Этапная комбинированная терапия папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Бычкова, Оксана Сергеевна

• Бычкова, Оксана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бычкова, Оксана Сергеевна

Введение.

Глава I. Папилломавирусная инфекция аногенитальной области у детей и подростков (обзор литературы)

1.1. Распространенность заболевания в популяции детей и подростков.

1.2 Современные представления о папилломавирусной инфекции у детей и подростков.

1.3 Способы лечения папилломавирусной инфекции их преимущества и недостатки.

Глава II. Краткая характеристика наблюдений и методы обследования.

2.1 Материалы исследования.

2.2. Краткая клиническая характеристика детей и подростков с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области.

2.3 Характеристика детей без папилломавирусной инфекции аногенитальной области.

2.4. Специальные методы обследования.

2.5. Методы лечения папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей.

Глава III. Клинические особенности папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей и подростков.

3.1. Факторы риска развития папилломаврусной инфекции аногенитальной области.

3.2. Локализация и характер патологических элементов (кондилом).

Глава IV. Результаты специальных методов исследования больных с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области.

4.1. Особенности функционального состояния иммунитета у детей с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области.

4.2. Изучение показателей ДНК вируса папилломы человека с помощью по-лимеразной цепной реакции.

4.3 Результаты гистологического исследования биоптатов.

Глава V. Сравнительная характеристика подгрупп пациентов с папилломавирусной инфекцией аногенитальной области до лечения.

Глава VI. Сравнительная оценка эффективности различных методов лечения больных.

6.1. Сравнительная характеристика клинического состояния пациентов до- и после предварительной консервативной терапии.

6.2. Динамика регенерации лазерной раны у пациентов после лазерной деструкции.

6.3. Сравнительный анализ частоты рецидива в зависимости от варианта проведенного лечения.

Глава VII. Обсуждение полученных результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этапная комбинированная терапия папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей и подростков»

Актуальность исследования. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) аноге-нитальной области (АГО) широко распространена во всем мире. В современных условиях отмечается рост инфекции и инфицированности вирусом' папилломы человека (ВПЧ) среди детей и подростков. При этом инфицирован-ность ВПЧ высокой степени онкогенного риска имеет тенденцию к увеличению по сравнению с ВПЧ низкой степени риска (73, 120).

Данные полученные в ходе эпидемиологических исследований последних лет свидетельствуют об ускорении развития аногенитальных раков и увеличении фактического онкологического риска при ранней экспозиции ВПЧ-инфекции (60). В России ВПЧ-ассоциированные заболевания АГО характеризуются высокой инвалидизацией, смертностью, поздней выявляемо-стью и «омоложением» (33, 41). Это обуславливает необходимость* своевременного лечения уже возникшего заболевания и профилактики инфицирования ВПЧ. Вместе с тем существующие сего дня* методы лечения ПВИ АГО являются недостаточно эффективными, обладают множеством побочных эффектов, имеют кратковременный терапевтический эффект, недопустимы к применению у детей, что делает актуальной проблему поиска новых методов лечения» (20, 26). Несмотря на прилагаемые усилия для создания более совершенных способов лечения ВПЧ-инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний, способных воздействовать на патогенез и стимулировать,иммунные механизмы защиты, эра идеальной терапии пока еще не наступила. Частые рецидивы и осложнения ВПЧ - инфекции определяют высокую' медико-социальную значимость и актуальность дальнейшей оптимизации методов' ранней-диагностики и лечения ПВИ? АГО особенно у детей.

Актуальным остается разработка эффективного способа лечения ПВИ АГО у детей и подростков. Оптимальным методом терапии в настоящее время является сочетание лазерной деструкции с одним из способов иммунокоррек-ции. Не выработаны четкие алгоритмы диагностики, методология подходов к лечению и профилактике ПВИ АГО у детей и подростков.

Изучение этих вопросов является целью настоящего исследования.

Цель исследования: оптимизация методов диагностики и лечения па-пилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей и подростков.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска инфицирования ВПЧ и особенности клинического течения ПВИ АГО у детей и подростков.

2. Разработать алгоритм диагностики и протокол лечения ПВИ АГО у детей и подростков.

3. Определить целесообразность сочетанного применения хирургического и терапевтических лазеров в комплексном лечении данной категории больных.

4. Разработать и внедрить в клиническую практику методику этапного комбинированного лечения ПВИ АГО у детей и подростков, состоящую из трех этапов неспецифической противовирусной терапии (препаратами интерферона а2Ь в свечах и глицирризиновой кислоты местно) в сочетании с проведением комбинированной лазерной терапии.

5. Оценить качество регенерации лазерной раны у пациентов после проведенной лазерной деструкции кондилом в исследуемых группах детей с ПВИ АГО.

6. На основании анализа ранних и отдаленных результатов примененных методик лечения определить причины рецидивирования заболевания и разработать практические рекомендации по предотвращению рецидивов.

