. // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 140, Suppl. 1. - P. 25-30.

185. Mach F. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling / Mach F., Schonbeck U., Sukhova G.K. et al. // Nature. 1998. - Vol. 394.-P. 200-203.

186. Maehder K. Enzymtherapie in Theorie und Praxis // Gesundheitspolit, Umschau, u 9 a 10. 1982. - 258 p.

187. Mallat Z. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis / Mallat Z., Besnard S., Duriez M. et al. // Cire. Res. 1999. - Vol.85. - P. el7-e24.

188. Marumo Y. Hyperinsulinemia in relation to hypertension and other coronary risk factors in Japanese men / Marumo Y., Negishi K., Watanabe T. et al. // Jpn. Heart J. 1997. - Vol. 38. - P. 685-696.

189. Marx J. Induced of cytokine expression in leukocytes in acute miocardial infarction / Marx J., Neumann F., Ott I. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. -Vol. 30.-P. 165-170.

190. Matsumory A. Plasma level of activation factor and monocyte-adhesion factor in patients with miocardial infarction / Matsumory A., Furukawa Y. // J. Moll. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 419-423.

191. Mauricio D. Apoptosis and the pathogenesis of IDDM: a question of life and death. Review / Mauricio D, Mandrup-Poulsen T. // Diabetes. -1998. — Vol. 47(10). P. 1537-43.

192. Meer I. M. Inflammatory mediators and cell adhesion molecules as indicators of severity of atherosclerosis: The Rotterdam Study / Meer I. M., Maat M. P., Bots M. L. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. -P. 838-842.

193. Melnick J.L. Cytomegalovirus and atherosclerosis. Review. / Melnick J.L., Adam E., Debakey M.E. // European Heart Journal. 1993. - Vol. 14 Suppl. K.-P. 30-38.

194. Mendall M.A. Relation of serum cytokine concen-trations to cardiovascular rise factors and coronary heart disease / Mendall M.A., Patel P., Asante M. et al. // European Heart Journal. 1997. - Vol. 78. - P. 273-277.

195. Moreno P.R. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: implication of plaque rupture / Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 775-778.

196. Moyer C.F. Synthesis of IL-la and IL-lb by arterial cells in atherosclerosis / Moyer C.F., Sajuthi D., TuUi H. et al. // Am. J. Pathol. 1992. - Vol. 138. - P. 951-960.

197. Mulvihill N. Evidence of Prolonged Inflammation in Instable Angina and Non-Q wave Myocardial Infarction / Mulvihill N., Foley J.B., Murphy R. et al. // J. Am. Cardiol. 2000. - Vol. 36, N4. - P. 1210-1216.

198. Munzig E. Bromelain protease F9 reduces the CD44 mediated adhesion of human peripheral blood lymphocytes to human umbilical vein endothelial cells / Munzig E., K. Eckert, T. Harrach et al. // FEBS Letters. 1994. - Vol. 351. - P. 215-218.

199. Murakami R. Cyclosporin A enhances interleukin-8 expression by inducing activator protein-1 in human aortic smooth muscle cells / Murakami R., Kambe F., Mitsuyama H. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. -Vol. 23.-P. 2034-2040.

200. Muscari A. Immunologic changes in circulating leukocytes in the presence of atherosclerotic disease / Muscari A., Nanni Costa A., Bozzoli C. et al. // Recenti Progressi in Medicina. 1994. - Vol. 85(3). - P. 166-173.

201. Nabata T. IL-2 modulates the responsiveness to angiotensin II in cultured vascular smooth muscle cells / Nabata T., Fukuo K., Kitano S. et al. // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 133(1). - P. 23-30.

202. Naik M.U. Essential role of junctional adhesion molecule-1 in basic fibroblast growth factor-induced endothelial cell migration / Naik M.U., Vuppalanchi D., Naik U.P. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. -P. 2165-2171.

203. Nakagami H. Tumor necrosis factor-a inhibits growth factor-mediated cell proliferation through SHP-1 activation in endothelial cells / Nakagami H., Cui T.-X., Iwai M. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. -P. 238-242.

204. Neri Serneri G.G. Acute T cell activation is detectable in unstable angina / Neri Serneri G.G., Prisco D., Martini F. et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. -P. 1806-1812.

205. Neumann F.-J. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction / Neumann F.-J., Ott I., Gawas M. et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92 - P. 748-755.

206. Nicholson A.C. Herpes viruses in atherosclerosis and Thrombosis. Etiologic agent or undildquitous bystanders? / Nicholson A.C., Haijar D.P. // Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 1998. - Vol.18. - P. 339-348.

