Клиническое значение полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы, оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Таратина, Олеся Валериевна

• Таратина, Олеся Валериевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Таратина, Олеся Валериевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Хронический гепатит С: патогенез, клиническая эволюция и исходы ..1

1.2 Механизмы прогрессирования фиброза при хроническом гепатите С, формирования цирроза и синдрома портальной гипертензии

1.3 Генетические факторы и фиброгенез при хроническом гепатите С

1.4 Роль ренин-ангиотензиновой системы при хроническом гепатите С

1.5 Роль окислительного стресса при хроническом гепатите С

1.6 Роль эпдотелиальной дисфункции при хроническом гепатите С

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Контингент

2.2 Методы обследования больных

2.3 Оценка клинико-лабораторных проявлений тяжести заболевания

2.4 Оценка скорости прогрессирования фиброза печени

2.5 Определение полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы, оксидативного стресса и эпдотелиальной дисфункции

2.6 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Анализ распределения полиморфных маркеров исследованных генов у больных НСУ-инфекцией и в группе сравнения

3.2 Анализ распределения полиморфных маркеров исследованных генов у больных хроническим гепатитом С и циррозом печени в его исходе

3.3 Анализ распределения полиморфных маркеров исследованных генов у больных ХГС на разных стадиях фиброза печени

3.4 Анализ влияния полиморфизма исследованных генов на скорость развития фиброза печени у больных ХГС

3.5 Анализ влияния полиморфизма исследованных генов на формирование портальной гипертензии у больных с хронической НСУ-инфекцией

3.6 Клинические примеры

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Однофакторный анализ

4.2 Многофакторный анализ и построение прогностических шкал

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

у

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы, оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции у больных хроническим гепатитом С»

ВВЕДЕНИЕ

Хронический гепатит С (ХГС), отличающийся широкой распространённостью, латентностыо течения и выраженностью неблагоприятных исходов - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), - представляет собой одну из самых актуальных проблем современной медицины [34]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, вирусом гепатита С (НСУ) инфицировано приблизительно 130 - 210 миллионов человек во всём мире, т.е. 3% всей популяции [170, 239], и от 3 до 4 миллионов человек в России [17, 42]. У большинства инфицированных какие-либо признаки заболевания в течение длительного времени отсутствуют [11, 52], между тем более чем у 70% из них происходит хронизация инфекции [11, 77]. И хотя заболеваемость острым гепатитом С в Российской Федерации снижается (1,47 на 100 тыс. населения в 2013 году при 22,2 на 100 тыс. населения в 2000 году), заболеваемость хроническим гепатитом С, напротив, увеличивается (39,26 на 100 тыс. населения в 2013 году при 32,0 на 100 тысяч населения в 2005 году), при этом половину регистрируемых в России больных ХГС составляют лица моложе 40 лет [42, 52, 53, 65]. Уже сейчас в США, Канаде и странах ЕС ХГС - наиболее частая причина терминальных стадий печёночной недостаточности, а к 2015 - 2020 гг. доля пациентов с заболеванием на стадии ЦП и НСУ-ассоциированного ГЦР, предположительно, ещё возрастёт. Кроме того, у части больных развиваются внепечёночные поражения, которые также могут явиться причиной смерти [5, 6, 21-23, 27, 40, 43, 54]. При этом естественное течение ХГС - особенности клинической картины заболевания, темпы прогрессирования фиброза печени и формирование ЦП, а также развитие таких осложнений, как ГЦР и аутоиммунные синдромы - индивидуально и варьирует в широких пределах. Двойные схемы противовирусной терапии (ПВТ), включая «терапию, основанную на вирусологическом ответе» комбинацией пегилированного интерферона-а и рибавирина, - позволяют достичь устойчивого вирусологического ответа, в среднем, лишь у 54-56% пациентов [19, 38, 41, 60, 142, 186]. У больных циррозом

печени НСУ-этиологии эффективность ПВТ ещё ниже (25-40%), особенно при 1 генотипе вируса [10, 34, 44, 45]. Включение в схему ПВТ ингибиторов протеаз (боцепревира или телапревира) увеличивает частоту стойкого вирусологического ответа у ранее нелеченных больных ХГС с 1 генотипом вируса до 60-70% [24, 78, 156, 222], но протокол лечения связан с наличием серьёзных нежелательных эффектов, нередко требующих снижения дозировки противовирусных препаратов и даже отмены ПВТ (у 7 - 14% пациентов), а также её высокой стоимостью [3, 4, 26, 35, 38, 39, 41]. Поэтому огромный интерес представляет возможность выявлять у конкретного больного предикторов высокого риска быстрого прогрессирования заболевания, при наличии которых показано «незамедлительное и упорное» лечение, а при отсутствии, по мнению некоторых авторов, противовирусная или антифибротическая терапия может быть отложена [77], особенно, если заболевание встречается у женщин со стойко низкими показателями фиброза печени (И0 - Р1) [164, 257].

Формирование ЦП определяется прогрессирующим фиброзом ткани печени, а также ремоделированием её сосудов, приводящим к повышению печёночного внутрисосудистого сопротивления и развитию портальной гипертензии (ПГ). Воспалительные реакции в ответ на повреждение вирусом играют главную роль в инициации процессов фиброзирования печени. Однако важную роль играют и медиаторы, активирующие локальные и системные механизмы фиброгенеза, такие как оксидативный стресс (ОС), активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС), ангиогенез и нарушение функционального состояния эндотелия (эндотелиальная дисфункция — ЭД).

