Клиническое значение полиморфизма генов гемостаза и тромбоцитарных рецепторов у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Старостина Екатерина Евгеньевна

• Старостина Екатерина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Старостина Екатерина Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Фиброз печени и гепатит С

1.2.1. генотип вируса и уровень виремии

1.2.2. пол пациента, возраст и длительность инфицирования

1.2.3. алкоголь

1.2.4. ожирение

1.2.5. генетические факторы

1.3. Свертывающая система крови

1.3.1. Фибриноген (фактор I свертывания)

1.3.2. Протромбин (II фактор свертывания)

1.3.3. Фактор Vсвертывания

1.3.4. Фактор VII свертывания

1.3.5. Фактор XIII свертывания

1.3.6. Ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-I)

1.3.7. Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR)

1.3.8. Гликопротеин Ia (ITGA2)

1.3.9. Гликопротеин IIIa (Gp IIIa, ITGB3)

1.4. Система свертыюания и гепатит С

1.5. Криглобулинемия и хронический гепатит С

1.5.1. Патогенез органных повреждений при криоглобулинемическом васкулите

1.5.2. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С

1.5.3. Прогноз и исходы КГ и КГВ, ассоциированных с вирусом гепатита С

1.6. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент исследования

2.2. Методы обследование

2.3. Оценка скорости прогрессирования фиброза печени

2.4. Выделение геномной ДНК

2.5. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка клинико-лабораторнык проявлений тяжести заболевания

3.2. Анализ взаимосвязи между прогрессированием фиброза печени и

носительством вариантны1х аллелей исследованны1х генов у больны1х

ХГС

3.3. Анализ влияния комбинаций полиморфнык маркеров исследуемык генов на прогрессирование фиброза в печени

3.4. Прогнозирование скорости прогрессирования фиброза в печени при ХГС с использованием теоремы Байеса

3.5. Анализ взаимосвязи между развитием криоглобулинемического

васкулита и носительством вариантны1х аллелей исследованны1х генов

у больнык ХГС

3.6. Анализ совместного влияние полиморфизма исследуемык генов и клинических данных на развитие КГВ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Скорость прогрессирования фиброза печени при хроническом

гепатите С

4.2. Развитие криоглобулинемического васкулита

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

ВЫВОДЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланиновая трансаминаза

АСТ аспарагиновая трансаминаза

АПС активируемый протеин С

БСКГ бессимптомная криоглобулинемия

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ВЭБ вирус Эпштейна-Барр

ГУС гемолитико-уремический синдром

ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома

ДИ доверительный интервал

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

ИНФу интерферон у

КГ криоглобулинемия

КГВ криоглобулинемический васкулит

мРНК матричная РНК

МПГН мезангиопролиферативный гломерулонефрит

ОТП ортотопическая трансплантация печени

ОЦК объем циркулирующей крови

ОШ отношение шансов

ПЦР полимеразная цепная реакция

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РНК рибонуклеиновая кислота

ЦМВ цитомегаловирус

ФНОа фактор некроза опухолей а

ХГВ хронический гепатит В

ХГС хронический гепатит С

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭЦМ экстрацеллюлярный матрикс

А аденин

BAFF фактор активации В-клеток (B-cell activation factor)

С цитозин

C1q C1 компонент комплемента

Са2+ ионы кальция

Cl- ионы хлора

CRS балл риска цирроза (cirrhosis risk score)

FII фактор II свертывания, протромбин

FV фактор V свертывания

FVII фактор VII свертывания

FIXa активированный фактор IX свертывания

FXa активированный фактор X свертывания

FXI фактор XI свертывания

FXIII фактор XIII свертывания

FBG фибриноген

G гуанин

Glu глутаминовая кислота

Gp Ia гликопротеин Ia (glycoprotein Ia)

Gp Ia-IIa гликопротеин Ia-IIa (glycoprotein Ia-IIa)

Gp IIIa гликопротеин Ша (glycoprotein IIIa)

GWAS полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies)

HCV вирус гепатита С (hepatitis C virus)

HFE ген гемохроматоза (High Iron Fe)

HLA лейкоцитарный антиген человека (human leukocyte antigen)

ITGA2 a2pi интегрин (integrin alpha 2)

ITGB3 p3 - интегрин (integrin beta 3)

MTHFR метилентетрагидрофолатредуктаза (methylenetetrahydrofolate reductase)

MHC II главный комплекс гистосовместимости II типа (major

histocompatibility complex II) Na+ ионы натрия

NADH никотинамидадениндинуклеотид (nicotinamide adenine dinucleotide)

NADPH никотинамидадениндинуклеотидфосфат (nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate) NK клетки - натуральные (естественные) киллерные клетки (Natural

killer cells) NO оксид азота

O2 кислород

PAI-1,2 ингибитор активатора плазминогена 1,2 типа (plasminogen

activator inhibitor-1,2) PAR протеаз-активируемый рецептор (protease-activated receptor)

PDGF фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor) SNP однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism)

Т тимин

TF тканевой фактор

TGFp трансформирующий фактор роста в (transforming growth factor beta)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение полиморфизма генов гемостаза и тромбоцитарных рецепторов у больных хроническим гепатитом С»

Актуальность работы

Индивидуальный прогноз течения гепатита С значительно варьирует у каждого пациента и зависит как от факторов вируса, так и от факторов хозяина [1, 2, 3]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ХГС, стоимость его высока, что диктует необходимость продолжать поиски предикторов неблагоприятного исхода с целью персонификации терапии. Изучение механизмов прогрессирования фибротических процессов в печени, привело исследователей к определению генетического «портрета» пациента. Ранее было показано неблагоприятное течение ХГС при наличии мутаций генов эндотелиальной дисфункции, ренин-ангиотензиновой системы и воспаления [4, 5, 6, 7]. Среди универсальных механизмов развития воспаления и фиброза весомое место занимает система гемостаза. В отдельных исследованиях предполагается также вклад генов гемостаза и тромбоцитарных рецептов в развитие фиброза печени, однако имеющиеся литературные данные весьма противоречивы [8, 9, 10, 11], поскольку системного исследования значимости генов, ответственных за развитие наследственной тромбофилии, не проводилось.

Среди внепеченочных проявлений хронической инфекции НСУ главная роль отводится смешанной криоглобулинемии (КГ), которая может привести к развитию васкулита и неходжкинской лимфомы. Известно, что появление криоглобулинемических комплексов 2 и 3 типа генетически детерминировано, однако у части больных их наличие не сопровождается развитием васкулита или протекает с минимальными клиническими проявлениями [12]. Вклад генов гемостаза в развитие и клинические проявления при других иммуновоспалительных заболеваниях, таких как системная красная волчанка и др., активно изучается [13, 14, 15, 16]. Поиск генетических факторов, ассоциированных с криоглобулинемическим васкулитом (КГВ) актуален в связи с тяжелым и подчас фатальным течением

болезни. Представляется, что именно для этой категории пациентов должна быть в первую очередь предпринята активная терапевтическая стратегия.

Цель исследования

Выявить влияние полиморфизма генов гемостаза и тромбоцитарных рецепторов на темпы прогрессирования фиброза печени и развитие криоглобулинемического васкулита у больных хроническим гепатитом С.

Задачи

1. Исследовать распространенность генотипов и аллелей генов свертывания крови (MTHFR 677 C/T, FII 20210 G/A, FV 1691 G/A, FVII 10976 G/A, FXIII 103 G/T, FBG -455 G/A, PAI-I -675 5G/4G) и тромбоцитарных рецепторов (ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C) у больных ХГС с разной скоростью прогрессирования фиброза;

2. Оценить влияние комбинаций аллельных вариантов исследуемых генов на темп прогрессирования фиброза печени;

3. Выявить полиморфные аллели и генотипы изучаемых генов, ассоциированные с развитием и клинической картиной криоглобулинемического васкулита;

4. Оценить сочетанное влияние полиморфизма исследуемых генов и клинических показателей на развитие криоглобулинемического васкулита.

Научная новизна

1. Впервые проведена оценка особенностей клинико-морфологической картины заболевания в зависимости от носительства полиморфных маркеров 9 генов свертывающей системы. Определены генотипы, ассоциированные с быстрым и медленным темпами прогрессирования фиброза печени;

2. Показано, что с увеличением у одного пациента количества мутантных генотипов генов FII 20210 G/A, FV 1691 G/A и PAI-I -675 5G/4G возрастает скорость прогрессирования фиброза печени;

3. Выявлена ассоциация полиморфизма генов PAI-I -675 5G/4G и ITGB1 1565 T/C с развитием криоглобулинемического васкулита;

4. Установлена взаимосвязь носительства аллельных вариантов гена

ITGB1 1565 T/C с клиническими особенностями заболевания.

Практическая значимость

Определены аллели и генотипы генов системы свертывания, ассоциированные с быстрым и медленным прогрессированием фиброза.

Разработана математическая модель для прогнозирования скорости развития фиброза печени у больных ХГС с учетом сочетанного влияния аллельных вариантов данных генов.

Показана ассоциация между полиморфными маркерами генов PAI-I -675 5G/4G и ITGB3 1565 T/C и развитием криоглобулинемического васкулита. Установлено, что наличие полиморфизма гена ITGB1 1565 T/C может определять клинические особенности течения КГВ.

С использованием модели логистической регрессии разработана формула, позволяющая прогнозировать вероятность развития криоглобулинемического васкулита, учитывая возраст и пол пациента, длительность заболевания, а также количество мутантных аллелей генов PAI-I -675 5G/4G и ITGB3 1565 T/C.

Полученные результаты могут служить основой для дальнейшего изучения вклада генетических факторов в течение хронического гепатита С и персонификации подходов к ведению таких пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Генотипы GA гена FV 1691 G/A и FII 20210 G/A, а также 4G аллель и генотипы 5G4G+4G4G гена PAI-I -675 5G/4G ассоциированы с быстрой скоростью прогрессирования фиброза, дикий генотип GG гена FV 691 G/A ассоциирован с медленным темпом прогрессирования фиброза печени у больных ХГС;

2. В интегральной модели показано, что с увеличением количества мутантных генотипов генов FII 20210 G/A, FV 1691 G/A и PAI-I -675 5G/4G в генетическом профиле пациента скорость процессов фиброзирования возрастает;

3. Выявлено влияние аллелей и генотипов генов PAI-I -675 5G/4G и

ГГСВЗ 1565 Т/С на развитие криоглобулинемического васкулита и бессимптомной криоглобулинемии у больных ХГС;

4. Независимыми факторами развития криоглобулинемического васкулита является количество мутантных аллелей генов РАЫ -675 5G/4G и ГТСВЗ 1565 Т/С, а также длительность инфицирования;

5. Клинические особенности криоглобулинемического васкулита ассоциированы с аллельными вариантами гена ITGB3 1565 Т/С.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных хроническим гепатитом С врачами Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и сотрудниками кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова (зав. - академик РАН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин), кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. - академик РАН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин); внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» (ФГБОУ ВПО МГУ имени М.В.Ломоносова) и кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в отечественной печати, из них 2 - в журналах, включенных в перечень ВАК РФ, а также 1 тезисы на конференции. Еще одна статья принята к печати в 2016 году в журнале, включенных в перечень ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, 3 приложений и списка литературы. Библиография включает 230 источников литературы (12 - отечественные и 218 - зарубежные). Работа иллюстрирована 32 таблицами и 18 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

Гепатитом С в мире инфицировано приблизительно 130-170 миллионов человек, что составляет примерно 2-3% от общей популяции [17, 18, 19]. Ежегодно 3-4 миллиона человек вновь заражается данным вирусом [20], хроническая форма заболевания развивается примерно в 80% случаев [21]. Смертность среди этой группы больных по большей части обусловлена формированием цирроза печени и его осложнений, а также развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [22, 23]. Частота развития ГЦК среди больных хроническим гепатитом С по приблизительным оценкам составляет 1,4-5% спустя 30 лет инфицирования, а среди больных с циррозом печени в исходе ХГС достигает от 2-4% до 7% в Японии (рис. 1) [20]. Декомпенсация цирроза печени происходит в 4-9,5% случаев [24]. Хронический гепатит С стал наиболее частой причиной трансплантации печени в США и Европе [25]. Больше 350 тысяч человек ежегодно умирает в мире от ассоциированных с гепатитом С заболеваний [20].