207. Noll. G. Pathogenesis of atherosclerosis: a possible relation to infection // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 140. - P. S3 - S9.

208. Okada M. Differences in the effects of cytokines on the expression of adhesion molecules in endothelial cells / Okada M., Matsuto T., Miida T. et al. // Ann. Med. Interne. 1997. - Vol. 148(2). - P. 125-129.

209. Paffen E. C-reactive protein does not directly induce tissue factor in human monocytes / Paffen E., Vos H. L., Bertina R M. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 975-981.

210. Parissis J. Abnormal cytokine expression during the course of acute myocardial infarction / Parissis J., Venetsanou K., Ziras N. et al. // Eur. Heart J. -1998.-Vol. 19.-P. 508-513.

211. Parrish-Novak J. Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function // Nature. — 2000. Vol. 408. — P. 57-63.

212. Pasceri V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. et al. // Circulation. 2000. -Vol. 102.-P. 2165-2168.

213. Paulsson G. Oligoclonal T cell expansions in atherosclerotic lesions of apoE-deficient mice / Paulsson G., Zhou X., Tornquist E. et al. // Arterioscler. Thromh. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 10-17.

214. Penttinen J. Hypothesis: low serum cholesterol, suicide, and interleukin-2 //Am. J. Epidemiol. 1995. - Vol. 15;141(8). -P. 716-718.

215. Perussia B. Natural killer (NK) cell stimulatory factor or IL 12 has differential effects on the proliferation of TCR-alpha beta+, TCR-gamma delta+ T lymphocytes, and NK cells // Journal of Immunology. — 1992. Vol. 149. - P. 3495-502.

216. Pinderski-Oslund L.J. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro no and in vivo / Pinderski-Oslund L.J., Hedrick C.C., Olvera T. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2847-2853.

217. Prevention of coronart heart diseases in clinical practice. Recommendations of the second joint task force of the European and the other societies on coronary prevention // Eur. Heart. J. — 1998. — Vol. 19. — P. 14341503.

218. Regnstrom J. Lipid oxidation and inflammation-induced intimai fibrosis / Regnstrom J., Nilsson J. // J. Lab. Clin. Med. 1994. - V. 116. - P. 162-168.

219. Ridker P.M. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / Ridker P.M, Hennekens C.H, Buring J.E. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 836-843.

220. Ridker P.M. Plasma concentration of interieukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 1767-1772.

221. Roivainen M. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease / Roivainen M., Viik-Kajander M., Palosuo T. et al. // Circulation. 2000. -Vol. 25;101(3).-P. 252-257.

222. Rolph M.S. Production of the long pentraxin PTX3 in advanced atherosclerotic plaques / Rolph M. S., Zimmer S., Bottazzi B. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. elO - el4.

223. Roque M. CCR2 deficiency decreases intimai hyperplasia after arterial injury / Roque M., Kim W.J.H., Gazdoin M. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 554-559.

224. Rosenson R.S. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin / Rosenson R.S., Tangney C.C., Casey L.C. // Lancet. — 1999. — Vol. 353.-P. 983-984.

225. Ross R. Atheroscleros is an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. — 1999.-Vol. 340.-P. 115-121.

226. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for 1990s // Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 801-809.

227. Salonen J.T. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis / Salonen J.T., Yla-Herttuala S., Yamamoto R. et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339(8798). - P. 883-887.

228. Schett G. Autoantibodies against heat shock protein 60 mediate endothelial cytotoxicity / Schett G., Xu Q., Amberger A. et al. // Journal of Clinical Investigation. 1995. - Vol. 96(6). - P. 569-577.

229. Seifert J. Quantitative Untersuchungenzur Resorption von Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Papain und Pankreatin aus dem Magen-Darm-Trakt nach oraler Applikation // Allgemeinarst. 1990. - Vol. 19. - P. 132.

230. Seifert P.S. Isolation and characterization of a complement-activating lipid extracted from human atherosclerotic lesions / Seifert P.S., Hugo F., Tranum-Jensen J. et al. // J. Exp. Med. 1990. - Vol. 172. - P. 547-557.

231. Seta Y. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hipothesis / Seta Y., Shan K., Bozkurt B. et al. // J. Cardiac Failure. 1996. - Vol. 2. - P. 243-249.

232. Shoenfeld Y. Autoantibodies associated with atherosclerosis / Shoenfeld Y., Sherer Y., George J. et al. // Ann. Med. 2000. - Vol. 32, Suppl. 1. - P. 3740.