Цель работы:

Оценить клиническую и прогностическую значимость носительства аллельных вариантов генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы, а также белки, участвующие в регуляции функции эндотелия и развитии оксидативного стресса, у больных ХГС.

Задачи исследования:

1. У больных с хронической HCV-инфекцией и в группе сравнения изучить и сопоставить характер распределения генотипов и аллелей полиморфных локусов генов, вовлеченных в регуляцию функции эндотелия: G894T гена NOS3 и С677Т гена MTMFR, развитие ОС: С242Т гена CYBA, а также генов, кодирующих компоненты РАС: М235Т и G(-6)A гена AGT, A1166С гена ATR1.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов отобранных генов и их комбинаций у больных ХГС и ЦП и выявить клинические и генетические факторы, наиболее значимые для трансформации ХГС в ЦП.

3. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов отобранных генов у больных с различной скоростью фибротических изменений в печени и оценить вклад генетических и клинико-демографических параметров в прогрессирование фиброза.

4. Выявить генотипы и аллельные варианты генов NOS3, CYBA, MTHFR, ATR1, AGT, а также их комбинации, обладающие наибольшей прогностической ценностью в отношении развития синдрома портальной гипертензии (ПГ) у больных с хронической НСУ-инфекцией.

Научная новизна исследования:

Впервые проведён комплексный анализ распределения вариантных генотипов и аллелей шести полиморфных локусов генов ренин-ангиотензиновой системы, оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции (ЭД) у пациентов с хронической HCV-инфекцией (162 человека) российской популяции.

Впервые выявлены генотипы исследованных полиморфных генов, ассоциированные с быстрым и медленным темпами прогрессирования фиброза печени, развитием и тяжестью синдрома портальной гипертензии и трансформацией ХГС в ЦП и установлена прогностическая значимость проведения генотипирования у больных ХГС по указанным полиморфным локусам.

Практическая значимость:

Разработана прогностическая модель оценки вероятности быстрого прогрессировать фиброза у больных хроническим гепатитом С на основании комбинации генетических и клинико-демографических параметров.

Выявлены генетические и клинико-демографические факторы предрасположенности к развитию синдрома портальной гипертензии у больных ХГС и их относительная значимость.

Полученные результаты могут служить основой для дальнейшего изучения вклада генетических факторов в течение хронического гепатита С и персонификации подходов к ведению таких больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. ТТ-генотип полиморфизма С242Т гена CYBA и АА-генотип полиморфизма G-6A гена AGT более распространены у больных с ЦП в исходе ХГС, чем у больных ХГС без цирротической трансформации. При оценке комбинированного воздействия наследственных и клинико-демографических факторов формирование ЦП в исходе ХГС в наибольшей степени ассоциируется с возрастом больных и наследованием 242ТТ-генотипа гена CYBA.

2. У больных с хронической HCV-инфекцией и быстрым темпом прогрессирования фиброза печени чаще, чем у лиц с медленным темпом нарастания фиброза, встречаются 242ТТ генотип гена CYBA, (-б)А аллель и (-6)АА генотип гена AGT, а также 235Т аллель и 235МТ генотип гена AGT, что указывает на их «профиброгеиный» эффект.

3. Наиболее прогностически ценными независимыми предикторами быстрого развития фиброза у больных ХГС при отсутствии сопутствующих факторов поражения печени служат: возраст на момент инфицирования, (-б)АА генотип гена AGT, мужской пол, 242ТТ генотип гена CYBA и 235МТ генотип гена AGT.

4. Развитие синдрома ПГ ассоциируется с носительством (-б)АА генотипа гена AGT и 242ТТ генотипа гена CYBA и с отсутствием 235ТТ генотипа гена AGT.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику гепатологического отделения Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и в практику преподавания курса внутренних болезней сотрудниками кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова и кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация материалов диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБУ ВПО МГУ имени М.В. Ломоносова и кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (21 апреля 2014 г.).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции «Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени - поиск инноваций» (Москва, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе, 2 статьи в изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией для опубликования материалов диссертаций, 1 монография в соавторстве и 1 глава в монографии.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на русском языке на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав - «Обзор литературы», «Объект, материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций и списка литературы (содержит 267 источников, из которых 66 работ отечественных авторов). Работа иллюстрирована 23 таблицами и 29 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Хронический гепатит С: патогенез, клиническая эволюция и исходы

Хронический гепатит С - воспалительное заболевание печени, продолжающееся более 6 месяцев, в основе которого лежит инфицирование и поражение печени вирусом гепатита С и манифестирующее морфологически некротическими, воспалительными и фибротическими изменениями печёночной ткани различной степени тяжести [52, 119]. Острый вирусный гепатит С является распространённым инфекционным заболеванием (от 0,5% до 16% в различных этнических популяциях) и обладает высоким потенциалом хронизации. В результате, в общей структуре хронических вирусных гепатитов в России в 2013 году доля ХГС составила 79% [53]. Семейство НСУ гетерогенно: оно включает 11 основных генотипов (в мире наиболее распространены генотипы 1-6), более 100 подтипов и множество квазивариантов. В Российской Федерации распространены по убывающей частоте генотипы 1, 3, 2, а генотипы 4-6 практически не встречаются [33, 51]. Среди подтипов чаще встречается 1Ь, чем 1а, что аналогично европейской популяции, а также За, ассоциирующийся с заражениями при инъекционном введении наркотиков [42, 52, 65].