Рисунок 1. Естественное течение инфекции ИСУ. ОТП -ортотопическая трансплантация печени, ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома [24].

Несмотря на многообразие причин развития цирроза печени, существует несколько общих патологических механизмов прогрессирования

болезни печени, включая дегенерацию и некроз гепатоцитов, замещение паренхимы печени фиброзной тканью с последующим формированием регенераторных узлов и ухудшением функций органа [26, 27, 28]. Фиброз, как предшественник цирроза, является ключевым патологическим процессом развития любой хронической болезни печени в цирроз. Выявление факторов, влияющих на течение и скорость прогрессирования болезни, играет ключевую роль в выборе тактики ведения больных [29]. Скорость прогрессирования фиброза печени и формирования цирроза сильно отличается у разных пациентов. Основные факторы, влияющие на темпы процессов фиброзирования в печени, включают в себя мужской пол, длительность инфицирования более 40 лет, наличие коинфекции вирусом гепатита В или ВИЧ, злоупотребление алкоголем более 50 г этанола в день [30, 31, 32]. Только у небольшого количества пациентов скорость прогрессирования фиброза в печени может быть объяснена демографическими данными и факторами окружающей среды (от 18% до 29% в разных исследованиях) [33].

В последнее время получены данные, позволяющие предположить влияние генома человека на течение гепатита С [34, 35]. Определение специфических генетических факторов может помочь в определении прогноза, тактики ведения пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

1.2. Фиброз печени и гепатит С

Фиброз характеризуется пролиферацией фибробластов и увеличением компонентов внеклеточного матрикса. Механизмы фиброгенеза остаются не до конца ясными. Установлено, что звездчатые клетки играют ключевую роль в данном процессе. В ответ на воспаление звездчатые клетки печени активизируются и из спящих превращаются в пролиферирующие, фиброгенные и сократительные миофибробласт-подобные клетки [36], При этом количество их также значительно увеличивается [37]. Известными митогенами для звездчатых клеток являются эндотелин, фактор роста фибробластов, инсулин-подобные фактор и тромбин [38].

По данным крупного исследования, выполненного Poynard Т и соавт. пациентов, инфицированных гепатитом С, по темпам развития фиброза можно разделить на 3 группы:

1. с «быстрой» скоростью фиброза (ЦП развивается через 20 лет после инфицирования;

2. со «средней» скоростью фиброза (ЦП развивается через 30 лет после инфицирования);

3. с «медленной» скоростью фиброза (ЦП развивается через 50 лет после инфицирования) [33].

Темпы процессов фиброзирования в данном случае определяются как отношение стадии фиброза по METAVЖ по данным одной биопсии к длительности инфицирования или как изменение стадии фиброза в парных биопсиях. Каждый из трех вариантов течения хронического гепатита С наблюдается приблизительно в трети случаев.

Столь выраженные отличия обусловлены влиянием множества факторов [4, 39, 40, 41, 42]. При сочетании двух и более неблагоприятных предикторов цирроз печени может сформироваться очень быстро, иногда в течение 5-10 лет, в то время как в их отсутствие - через несколько десятилетий после инфицирования или не развиться совсем [33]. Факторы риска можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые (табл. 1) или по другой классификации, на факторы пациента, вируса и окружающей среды (табл. 2) [43].

Таблица 1.

Немодифицируемые и модифицируемые факторы риска прогрессирования

ХГС

Немодифицируемые факторы риска Модифицируемые факторы риска

Возраст инфицирования Уровень АЛТ

Длительность заболевания Активность по данным биопсии

Мужской пол Употребление алкоголя

_Продолжение таблицы 1.

Немодифицируемые факторы риска Модифицируемые факторы риска

Раса Коинфекция вирусом гепатита В или ВИЧ

Немодифицируемые факторы риска Потенциально модифицируемые факторы риска

Генетические факторы пациента Метаболические факторы (стеатоз, инсулинорезистентность)

Генотип вируса Перегрузка железом

Курение? Ежедневное употреблении конопли?

Таблица 2.

Факторы риска прогрессирования ХГС

Факторы вируса Факторы пациента Факторы окружающей среды

-генотип -длительность -этанол > 50 мл/сут

-квазивиды заболевания -токсические вещества

-уровень виремии? -возраст в момент (в т.ч. лекарства)

инфицирования > 40 лет -иммуносупрессия

-мужской пол -курение?

-коинфекция HBV и/или

HIV

-метаболические

факторы

-высокий ИГА

-генетические факторы

Рассмотрим основные факторы, влияющие на скорость прогрессирования процессов фиброзирования в печени у больных ХГС [44, 45, 46].

1.2.1. генотип вируса и уровень виремии

Уровень виремии и генотип вируса у пациентов ХГС являются важными предикторами ответа на противовирусную терапию, но долгое время считалось, что прогрессирование фиброза в печени у больных с ХГС не зависит от генотипа вируса [47]. Например, в исследовании Iwata R. и соавт. не обнаружено корреляции между генотипом вируса и стадией фиброза в печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и ХГС [48], а Wright M. и соавт. не обнаружили связи между генотипом вируса гепатита С и скоростью развития фиброза в печени [32]. Подобные данные, касающиеся уровня виремии, получены и другими группами ученых [2, 43]. В последних исследованиях предполагается взаимосвязь между ускоренным прогрессированием болезни печени и генотипом 3 вируса гепатита С [1, 49]. Probst A. и соавт. выполнили метаанализ исследований, касающийся корреляции между генотипом вируса и скоростью прогрессирования фиброза в печени (как отношение стадии фиброза по данным одной биопсии к длительности инфицирования или как изменение стадии фиброза в парных биопсиях) [3]. Авторы обнаружили связь генотипа 3 вируса с быстрым прогрессированием фиброза по данным тех исследований, где выполнена одна биопсия (ускорение в 1,52 раза, р=0,007). Однако в исследованиях с парными биопсиями подобной корреляции получено не было, что авторы связывают с коротким временем наблюдения или малым количеством биопсийного материала [3].

В последнее время получены данные, указывающие на то, что уровень виремии является модифицируемым фактором. В свою очередь на него влияют множество демографических, вирусологических, а также генетических факторов человека [50]. Так в исследование Urban Health Study (UHS, Исследование городского здоровья), в которое были включены наркозависимые из Сан-Франциско, показано, что на уровень HCV РНК влияют возраст (более пожилой), пол (мужской), расовая принадлежность

(афроамериканцы), генотип вируса С (1 генотип), наличие ко-инфекции ВИЧ, а также генотип гена IL28B rs12979860 [50].

В работе Lara J. и соавт. показано, что на скорость прогрессирования фиброза влияют не только количество вируса и его генотип, но и генетическая гетерогенность вируса гепатита С. Авторами выявлено 7 локусов в РНК HCV, ассоциированных с быстрыми темпами фиброза [51].

1.2.2. пол пациента, возраст и длительность инфицирования

Poynard T. и соавт. показали связь между возрастом инфицирования

гепатитом С, мужским полом и темпами развития фиброза в печени [30]. Процессы фиброза предположительно патологически схожи с атеросклерозом, которым чаще страдают мужчины. Предполагается, что эстрогены защищают женщин от ускоренного фиброзирования так же, как от ишемической болезни сердца в предменопаузе. В других исследованиях показано, что процессы фиброза в печени протекают быстрее у пациентов, инфицированных в более позднем возрасте, а также у мужчин [8, 32, 34, 40, 52, 53, 54]. Стоит отметить, что у женщин в постменопаузе скорость развития фиброза в печени больше, чем у женщин в репродуктивном периоде, что также связано с протективным действием эстрадиола и эстрогеновых рецепторов на гепатоциты от оксидативного стресса, воспаления и клеточной гибели [55].

1.2.3. алкоголь

Данные, касающиеся влияния алкоголя на темпы развития фиброза в печени, неоднозначны. В исследовании Poynard T. и соавт. показана четкая корреляционная связь, в то время как Wright M. и соавт. не получили подобных результатов, что, возможно, связано с разной выборкой пациентов [32, 33].

Показано, что злоупотребление алкоголем и ко-инфекция вирусом гепатита В и ВИЧ значительно ускоряют темпы фиброзирования в печени у больных с гепатитом С, и приводит к декомпенсации печеночных функций [53, 56, 57, 58].

1.2.4. ожирение

Наличие сопутствующих заболеваний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет II типа, также ускоряет процессы фиброзирования при инфицировании гепатитом С [10, 40, 59, 60, 61]. В исследование Jin Y. J. и соавт. включено 859 корейцев с ХГС, не получавшим противовирусную терапию, которым выполнена биопсия печени. Авторы выявили, что такие клинико-биохимических показатели, как поздний возраст инфицирования (более 50 лет), ожирение (ИМТ более 27,5 кг/м2) и активность АЛТ более 20 Ед/л ассоциированы с выраженным фиброзом в печени [40]. Исследователи считают, что пациентам противовирусная терапия может быть показана без гистологического подтверждения.

1.2.5. генетические факторы

Возрастает количество данных о важной роли генетических факторов в течение хронических болезней печени различной этиологии, включая ХГС [35, 48, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70]. Особое внимание уделяется определению генов, вовлеченных в процессы фиброзирования. Так, например, показаны корреляции между системой HLA и спонтанным клиренсом вируса гепатита С, мутациями в гене трансформирующего фактора роста бета в сочетании с ренин-ангиотензин альдостероновой системой и стадией фиброза печени [56, 71, 72, 73]. Выявлен значительный вклад гомозиготной мутации гена ФНО G945C в течение, прогрессирование фиброза и развитие ГЦК у пациентов с ХГС [35]. Влияние полиморфизма гена HFE на течение гепатита С остается неоднозначным [7, 71, 74]. Обсуждается вклад генов эндотелиальной дисфункции в течение болезни печени при инфицировании HCV [5].

Описано несколько однонуклеотидных полиморфизмов наличие которых коррелирует с темпами фиброзирования в печени у больных ХГС, таких как однонуклиотидные мутации в генах, кодирующих ИФНу, ФНОа, интерлейкин-10, липопротеин низкой плотности, фактор V Лейдена и моноцитарный белок хемотаксиса 2 [43, 71, 75]. Большинство этих данных

получены в исследованиях с малыми группами больных и не подтверждены в последующем. Huang H. и соавт., основываясь на сканировании генома (functional genome scan approach), выявили 7 геномных вариантов, названных баллами риска цирроза (cirrhosis risk score, CRS) и ассоциированных с развитием цирроза у пациентов с ХГС [76]. По данным этого исследования высокие баллы CRS, полученные в алгоритме, основанном на этих семи SNP, показывают положительное прогностическое значение от 82 до 96% в диагностике цирроза печени. В продолжение данной работы Marcolongo M. и соавт. провели исследование, в котором оценивалась роль CRS в прогнозировании развития фиброза печени по данным парных биопсий у пациентов изначально без или с минимальным уровнем фиброза [62]. Показано, что значение CRS выше у пациентов с быстрым прогрессированием фиброза по сравнению с больными без изменения стадии фиброза в печени (р=0,005). Относительный риск прогрессирования фиброза повышался при возрастании значений CRS. Данная корреляция проявлялась только у мужчин, преимущественно со стадией фиброза F0 по METAVIR по данным первой биопсии [62].