233. Smith E.B. Fibrinogen/fibrin in atherogenesis. Review. / Smith E.B., Thompson W.D., Crosbie L. et al. // European Journal of Epidemiology. 1992. -Vol. 8, Suppl. l.-P. 83-87.

234. Steffen C. Grundlagenuntersuchung zur Enzymtherapie bei immunkomplexkrannkheiten / Steffen C., Menzel J. // Wiener Klinn. Wschr. -1985.-Vol. 97.-P. 525.

235. Steffen C. Enzymabbau von Immuncomplexen / Steffen C., Menzel J. II Z. Rheumatol. 1983. - V. 42, N. 5. -H. 249-255.

236. Stemme S. Immune mechanisms in atherogenesis. Review. / Stemme S., Hansson G.K. // Annals of Medicine. 1994. - Vol. 26(3). - P. 141-146.

237. Stemme S. T-lymphocytes in human atherosclerotic plaques are memory cells expressing CD45RO and the integrin VLA-1 / Stemme S., Holm J., Hansson G.K. // Arteriosclerosis & Thrombosis. 1992. - Vol. 12(2). - P. 206211.

238. Streichhahn P. Resorption partikularer und makromolecularer Darminhaltsstoffe / Streichhahn P., W. Pollinger, K. Ransberger. // Natur- und Ganzheitsmedizin. 1988. - Vol. l.-P. 90.

239. Sun H. Prevention of chronic rejection in mouse aortic allografts by combined treatment with CTLA-4Ig and anti-CD40 ligand monoclonal antibody / Sun H., SubbotinV., Chen C. et al. II Transplantation. 1997. - Vol. 64. - P. 1838-1843.

240. Takatsu K. Interleukin 5 (IL5) and its receptor // Microbiol. Immunology. 1991.- Vol. 35.-P. 593-606.

241. Tang X. Interleukin-13 upregulates vasodilatory 15-lipoxygenase eicosanoids in rabbit aorta / Tang X., Spitzbarth N., Kuhn H. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 1768-1774.

242. Taniguchi T. The IL2/IL2 receptor system: a current overview / Taniguchi T., Minami Y. // Cell. 1993. - Vol. 73. - P. 5-8.

243. Tashiro H. Altered plasma levels of cytokines in patients with ischemic heart disease / Tashiro H., Shimokawa H., Yamamoto K. et al. // Coron. Artery Dis. 1997. - Vol. 8(3-4). - P. 143-147.

244. Tedgui A. Cytokines, immuno-inflammatory response and atherosclerosis. Review. / Tedgui A., Bernard C. // European Cytokine Network. 1994. - Vol. 5(3). - P. 263-270.

245. Tereshina O.P. Role of immune complexes in the pathogenesis of atherosclerosis: age-related aspect / Tereshina O.P., Kopylova G.V., Butenko G.M. // Patologicheskaia Fiziologiia i Eksperimentalnaia Terapiia. 1994. — Vol. (2):8. — P. 10.

246. Terkeltaub R. Chemokines and atherosclerosis / Terkeltaub R., Boisvert W.A., Curtiss L.K. // Curr. Opin. Lipidol. 1998. - Vol. 9. - P. 397-405.

247. Topol E. Atherosclerosis and coronary heart disease / New York: Lippincot-Raven, 1996. P. 539-556.

248. Traub O. Laminar shear stress: mechanisms by which endothelial cells transduce an atheroprotective force / Traub O., Berk B.C. // Arterioscler. Thromh. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 677-685.

249. Trevanil A.S. Effect of proteolytic enzymes on neutrophil FcRII activity / Trevanil A. S., Andonegui G. A., Isturiz M. A. et al. // Immunology. 1994. - 82. -P. 632-637.

250. Uyemura K. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis / Uyemura K., Demer L.L., Castle S.C. et al. // Clin. Invest. — 1996.-Vol. 97.-P. 2130-2138.

251. Vlassara H. Pathogenic effects of advanced glycosylation / Vlassara H., Bucala R., Striker L. // Lab. invest. 1994. - Vol. 70. - P. 138-151.

252. Volger W. Enzymtherapie // Hausarzt in Hessen. 1989. — Vol. 4. — P. 116.

253. Wagner A.H. CD154/CD40-mediated expression of CD 154 in endothelial cells: consequences for endothelial cell-monocyte interaction / Wagner A. H., Güldenzoph B., Lienenlüke B. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. -Vol. 24.-P. 715-720.

254. Wagner D.D. Platelets in inflammation and thrombosis / Wagner D.D., Burger P.C. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 21312137.