1.1.1 Естественное течение инфекции вирусного гепатита С

Острая инфекция вирусом гепатита С в большинстве случаев малосимптомна и потому проходит незамеченной, но при своевременном выявлении хорошо поддаётся лечению [9]. У некоторых пациентов происходит спонтанная элиминация вируса [16], которая ассоциирована с носительством аллелей главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС-П) 0(ЗВ 1*0301 и ОГШ1*1Ю1 [59, 146, 230], а также благоприятных генотипов гена 1Ь28В (СС по локусу гб 12979860 и ТТ по локусу гз8099917) [59, 61, 230, 244, 245]. Для большинства инфицированных (60 - 85%) заболевание приобретает хроническое течение (рис. 1). Из-за отсутствия ранних проявлений в большинстве случаев диагноз ставится случайно при выявлении повышения трансаминаз либо на

стадии компенсированного или декомпенсированного ЦП, ГЦР. Проспективные и ретроспективные исследования показали, что пациенты с хроническим гепатитом С представляют собой группу высокого риска развития ЦП и ГЦР, но вероятность развития ЦП через 20-30 лет после инфицирования при естественном течении ХГС колеблется от 4% до 45% [52]. В крупном ретроспективном исследовании Т. Роупагс! е1 а1. [224] среднее время развития цирроза у нелеченных пациентов, инфицированных НСУ, составило 30 лет, при этом у 33% из них менее чем через 20 лет предположительно сформируется цирроз - популяция с «быстрым фиброзом» (рис. 1), ещё у 31% - популяция с «медленным фиброзом» - ЦП разовьётся лишь за 50 лет инфекции или ХГС не прогрессирует вовсе, в группе же с «промежуточным фиброзом» (34%) предполагаемый срок формирования цирроза составил 30-35 лет.

Факторы хозяина

Факторы вируса ®актоРы *о»*ина Внутреннив и внешние " Внутренние и

Внешние

- Квазивиды

- Н1_А II

- Мужской пол

- Поздний возраст инфицирования

- Алкоголь

- ИМТ, инсулинорезистентность, стеатоз

- Иммуносулрессия

Хроническая инфекция

Спонтанная элиминация у

'Заболеваемость ГЦР в год

ирроз (< 20 лет)

Умеренное про грес си ро ва ни е Медленное - 30 лет

прогресирование > 50 лет

Рисунок 1 - Естественное течение инфекции вирусного гепатита С

Прогрессирование фиброза печени имеет экспоненциальный характер и длится, как правило, в течение 20 - 40 лет от момента инфицирования [52]. Важно отметить, что в исследование Т. Роупагс! е1 а1. [224] были включены лишь

пациенты с наличием клинических или лабораторных изменений и не рассматривались так называемые «носители» с нормальным уровнем трансаминаз (у таких лиц прогрессирование фиброза печени происходит чрезвычайно медленно) [236]. По-видимому, в реальности доля пациентов с медленной прогрессией ХГС или отсутствием её ещё выше [236, 253].

Развитие цирроза печени - основной фактор, определяющий смертность пациентов с хронической НСУ-инфекцией: после его формирования риск фатальной печёночной недостаточности составляет 2-5% в год (рис. 2). При декомпенсации ЦП развиваются жизнеугрожающие осложнения: печёночная энцефалопатия, асцит, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, гепато-ренальный и гепато-пульмонарный синдромы. Кроме того, как компенсированный, так и декомпенсированный ЦП в исходе ХГС является фоновым заболеванием для ГЦР [32, 34]. Заболеваемость ГЦР для больных с ЦП оценивается в 1—4% в год [32, 34], а в целом у НСУ-инфицированных риск развития опухоли повышен в 2,5-12 раз по сравнению со здоровыми людьми [34].

Цирроз печени

1-4%'год | 1,1%'год | 0,4/Угод 2.5% год

ГЦР К1>°в.",™ноШ Печёночная- Асцит расширенных вен энцефалопатия

86%'год 40? »"год бЭГо'год 11%'год

Смерть

Рисунок 2 - Исходы цирроза печени (по [102] с изменениями)

1.1.2 Факторы, способствующие тяжёлому течению ХГС

Вариабельность естественного течения ХГС зависит от ряда факторов хозяина (как модифицируемых, так и немодифицируемых). Употребление алкоголя, ожирение и метаболический синдром, нарушение обмена железа, мужской пол, возраст старше 40 лет к моменту инфицирования, раса (не

европейская), иммуносупрессия, а также сопутствующая инфекция ВИЧ или гепатита В (ИВУ) предсказывают более агрессивное течение заболевания [20, 46, 52, 63, 77, 224] (рис. 1, табл. 1). Примечательно, что факторы вируса (вирусная нагрузка и генотип), от которых зависит эффективность ПВТ, не влияют на темп прогрессирования фиброза при естественном течении ХГС [46, 47, 49, 77, 224]. В работах Г.И. Непомнящих и соавт. [46, 47], структурные изменения печени и результаты клинико-биохимических тестов при хронической НСУ-инфекции (в отличие от хронической НВУ-инфекции) не имели существенной корреляции пи с числом инфицированных гепатоцитов (оцениваемым по экспрессии в них N83), ни с репликацией вируса (уровнем РНК НСУ) в образцах крови и ткани печени.