Научная новизна исследования

Впервые введено понятое «семейного ВПЧ статуса» как фактора риска развития экзофитной формы ПВИ АГО у детей и подростков. Уточнены возможные основные пути инфицирования для детей разных возрастных групп: для детей от 3 мес. до 12 лет — от инфицированных родителей - детям, для детей от 12 до 17 лет — половой путь инфицирования. Разработан алгоритм диагностики заболевания. Впервые в педиатрической! практике для лечения папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей применена комбинация лазерной деструкции неодимовым (Nd-YAG) лазером и лазерной терапии в послеоперационном периоде гелий неоновым лазером (He-Ne).

Разработан и применен в клинической практике алгоритм этапной комбинированной терапии экзофитной формы ПВИ AFO у детей и подростков.

Практическая значимость

Разработан алгоритм диагностики ПВИ АГО у детей, включающий необходимый* минимум дифференциально-диагностических мероприятий позволяющий определить тяжесть заболевания и выявить возможные источники инфекции. Доказана высокая эффективность комплексной терапии больных ПВИ АГО с сочетанным использованием препаратов интерферона — а 2(3 (Генферон Лайт), местного применения глицирризиновой кислоты (Эпиген-интим) и комбинированной лазерной терапии, включающей хирургическую деструкцию кондилом и низкоинтенсивное He-Ne — лазерное воздействие. Предложенные практические рекомендации по* профилактике и лечению данной патологии у детей и подростков, позволили улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения; сократив рецидив заболевания до 2,66% -через 6 мес. и 5,33% через 12 мес.

Основные положения,, выносимыена защиту:

1. Наиболее информативными для диагностики. и последующего лечения ПВИ АГО у детей и подростков является комплексное обследование включающее* оценку локального статуса- общего соматического состояния, оценку семейного «ВПЧ статуса».

2. Этапное комбинированное лечение детей» и подростков с ПВИ АГО по- данным сравнительного анализа является наиболее эффективным по сравнению, с традиционными методами; монотерапии данной; патологии

Апробация работы

Материалы диссертации с основными выводами и: практическими рекомендациями, вытекающими из полученных, результатов; доложены- на XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»* (Москва, 2008); на научно-практической конференции.-педиатров России*;^Фармакотерапия! и; диетология в педиатрии» (Иваново,, 2008); на VII Российском конгрессе «Современные технологиив педиатриши*детской-хирургии»-(Москва, 2008);. на XI Европейском конгрессе, детских и подростковых гинекологов; «Репродуктивное здоровье молодежи; — здоровье следующих поколений» (Санкт-петербург, 2008); на.XVI Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2009), на XVI съезде педиатров России, (Москва, 2009); на X Юбилейном Всероссийском форуме- «Мать, и. дитя» (Москва, 2009); на VIII Российском; конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009); VIII Конгресс детских инфекционистов России «Акгу-альные вопросы инфекционной патологии и вакционопрофилактики- у детей» (Москва;.2009). Апробация материалов работы состоялись на объединенной научно-практической конференции в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии; Минздравсоцразвития, совместно с сотрудниками кафедр клинической генетики, поликлинической педиатрии и детской гинекологии РГМУ (Протокол № 3 от 24 февраля 2010 г.).

Внедрение полученных результатов в практику

Полученные результаты внедрены в практику отделений детской и подростковой гинекологии, лазерной хирургии, колопроктологии ГУ Российской детской клинической больницы (Москва). Научные положения и практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ им. Н.И. Пирого-ва.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 176 источников, в том числе 44 отечественных и 132 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 18 рисунками, 2 схемами.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Бычкова, Оксана Сергеевна

выводы

1. Среди факторов риска возникновения ПВИ АГО:

• для детей от 0 до 12 лет основным является внутрисемейный контакт с инфицированным родителем: в 34,6% источником ПВИ являлась ВПЧ позитивная мать, в 13,3% ВПЧ - позитивный отец, в 10,4% — оба родителя; в 22,22% случаев у кого-либо из членов семьи имелись негени-тальные проявления ПВИ. Возможный путь инфицирования - от родителей - детям внутри семьи.

• В возрастной группе от 13 до 17 лет наиболее значимым фактором риска развития ПВИ АГО был ранний половой дебют (15,5±1,5 лет). Основной путь инфицирования подростков - половой.

• На течение заболевания и эффективность проведенного лечения ПВИ АГО у детей и подростков, влияет частота респираторных вирусных инфекций, сопутствующая соматическая патология.

2. Для ПВИ АГО у детей и подростков характерна высокая частота муль-тифокального расположения кондилом (86 детей - 63,7%).

3. Выявлено, что в группах детей 2-5 и 6-12 лет наиболее достоверными и схожими изменениями, в иммунограмме было снижение показателей общего количества лимфоцитов, CD4, ИРИ, и повышение CD8, CD25, НК клеток, а так же снижение ИФа, почти двукратное повышение сывороточного ИФ и достоверная динамика вышеуказанных показателей иммунитета в сторону нормализации после проведенного лечения препаратами интерферона а2Ъ (р<0,05).