255. Waldmann T.A. The interleukin-2 receptor // Journal of Biological Chemistry. 1991. - Vol. 266. - P. 2681-2684.

256. Walker L.M. Morphology and cell kinetics of fatty streak lession formation in the hypercholesterolemic rabbit / Walker L.M., Reidy M.A., Bowyer D.E. // Am. J. Pathol. 1986. - V. 125. - P. 450-459.

257. Wang J.M. Expression of monocyte chemotactic protein and interleukin-8 by cytokine-activated human vascular smooth muscle cells / Wang J.M., Sica A., PeriG. etal.//Arterioscler. Thromh.- 1991.-Vol. 11.-P. 1166-1174.

258. Wang X.-Q. Interferon-y-mediated downregulation of cholesterol efflux and ABC1 expression is by the statl pathway / Wang X.-Q., Panousis C.G., Alfaro M.L. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. e5 -e9.

259. Watanabe T. T lymphocytes in atherosclerotic lesions / Watanabe T., Shimokama T., Haraoka S. et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. 1995. -Vol. 748. - P. 40-55.

260. Weissberg P.L. Atherosclerosis involves more than just lipids: plaque dynamics // Eur. Heart J. 1999. - Vol. 1. - P. T13-T18.

261. Wick G. Role of heat shock protein 65/60 in the pathogenesis of atherosclerosis / Wick G., Kleindienst R., Schett G. et al. // International Archives of Allergy & Immunology. 1995. - Vol. 107(1-3). - P. 130-131.

262. Wick G. Is atherosclerosis an immunologically mediated disease? Review. / Wick G., Schett G., Amberger A. et al. // Immunology Today. 1995. -Vol. 16(1).-P. 27-33.

263. Wiekowski M.T. Ubiquitous Transgenic Expression of the IL-23 Subunit pl9 Induces Multiorgan Inflammation, Runting, Infertility, and Premature Death // Journal of Immunology. 2001. - Vol. 166(12). - P. 7563-7570.

264. Williams T.N. C-reactive protein stimulates MMP-1 expression in U937 histiocytes through FcyRII and extracellular signal-regulated kinase pathway: an implication of CRP involvement in plaque destabilization / Williams T.N., Zhang

265. C. X., Game B.A. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. - 24. -P. 61-66.

266. World Health Report 1999: Making a Difference // Geneva, World Health Organization, 1999.-P. 97-99.

267. Wu R. Antibodies against cardiolipin and oxidatively modified LDL in 50-year-old men predict myocardial infarction / Wu R., Nityanand S., Berglund L. et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. -Vol. 17. - P. 3159-3163.

268. Wuttge D.M. CXCL16/SR-PSOX is an interferon-y-regulated chemokine and scavenger receptor expressed in atherosclerotic lesions / Wuttge D. M., Zhou X., Sheikine Y. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. P. 750-755.

269. Xu Q. Staining of endothelial cells and macrophages in atherosclerotic lesions with human heat-shock protein-reactive antisera / Xu Q., Luef G., Weimann S. et al. // Arteriosclerosis & Thrombosis. 1993. - Vol. 13(12). - P. 763-769.

270. Yamada M. Molecular mechanism and role of endothelial monocyte chemoattractant protein-1 induction by vascular endothelial growth factor / Yamada M., Kim S., Egashira K. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003.-Vol. 23.-P. 1996-2001.

271. Yao Z. Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells // Journal of Immunology. 1995. - Vol. 155. - P. 5483-5486.

272. Yla-Herttuala S. Rabbit and human atherosclerotic lesions contain IgG that recognizes epitopes of oxidized LDL / Yla-Herttuala S., Palinski W., Butler S.W. et al. // Arteriosclerosis & Thrombosis. 1994. - Vol. 14(1). - P. 32-40.

273. Zhou X. Evidence for a local immune response in atherosclerosis. CD4+ T cells infiltrate lesions of apolipoprotein-E-deficient mice see comments. / Zhou X., Stemme S. Hansson GK. // American Journal of Pathology. 1996. - Vol. 149(2).-P. 359-66.

274. Zhou X. Detection of B cells and proinflammatory cytokines in atherosclerotic plaques of hypercholesterolemic apoE knockout mice / Zhou X., Hansson G.K. // Scand. J. Immunol. 1999. - Vol. 50. - P. 25-30.

275. Zhu J. Increased serum levels of heat shock protein 70 are associated with low risk of coronary artery disease / Zhu J., Quyyumi A.A., Wu H. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 1055-1059.