Таблица 1 - Факюрм хозяина, способствующие неблагоприятному течению ХГС

Модифицируемые факторы Длительное употребление алкоголя

Длительная иммуносупрессия (трансплантация органов, костного мозга)

Коинфекция ВИЧ и/или НВУ

Курение (?)

Ожирение

Инсулинорезистентность

Приём гепатотоксичных лекарственных препаратов

Нарушение метаболизма железа

Немодифицируемые факторы Возраст >40 лет на момент инфицирования

Мужской пол

Генетические факторы (расовая/этническая принадлежность, полиморфизм генов)

Современные подходы к лечению ХГС, направленные на замедление прогрессирования и, в перспективе, на обратное развитие фиброза, включают:

1. Устранение этиологического фактора - противовирусную терапию;

2. Устранение профиброгенных факторов: а) снижение веса;

б) лечение метаболических нарушений (инсулинорезистентности, синдрома перегрузки железом);

в) отказ от употребления алкоголя и от курения;

3. Приём противофиброзных препаратов - в настоящее время ряд препаратов проходит клинические испытания на больных ХГС (празозин, фарглитазар, эверолимус, пиоглитазон, кандесартан, лопинавир/ритонавир, пентоксифиллин, колхицин, 4-метилумбеллиферон, а-токоферол, ксеникал) [85].

Разработка методов эффективного лечения и обратного развития сформированного ЦП ведётся в нескольких направлениях: создание генно-инженерных препаратов, активно влияющих на структурные изменения печени, использование стволовых клеток, позволяющих восстановить функции печени, повреждённые при цирротической трансформации, и клеток с направленным действием, синтезирующих протеиназы, расщепляющих фиброзную ткань [20,49].

1.2 Механизмы прогрессировать фиброза при хроническом гепатите С, формирования цирроза и синдрома портальной гипертснзии

Фиброз тканей - универсальный патофизиологический репаративный ответ на персистирующее повреждение паренхимы органа и хроническое воспаление, характеризующийся избыточным отложением внеклеточного матрикса (ВКМ) в результате фиброгенеза (увеличения синтеза компонентов ВКМ) и фибролизиса (уменьшения скорости их разрушения) [73, 91]. Хотя фиброз печени -необходимый элемент её цирротической трансформации, per se он не оказывает существенных функциональных (и клинически значимых) эффектов. При циррозе печени, помимо диффузного фиброза, появляются васкуляризованные порто-центральные септы, формируются внутрипечёночные сосудистые шунты между афферентными (воротная вена и печёночные артерии) и эфферентными (печёночные вены) сосудами печени, происходит капилляризация синусоидов и формируются узлы-регенераты ткани печени, приводящие к нарушению дольковой структуры органа [46, 47, 219]. Цирроз характеризуется также перисинусоидальным фиброзом, сосудистым тромбозом, облитерацией

портальных трактов и печёночных вен, недостатком перфузии паренхимы долек и последующей тканевой гипоксией. Было показано, что фиброз и ангиогенез в печени развиваются синергично [165] и однозначно сопутствуют её хроническим заболеваниям, независимо от этиологии [122]. Фиброзная ткань повышает сосудистое сопротивление и нарушает доставку кислорода, сохраняя гипоксию. Гипоксия же индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток в печени и ремоделирование сосудов, что в присутствии стойкого повреждения паренхимы ведет к дальнейшему прогрессированию фиброза печени - замыкается порочный круг. Ыеоваскуляризация изменяет архитектонику печени, сосудистое сопротивление повышается, а перфузия паренхимы - снижается, возникает портальная гипертензия (ПГ) [46, 214, 219]. Все формы цирроза характеризуется дефенестрацией синусоидального эндотелия и наличием субэндотелиальиой базальной мембраны (капилляризацией синусоидов). Исчезновение нормального фильтрационного барьера приводит к нарушению двунаправленного обмена между кровыо в синусоидах и паренхиматозными клетками [100], что приводит к печёночной недостаточности [131]. Повышенное печёночное внутрисосудистое сопротивление (пусковой механизм формирования портальной гипертензии) -следствие изменений архитектоники печени (фиброза тканей, тромбоза, коллагенизации пространства Диссе и формирования узлов регенерации), шунтирования крови между афферентными и эфферентными сосудами печени [219], а также эндотелиальной дисфункции, ведущей к внутрипечёночной вазоконстрикции [140]. Вторично увеличивается спланхнический кровоток, который поддерживает и усугубляет повышенное давление в воротной вене, приводит к развитию синдрома гипердинамического кровообращения: увеличению частоты сердечных сокращений, сердечного выброса, объёма циркулирующей плазмы и снижению общесосудистого сопротивления [97]. Если фиброз, по крайней мере, частично обратим, нарушение архитектоники и тем более сосудистые шунты в фиброзных полях при ' циррозе подвергаются обратному развитию настолько медленно, что их можно считать необратимыми с учётом ожидаемой продолжительности жизни больного [46, 118, 191,219].