В некоторых исследованиях получены доказательства, подтверждающие роль системы свертывания как важного компонента ответа печени на повреждение [8, 77, 78, 79].

1.3. Свертывающая система крови

Среди «универсальных» систем, имеющих большое значение в патогенезе заболеваний, особое место занимает свертывающая система крови. Для стабильного функционирования как отдельных органов, так и организма в целом необходимы условия для поддержания адекватной «текучести» крови. При повреждениях сосудистой стенки замедление текучести призвано ограничить поврежденный участок, и достигается это обратимым сдвигом в протеолитическом каскаде.

Гиперкоагуляционное состояние крови - тромбофилия - опасно как развитием острых периферических и микроциркуляторных тромбозов, так и

хроническим нарушением текучести крови, приводящем, в конечном итоге, к ишемии внутренних органов и прогрессирующему фиброзу. Вариации и «нетипичная» клиническая картина многих заболеваний могут быть обусловлены наличием врожденной или приобретенной тромбофилии.

При врожденных тромбофилиях клинические проявления гиперкоагуляционных синдромов могут оставаться длительное время малосимптомными или вовсе не иметь каких-либо клинико-лабораторных проявлений, однако, при наличии факторов риска повреждения сосудистой стенки могут произойти нарушения кровотока на макро- и микроуровнях. К таким факторам относятся в том числе и иммуновоспалительные заболевания, при которых повреждение сосудистой стенки связано с активацией локальной или общей системы комплемента и/или антительным повреждением сосудистой стенки и мембраны эритроцитов (в т.ч. и антителами к кардиолипинам), что приводит к активации внутрисосудистого свертывания, развитию антифосфолипидного синдрома, при крайне выраженности которого - «катастрофическом» течении - может развиться полиорганная недостаточность. Клинически это проявляется на макроуровне развитием венозных и артериальных тромбозов, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) с прогрессирующей ишемией органов. Клинические проявления могут возникнуть неожиданно, часто после инфекции или травмы тканей (например, в результате операции), при иммунологическом обострении заболевания. Облитерация больших или мелких сосудов тромбами может стать причиной поражения почек, цереброваскулярного тромбоза, вовлечения ЖКТ или печени, синдрома острой дыхательной недостаточности, тяжелой тромбоцитопении, периферической гангрены и других проявлений этого синдрома.

Врожденная тромбофилия обусловлена генетически

детерминированной склонностью организма к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови, и связана с наличием полиморфных

маркеров (вариабельных участков ДНК) генов белков свертывающей системы.

Врожденные тромбофилии изучались в первую очередь на популяции больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, ревматологическими заболеваниями, протекающими с признаками васкулитов и васкулопатий и у когорты женщин с проблемно протекающими беременностями (раннее и позднее невынашивания беременности, внутриутробная задержка развития плода и др.) [80, 81, 82].

При осуществлении проекта «Геном человека» были разработаны методы поиска генетических предикторов (genome-wide аssociation study -GWAS), среди которых был выделен основной диагностический блок, изучающий нарушение взаимоотношений эндотелиальных и плазменных факторов свертывания, тромбоцитарных рецепторов, компонентов системы гемостаза и других белков, играющих ключевую роль в патогенезе повреждения сосудистой стенки при заболеваниях различной природы.

Обычно заболевания печени чаще ассоциируют с гипокоагуляцией. Вместе с тем, на стадии цирроза печени описаны и гиперкоагуляционные состояния, с развитием тромбозов различной локализации [83, 84, 85]. Тромбозы портальной вены встречаются по данным разных авторов в 2,9513,8% случаев [86].

Синдром Бадда-Киари описан давно, однако, благодаря новому взгляду на роль тромбофилий удалось установить роль антифосфолипидного синдрома и/или врожденных тромбофилий в развитии этого «катастрофического» состояния. Следует отметить, что чаще описывают развитие этого синдрома в рамках других заболеваний, особенно миелопролиферативных, пароксизмальной гемоглобинурии, провоцирующих гиперкоагуляцию.

Исследования последних лет продемонстрировали важную роль наследственных тромбофилий в прогрессировании фиброза печени у больных гепатитом С, В, билиарным циррозом, алкогольным и кардиальным

циррозом [87, 88]. Основным патогенетическим звеном при сочетании тромбофилий и гепатитов является образование внутрипеченочных микротромбов с развитием ишемии [89, 90, 91]. Образование микротромбов может спровоцировать реакцию отторжения трансплантата, привести к развитию инфаркта, утяжелению тромбоцитопении. Реактивное воспаление, развивающееся вследствие ишемии и микроинфарктов, изменяет кровоток в мелких ветвях печеночной и портальной вен, вызывает активацию эндотелиального ростового фактора, индуцирующего неоангиогенез [92]. Совокупность этих факторов приводит к нарушению синусоидального потока, что в свою очередь усугубляет ишемию, ускоряет апоптоз и приводит к коллапсу в регионе между центральной веной и портальным трактом, и замещению зоны повреждения фиброзной тканью (рис. 2).

Рисунок 2. Естественное течение поражения паренхимы и формирования фиброзных септ [93]. А) нормальная печень с портальной и печеночной веной. Б) воспаление приводит к тромбозу (черные круги) с последующей ишемией ткани, гибели клеток и повреждению паренхимы. В) повреждение ткани приводит к ее коллапсу и сближению портальных трактов и печеночных вен. Г) Зона повреждения замещается фиброзной септой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Старостина Екатерина Евгеньевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bochud P.Y., Cai T., Overbeck K., Bochud M., Dufour J.F., Mullhaupt B., Borovicka J., Heim M., Moradpour D., Cerny A., Malinverni R., Francioli P.,Negro F. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C // J Hepatol. - 2009 - № 51 - С. 655-66.

2. Alberti A., Vario A., Ferrari A.,Pistis R. Review article: chronic hepatitis C--natural history and cofactors // Aliment Pharmacol Ther. - 2005 - № 22 Suppl 2 -С. 74-8.

3. Probst A., Dang T., Bochud M., Egger M., Negro F.,Bochud P.Y. Role of hepatitis C virus genotype 3 in liver fibrosis progression--a systematic review and metaanalysis // J Viral Hepat. - 2011 - № 18 - С. 745-59.

4. Rueger S., Bochud P.Y., Dufour J.F., Mullhaupt B., Semela D., Heim M.H., Moradpour D., Cerny A., Malinverni R., Booth D.R., Suppiah V., George J., Argiro L., Halfon P., Bourliere M., Talal A.H., Jacobson I.M., Patin E., Nalpas B., Poynard T., Pol S., Abel L., Kutalik Z.,Negro F. Impact of common risk factors of fibrosis progression in chronic hepatitis C // Gut. - 2014 - № - С.

5. Taratina O.V., Krasnova T.N., Samokhodskaia L.M., Lopatkina T.N., Tkachuk V.A.,Mukhina N.A. [Endothelial dysfunction gene polymorphisms and the rate of liver fibrosis in chronic hepatitis C] // Ter Arkh. - 2014 - № 86 - С. 45-51.

6. Таратина О.В., Краснова Т.Н., Самоходская Л.М., Лопаткина Т.Н., Ткачук В.А.,Мухин Н.А. Значение полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в прогрессировании фиброза печени у больных хроническим гепатитом С // РЖГГК. - 2014 - № 24 - С. 69-77.

7. Самоходская Л.М., Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М., Краснова Т.Н., Некрасова Т.П., Мухин Н.А.,Ткачук В.А. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С // РЖГГК. - 2007 - № 17 - С. 50-56.

8. Wright M., Goldin R., Hellier S., Knapp S., Frodsham A., Hennig B., Hill A., Apple R., Cheng S., Thomas H.,Thursz M. Factor V Leiden polymorphism and the

rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection // Gut. - 2003 -№ 52 - С. 1206-10.

9. Dik K., De Bruijne J., Takkenberg R.B., Roelofs J.J., Tempelmans M.J., Dijkgraaf M.G., Gelderblom H.C., Reesink H.W., Meijers J.C., Jansen P.L.,Levi M. Factor XIII Val34Leu mutation accelerates the development of fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C // Hepatol Res. - 2012 - № 42 - С. 668-76.

10. Goulding C., O'brien C., Egan H., Hegarty J.E., Mcdonald G., O'farrelly C., White B., Kelleher D.,Norris S. The impact of inherited prothrombotic risk factors on individuals chronically infected with hepatitis C virus from a single source // J Viral Hepat. - 2007 - № 14 - С. 255-9.

11. Armendariz-Borunda J., Rincon A.R., Munoz-Valle J.F., Bueno-Topete M., Oregon-Romero E., Islas-Carbajal M.C., Medina-Preciado D., Gonzalez-Garcia I., Bautista C.A., Garcia-Rocha S., Godoy J., Vazquez-Del Mercado M., Troyo-Sanroman R., Arellano-Olivera I., Lucano S., Alvarez-Rodriguez A.,Salazar A. Fibrogenic polymorphisms (TGF-beta, PAI-1, AT) in Mexican patients with established liver fibrosis. Potential correlation with pirfenidone treatment // J Investig Med. - 2008 - № 56 - С. 944-53.

12. Retamozo S., Diaz-Lagares C., Bosch X., Bove A., Brito-Zeron P., Gomez M.E., Yague J., Forns X., Cid M.C.,Ramos-Casals M. Life-Threatening Cryoglobulinemic Patients With Hepatitis C: Clinical Description and Outcome of 279 Patients // Medicine (Baltimore). - 2013 - № - С.

13. Von Feldt J.M., Scalzi L.V., Cucchiara A.J., Morthala S., Kealey C., Flagg S.D., Genin A., Van Dyke A.L., Nackos E., Chander A., Gehrie E., Cron R.Q.,Whitehead A.S. Homocysteine levels and disease duration independently correlate with coronary artery calcification in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. - 2006 - № 54 - С. 2220-7.

14. Иваницкий Л.В., Краснова Т.Н., Самоходская Л.М., Совершаева Е.П., Борисов Е.Н., Никифорова Н.В.,Н.А. М. Влияние полиморфизма генов воспалительных цитокинов на активность и особенности клинической картины системной красной волчанки // Клиническая фармакология и

терапия. - 2013 - № 5 - С. 24-29.

15. Борисов Е.Н., Краснова Т.Н., Самоходская Л.М., Иваницкий Л.В., Никифорова Н.В.,Мухин Н.А. Прогностическое значение аллельных вариаций генов, влияющих на систему гомеостаза, в развитии антифосфолипидного синдрома и поражения почек у больных системной красной волчанкой // Терапевтический архив. - 2014 - № 6 - С. 57-62.

16. Refai T.M., Al-Salem I.H., Nkansa-Dwamena D.,Al-Salem M.H. Hyperhomocysteinaemia and risk of thrombosis in systemic lupus erythematosus patients // Clin Rheumatol. - 2002 - № 21 - С. 457-61.

17. Hajarizadeh B., Grebely J.,Dore G.J. Epidemiology and natural history of HCV infection // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013 - № 10 - С. 553-62.