4. Изучение показателей ДНК ВПЧ с помощью'ПЦР выявило, что наиболее часто (45,2%) у детей с ПВИ АГО встречались ВПЧ 6 и/или И типа, реже ВПЧ 2 и/или 4 типа (23,7%) и ВПЧ 16 и/или 18 типа (17,77%). В ряде случаев обнаружено сочетание двух и более типов ВПЧ (у 9 пациентов), что составило 6,7%. Типы ВПЧ выявленные у детей в возрастной группе от 3 месяцев до 12 лет совпадали с типами ВПЧ родителей, за исключением 2х случаев.

5. Назначение низкоинтенсивной лазерной терапии гелий - неоновым лазером в послеоперационном периоде на область лазерной раны целесообразно для ускорения процессов регенерации.

6. В результате сравнительного анализа трех вариантов терапии ПВИ АГО у детей и подростков, получены данные, свидетельствующие о преимуществе этапного комбинированного лечения данной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При обследовании ребенка с предположительным диагнозом ПВИ АГО мы рекомендуем использовать предложенный алгоритм диагностического поиска, позволяющий» оценить локальный статус, выявить фоновые соматические заболевания, а так же определить, возможные пути инфицирования.

2. Процесс лечения детей и подростков, больных ПВИ АГО, должен предусматривать три строго обязательных этапа, включающих: Первый — проведение неспецифической, противовирусной терапии с помощью иммунотропных препаратов системного и местного действия в сроки, за 4-6 недель предшествующие следующему лечебному этапу (местное применение препарата «Эпиген-интим» в виде спрея 4-6 раз в день в течение 4-6 недель и свечей «Генферон Лайт» в младшей возрастной группе от Змее - до 7лет 125000 ЕД, дети 7 лет и старше по 250 ООО ЕД по 1 свече утром и вечером в течение 10 дней); Второй - проведение второго лечебного курса интерферонотерапии, на фоне которого делается лазерная хирургическая деструкция, патологических элементов (кондилом), а затем - низкоинтенсивная He-Ne-лазерная терапия с воздействием на область лазерной деструкции (курсом 10 сеансов в ежедневном режиме), осуществляемой в послеоперационном периоде. Третий - реабилитационно-профилактический курс, проводится через 20 дней после окончания второго курса интерферонотерапии в виде 10-дневный цикла интерферонотерапии препаратом «Генферон Лайт» в дозировках указанных выше.

3. При наличии положительного «семейного ВПЧ статуса» необходимо настоятельно рекомендовать прохождение специфической терапии ПВИ всем членам семьи, имеющим признаки активной генитальной и не генитальной формы ПВИ.

4. При выявлении данного заболевания у подростка живущего половой жизнью, необходимо настоятельно рекомендовать обследование и лечение полового партнера. Проводить просветительскую работу о применении барьерных методов контрацепции.

5. После проведенного лечения и при отсутствии клинических признаков рецидива заболевания в течение последующих 2х месяцев, не зависимо от результатов ПЦР диагностики рекомендуется проводить вакцинацию от ВПЧ (cervarix или gardasil).

6. Для более широкого внедрения в клиническую практику комбинированных лазерных технологий лечения ПВИ АГО необходимо оснащение лечебных учреждений современными хирургическими и терапевтическими лазерными аппаратами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бычкова, Оксана Сергеевна, 2010 год

1. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р. и др. Папилломави-русная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга. // Вопр. Онкол.-2000, Т. 46, №2, с. 26-67.,

2. Аполихина И. А., Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин./ М.: Гэотар-Мед, 2002.

3. Биткина О.А., Овсянникова Р.Д. // Заболевания, вызванные вирусом папилломы человека: Учебное пособие для врачей. Изд-во «Медицинская книга». Москва.- 2004г. 40 с.

4. Богатырева И.И. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта// Лечащий врач.- 2004.- №3. с. 35-37

5. Бутов Ю.С., Ахмятов С.Н. // Криотерапия и криодеструкция в дерматологии. -2002г., №5, с 55 61

6. Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки. // Практическая онкология. -2002;3:166-172

7. Вишневский А.С., Фрадков Г.Ф., и др. Оценка эффективности применения эпигена при комбинированном лечении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста.// Ж. Акушерство и Гинекология,2005;5:50-53

8. Гейниц А.В., Доронин В.А. // Дермабразия С02 лазером эпидермально -дермальных дефектов, а так же увядающей кожи в амбулаторных условиях. - Тула: «Гриф и К», 2004г., - 102 е., ил

9. Гомберг М.А., Соловьев A.M. Лечение поражений АГО, вызванных папилломавирусной инфекцией. // Вестник дерматологии. 1998г., №2., с. 22 -26

10. Дранник Г.Н.// Клиническая иммунология и аллергология.-М.: ООО «МИА». 2003г. - 604 е.: ил

11. Дубенский В.В. Урогенитальная папилломавирусная инфекция. // Ж. Вестник дерматол и венерологии. 2000;5:50-55

12. Евстигнеева Н. П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза // Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2007

13. Захарова Т.Н. Системный анализ папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин молодого возраста. // Автореф. дис. канд. мед. наук. Тула. -2001г.-24с

14. Иванян А Н., Мелехова Н.Ю., Кондратенков Н.Н., Папилломавирусные инфекции шейки матки как фактор женского бесплодия. Consilium medicum. 2003, Т5, №4, с. 25-30.