Клетками, ответственными за формирование фиброза печени, являются миофибробласты, основным источником которых считаются звёздчатые клетки печени (ЗКП, клетки Ито) [73, 101, 130], а также активированные портальные фибробласты [90] и циркулирующие фиброциты костномозгового происхождения [101]. В нормальной печени клетки Ито находятся в перисинусоидальном пространстве (пространстве Диссе) и выполняют множество функций: служат основным резервуаром витамина А, принимают участие в органогенезе и регенерации печени, перестройке ВКМ, выполняют иммуномодулирующую функцию, секретируют липопротеиды, цитокины и факторы роста, а также регулируют просвет синусоидов путём продукции вазоактивных веществ [130]. В условиях же персистирующего повреждения печени в ответ на воспалительные и профиброгенные стимулы от всех соседних типов клеток (повреждённых гепатоцитов, эндотелия синусоидов, резидентных макрофагов печени -Купферовских клеток, тромбоцитов и лимфоцитов) [130, 219] «спящие» ЗКП подвергаются фенотипической активации в миофибробласты: начинают экспрессировать а-гладкомышечный актин, теряют ретиноиды, активно пролиферируют, мигрируют в очаг повреждения, приобретают фиброгенные и контрактильные свойства (рис. 3).

Рисунок 3- Схема изменений строения ткани здоровой печени (А) при развитии

цирроза (В) (по [85])

1.2.1 Молекулярные механизмы фиброгенеза

Данные о внутриклеточных путях регуляции фиброза в печени были получены, главным образом, in vitro на культурах ЗКП, а понимание их роли в прогрессии фиброза in vivo - в экспериментах по индукции фиброза печени у грызунов [85, 101]. Эти модели включают воздействие ряда токсичных соединений, гетерологичных сывороток, перевязку жёлчных протоков, внутрижелудочное введение этанола, диету с дефицитом метионинхолина либо введение нитрило-триацетата меди или нитрило-триацетата железа [242]. В дальнейшем приведённые модели индуцированного фиброза печени применялись на различных линиях трансгенных мышей, у которых определённый ген был либо сверхэкспрессирован, либо подавлен. Когда у трансгенных мышей-нокаутов выраженность фиброза по сравнению с их собратьями дикого типа увеличивалась,

Нормальная печень

Хроническое повреждение печенн

I

Тяжелый фиброз печени

Гепатоцит

Звездчатая клетка печени

Синусоидальная эндотелиальная клетка

Клетка Купфера

Просвет синусоида с нормальным сопротивлением кровотоку

Белки внеклеточного матрнкса

в апоптозе Активированная клетка Купфера

Просвет синусоида с повышенным сопротивлением кровотоку

ген считался протективным, если же относительная тяжесть фиброза снижалась, ген считался профиброгенным [242].

Анализ исследований, посвященных изучению путей передачи сигналов при развитии фиброза печени, позволяют сделать несколько обобщений:

1. Некроз и апоптоз гепатоцитов индуцируют фиброз.

Первоначальным ответом на повреждение печени и потерю печёночной тканыо гепатоцитов будет регенерация, но при её блокаде, либо если апоптоз гепатоцитов не компенсируется пролиферацией, - разовьётся фиброз. Ингибирование апоптоза гепатоцитов, например, с помощью ингибиторов панкаспаз, тормозит и индуцированный фиброз. Мыши с делециями в генах теломеразы, Bcl-xL (аптиапоптотического белка митохондрий) и адипонектина были чувствительны к фиброзу из-за более выраженного повреждения гепатоцитов, а мыши с делецией про-апоптотических генов (Fas и катепсина В) устойчивы к апоптозу, и вследствие этого - к фиброзу печени [101].

2. К фиброзу приводит хроническое воспаление.

Повреждение печени сопровождается продукцией воспалительных медиаторов, что ведет к активации ЗКП и фиброзу. Это продемонстрировано на мышах с делецией гена фактора некроза опухолей-альфа (TNF-a), голл-подобного рецептора-4, липополисахарид-связывающего белка и CD14 (компонента рецепторного комплекса, распознающего липополисахарид). У этих линий мышей менее выражено воспаление, и они устойчивы к развитию фиброза [237]. Фиброз, опосредованный воспалением, в значительной степени объясняется выходом провоспалительпых цитокинов из инфильтрирующих лимфоцитов, нейтрофилов и клеток Купфера, а также паракринной и аутокринной стимуляцией ЗКП [101].

3. Фиброз печени индуцируется окислительным стрессом.

Если временное и относительно небольшое повышение внутриклеточных реактивных форм кислорода (РФК) может быть компенсировано стимуляцией генов антиоксидантной защиты (глутаредоксина, тиоредоксина, синтазы оксида азота), то при хроническом повреждении тканей происходит либо гибель клеток, обусловленная пероксидацией липидов, либо, если уровень РФК недостаточно

высок, - хроническое изменение окислительно-восстановительного гомеостаза в сторону стимуляции экспрессии генов редокс-сигнальной системы и фиброгенеза. В повреждённой печени имеется много потенциальных источников окислительного стресса: митохондрии гепатоцитов (в частности, цитохром P450IIE1), 5-липоксиоксигеназа, фагоцитарная NADPH-оксидаза в КК и нейтрофилах и нефагоцитарная NADPH-оксидаза в ЗКП [116] и синусоидальных эндотелиальных клетках. Введение в рацион экспериментальных животных антиоксидантиых добавок значимо препятствовало прогрессированию фиброза. Мыши, нокаутные по субъединице р47 NADPH-оксидазы, были устойчивы к развитию фиброза [101].