18. Invernizzi P. Hunting for fibrosis progression genes in hepatitis C patients // Clin Sci (Lond). - 2011 - № 120 - С. 285-6.

19. Alter M.J. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection // J Hepatol. -2006 - № 44 - С. S6-9.

20. http: //www.who .int/mediacentre/factsheets/fs 164/en/

21. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus // Clin Microbiol Infect. - 2011 - № 17 - С. 107-15.

22. Maasoumy B., Wedemeyer H. Natural history of acute and chronic hepatitis C // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2012 - № 26 - С. 401-12.

23. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C // Liver Int. - 2009 - № 29 Suppl 1 - С. 74-81.

24. Anstee Q.M., Wright M., Goldin R.,Thursz M.R. Parenchymal extinction: coagulation and hepatic fibrogenesis // Clin Liver Dis. - 2009 - № 13 - С. 117-26.

25. Asrani S.K., Larson J.J., Yawn B., Therneau T.M.,Kim W.R. Underestimation of liver-related mortality in the United States // Gastroenterology. - 2013 - № 145 - С. 375-82.e1-2.

26. Wanless I.R., Nakashima E.,Sherman M. Regression of human cirrhosis. Morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis // Arch Pathol Lab Med. - 2000 - № 124 - С. 1599-607.

27. Ferrell L. Liver pathology: cirrhosis, hepatitis, and primary liver tumors. Update and diagnostic problems // Mod Pathol. - 2000 - № 13 - C. 679-704.

28. Elsharkawy A.M., Oakley F.,Mann D.A. The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis // Apoptosis. - 2005 - № 10 - C. 927-39.

29. Massard J., Ratziu V., Thabut D., Moussalli J., Lebray P., Benhamou Y.,Poynard T. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis C // J Hepatol. - 2006 - № 44 - C. S19-24.

30. Poynard T., Ratziu V., Benmanov Y., Di Martino V., Bedossa P.,Opolon P. Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance // Semin Liver Dis. - 2000 - № 20 - C. 47-55.

31. Sterling R.K.,Sulkowski M.S. Hepatitis C virus in the setting of HIV or hepatitis B virus coinfection // Semin Liver Dis. - 2004 - № 24 Suppl 2 - C. 61-8.

32. Wright M., Goldin R., Fabre A., Lloyd J., Thomas H., Trepo C., Pradat P.,Thursz M. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study // Gut. - 2003 - № 52 - C. 574-9.

33. Poynard T., Bedossa P.,Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet. - 1997 - № 349 - C. 825-32.

34. Garcia-Tsao G., Friedman S., Iredale J.,Pinzani M. Now there are many (stages) where before there was one: In search of a pathophysiological classification of cirrhosis // Hepatology. - 2010 - № 51 - C. 1445-9.

35. Miyoshi K., Ikebuchi Y., Ishida C., Okamoto K.,Murawaki Y. Association between gene polymorphisms of connective tissue growth factor and the progression of chronic liver disease associated with hepatitis C // Intern Med. -2014 - № 53 - C. 1461-8.

36. Friedman S.L. Hepatic stellate cells // Prog Liver Dis. - 1996 - № 14 - C. 10130.

37. Martinelli A.L., Ramalho L.N.,Zucoloto S. Hepatic stellate cells in hepatitis C

patients: relationship with liver iron deposits and severity of liver disease // J Gastroenterol Hepatol. - 2004 - № 19 - C. 91-8.

38. Li D.,Friedman S.L. Liver fibrogenesis and the role of hepatic stellate cells: new insights and prospects for therapy // J Gastroenterol Hepatol. - 1999 - № 14 -a 618-33.

39. Sulkowski M.S., Mehta S.H., Torbenson M.S., Higgins Y., Brinkley S.C., De Oca R.M., Moore R.D., Afdhal N.H.,Thomas D.L. Rapid fibrosis progression among HIV/hepatitis C virus-co-infected adults // Aids. - 2007 - № 21 - C. 2209-16.

40. Jin Y.J., Shim J.H., Kim G.A., Yu E, Kim K.M., Lim Y.S,Lee H.C. Clinicobiochemical prediction of biopsy-proven cases of severe hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection // BMJ Open. - 2014 - № 4 - C. e006255.

41. Leite A.G., Duarte M.I.,Mendes-Correa M.C. Fibrosis Progression in Paired Liver Biopsies from HIV/HCV-Coinfected Patients Without Prior Treatment of Hepatitis C // J Int Assoc Provid AIDS Care. - 2015 - № - C.

42. Hezode C., Roudot-Thoraval F., Nguyen S., GrenardP., Julien B., Zafrani E.S., Pawlotsky J.M., Dhumeaux D., Lotersztajn S.,Mallat A. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2005 - № 42 - C. 63-71.

43. Missiha S.B., Ostrowski M.,Heathcote E.J. Disease progression in chronic hepatitis C: modifiable and nonmodifiable factors // Gastroenterology. - 2008 - № 134 - C. 1699-714.

44. Poynard T., Yuen M.F., Ratziu V.,Lai C.L. Viral hepatitis C // Lancet. - 2003 - № 362 - C. 2095-100.

45. Maharshak N., Halfon P., Deutsch V., Peretz H., Berliner S., Fishman S., Zelber-Sagi S., Rozovski U., Leshno M.,Oren R. Increased fibrosis progression rates in hepatitis C patients carrying the prothrombin G20210A mutation // World J Gastroenterol. - 2011 - № 17 - C. 5007-13.

46. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C // Hepatology. - 2002 - № 36 -C. S35-46.

47. Goossens N.,Negro F. Is genotype 3 of the hepatitis C virus the new villain? // Hepatology. - 2014 - № 59 - C. 2403-12.

48. Iwata R., Baur K., Stieger B., Mertens J.C., Daly A.K., Frei P., Braun J., Vergopoulos A., Stickel F., Sabrane K., Martin I.V., Schmitt J., Goetze O., Day C.P., Mullhaupt B.,Geier A. A common polymorphism in the ABCB11 gene is associated with advanced fibrosis in hepatitis C but not in non-alcoholic fatty liver disease // Clin Sci (Lond). - 2011 - № 120 - C. 287-96.

49. Hissar S.S., Kumar M., Tyagi P., Goyal A., Suneetha P. V., Agarwal S., Rastogi A., Sakhuja P.,Sarin S.K. Natural history of hepatic fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection in India // J Gastroenterol Hepatol. - 2009 - № 24 - C. 581-7.

50. Uccellini L., Tseng F.C., Monaco A., Shebl F.M., Pfeiffer R., Dotrang M., Buckett D., Busch M.P., Wang E., Edlin B.R., Marincola F.M.,O'brien T.R. HCV RNA levels in a multiethnic cohort of injection drug users: human genetic, viral and demographic associations // Hepatology. - 2012 - № 56 - C. 86-94.

51. Lara J., Lopez-Labrador F., Gonzalez-Candelas F., Berenguer M.,Khudyakov Y.E. Computational models of liver fibrosis progression for hepatitis C virus chronic infection // BMC Bioinformatics. - 2014 - № 15 Suppl 8 - C. S5.

52. De Nicola S., Dongiovanni P., Aghemo A., Cheroni C., D'ambrosio R., Pedrazzini M., Marabita F., Donnici L., Maggioni M., Fargion S., Colombo M., De Francesco R.,Valenti L. Interaction between PNPLA3 I148M variant and age at infection in determining fibrosis progression in chronic hepatitis C // PLoS One. -2014 - № 9 - C. e106022.

53. Thomas D.L., Astemborski J., Rai R.M., Anania F.A., Schaeffer M., Galai N., Nolt K., Nelson K.E., Strathdee S.A., Johnson L., Laeyendecker O., Boitnott J., Wilson L.E., Vlahov D. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors // Jama. - 2000 - № 284 - C. 450-6.

54. Minola E., Prati D., Suter F., Maggiolo F., Caprioli F., Sonzogni A., Fraquelli M., Paggi S.,Conte D. Age at infection affects the long-term outcome of transfusion-associated chronic hepatitis C // Blood. - 2002 - № 99 - C. 4588-91.

55. Baden R., Rockstroh J.K.,Buti M. Natural history and management of hepatitis C: does sex play a role? // J Infect Dis. - 2014 - № 209 Suppl 3 - C. S81-5.

56. Kayali Z., Tan S., Shinkunas L., Voigt M., Labrecque D.R., Stapleton J.T., Brown K.E.,Schmidt W.N. Risk factors for hepatitis C fibrosis: a prospective study of United States veterans compared with nonveterans // J Viral Hepat. - 2007 - № 14 - C. 11-21.

57. Hutchinson S.J., Bird S.M.,Goldberg D.J. Influence of alcohol on the progression of hepatitis C virus infection: a meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2005 - № 3 - C. 1150-9.

58. Zarski J.P., Bohn B., Bastie A., Pawlotsky J.M., Baud M., Bost-Bezeaux F., Tran Van Nhieu J., Seigneurin J.M., Buffet C.,Dhumeaux D. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses // J Hepatol. - 1998 - № 28 - C. 27-33.

59. Ratziu V., Munteanu M., Charlotte F., Bonyhay L.,Poynard T. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C // J Hepatol. - 2003 - № 39 - C. 1049-55.

60. Hui J.M., Sud A., Farrell G.C., Bandara P., Byth K., Kench J.G., Mccaughan

G.W.,George J. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression [corrected] // Gastroenterology. - 2003 - № 125 -C. 1695-704.

61. Mccaughan G.W.,George J. Fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection // Gut. - 2004 - № 53 - C. 318-21.

62. Marcolongo M., Young B., Dal Pero F., Fattovich G., Peraro L., Guido M., Sebastiani G., Palu G.,Alberti A. A seven-gene signature (cirrhosis risk score) predicts liver fibrosis progression in patients with initially mild chronic hepatitis C // Hepatology. - 2009 - № 50 - C. 1038-44.

63. Halangk J., Sarrazin C., Neumann K., Puhl G., Mueller T., Teuber G., Klinker

H., Hinrichsen H., Buggisch P., Landt O., Weich V., Bergk A., Wiedenmann B., Neuhaus P., Berg T.,Witt H. Evaluation of complement factor 5 variants as genetic risk factors for the development of advanced fibrosis in chronic hepatitis C

infection // J Hepatol. - 2008 - № 49 - С. 339-45.

64. Sermasathanasawadi R., Kato N., Muroyama R., Dharel N., Shao R.X., Chang J.H., Li C.Z., Kawabe T.,Omata M. Association of interferon regulatory factor-7 gene polymorphism with liver cirrhosis in chronic hepatitis C patients // Liver Int. -2008 - № 28 - С. 798-806.

65. Nalpas B., Lavialle-Meziani R., Plancoulaine S., Jouanguy E., Nalpas A., Munteanu M., Charlotte F., Ranque B., Patin E., Heath S., Fontaine H., Vallet-Pichard A., Pontoire D., Bourliere M., Casanova J.L., Lathrop M., Brechot C., Poynard T., Matsuda F., Pol S.,Abel L. Interferon gamma receptor 2 gene variants are associated with liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection // Gut. - 2010 - № 59 - С. 1120-6.

66. Bochud P.Y., Bibert S., Kutalik Z., Patin E., Guergnon J., Nalpas B., Goossens N., Kuske L., Mullhaupt B., Gerlach T., Heim M.H., Moradpour D., Cerny A., Malinverni R., Regenass S., Dollenmaier G., Hirsch H., Martinetti G., Gorgiewski M., Bourliere M., Poynard T., Theodorou I., Abel L., Pol S., Dufour J.F.,Negro F. IL28B alleles associated with poor hepatitis C virus (HCV) clearance protect against inflammation and fibrosis in patients infected with non-1 HCV genotypes // Hepatology. - 2012 - № 55 - С. 384-94.