15. Картелишев А.В., Евстигнеев А.Р., Уральский В.Н. Современные возможности лазерной медицины и биологии. // Калуга: Изд. АКФ «Политоп». -2006. 236 с.

16. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы.// Ж. цитокины и воспаление. 2003, Т. 2, №4., с. 31-38.

17. Кисина В.И. Урогенитальные инфекции, передаваемые половым путем, у детей: клинические аспекты, диагностика и лечение // Лечащий врач. -2004. №5. —с.22-26.

18. Ковалев М. И. Низкоинтенсивное и высокоэнергетическое лазерное излучение в акушерстве и гинекологии. М. ТОО Фирма «ТЕХНИКА». 2000; с.154.

19. Коколина В.Ф. Детская и подростковая гинекология. / Руководство для врачей. //М. Медпрактика М. - 2006., с.489-515.

20. Коколина В.Ф. Папилломавирусная инфекция. // Ж. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007., Т.4., №3, с. 28-34.г ;118

21. Коколина В.Ф., Румянцев А.Г. Практическое руководство по детским болезням. // Том 8. Иммунология детского возраста, под ред. Щербины А.Ю., Пашанова Е.Д. / МЕДПРАКТИКА-М, 2006. с.432.

22. Кубанов АА // Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции кожи и слизистых оболочек. Вестник дерматологии и венерологии. 2005., №4., с.8-12.

23. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитально-го тракта женщин, обусловбенная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения. // Автореф. Канд. Дисс./ Екатеинбург. -2003.

24. Лузан Н.В. К вопросу о смешанных урогенитальных инфекциях у женщин. //Гинекология. 2008., №4, Т 10., с.9-13.

25. Мазуренко Н.Н. Роль-вирусов, папиллом в канцерогенезе шейки матки.// Consilium medicum. /Современная онкология. 2003. — Т .5, №1. с 7-10.

26. Малиновская,В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., Мешкова Е.П. Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. / Руководство для врачей. // М. 2005. Изд-во «ИНКО-ТНК». 64 с.

27. Малова И.О. Влагалищные выделения у девочек: этиология, клиника, диагностика, лечение. // Consilium medicum. 2004, Т.6, №3., с. 23-26

28. Молочков В.А., Киселёв В.И. и др. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение. // Пособие для врачей. Издательский дом «Русский врач». Москва. - 2004 г. — 44с ;

29. Москвин С.В., Буйлин В.А. Основы лазерной терапии. М. // Тверь: ООО' Изд-во «Триада», 2006 - 256 с.

30. Новосёлов B.C., Белоусова Т.А., Кочергин Н:Г. Солкодерм в терапии остроконечных кондилом. / П1 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва 16 20 апреля 1996г.// Тез. Докл. М. -1996; с. 174.

31. Орлова О.О., Михнина Е.А. Комплексное лечение генитальных кондилом/ //. Ж Фарматека. -2004;1:64-66,

32. Перламутров Ю.Н. Соловьев A.M. и др. Комбинированная терапия рецидивирующих аногенитальных бородавок. // Вестник дерматологии и венерологии. 2003г., №6, с 50 - 52.

33. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России//Рос. Онколог. Журн-2003. Т. 5, с. 36-38.

34. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии (Клиническая лекция). 2007, Т. 09, №1, с 28-34.

35. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Бебнева Т.Н. и соавт. Генферон в терапии плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии.- 2008, №2, с. 14-22

36. Рахматуллина М. Р., Нечаева И.А. Клинические аспекты папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей. // Ж. Вестник дерматологии и венерологии. 2007; №6., с 45-47

37. Роговская С.И. , Прилепская В.Н. и соавт. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении. // Consilium medicum. -2003.,Т5, №5. с 46-47.

38. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М: ПРАКТИКА, 1999, 459 е.

39. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К.,„ Аполихина И.А. // Показатели иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий. / Ж. Акушерство и гинекология; 2000г., №2, с. 35 —38

40. Уджуху В.Ю., Петрунин Д.Д., Кубылинский А.А., Казакова М.А. Суппозитории Генферон высокоэффективный компонент комплексной терапии урогенитальных инфекций. Ж. Проблемы репродукции. -2005 г., №4., с. 67.

41. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки.// Практическая онкология. 2002, - Т.З, №3. с. 145-155.

42. Хисматуллина З.Р., Гумерова Л.Ф. // Применение колломака-при лечении остроконечных кондилом. Вестник дерматологии и венерологии. 2003г., №2., с. 52 563.

43. Холендер М., Вулф Д. Непараметрические методы статистики. М.: Финансы и статистика, 1983 г., 518с.

44. Шемшук М.И. Аногенитальная папиломавирусная инфекция у девочек, особенности инфицирования и течения, комплексное лечение с применением отечественных иммуномодуляторов.// Автореф. дис. канд. мед. наук. 2003г., с. 26.