4. В развитии фиброза печени участвует ренин-ангиотензиновая система.

Накопленные данные показывают важнейшую роль репин-ангиотензиновой

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Таратина, Олеся Валериевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев С. М., Целищева Ю. И., Самоходская Л. М. и др. Генетические маркеры предрасположенности к агрессивному течению хронического гепатита С // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2007. - № 1. - С. 8-13.

2. Абдуллаев С. М. Клиническое значение полиморфизма генов цитокинов и гена гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С: дисс. ... канд. мед. наук. -М., 2008. - 148 с.

3. Абдурахманов Д. Т. Перспективы в лечении хронического гепатита С // Клиническая гепатология. - 2010. - № 3. - С. 3-10.

4. Абдурахманов Д. Т. Противовирусная терапия и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при хроническом вирусном гепатите // Терапевтический архив. - 2013. - № 10. - С. 94-97.

5. Апросина 3. Г., Крель П. Е., Игнатова Т. М. и др. Маркеры вируса гепатита С в ткани печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С и внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - № 2. - С. 73-81.

6. Апросина 3. Г., Лопаткина Т. Н., Бурневич Э. 3. и др. Внепеченочные проявления хронических диффузных заболеваний печени // Практическая гепатология / под ред. П. А. Мухина □ М.: "Проект МЫ", 2004. - С. 162-167.

7. Булатова И. А., Гальбрайх Р. Б., Щекотова А. П., Макарова Н. Л. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе хронического гепатита С // Мир вирусных гепатитов. - 2008. - № 3. - С. 2-5.

8. Булатова И. А., Щёкотов В. В., Щёкотова А. П. Функциональное состояние эндотелия при хроническом гепатите С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 3. - С. 42-46.

9. Бурневич Э. 3. 45 конференция Европейского общества по изучению печени (часть I) // Гепатологический форум: приложение к журналу Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - № 4. - С. 26-33.

10. Бурневич Э. 3., Лопаткина Т. II., Никулкина Е. Н. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень. - 2005. - № 2. - С. 3-10.

11. Волчкова Е. В. Острый вирусный гепатит // Практическая гепатология / под ред. Н.А. Мухина. - М.: "Проект МЫ", 2004. - С. 27-33.

12. Гамаль Абд Ель-Азиз Наср X. Структурно-функциональная характеристика генов-модификаторов иммунного ответа при заболеваниях печени различной этиологии: Авторефер. ... дис. канд. биол. наук. - Томск, 2011. - 23 с.

13. Гончарова И. А., Белобородова Е. В., Фрейдин М. Б. и др. Ассоциация полиморфных маркеров генов иммунной системы с количественными признаками, патогенетически значимыми для хронического вирусного гепатита // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42, № 2. - С. 242-246.

14. Гончарова И. А., Фрейдин М. Б., Рудко А. А. и др. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, №3.-С. 540-552.

15. Гончарова И. А., Гамаль Абд Ель-Азиз Наср X., Белобородова Е. В. и др. Полиморфизм генов-модификаторов иммунного ответа при заболеваниях печени различной этиологии // Медицинская генетика: ежемесячный научно-практический журнал. - 2010. - Т. 9, № 12. - С. 20-24.

16. Громова Н. И. Спонтанное выздоровление и неблагоприятные исходы при естественном течении ITCV-инфекции // Клиническая медицина. - 2012. - № 4. - С. 52-56.

17. Дерябин П. Г., Шахгильдян И. В. Гепатит С: фундаментальные и прикладные проблемы // Изучение эволюции вирусов в рамках проблемы безопасности и социально значимых инфекций. - Москва, 2011. - С. 88-98.

18. Драпкина О. М., Дуболазова Ю. В. Антигипертензивная терапия у пациентов с патологией печени: роль блокаторов ренин-ангиотензиновой системы // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10, № 12. - С. 18-21.

19. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Морозова М. А., Люсина Е. О. Современные схемы лечения хронического гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 22, № 1. - С. 36-44.

20. Ивашкин В. Т., Павлов Ч. С. Фиброз печени. - М.: ТЭОТАР-Медиа", 2011. - 168 с.

21. Игнатова Т. М., Серов В. В., Мухин Н. А. и др. НСУ-инфекция и смешанная криоглобулинемия // Клиническая медицина. - 2005. - Т. 83, № 6. - С. 37-43.

22. Игнатова Т. М., Апросина 3. Г., Серов В. В. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита С // Терапевтический архив. - 1998. - № 11. - С. 9-16.

23. Игнатова Т. М., Апросина 3. Г., Серов В. В. и др. Внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции // Российский медицинский журнал. - 2001. - № 2. - С. 13-18.