67. Patin E., Kutalik Z., Guergnon J., Bibert S., Nalpas B., Jouanguy E., Munteanu M., Bousquet L., Argiro L., Halfon P., Boland A., Mullhaupt B., Semela D., Dufour J.F., Heim M.H., Moradpour D., Cerny A., Malinverni R., Hirsch H., Martinetti G., Suppiah V., Stewart G., Booth D.R., George J., Casanova J.L., Brechot C., Rice C.M., Talal A.H., Jacobson I.M., Bourliere M., Theodorou I., Poynard T., Negro F., Pol S., Bochud P.Y.,Abel L. Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection // Gastroenterology. - 2012 - № 143 - С. 1244-52.e1-12.

68. Urabe Y., Ochi H., Kato N., Kumar V., Takahashi A., Muroyama R., Hosono N., Otsuka M., Tateishi R., Lo P.H., Tanikawa C., Omata M., Koike K., Miki D., Abe H., Kamatani N., Toyota J., Kumada H., Kubo M., Chayama K., Nakamura Y.,Matsuda K. A genome-wide association study of HCV-induced liver cirrhosis in

the Japanese population identifies novel susceptibility loci at the MHC region // J Hepatol. - 2013 - № 58 - C. 875-82.

69. Prasad L., Spicher V.M., Zwahlen M., Rickenbach M., Helbling B.,Negro F. Cohort Profile: the Swiss Hepatitis C Cohort Study (SCCS) // Int J Epidemiol. -2007 - № 36 - C. 731-7.

70. Layden J.E., Tayo B.O., Cotler S.J., Clark N.M., Baraoidan K., Friedman S.L.,Cooper R.S. Association of genetic variants with rapid fibrosis: progression after liver transplantation for hepatitis C // Transplantation. - 2014 - № 97 - C. 1072-8.

71. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L., Clouston A.D., Crawford D.H., Shorthouse C., Purdie D.M.,Jonsson J.R. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2000 - № 31 - C. 828-33.

72. Thursz M., Yallop R., Goldin R., Trepo C.,Thomas H.C. Influence of MHC class II genotype on outcome of infection with hepatitis C virus. The HENCORE group. Hepatitis C European Network for Cooperative Research // Lancet. - 1999 -№ 354 - C. 2119-24.

73. Cramp M.E., Carucci P., Underhill J., Naoumov N.V., Williams R.,Donaldson P.T. Association between HLA class II genotype and spontaneous clearance of hepatitis C viraemia // J Hepatol. - 1998 - № 29 - C. 207-13.

74. Thorburn D., Curry G., Spooner R., Spence E., Oien K., Halls D., Fox R., Mccruden E.A., Macsween R.N.,Mills P.R. The role of iron and haemochromatosis gene mutations in the progression of liver disease in chronic hepatitis C // Gut. -2002 - № 50 - C. 248-52.

75. Bataller R., North K.E.,Brenner D.A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal // Hepatology. - 2003 - № 37 - C. 493-503.

76. Huang H., Shiffman M.L., Friedman S., Venkatesh R., Bzowej N., Abar O.T., Rowland C.M., Catanese J.J., Leong D.U., Sninsky J.J., Layden T.J., Wright T.L., White T.,Cheung R.C. A 7 gene signature identifies the risk of developing cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 2007 - № 46 - C. 297-306.

77. Neubauer K., Knittel T., Armbrust T.,Ramadori G. Accumulation and cellular localization of fibrinogen/fibrin during short-term and long-term rat liver injury // Gastroenterology. - 1995 - № 108 - С. 1124-35.

78. Marra F., Grandaliano G., Valente A.J.,Abboud H.E. Thrombin stimulates proliferation of liver fat-storing cells and expression of monocyte chemotactic protein-1: potential role in liver injury // Hepatology. - 1995 - № 22 - С. 780-7.

79. Marra F., Defranco R., Grappone C., Milani S., Pinzani M., Pellegrini G., Laffi G.,Gentilini P. Expression of the thrombin receptor in human liver: up-regulation during acute and chronic injury // Hepatology. - 1998 - № 27 - С. 462-71.

80. Андреенко Е.Ю. Изучение роли полиморфизма генов, контролирующих систему гемостаза и функцию эндотелия сосудов в раннем развитии ишемической болезни сердца: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05. / Андреенко Елена Юрьевна - Москва, 2010. - 111 с.

81. Андреенко Е.Ю., Самоходская Л.М., Балацкий А.В., Макаревич П.И.,Бойцов С.А. Прогностическая значимость носительства аллельных вариантов генов, контролирующих систему гемостаза и их сочетания с традиционными факторами риска в раннем развитии ишемической болезни сердца // Кардиоваск тер и проф. - 2011 - № 8 - С. 32-39.

82. Садекова О.Н. Генетические маркеры привычного невынашивания беременности I триместра: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01. / Садекова Ольга Николаевна - Москва, 2012. - 117 с.

83. Saray A., Mesihovic R., Vanis N.,Amila M. Protein C Deficiency in Chronic Hepatitis C: Correlation With Histological Extent of Liver Fibrosis // Clin Appl Thromb Hemost. - 2015 - № - С.

84. Northup P.G. Hypercoagulation in liver disease // Clin Liver Dis. - 2009 - № 13 -С. 109-16.

85. Tripodi A. Hemostasis abnormalities in liver cirrhosis: myth or reality? // Pol Arch Med Wewn. - 2008 - № 118 - С. 445-8.

86. TanakaM.,WanlessI.R. Pathology of the liver in Budd-Chiari syndrome: portal vein thrombosis and the histogenesis of veno-centric cirrhosis, veno-portal

cirrhosis, and large regenerative nodules // Hepatology. - 1998 - № 27 - C. 488-96.

87. Ramm G.A., Shepherd R.W., Hoskins A.C., Greco S.A., Ney A.D., Pereira T.N., Bridle K.R., Doecke J.D., Meikle P.J., Turlin B.,Lewindon P.J. Fibrogenesis in pediatric cholestatic liver disease: role of taurocholate and hepatocyte-derived monocyte chemotaxis protein-1 in hepatic stellate cell recruitment // Hepatology. -2009 - № 49 - C. 533-44.

88. Poujol-Robert A., Boelle P.Y., Poupon R.,Robert A. Factor V Leiden as a risk factor for cirrhosis in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2004 - № 39 - C. 1174-5.

89. Mannucci P.M. Laboratory detection of inherited thrombophilia: a historical perspective // Semin Thromb Hemost. - 2005 - № 31 - C. 5-10.

90. Wanless I.R., Wong F., Blendis L.M., Greig P., Heathcote E.J.,Levy G. Hepatic and portal vein thrombosis in cirrhosis: possible role in development of parenchymal extinction and portal hypertension // Hepatology. - 1995 - № 21 - C. 1238-47.

91. Wanless I.R., Liu J.J.,Butany J. Role of thrombosis in the pathogenesis of congestive hepatic fibrosis (cardiac cirrhosis) // Hepatology. - 1995 - № 21 - C. 1232-7.

92. Gabriel A., Kukla M., Wilk M., Liszka L., Petelenz M.,Musialik J. Angiogenesis in chronic hepatitis C is associated with inflammatory activity grade and fibrosis stage // Pathol Res Pract. - 2009 - № 205 - C. 758-64.

93. Anstee Q.M., Dhar A.,Thursz M.R. The role of hypercoagulability in liver fibrogenesis // Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2011 - № 35 - C. 526-33.

94. Di Cera E. Thrombin interactions // Chest. - 2003 - № 124 - C. 11S-7S.

95. Fiorucci S., Antonelli E., Distrutti E., Severino B., Fiorentina R., Baldoni M., Caliendo G., Santagada V., Morelli A.,Cirino G. PAR1 antagonism protects against experimental liver fibrosis. Role of proteinase receptors in stellate cell activation // Hepatology. - 2004 - № 39 - C. 365-75.

96. Gaca M.D., Zhou X.,Benyon R.C. Regulation of hepatic stellate cell proliferation and collagen synthesis by proteinase-activated receptors // J Hepatol. -2002 - № 36 - C. 362-9.

97. Howell D.C., Johns R.H., Lasky J.A., Shan B., Scotton C.J., Laurent G.J.,Chambers R.C. Absence of proteinase-activated receptor-1 signaling affords protection from bleomycin-induced lung inflammation and fibrosis // Am J Pathol. - 2005 - № 166 - C. 1353-65.

98. Friedman S.L. Liver fibrosis -- from bench to bedside // J Hepatol. - 2003 - № 38 Suppl 1 - C. S38-53.

99. Jenkins R.G., Su X., Su G., Scotton C.J., Camerer E., Laurent G.J., Davis G.E., Chambers R.C., Matthay M.A.,SheppardD. Ligation of protease-activated receptor 1 enhances alpha(v)beta6 integrin-dependent TGF-beta activation and promotes acute lung injury // J Clin Invest. - 2006 - № 116 - C. 1606-14.

100. Kant J.A., Fornace A.J., Jr., Saxe D., Simon M.I., Mcbride O.W.,Crabtree G.R. Evolution and organization of the fibrinogen locus on chromosome 4: gene duplication accompanied by transposition and inversion // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1985 - № 82 - C. 2344-8.

101. Danesh J., Lewington S., Thompson S.G., Lowe G.D., Collins R., Kostis J.B., Wilson A.C., Folsom A.R., Wu K., Benderly M., Goldbourt U., Willeit J., Kiechl S., Yarnell J.W., Sweetnam P.M., Elwood P.C., Cushman M., Psaty B.M., Tracy R.P., Tybjaerg-Hansen A., Haverkate F., De Maat M.P., Fowkes F.G., Lee A.J., Smith F.B., Salomaa V., Harald K., Rasi R., Vahtera E., Jousilahti P., Pekkanen J., D'agostino R., Kannel W.B., Wilson P.W., Tofler G., Arocha-Pinango C.L., Rodriguez-Larralde A., Nagy E., Mijares M., Espinosa R., Rodriquez-Roa E., Ryder E., Diez-Ewald M.P., Campos G., Fernandez V., Torres E., Marchioli R., Valagussa F., Rosengren A., Wilhelmsen L., Lappas G., Eriksson H., Cremer P., Nagel D., Curb J.D., Rodriguez B., Yano K., Salonen J.T., Nyyssonen K., Tuomainen T.P., Hedblad B., Lind P., Loewel H., Koenig W., Meade T.W., Cooper J.A., De Stavola B., Knottenbelt C., Miller G.J., Cooper J.A., Bauer K.A., Rosenberg R.D., Sato S., Kitamura A., Naito Y., Palosuo T., Ducimetiere P., Amouyel P., Arveiler D., Evans A.E., Ferrieres J., Juhan-Vague I., Bingham A., Schulte H., Assmann G., Cantin B., Lamarche B., Despres J.P., Dagenais G.R., Tunstall-Pedoe H., Woodward M., Ben-Shlomo Y., Davey Smith G., Palmieri V.,

Yeh J.L., Rudnicka A., Ridker P., Rodeghiero F., Tosetto A., Shepherd J., Ford I., Robertson M., Brunner E., Shipley M., Feskens E.J., Kromhout D., Dickinson A., Ireland B., Juzwishin K., Kaptoge S., Lewington S., Memon A., Sarwar N., Walker M., Wheeler J., White I.,Wood A. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant metaanalysis // Jama. - 2005 - № 294 - C. 1799-809.