45. Abu J., Batuwangala М., Herbert К. et al. Retinoic acid and retinoid receptors: potential chemopreventive and therapeutic role in cervical cancer. Lancet Oncol 2005; 6: 712-720

46. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Deseases. Recommended immunization schedules for children and adolescents. United States, 2007. Pediatrics. 2007; 119: 2007-2008

47. Arbyn, M. & Dillner, J. Review of current knowledge on HPV vaccination: An appendix to the European Guidelines for Quality. Assurance in Cervical Cancer Screening. J. clin. Virol., 2007; 38, 189-19

48. Arena S., Marconi M., Frega A. et al. Pregnancy and condiloma. Evaluation about therapeutic effectiveness of laser C02 on 115 pregnant women. Minerva Ginecol. 2001Des; 53(6): 389-96

49. Auborn KJ. Treatment of HPV-infection// Clinics in Lab. Med. 2000. - Vol. 20(2).- P.407-421.

50. Baumbach J.L., Sheth P.B. Topical and intralesional antiviral1 agents. In: Wolverton S., ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company; 2001:524-536

51. Birley H.D. // Continuing medical ignorance: modern myths in the management of genital warts. Int. J. STD SIDS. 2001, Feb.; 12(2): p. 71-74

52. Birner P., Bachtiary В., Dreier B. et al. Signal-amplified colorimetric in situ hybridization for assessment of human papillomavirus infection in cervical lesions. Mod. Pathol. -2001; 14, 702-709

53. Bornstein J., Pascal В., Zarfati D. et al. Recombinant human interferon-P for condylomata acuminata: A randomized double-blind, placebo-controlled study of intralesional therapy. Int. J. STD AIDS.-1997; 8, 614-621

54. Bosch F.X., de Sanjose. Chapter 1: human papillomavirus and cervical cancer — burden and assessment of causality // J.Natl. Cancer Inst.Monogr.-2003.-Vol 31, p. 3-13

55. Bouwes J.N., Feltkamp M. et al. Human papillomavirus infection and skin cancer risk in organ transplant recipients. J. invest. Dermatol. Symp. Proc.-2001; 6,207-211

56. Brawn Т., Zirvi M. et all // Vitiligo like hypopigmentation associated with imiquimod treatment of genital warts. - J. of Am. Acad. Dermatol. -2005; vol. 52; 4: 559 - 742

57. Carter J.J., Koutsky L.A., Hughes J.P. et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J. infect. Dis., 2000; 181, 1911-1919.

58. Cason J, Mant CA: High-risk mucosal human papillomavirus infections during infancy & childhood J Clin Virol 2005, 32 (Suppl 1):S52-S58.

59. Castellsague X, Drudis T, Canadas MP et al. Human Papillomavirus (HPV) infection in pregnant women and mother-to-child transmission of genital HPV genotypes: a prospective study in Spain. BMC infections diseases. 2009, 9 (1): 74.

60. Chang Y.E., Репа L., Sen G.C. et al. Long-term effect of interferon on keratinocytes that maintain human papillomavirus type 31. // J Virol 2002;76:8864-8874.

61. Chapas A.M., Geronemus R.G. Our approach to pediatric dermatologic laser surgery.// Lasers Surg Med. 2005 Oct; 37(4): 255-63.

62. Connolly M., Bazmi K., O'Connell M. et al. Cryotherapy of viral warts: a sustained 10-s freeze is more effective than the traditional method. // Br J Dermatol 2001; 145: 554-557.

63. Coulombeau В., Nusa Naiman, A., Ceruse, P. & Froehlich, P. The place of antiviral injection (Cidofovir) in the treatment of laryngeal papillomatosis. // Rev. Laryngol. Otol. Rhinol.,2002; 123:315-320 (in French).

64. Dahl M.V. Imiquimod: a cytokine inducer. J. Am. Acad. Dermatol., 2002, vol. 47, №4, p. 205 - 208.

65. Davidson E.J., Boswell C.M., Sehr P. et al. Immunological and clinical responses in women with vulval intraepithelial neoplasia vaccinated with a vaccinia virus encoding human papillomavirus 16/18 oncoproteins. // Cancer Res.,2003; 63, 6032-6041

66. Dobson S, Deeks S, Money D. National Advisory Committee on Immunization (NACI). Statement on human papillomavirus vaccine. An advisory committee statement (ACS). // Can Communt Dis Rep 2007:33(ACS-2):1-31

67. Dockell D.H., Kinghorn G.R. // Imiquimod and resiquimod as novel immunomodulators. J. Antimicrob Chemother 2001, vol. 48., p. 751 - 755.;

68. Duensing S., Munger K. Centrosome abnormalities, genomic instability and carcinogenic progression. // Biochim. biophys. Acta, 2001; 1471, M81-M88

69. Duensing S., Munger K. Human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein can induce abnormal centrosome duplication through a mechanism independent of inactivation of retinoblastoma protein family members. // J. Virol., 2003; 77, 12331-12335.

70. Duensing S., Duensing A., Flores E.R. et al. Centrosome abnormalities and genomic instability by episomal expression of human papillomavirus type 16 in raft cultures of human keratinocytes. // J. Virol., 2001; 75, 7712—7716.