102. Voetsch B.,Loscalzo J. Genetic determinants of arterial thrombosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004 - № 24 - C. 216-29.

103. Mannami T., Iso H., Baba S., Sasaki S., Okada K., Konishi M.,Tsugane S. Cigarette smoking and risk of stroke and its subtypes among middle-aged Japanese men and women: the JPHC Study Cohort I // Stroke. - 2004 - № 35 - C. 1248-53.

104. Wildman R.P., Kaplan R., Manson J.E., Rajkovic A., Connelly S.A., Mackey R.H., Tinker L.F., Curb J.D., Eaton C.B.,Wassertheil-Smoller S. Body size phenotypes and inflammation in the Women's Health Initiative Observational Study // Obesity (Silver Spring). - 2011 - № 19 - C. 1482-91.

105. Van T Hooft F.M., Von Bahr S.J., Silveira A., Iliadou A., Eriksson P.,Hamsten A. Two common, functional polymorphisms in the promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1999 - № 19 - C. 3063-70.

106. Moons K.G., Bots M.L., Salonen J.T., Elwood P.C., Freire De Concalves A., Nikitin Y., Sivenius J., Inzitari D., Benetou V., Tuomilehto J., Koudstaal P.J.,Grobbee D.E. Prediction of stroke in the general population in Europe (EUROSTROKE): Is there a role for fibrinogen and electrocardiography? // J Epidemiol Community Health. - 2002 - № 56 Suppl 1 - C. i30-6.

107. Bots M.L., Elwood P.C., Salonen J.T., Freire De Concalves A., Sivenius J., Di Carlo A., Nikitin Y., Benetou V., Tuomilehto J., Koudstaal P.J.,Grobbee D.E. Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe // J Epidemiol Community Health. - 2002 - № 56 Suppl 1 - C. i14-8.

108. Nishiuma S., Kario K., Yakushijin K., Maeda M., Murai R., Matsuo T., Ikeda

U., Shimada K.,Matsuo M. Genetic variation in the promoter region of the beta-fibrinogen gene is associated with ischemic stroke in a Japanese population // Blood Coagul Fibrinolysis. - 1998 - № 9 - C. 373-9.

109. Martiskainen M., Oksala N., Pohjasvaara T., Kaste M., Oksala A., Karhunen P.J.,Erkinjuntti T. Betaeta-fibrinogen gene promoter A -455 allele associated with poor longterm survival among 55-71 years old Caucasian women in Finnish stroke cohort // BMC Neurol. - 2014 - № 14 - C. 137.

110. Xu X., Li J., Sheng W.,Liu L. Meta-analysis of genetic studies from journals published in China of ischemic stroke in the Han Chinese population // Cerebrovasc Dis. - 2008 - № 26 - C. 48-62.

111. Green F.R. Fibrinogen polymorphisms and atherothrombotic disease // Ann N Y Acad Sci. - 2001 - № 936 - C. 549-59.

112. Rothwell P.M., Howard S.C., Power D.A., Gutnikov S.A., Algra A., Van Gijn J., Clark T.G., Murphy M.F.,Warlow C.P. Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke // Stroke. - 2004 - № 35 - C. 2300-5.

113. Gu L., Liu W., Yan Y., Su L., Wu G., Liang B., Tan J.,Huang G. Influence of the beta-fibrinogen-455G/A polymorphism on development of ischemic stroke and coronary heart disease // Thromb Res. - 2014 - № 133 - C. 993-1005.

114. Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J., Mantyla R., Kunnas T., Laippala P., Ilveskoski E., Kaste M., Karhunen P.J.,Erkinjuntti T. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke // Stroke. - 2003 - № 34 -C. 886-91.

115. Zhang X.F.,Luo T.Y. Association between the FGB gene polymorphism and ischemic stroke: a meta-analysis // Genet Mol Res. - 2015 - № 14 - C. 1741-7.

116. Peng L., Li P., Chen J., Yan K., Huo F., Han L., Li C., Tan S.,Jiang X. Association between transforming growth factor-beta 1 T869C polymorphism and ischemic stroke: a meta-analysis // PLoS One. - 2013 - № 8 - C. e67738.

117. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H.,Bertina R.M. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with

elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis // Blood.

- 1996 - № 88 - C. 3698-703.

118. Coughlin S.R. Thrombin signalling and protease-activated receptors // Nature.

- 2000 - № 407 - C. 258-64.

119. Cirino G., Napoli C., Bucci M.,Cicala C. Inflammation-coagulation network: are serine protease receptors the knot? // Trends Pharmacol Sci. - 2000 - № 21 - C. 170-2.

120. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury // J Biol Chem. - 2000 - № 275 - C. 2247-50.

121. Macfarlane S.R., Seatter M.J., Kanke T., Hunter G.D.,Plevin R. Proteinase-activated receptors // Pharmacol Rev. - 2001 - № 53 - C. 245-82.

122. Butt C., Zheng H., Randell E., Robb D., Parfrey P.,Xie Y.G. Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction: evidence of a gene-gene interaction // Blood. -2003 - № 101 - C. 3037-41.

123. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M., Psaty B.M., Raghunathan T.E., Vos H.L. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women // Blood. - 1997 - № 90 - C. 1747-50.

124. Xu G., Jin G.D., Fu G.S., Ma J.,Shan J. [Association of coagulation factor V, VII gene polymorphisms with coronary heart disease] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2003 - № 20 - C. 39-42.

125. Zivelin A., Griffin J.H., Xu X., Pabinger I., Samama M., Conard J., Brenner B., Eldor A.,Seligsohn U. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis // Blood. - 1997 - № 89 - C. 397-402.

126. Bergendal A., Persson I., Odeberg J., Sundstrom A., Holmstrom M., Schulman S., Bjorgell O.,Kieler H. Association of venous thromboembolism with hormonal contraception and thrombophilic genotypes // Obstet Gynecol. - 2014 - № 124 - C. 600-9.

127. Ariens R.A., Philippou H., Nagaswami C., Weisel J.W., Lane D.A.,Grant P.J. The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII

and affects cross-linked fibrin structure // Blood. - 2000 - № 96 - C. 988-95.

128. Lim B.C., Ariens R.A., Carter A.M., Weisel J.W.,Grant P.J. Genetic regulation of fibrin structure and function: complex gene-environment interactions may modulate vascular risk // Lancet. - 2003 - № 361 - C. 1424-31.

129. Muszbek L., Bereczky Z., Bagoly Z., Komaromi I.,Katona E. Factor XIII: a coagulation factor with multiple plasmatic and cellular functions // Physiol Rev. -2011 - № 91 - C. 931-72.

130. Kohler H.P., Stickland M.H., Ossei-Gerning N., Carter A., Mikkola H.,Grant P.J. Association of a common polymorphism in the factor XIII gene with myocardial infarction // Thromb Haemost. - 1998 - № 79 - C. 8-13.

131. Kohler H.P.,Grant P.J. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease // N Engl J Med. - 2000 - № 342 - C. 1792-801.

132. Tsantes A.E., Nikolopoulos G.K., Bagos P.G., Bonovas S., Kopterides P.,Vaiopoulos G. The effect of the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism on the thrombotic risk // Thromb Res. - 2008 - № 122 - C. 736-42.

133. Zhang H., Li G.,Zhang Z. Association between MTHFR A1298C polymorphism and hepatocellular carcinoma risk // Int J Clin Exp Med. - 2015 - № 8 - C. 9135-41.

134. Araujo M.D., Borges B.N., Rodrigues-Antunes S., Burbano R.M.,Harada M.L. Short Communication Thymidylate synthase and methylenetetrahy-drofolate reductase gene polymorphisms and gastric cancer susceptibility in a population of Northern Brazil // Genet Mol Res. - 2015 - № 14 - C. 10001-6.

135. Shi X.Y.,Shen Q. MTHFR A1298C polymorphism and ovarian cancer risk: a meta-analysis // Genet Mol Res. - 2015 - № 14 - C. 8211-8.

136. Singh A., Pandey S., Pandey L.K.,Saxena A.K. In human alleles specific variation of MTHFR C677T and A1298C associated "risk factor" for the development of ovarian cancer // J Exp Ther Oncol. - 2015 - № 11 - C. 67-70.

137. Zhu X.L., Liu Z.Z., Yan S.X., Wang W., Chang R.X., Zhang C.Y.,Guo Y. Association between the MTHFR A1298C polymorphism and risk of cancer: evidence from 265 case-control studies // Mol Genet Genomics. - 2015 - № - C.

138. Kim J.W., Jeon Y.J., Jang M.J., Kim J.O., Chong S.Y., Ko K.H., Hwang S.G., Oh D., Oh J.,Kim N.K. Association between folate metabolism-related polymorphisms and colorectal cancer risk // Mol Clin Oncol. - 2015 - № 3 - C. 639-648.

139. Santilli F., Davi G.,Patrono C. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase, folate status and atherothrombosis: A mechanistic and clinical perspective // Vascul Pharmacol. - 2015 - № - C.

140. Kumar A., Kumar P., Prasad M., Sagar R., Yadav A.K., Pandit A.K., Jali V.P.,Pathak A. Association of C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR gene) with ischemic stroke: a meta-analysis // Neurol Res. - 2015 - № 37 - C. 568-77.

141. Lu J.X., Lu Z.Q., Zhang S.L., Zhi J., Chen Z.P.,Wang W.X. Polymorphism in Integrin ITGA2 is Associated with Ischemic Stroke and Altered Serum Cholesterol in Chinese Individuals // Balkan Med J. - 2014 - № 31 - C. 55-9.

142. Wu G., Xi Y., Yao L., Su L., Yan Y., Li M.,Gu L. Genetic polymorphism of ITGA2 C807T can increase the risk of ischemic stroke // Int J Neurosci. - 2014 - № 124 - C. 841-51.

143. Chen C.H., Lo Y.K., Ke D, Liu C.K., Liou C.W., Wu H.L.,Lai M.L. Platelet glycoprotein Ia C807T, Ib C3550T, and IIIa Pl(A1/A2) polymorphisms and ischemic stroke in young Taiwanese // J Neurol Sci. - 2004 - № 227 - C. 1-5.

144. Nikolopoulos G.K., Tsantes A.E., Bagos P.G., Travlou A.,Vaiopoulos G. Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of ischemic stroke: a metaanalysis // Thromb Res. - 2007 - № 119 - C. 501-10.

145. Goldschmidt-Clermont P.J., Coleman L.D., Pham Y.M., Cooke G.E., Shear W.S., Weiss E.J., Kral B.G., Moy T.F., Yook R.M., Blumenthal R.S., Becker D.M., BeckerL.C.,Bray P.F. Higher prevalence of GPIIIa PlA2 polymorphism in siblings of patients with premature coronary heart disease // Arch Pathol Lab Med. - 1999 -№ 123 - C. 1223-9.

146. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M., Schulman S.P., Kickler T.S., Becker L.C., Weiss J.L., Gerstenblith G.,Goldschmidt-Clermont P.J. A polymorphism of a

platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis // N Engl J Med. - 1996 - № 334 - С. 1090-4.

147. Гончарова И.А., Бабушкина Н.П., Минайчева Л.И., Маркова В.В., Кулиш Е.В., Салахов Р.Р., Макеева О.А.,Пузырев В.П. Распространенность аллелей полиморфных вариантов Leu33Pro и Leu66Arg гена ITGB3 у жителей сибирского региона // ГЕНЕТИКА. - 2013 - № 49 - С. 1008-1012.