71. Fehrmann F., Laimins L.A. Human papillomaviruses: Targeting differentiating epithelial cells for malignant transformation. Oncogene, 2003; 22, 5201—5207

72. Fen J., Yoshinouchi M., Nacamura K. et al. Eradication of HPV post-surgical treatments its correlation with specific types, types of surgery and the physical status. // Oncol Rep. Oncil Rep. 2004; 12(2): 375-9

73. Feoli Fonaeca J.C., Oligny L.L., Brochu P. at al. // Human papilloma virus (HPV) study of 691 patological specimens from Quebec by PCR - direct sequencing approach. / J. Med. Virol. 2001. April 63 (4); p. 284 - 92.

74. Ferber M.J., Thorland E.C. et al. Preferential integration of human papillomavirus type 18 near the c-myc locus in cervical carcinoma. // Oncogene,2003; 22, 7233-7242,

75. Gall S.A Femaie genital* warts: global trends and treatments. Infect Dis Obstet Gynecol. 2001; 9 (3): 149-154.

76. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M. / Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. //NewEngl. J. Med., 2007; 356,1928-1943

77. Gibbs S., Harvey I., Sterling J., Stark R. Local Treatments for cutaneous warts: systematic review. BMJ 2002; 325:461,

78. Gibbs S., Harvey I., Sterling J.C., Stark R. Local treatments for cutaneous warts. Cochrane Database Syst Rev 2003; (3): CD001781

79. Gunter J.// Genital and perianal warts: new treatment opportunites for human papillomavirus infection. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003; 189: Suppl 3; p. 3 -11.

80. Handfieldd-Jones S., Hudson P.M. British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of cutaneous warts. // Br J. Dermatol. 2001; 144:4-11

81. Handley J.M., Dinsmore W. J Treatment of anogenital warts. // Review J European Acad. Dermatol. Venerol. 1994; 3:251-265.

82. Handley J. et al. Common' association of HPV 2 with anogenital warts in prepubertal children. // Pediatr. Dermatol. -1997, Sept-Oct; 14(5): 339-43.

83. Healey S.M., Aronson K.J., Mao Y. et al. Oncogenic human papillomavirus infection and cervical lesions in Aboriginal women of Nunavut. // Canada. Sex Transm: Dis. 2001; 28: 694-700:

84. Hermonat P. L., Han L., Quirk J.G. et al. Human papillomavirus is. more prevalent in first trimester spontaneuously aborted products of conception compared to elective specimens. Virus Genes. -1997., 14:13-17.

85. Ho Y.F., Studentsov Y.Y., Bierman R. et al. Naturab history of human papillomavirus type 16 virus-like particle antibodies in young women. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004; 13, 110-116.

86. Hopman H.N., Smedts F., Dignef W. et al. Transition of high-grade cervical intraepithelial neoplasia to micro-invasive carcinoma is characterized byintegration of HPV 16/18 and numerical chromosome abnormalities. // J. Pathol. -2004; 202, 23-33.

87. Hughes P.S., Hughes A.P. // Absence of human papillomavirus DNA in the plume of erbium: YAG laser treated warts. J. Am. Acad. Dermatol. 1998, vol. 32, p. 426-428.

88. Ian H. Frazer Update of Cancer Therapeutics. // Vol 3, Issue 1 March 2008, p. 43-48.

89. Jemal A., Murray Т., Ward E. et al. Cancer statistics, 2005// CA Cancer J. Clin. -2005.-Vol. 55, p. 10-30.

90. Josefsson A.M., Magnusson P.K., Ylitalo N. et al. Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: Anested case-control study. // Lancet.- 2000., 355, 2189-2193 , Schneede P., Frimberger D.2001.

91. Kenny D., Shen L.-P., Kolberg J.A. Detection of viral infection and gene expression in clinical tissue specimens using branched DNA (bDNA) in situ hybridization. //J. Histochem. Cytochem. 2002., 50, 1219-1227.

92. Kevin A. Ault. Epidemiology and Natural History of Human Papillomavirus Infection in the Female Genital Tract. // J. Infectious Diseases in Obstetrics and and Gynecology Vol. 2006, Article ID 40470, p. 1-5.

93. Konya J., Dillner J. Immunity to oncogenic human papillomaviruses. // Adv. Cancer Res. 2001, 82, 205-238.

94. Kopera D. Verrucae vulgaris: Flashlamp-pumped pulsed dye laser treatment in 134 patients. //Int. J. Dermatol. 2003;42: 905-908.

95. Lie A.K., G. Kristensen. Human Papillomavirus E6/E7 mRNA Testing as a Predictive Marker for a Cervical Carcinoma. // Expert Rev Mol Diagn. 2008;8(4):405-415.

96. Lipke M.M. An Armamentarium of Wart Treatments. // Clinical Medicine & Research 2006;4(4): 273-293.

97. Lozada-Nur F., Glick M., Schubert M. et al. Use of intralesional warts in patient, with AIDS: a report of 4 cases. // Oral Surg. 2001;92:617-622.

98. Marjut A.M., Rintala S.E., et al. Transmission of High-Risk Human Papillomavirus (HPV) between parents and infant: a prospective study of HPV in Families in Finland. // J. of Clinical Microbiology.- 2005, Jan., p. 376-381.

99. Markowitz L.E., Dunne E.F., Saraiya M. et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). // Morbid. Mortal. Wkly Rep. -2007; 56 (RR02), 1-24.

100. Matsukura Т., Sugase M. Human papillomavirus genomes in squamous cell carcinomas of the uterine cervix. // Virology. 2004., 324, 439-449.

101. Mbulaiteye S.M., Biggar R.J., Goedert J.J. et al. Immune deficiency and risk for malignancy among persons with AIDS. J. acquir. immune Defic. Syndr., 2003; 32, 527-533.

102. Melief C.J.M., van Der Burg S.H., Toes R.E.M. et al. Effective therapeutic anticancer vaccines based on precision guiding of cytolytic T lymphocytes. // Immunol. Rev., 2002; 188, 177-182.

103. Monsonego J., Cessot G., Ince S.E. et al. Randomised double-blind trial of recombinant inteferon-beta for condyloma acuminatum. // Genitourin. Med. -1996., 72, 111-114.

104. Moore R.A., Fornika D.J., Moravan V, et al. HPV type distribution in North America — apopulation-based study of 5000 British Columbia women. 23rd International Papillomavirus Conference & Clinical Workshop. Prague, September 1 to 7.,-2006.

105. Moscicki A.-B., Hills N., Shiboski S. et al. Risks for incident human papillomavirus infection and- low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. // J. Am. med. Assoc., 2001., 285, 2995-3002;

106. Munoz N., Mendez F., Posso H. et al. HPV Study Group Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. // J. infect. Dis., 2004., 190, 2077-2087.

107. Nobbenhuis M.A., Helmerhorst T.J., van den Brule A.J., et al. High-risk human papillomavirus clearance in pregnant women: Trends for lower clearance during pregnancy with a catch-up postpartum. // Br. J. Cancer, 2002., 87, 75-80.

108. Nobbenhuis M.A., Helmerhorst T.J., van den Brule A.J. et al. Cytological regression and clearance of high-risk human papillomavirus in women with an abnormal cervical smear. // Lancet, 2001, 358, 1782-1783.

109. Obalek S., Misiewicz J., Jablonska S. et al. Childhood condyloma acuminatum: Association with genital and cutaneous human papillomaviruses. // Pediatr. Dermatol., 1993., 10, 101-106.

110. Oguchi Т., Sato S., Xiao Y. et al. Usefulness of PCR in situ hybridization as a technique for morphological detection of human papillomavirus in uterine cervical neoplasia. //Eur. J. gynaecol. Oncol., 2000; 21, 585-587.

111. Onda Т., Carter J.J., Koutsky L.A. et al. Characterization of IgA response among women with incident HPV 16 infection. // Virology, 2003; 312, 213221.

112. Perez L.A. Genital HPV: Links to Cervical Cancer, Treatment and Prevention // Clinical. Lab. Sci. -2001. Vol. 14(3), 183-186.

113. Petry K.-U., Menton S., Menton M. et al. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: Results for 8466 patients. //Br. J. Cancer. 2003; 88, 1570-1577.

114. Pett M.R., Alazawi O.F., Roberts I. et al. Acquisition of high-level chromosomal instability is associated with integration of human papillomavirus type 16 in cervical keratinocytes. // Cancer Res., 2004; 64, 1359-1368.

115. Pfister H. Biology, epidemiology of genital HPV-infections and their role in genital cancer. // Int J STD & AIDS. 2001; 12 suppl 2:18.

116. Pinto L.A., Edwards J., Castle P.E. et al. Cellular immune responses to hum an papillomavirus (HPV)-16 LI in healthy volunteers immunized with recombinant HPV-16 LI virus-like particles. // J. infect. Dis. 2003., 188, 327338.

117. Rager K.M., Kahn J.A. Human papillomavirus and adolescent girls. Current Womens Health Reports. 2002; 2:468-475.

118. Rathore M.N. Human papillomavirus (HPV) intrafamillal transmission to children. // AAP Grand Rounds. 2005., 13: 57-57.

119. Richardson H., Kelsall G., Tellier P. et al. The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003., 12, 485-490.

120. Riethmuller D., Schaal J.P., Mougin C. Epidemiology and natural history of genital infection by human papillomavirus. // Gynecol Obstet Fertil. 2002; 30s (2): 139-146.

121. Rivera A., Tyring S.K. Therapy of cutaneous human papillomavirus infections. //Dermatol. Ther. -2004; 17, 441-448.

122. Rocha-Zavaleta L., Yescas G., Cruz R.M. et al. Human papillomavirus infection and cervical ectopy. // Int. J. Gynecol. Obstet. 2004 Jun; 85(3): 25966.

123. Santin A.D., Bellone S., Gokden M. Vaccination with HPV-18 E7-pulsed dendritic cells in a patient with metastatic cervical cancer. // New Engl. J. Med., 2002., 346, 1752-1753.