148. Weng Z., Li X., Li Y., Lin J., Peng F.,Niu W. The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis // PLoS One. - 2013 - № 8 - С. e78093.

149. Macchi L., Christiaens L., Brabant S., Sorel N., Ragot S., Allal J., Mauco G.,Brizard A. Resistance in vitro to low-dose aspirin is associated with platelet PlA1 (GP Ilia) polymorphism but not with C807T(GP Ia/IIa) and C-5T Kozak (GP Ibalpha) polymorphisms // J Am Coll Cardiol. - 2003 - № 42 - С. 1115-9.

150. Lisman T., Caldwell S.H., Burroughs A.K., Northup P.G., Senzolo M., Stravitz R.T., Tripodi A., Trotter J.F., Valla D.C.,Porte R.J. Hemostasis and thrombosis in patients with liver disease: the ups and downs // J Hepatol. - 2010 - № 53 - С. 36271.

151. Tripodi A., Salerno F., Chantarangkul V., Clerici M., Cazzaniga M., Primignani M.,Mannuccio Mannucci P. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests // Hepatology. - 2005 -№ 41 - С. 553-8.

152. Levi M.,DikK. Fibrophilia: a new disease entity? // J Thromb Haemost. - 2008 - № 6 - С. 1334-5.

153. Papatheodoridis G.V., Papakonstantinou E., Andrioti E., Cholongitas E., Petraki K., Kontopoulou I.,Hadziyannis S.J. Thrombotic risk factors and extent of liver fibrosis in chronic viral hepatitis // Gut. - 2003 - № 52 - С. 404-9.

154. Anstee Q.M., Goldin R.D., Wright M., Martinelli A., Cox R.,Thursz M.R. Coagulation status modulates murine hepatic fibrogenesis: implications for the development of novel therapies // J Thromb Haemost. - 2008 - № 6 - С. 1336-43.

155. Xu Z., Westrick R.J., Shen Y.C.,Eitzman D.T. Pulmonary fibrosis is increased

in mice carrying the factor V Leiden mutation following bleomycin injury // Thromb Haemost. - 2001 - № 85 - C. 441-4.

156. Yee T.T., Griffioen A., Sabin C.A., Dusheiko G.,Lee C.A. The natural history of HCV in a cohort of haemophilic patients infected between 1961 and 1985 // Gut. -2000 - № 47 - C. 845-51.

157. Plompen E.P., Murad S.D., Hansen B.E., Loth D.W., Schouten J.N., Taimr P., Hofman A., Uitterlinden A.G., Stricker B.H., Janssen H.L.,Leebeek F.W. Prothrombotic Genetic Risk Factors are associated with an Increased Risk of Liver Fibrosis in the General Population: The Rotterdam Study // J Hepatol. - 2015 - № -C.

158. Poujol-Robert A., Rosmorduc O., Serfaty L., Coulet F., Poupon R.,Robert A. Genetic and acquired thrombotic factors in chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol. - 2004 - № 99 - C. 527-31.

159. Goodman Z.D.,Ishak K.G. Histopathology of hepatitis C virus infection // Semin Liver Dis. - 1995 - № 15 - C. 70-81.

160. Scheuer P.J., Ashrafzadeh P., Sherlock S., Brown D.,Dusheiko G.M. The pathology of hepatitis C // Hepatology. - 1992 - № 15 - C. 567-71.

161. Bach N., Thung S.N.,Schaffner F. The histological features of chronic hepatitis C and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis // Hepatology. - 1992 - № 15 - C. 572-7.

162. Lefkowitch J.H., Schiff E.R., Davis G.L., Perrillo R.P., Lindsay K., Bodenheimer H.C., Jr., Balart L.A., Ortego T.J., Payne J., Dienstag J.L.,Et Al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: a multicenter comparative study with chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group // Gastroenterology. - 1993 - № 104 - C. 595-603.

163. Adinolf L.E., Gambardella M., Andreana A., Tripodi M.F., Utili R.,Ruggiero G. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity // Hepatology. - 2001 - № 33 - C. 1358-64.

164. Adinolfi L.E., Ingrosso D., Cesaro G., Cimmino A., D'anto M., Capasso R.,

Zappia V.,Ruggiero G. Hyperhomocysteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients // Hepatology. - 2005 - № 41 - C. 995-1003.

165. Toniutto P., Fabris C., Falleti E., Cussigh A., Fontanini E., Bitetto D., Fornasiere E., Minisini R., De Feo T., Marangoni F.,Pirisi M. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and liver fibrosis progression in patients with recurrent hepatitis C // Liver Int. - 2008 - № 28 - C. 257-63.

166. Martinelli A., Knapp S., Anstee Q., Worku M., Tommasi A., Zucoloto S., Goldin R.,Thursz M. Effect of a thrombin receptor (protease-activated receptor 1, PAR-1) gene polymorphism in chronic hepatitis C liver fibrosis // J Gastroenterol Hepatol. - 2008 - № 23 - C. 1403-9.

167. Asselah T., Bieche I., Laurendeau I., Paradis V., Vidaud D., Degott C., Martinot M., Bedossa P., Valla D., Vidaud M.,Marcellin P. Liver gene expression signature of mild fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology. -2005 - № 129 - C. 2064-75.

168. Nejjari M., Couvelard A., Mosnier J.F., Moreau A., Feldmann G., Degott C., Marcellin P.,Scoazec J.Y. Integrin up-regulation in chronic liver disease: relationship with inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C // J Pathol. -2001 - № 195 - C. 473-81.

169. D'amico M., Pasta F.,Pasta L. Thrombophilic genetic factors PAI-1 4G-4G and MTHFR 677TT as risk factors of alcohol, cryptogenic liver cirrhosis and portal vein thrombosis, in a Caucasian population // Gene. - 2015 - № 568 - C. 858.

170. D'amico M., Pasta L.,Sammarco P. MTHFR C677TT, PAI1 4G-4G, V Leiden Q506, and prothrombin G20210A in hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis // J Thromb Thrombolysis. - 2009 - № 28 - C. 70-3.

171. Menke M.N., Feke G.T., Mcmeel J.W., Branagan A., Hunter Z.,Treon S.P. Hyperviscosity-related retinopathy in waldenstrom macroglobulinemia // Arch Ophthalmol. - 2006 - № 124 - C. 1601-6.

172. Motyckova G.,Murali M. Laboratory testing for cryoglobulins // Am J Hematol. - 2011 - № 86 - C. 500-2.

173. Okazaki T.,Nagai T. The relationship between cryoglobulins and HCV-RNA in the serum of patients infected with different HCV genotypes // Clin Chem Lab Med. - 2004 - № 42 - C. 1449-50.

174. Roccatello D., Fornasieri A., Giachino O., Rossi D., Beltrame A., Banfi G., Confalonieri R., Tarantino A., Pasquali S., Amoroso A., Savoldi S., Colombo V., Manno C., Ponzetto A., Moriconi L., Pani A., Rustichelli R., Di Belgiojoso G.B., Comotti C.,Quarenghi M.I. Multicenter study on hepatitis C virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis // Am J Kidney Dis. - 2007 - № 49 - C. 6982.

175. Ferri C., Zignego A.L.,Pileri S.A. Cryoglobulins // J Clin Pathol. - 2002 - № 55 - C. 4-13.

176. Saadoun D., Sellam J., Ghillani-Dalbin P., Crecel R., Piette J.C.,Cacoub P. Increased risks of lymphoma and death among patients with non-hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia // Arch Intern Med. - 2006 - № 166 - C. 2101-8.

177. Dammacco F., Sansonno D., Piccoli C., Tucci F.A.,Racanelli V. The cryoglobulins: an overview // Eur J Clin Invest. - 2001 - № 31 - C. 628-38.

178. Saadoun D., Landau D.A., Calabrese L.H.,Cacoub P.P. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation // Rheumatology (Oxford). - 2007 - № 46 - C. 1234-42.

179. Dammacco F.,Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis // N Engl J Med. - 2013 - № 369 - C. 1035-45.

180. Lauletta G., Russi S., Conteduca V.,Sansonno L. Hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinemia // Clin Dev Immunol. - 2012 - C. 502156.

181. Ramos-Casals M., Stone J.H., CidM.C.,Bosch X. The cryoglobulinaemias // Lancet. - 2011 - № 379 - C. 348-60.

182. Sargur R., White P.,Egner W. Cryoglobulin evaluation: best practice? // Ann Clin Biochem. - 2009 - № 47 - C. 8-16.

183. Agnello V., Chung R.T.,Kaplan L.M. A role for hepatitis C virus infection in

type II cryoglobulinemia // N Engl J Med. - 1992 - № 327 - С. 1490-5.

184. Trendelenburg M.,Schifferli J.A. Cryoglobulins in chronic hepatitis C virus infection // Clin Exp Immunol. - 2003 - № 133 - С. 153-5.

185. Ramos-Casals M., Robles A., Brito-Zeron P., Nardi N., Nicolas J.M., Forns X., Plaza J., Yague J., Sanchez-Tapias J.M.,Font J. Life-threatening cryoglobulinemia: clinical and immunological characterization of 29 cases // Semin Arthritis Rheum. - 2006 - № 36 - С. 189-96.

186. Lapinski T.W., Parfieniuk A., Rogalska-Plonska M., Czajkowska J.,Flisiak R. Prevalence of cryoglobulinaemia in hepatitis C virus- and hepatitis C virus/human immunodeficiency virus-infected individuals: implications for renal function // Liver Int. - 2009 - № 29 - С. 1158-61.

187. Frangeul L., Musset L., Cresta P., Cacoub P., Huraux J.M.,Lunel F. Hepatitis C virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C, with and without cryoglobulinemia // J Hepatol. - 1996 - № 25 - С. 427-32.

188. Parise E.R., De Oliveira A.C., Ferraz M.L., Pereira A.B.,Leite K.R. Cryoglobulinemia in chronic hepatitis C: clinical aspects and response to treatment with interferon alpha and ribavirin // Rev Inst Med Trop Sao Paulo. - 2007 - № 49 -С. 67-72.

189. Милованова С.Ю., Козловская Л.В.,Гордовская Н.Б. Полиморфизм клинических проявлений криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом С // Альманах клинической медицины. - 2014 - № 30 - С. 46-51.

190. Sansonno D., Carbone A., De Re V.,Dammacco F. Hepatitis C virus infection, cryoglobulinaemia, and beyond // Rheumatology (Oxford). - 2007 - № 46 - С. 5728.

191. Quartuccio L., Isola M., Corazza L., Ramos-Casals M., Retamozo S., Ragab G.M., Zoheir M.N., El-Menyawi M.A., Salem M.N., Sansonno D., Ferraccioli G., Gremese E., Tzioufas A., Voulgarelis M., Vassilopoulos D., Scarpato S., Pipitone N., Salvarani C., Guillevin L., Terrier B., Cacoub P., Filippini D., Saccardo F., Gabrielli A., Fraticelli P., Sebastiani M., Tomsic M., Tavoni A., Mazzaro C.,

Pioltelli P., Nishimoto N., Scaini P., Zignego A.L., Ferri C., Monti G., Pietrogrande M., Bombardieri S., Galli M.,De Vita S. Validation of the classification criteria for cryoglobulinaemic vasculitis // Rheumatology (Oxford). - 2014 - № 53 - С. 220913.