124. Saslow D., Castle P.E., Cox J.T et al. For the Gynecologic Cancer Advisory Group American Cancer Society Guideline for human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. // CA Cancer J. Clin., 2007; 57, 7-28.

125. Schwartz S.M., Daling, J.R., Shera K.A. et al. Human papillomavirus and prognosis of invasive cervical cancer: A population-based study. // J. clin. Oncol. 2001., 19, 1906-1915.

126. Severson J., Evans T.Y., Lee P., Chan Т., Arany I., Tyring S.K. Human papillomavirus infection: epidemiology, pathogenesis and therapy. / J. Cutan Med Surg. 2001;5 (1): 43-60.;

127. Snoeck R., Bossens M., Parent D. Phase II double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of cidofovir topical gel for the treatment of patients with human papillomavirus infection. II Clin. infect. Dis. 2001; 33, 597-602.

128. Stanley M, Lowy D.R., Frazer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms. // Vaccine 2006; 24 (Suppl 3): S106-13.

129. Stanley, M.A. Imiquimod and the imidazoquinolones: Mechanism of action and therapeutic potential. // Clin. exp. Dermatol.;2002: 27: 571-577.

130. Stefanaki I.M., Georgiou S., Themelis G.C., Vazgiouraki E.M., Tosca A.D. In vivo Fluorescence Kinetiks and Photodynamic therapy in condylomata acuminata.//Br J Dermatol 2003; 149:972-976.

131. Steller M.A. Cervical cancer vaccines: Progress and prospects. // J. Soc. gynecol. Invest., 2002., 9,254-264.

132. Sterling JC, Handfield-Jones S, Hudson PM; British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of cutaneous warts. // Br. J. Dermatol. 2001; 144:4-11.

133. Stern P.L., Brown M., Stacey S.N. Natural HPV immunity and1 vaccination strategies. // J. clin. Virol., 2000; 19, 57-66.

134. Syrjanen S., Puranen M. Human Papillomavirus infections in Children: the potential Role of Maternal Transmission. Critical Reviews in oral Biology & Medicine. 2000., vol 11, №2, 259-274.t

135. Syed T.A., Cheema K.M., Khayyami M. Human leukocyte interferon-alpha versus podophyllotoxin in cream for the treatment of genital warts in males. A placebo-controlled, double-blind, comparative study. //Dermatology, 1995;191: 129-132.

136. Thompson S.G., Davies M.L., Holding F.P. Phase I safety and antigenicity of TA-GW: A recombinant HPV6 L2E7 vaccine for the treatment of genital warts. // Vaccine. 1999., 17, 40-49

137. Tobery T.W., Smith J.F., Kuklin N. et al. Effect of vaccine delivery system on the induction of HPV 16L1-specific humoral and cell-mediated immune responses in immunized rhesus macaques. //Vaccine. -2003., 21, 1539-1547.

138. Velders M.P., McElhiney S., Cassetti M.C. et al. Eradication of established tumors by vaccination with Venezuelan equine encephalitis virus replicon particles delivering human papillomavirus 16 E7 RNA. // Cancer Res. 2001., 61, 7861-7867.

139. Wang X.L., Wang H.W., Wang H.S., Xu S.Z. et al. Topical 5-aminolaevulinic acid-photodynamic therapy for the treatment of urethral condylomata acuminate. //Br. J. Dermatol. 2004; 151:880-885.

140. Wang S.S. & Hildesheim, A. Viral and host factors in human papillomavirus persistence and progression. //J. natl. Cancer Inst. Monogr.- 2003., 31, 35-40.

141. Webster K., Taylor A., Gaston K. Estrogen and progesterone increase the levels of apoptosis induced by the human papillomavirus type 16 E2 and E7 proteins. //J. gen. Virol. 2001; 82, 201-213.

142. Wiley D.J., Douglas J., Beutner K. et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. // Clin, infect. Dis. 2002., 35 (Suppl. 2),S210-S224.

143. Winer R.L., Lee S.-K., Hughes J.P. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. // Am. J. Epidemiol. 2003., 157, 218-226

144. Woodman В J., Collins S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: A longitudinal cohort study. // Lancet, 2001., 357, 1831-1836.

145. Wright T.C., Jr. Schiffman M., Solomon D. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. // Obstet. Gynecol. 2004; 103, 304-309.

146. Wu C., Langan S., Kilmurray M. et al. Efficacy of pulsed-dye laser for viral warts an internal audit. // Ir. Med. J. - 2003;96:80, 82-83.

147. Ylitalo N., Sinrensen P., Josefsson A.M. Consistent high viral load of human papillomavirus 16 and risk of cervical carcinoma in situ: A nested case- control study. // Lancet, 2000; 355, 2194-2198.

148. Zhang L.F., Zhou J., Chen S. et al. HPV 6b virus like particles are potent immunogens without adjuvant in man. // Vaccine. 2000., 18, 1051-1058.

149. Zwaveling S., Nouta J., Johnson M. et al. Established human papillomavirus type 16-expressing tumors are effectively eradicated following vaccination with long peptides. // J. Immunol. 2002., 169, 350-358.