192. De Vita S., Soldano F., Isola M., Monti G., Gabrielli A., Tzioufas A., Ferri C., Ferraccioli G.F., Quartuccio L., Corazza L., De Marchi G., Ramos Casals M., Voulgarelis M., Lenzi M., Saccardo F., Fraticelli P., Mascia M.T., Sansonno D., Cacoub P., Tomsic M., Tavoni A., Pietrogrande M., Zignego A.L., Scarpato S., Mazzaro C., Pioltelli P., Steinfeld S., Lamprecht P., Bombardieri S.,Galli M. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis // Ann Rheum Dis. - 2011 - № 70 - С. 1183-90.

193. Quartuccio L., Isola M., Corazza L., Maset M., Monti G., Gabrielli A., Tzioufas A.G., Ferri C., Ferraccioli G., Ramos-Casals M., Voulgarelis M., Lenzi M., Mascia M.T., Sansonno D., Cacoub P., Tomsic M., Tavoni A., Pietrogrande M., Zignego A.L., Scarpato S., Pioltelli P., Steinfeld S., Lamprecht P., Galli M., Bombardieri S.,De Vita S. Performance of the preliminary classification criteria for cryoglobulinaemic vasculitis and clinical manifestations in hepatitis C virus-unrelated cryoglobulinaemic vasculitis // Clin Exp Rheumatol. - 2012 - № 30 - С. S48-52.

194. Leone N., Pellicano R., Ariata Maiocco I., Modena V., Marietti G., Rizzetto M.,Ponzetto A. Mixed cryoglobulinaemia and chronic hepatitis C virus infection: the rheumatic manifestations // J Med Virol. - 2002 - № 66 - С. 200-3.

195. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Yague J., Jimenez S., De La Red G., Cervera R., Font J.,Ingelmo M. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center // Medicine (Baltimore). - 2001 - № 80 - С. 252-62.

196. Палъшина С.Г.,Василъев В.И. Криоглобулинемический васкулит // Научно-практическая ревматология. - 2010 - № 4 - С. 59 - 66.

197. Gheita T.A., Khairy N.A., Nasrallah M.M.,Hussein H. Subclinical renal involvement in essential cryoglobulinemic vasculitis and classic polyarteritis

nodosa // Joint Bone Spine. - 2011 - № 79 - С. 274-80.

198. Cacoub P., Saadoun D., Limal N., Leger J.M.,Maisonobe T. Hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinaemia vasculitis: a review of neurological complications // Aids. - 2005 - № 19 Suppl 3 - С. S128-34.

199. Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D., Cazzato M., Longombardo G., Antonelli A., Puccini R., Michelassi C.,Zignego A.L. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serologic features and survival in 231 patients // Semin Arthritis Rheum. - 2004 - № 33 - С. 355-74.

200. Cacoub P., Comarmond C., Domont F., Savey L.,Saadoun D. Cryoglobulinemia Vasculitis // Am J Med. - 2015 - № 128 - С. 950-5.

201. Della Rossa A., Tavoni A., D'ascanio A., Catarsi E., Marchi F., Bencivelli W., Salvadori S., Migliorini P.,Bombardieri S. Mortality rate and outcome factors in mixed cryoglobulinaemia: the impact of hepatitis C virus // Scand J Rheumatol. -2010 - № 39 - С. 167-70.

202. Terrier B., Saadoun D., Sene D., Scerra S., Musset L.,Cacoub P. Presentation and outcome of gastrointestinal involvement in hepatitis C virus-related systemic vasculitis: a case-control study from a single-centre cohort of 163 patients // Gut. -2010 - № 59 - С. 1709-15.

203. Милованова С.Ю. Смешанная криоглобулинемия, ассоциированная с хроническим гепатитом С: значение в развитии внепеченочных проявлений, методы лечения: автореф. дис. ... док. мед. наук: 14.00.05/ Милованова Светлана Юрьевна. - Москва, 2013. - 48 с.

204. Damoiseaux J. The diagnosis and classification of the cryoglobulinemic syndrome // Autoimmun Rev. - 2014 - № 13 - С. 359-62.

205. Ferri C., La Civita L., Fazzi P., Solfanelli S., Lombardini F., Begliomini E., Monti M., Longombardo G., Pasero G.,Zignego A.L. Interstitial lung fibrosis and rheumatic disorders in patients with hepatitis C virus infection // Br J Rheumatol. -1997 - № 36 - С. 360-5.

206. Terrier B., Karras A., Cluzel P., Collet J.P., Sene D., Saadoun D.,Cacoub P. Presentation and prognosis of cardiac involvement in hepatitis C virus-related

vasculitis // Am J Cardiol. - 2014 - № 111 - C. 265-72.

207. Cacoub P., Sene D.,Saadoun D. [Cryoglobulinemia] // Rev Med Interne. -2008 - № 29 - C. 200-8.

208. Saadoun D., Asselah T., Resche-Rigon M., Charlotte F., Bedossa P., Valla D., Piette J.C., Marcellin P.,Cacoub P. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2006 - № 43 - C. 1337-45.

209. Kayali Z., Buckwold V.E., Zimmerman B.,Schmidt W.N. Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cirrhosis: a meta-analysis // Hepatology. - 2002 - № 36 - C. 978-85.

210. Siagris D., Christofidou M., Tsamandas A., Lekkou A., Thomopoulos K.,Labropoulou-Karatza C. Cryoglobulinemia and progression of fibrosis in chronic HCV infection: cause or effect? // J Infect. - 2004 - № 49 - C. 236-41.

211. Andrade L.J., Melo P.R., Atta A.M., Atta M.L., Jesus L.S., Sousa G.M., Silva C.A.,Parana R. Smooth muscle antibodies and cryoglobulinemia are associated with advanced liver fibrosis in Brazilian hepatitis C virus carriers // Braz J Infect Dis. - 2011 - № 15 - C. 66-8.

212. Gragnani L., Fognani E., Piluso A.,Zignego A.L. Hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: is genetics to blame? // World J Gastroenterol. - 2013 - № 19 - C. 8910-5.

213. Ossi E., Bordin M.C., Businaro M.A., Marson P., Bonadonna P., Chiaramonte M., Boin F., Valenti M.T.,Fagiolo U. HLA expression in type II mixed cryoglobulinemia and chronic hepatitis C virus // Clin Exp Rheumatol. - 1995 - № 13 Suppl 13 - C. S91-3.

214. Lenzi M., Frisoni M., Mantovani V., Ricci P., Muratori L., Francesconi R., Cuccia M., Ferri S.,Bianchi F.B. Haplotype HLA-B8-DR3 confers susceptibility to hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia // Blood. - 1998 - № 91 - C. 2062-6.

215. Gragnani L., Piluso A., Giannini C., Caini P., Fognani E., Monti M., Petrarca A., Ranieri J., Razzolini G., Froio V., Laffi G.,Zignego A.L. Genetic determinants in hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia: role of polymorphic variants

of BAFF promoter and Fcgamma receptors // Arthritis Rheum. - 2011 - № 63 - C. 1446-51.

216. Giannini C., Gragnani L., Piluso A., Caini P., Petrarca A., Monti M., Laffi G.,Zignego A.L. Can BAFF promoter polymorphism be a predisposing condition for HCV-related mixed cryoglobulinemia? // Blood. - 2008 - № 112 - C. 4353-4.

217. Sansonno D., Russi S., Serviddio G., Conteduca V., D'andrea G., Sansonno L., Pavone F., Lauletta G., Mariggio M.A.,Dammacco F. Interleukin 28B gene polymorphisms in hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis // J Rheumatol. - 2013 - № 41 - C. 91-8.

218. Fan X.H., Wu C.H., Zheng Y.Y., Wang L.F., Huo N., Shao C.P., Lu H.Y., Xu X.Y.,Wei L. [The difference of IL-28B polymorphisms between hepatitis C patients with and without cryoglobulinemia] // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - - № 21 -C. 429-33.

219. Piluso A., Giannini C., Fognani E., Gragnani L., Caini P., Monti M., Petrarca A., Ranieri J., Urraro T., Triboli E., Laffi G.,Zignego A.L. Value of IL28B genotyping in patients with HCV-related mixed cryoglobulinemia: results of a large, prospective study // J Viral Hepat. - 2013 - № 20 - C. e107-14.

220. Zignego A.L., Wojcik G.L., Cacoub P., Visentini M., Casato M., Mangia A., Latanich R., Charles E.D., Gragnani L., Terrier B., Piazzola V., Dustin L.B., Khakoo S.I., Busch M.P., Lauer G.M., Kim A.Y., Alric L., Thomas D.L.,Duggal P. Genome-wide association study of hepatitis C virus- and cryoglobulin-related vasculitis // Genes Immun. - 2014 - № 15 - C. 500-5.

221. Fognani E., Giannini C., Piluso A., Gragnani L., Monti M., Caini P., Ranieri J., Urraro T., Triboli E., Laffi G.,Zignego A.L. Role of microRNA profile modifications in hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia // PLoS One. -2013 - № 8 - C. e62965.

222. Afeltra A., Vadacca M., Conti L., Galluzzo S., Mitterhofer A.P., Ferri G.M., Del Porto F., Caccavo D., Gandolfo G.M.,Amoroso A. Thrombosis in systemic lupus erythematosus: congenital and acquired risk factors // Arthritis Rheum. -2005 - № 53 - C. 452-9.

223. Brouwer J.L., Bijl M., VeegerN.J., Kluin-Nelemans H.C.,Van Der Meer J. The contribution of inherited and acquired thrombophilic defects, alone or combined with antiphospholipid antibodies, to venous and arterial thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus // Blood. - 2004 - № 104 - C. 143-8.

224. Ricart J.M., Vaya A., Todoli J., Calvo J., Villa P., Estelles A., Espana F., Santaolaria M., Corella D.,Aznar J. Thrombophilic risk factors and homocysteine levels in Behcet's disease in eastern Spain and their association with thrombotic events // Thromb Haemost. - 2006 - № 95 - C. 618-24.

225. Leiba M., Seligsohn U., Sidi Y., Harats D., Sela B.A., Griffin J.H., Livneh A., Rosenberg N., Gelernter I., Gur H.,Ehrenfeld M. Thrombophilic factors are not the leading cause of thrombosis in Behcet's disease // Ann Rheum Dis. - 2004 - № 63 -C. 1445-9.

226. Espinosa G., Font J., Tassies D., Vidaller A., Deulofeu R., Lopez-Soto A., Cervera R., Ordinas A., Ingelmo M.,Reverter J.C. Vascular involvement in Behcet's disease: relation with thrombophilic factors, coagulation activation, and thrombomodulin // Am J Med. - 2002 - № 112 - C. 37-43.

227. Mekkes J.R., Loots M.A., Van Der Wal A.C.,Bos J.D. Increased incidence of hypercoagulability in patients with leg ulcers caused by leukocytoclastic vasculitis // J Am Acad Dermatol. - 2004 - № 50 - C. 104-7.

228. Hairston B.R., Davis M.D., Pittelkow M.R.,Ahmed I. Livedoid vasculopathy: further evidence for procoagulant pathogenesis // Arch Dermatol. - 2006 - № 142 -C. 1413-8.

229. Casato M., Carlesimo M., Francia A., Timarco C., Antenucci A., Bove M., Martini H., Visentini M., Fiorilli M.,Conti L. Influence of inherited and acquired thrombophilic defects on the clinical manifestations of mixed cryoglobulinaemia // Rheumatology (Oxford). - 2008 - № 47 - C. 1659-63.

230. Zhou K., Hu F., Wang C., Xu M., Lan Y., Morano J.P., Lemon S.M., Tucker J.D.,Cai W. Genotypic distribution and hepatic fibrosis among HIV/HCV co-infected individuals in Southern China: a retrospective cross-sectional study // BMC Infect Dis. - 2015 - № 15 - C. 401.