24. Игнатова Т. М., Лопаткина Т. П., Чуланов В. П. и др. Отдаленные результаты противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, достигших стойкого вирусологического ответа // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 4. - С. 30-36.

25. Игнатова Т. М., Абдуллаев С. М. Роль генетических факторов в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени // Клиническая гепатология. - 2007. - Т. 3, № 3. - С. 3-9.

26. Игнатова Т. М. Телапревир в лечении больных хроническим гепатитом С: вопросы безопасности // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 22, № 4. - С. 47-57.

27. Игнатова Т. М. Хронический гепатит С // Практическая гепатология / под ред. II. А. Мухина. - М.: "Проект МЫ", 2004. - С. 78-95.

28. Кащенко В. А. Теоретическое обоснование оценки ангиогенеза в клинической гепатологии // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2008. - Т. 11, Приложение к выпуску 1. - С. 83-89.

29. Коротчаева Ю. В. Клиническое значение определения Ил-6 в сыворотке крови и моче и цитохрома Р450 в ткани печени у больных хроническим гепатитом С. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2008. - 24 с.

30. Коротчаева Ю. В., Самоходская Л. М., Сперанский А. И., Козловская Л. В. и др. Прогностическое значение определения Ил-6 в сыворотке крови и цитохрома Р450 в ткани печени у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. -№ 2. - С. 42-47.

31. Кравченко Н. А., Ярмыш Н. В. Регуляция экспрессии эндотелиальной N0-синтазы и дисфункция сосудистого эндотелия при сердечно-сосудистой патологии // Цитология и генетика. - 2008. - Т. 42, № 4. - С. 69-81.

32. Крель П. Е. Гепатоцеллюлярная карцинома // Практическая гепатология / под ред. Н. А. Мухина. - М.: "Проект МЫ", 2004. - С. 159-161.

33. Кузин С. Н., Самохвалов Е. И., Заботина Е. Е. и др. Структура генотипов вируса гепатита у пациентов с хроническим гепатитом С // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 3. - С. 33-38.

34. Кучерявый Ю. А., Стукова Н. Ю., Ахтаева М. J1. Хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома - звенья одной цепи // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 5. - С. 3-11.

35. Лопаткина Т. Н., Громова Н. И., Попова Е. Н. и др. Редкие нежелательные явления противовирусной терапии хронического гепатита С: саркоидоз // Клиническая гепатология. - 2008. - Т. 4, № 3. - С. 3-7.

36. Лопаткина Т. Н., Кудлинский И. С. Роль полиморфизмов гена интерлейкина 28В в оценке эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С // Клиническая гепатология. - 2011. - № 2. - С. 28-38.

37. Лупинская 3. А., Зарифьян А. Г., Гурович Т. Ц., Шлейфер С. Г. Эндотелий. Функция и дисфункция. - Бишкек: КРСУ, 2008. - 373 с.

38. Маевская М. В., Знойко О. О., Климова Е. А. и др. Эффективность применения препарата пегилированного интерферона альфа-2Ь «Альгерон» в лечении хронического гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 1. - С. 30-36.

39. Маммаев С. Н., Каримова А. М., Рамазанов Ш. Р. Тройная терапия при хроническом гепатите С: роль пегилированного интерферона и рибавирина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 2. - С. 22-29.

40. Милованова С., Тэгай С., Коротчаева Ю., Козловская Л. Поражение почек, ассоциированное с инфицированием вирусами гепатита В и С // Врач. - 2007. -№ 6. - С. 70-75.

41. Моисеев С. В. Лечение хронического гепатита С: результаты рандомизированных контролируемых исследований // Инфекционные болезни. -2010.-Т. 3,№8.-С. 52-57.

42. Мукомолов С. Л., Левакова И. А., Сулягина Л. Г. и др. Современная эпидемиология гепатита С в России // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. -№ 6. - С. 21-25.

43. Мухин Н. А., Козловская Л. В., Малышко Е. Ю. и др. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С // Терапевтический архив. - 2000. - № 6. - С. 5-9.

44. Мухин II. А., Лопаткина Т. Н., Абдурахманов Д. Т., Моисеев С. В. Этиотропная терапия цирроза печени // Клиническая фармакология и терапия. -2006. -№ 1. - С. 24-31.

45. Мухин Н. А., Лопаткина Т. Н., Бурневич Э. 3. и др. Эффективная противовирусная терапия больного циррозом печени в исходе хронического гепатита С // Врач. - 2006. - № 7. - С. 20-25.

46. Непомнящих Г. И., Айдагулова С. В., Постникова О. А. и др. Морфогенез хронического гепатита С и инфекционно-вирусного цирроза печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 2. - С. 13-21.

47. Непомнящих Г. И., Айдагулова С. В., Непомнящих Д. Л. И др. Морфогенез хронического гепатита С и цирроза печени инфекционно-вирусного генеза // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. -2008. - Т. 134, № 6. - С. 66-77.

48. Огурцов П. П., Котов А. В., Гармаш И. В. и др. Генетический полиморфизм ангиотензиногена, алкоголизм и алкогольный цирроз печени у человека // Вопросы наркологии. - 2006. - № 5. - С. 26-31.

49. Павлов Ч. С. Фиброз печени при хронических гепатитах В и С: дисс. ... доктора мед. наук. - М., 2009. - 173 с.

50. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / Сост. Н. Н. Петрищев. - Санкт-Петербург: ИИЦ BMA, 2007. - 296 с.

51. Пименов Н. Ы., Чуланов В. П., Комарова С. В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 3. - С. 4-10.

52. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. -Т. 23, №2. - С. 41-70.

53. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С [Электронный ресурс], - 2014. - 91 с. - URL: http://www.rsls.ru/for_specialists/hepC/ (дата обращения: 01/09/2014).

54. Русских А. В., Кривошеев О. Г., Козловская J1. В. и др. Сосудистая пурпура, ассоциированная с хроническими диффузными заболеваниями печени // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2004. - № 6. - С. 23-28.

55. Самоходская JI. М., Игнатова Т. М., Абдуллаев С. М. и др. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 2. - С. 50-56.

56. Самоходская JI. М., Абдуллаев С. М., Целищева Ю. И. и др. Способ прогнозирования прогрессирующего течения хронического гепатита С (развития цирроза печени) путем анализа комбинации полиморфизмов генов цитокинов // РОСПАТЕНТ. - Регистрационный номер №2006127392 от 28.07.2006.

57. Самоходская JI. М., Балацкий А. В., Садекова О. Н., Таратина О. В. и др. Молекулярно-генетический анализ предрасположенности человека к мультифакторным заболеваниям. Под ред. В. А. Ткачука - М.: Издательство Московского университета, 2011. - 388 с.

58. Семёнова II. А., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В. и др. Роль полиморфизма гена IL6 -174C/G в развитии хронической HCV-инфекции // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 5. - С. 93-97.

59. Тихонова Н. Ю. Генетический портрет гепатологического больного // Гепатологический форум: приложение к журналу Клиническая фармакология и терапия.-2012.-№ 1.-С. 2-17.

60. Тихонова Н. Ю., Бурневич Э. 3. Новые возможности прогнозирования ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С // Фарматека. - 2012. - № 2. - С. 32-35.

61. Тихонова Н. Ю. Фармакогеномика и фармакогенетика HCV-инфекции // Гепатологический форум: приложение к журналу Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - № 3. - С. 22-32.

62. Фадеенко Г. Д., Кравченко Н. А., Виноградова С. В. Связь генетических факторов с прогрессированием фиброза печени при вирусных гепатитах В и С // Сучасна гастроентеролопя. - 2006. - Т. 32, № 6. - С. 82-86.

63. Фадеенко Г. Д., Кравченко Н. А., Ярмыш II. В. Факторы прогрессирования фиброза печени // Сучасна гастроентеролопя. - 2007. - Т. 33, № 1. - С. 74-80.

64. Фетисова И. Н., Добролюбов А. С., Липин М. А., Поляков А. В. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. 10, № 1. - С. 85-89.

65. Шахгильдян И. В., Ершова О. Н., Михайлов М. И. и др. Современная характеристика острого и хронического гепатита С в России // Актуальные вопросы гепатологии. Материалы международного симпозиума. Брест, 29-30 сентября 2011г. - Гродно: ГрГМУ, 2011. - С. 184-185.

66. Щёкотова А. П., Кривцов А. В., Булатова И. А., Загородских Е. Б. Эндотелиальная дисфункция и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы азота (NOS3) при хронических заболеваниях печени // Современные проблемы науки и образования. [Электронный ресурс] - 2012. - URL: http://www.science-education.ru/102-6047 (дата обращения: 01/09/2014).

67. Adinolfi L. Е., Utili R., Ruggiero G. Body composition and hepatic steatosis as precursors of fibrosis in chronic hepatitis С patients // Hepatology. - 1999. - Vol. 30, №6.-P. 1530-1.

68. Adinolfi L. E., Ingrosso D., Cesaro G. [et al.] Hyperhomocysteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis С patients // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, № 5. - P. 995-1003.

69. Adinolfi L. E., Durante Mangoni E., Andreana A. Interferon and ribavirin treatment for chronic hepatitis C may activate celiac disease // Am J Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96, № 2. - P. 607-8.

70. Adinolfi L. E., Restivo L., Zampino R. [et al.] Metabolic alterations and chronic hepatitis C: treatment strategies // Expert Opin Pharmacother. - 2011. - Vol. 12, № 14. - P. 2215-34.

71. Adinolfi L. E., Utili R., Andreana A. [et al.] Relationship between genotypes of hepatitis C virus and histopathological manifestations in chronic hepatitis C patients // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2000. - Vol. 12, № 3. - P. 299-304.

72. Adinolfi L. E., Durante-Mangoni E., Zampino R. [et al.] Review article: hepatitis C virus-associated steatosis—pathogenic mechanisms and clinical implications // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - Vol. 22 Suppl 2. - P. 52-5.

73. Albanis E., Friedman S. L. Hepatic fibrosis. Pathogenesis and principles of therapy // Clin Liver Dis. - 2001. - Vol. 5, № 2. - P. 315-34, v-vi.

74. Aliaga L., Zozoya J. M., Omar M. [et al.] Interrelationships between systemic hemodynamics, urinary sodium excretion, and renin-angiotensin system in cirrhosis // Acta Gastroenterol Belg. - 1995. - Vol. 58, № 2. - P. 213-21.

75. Altarescu G., Haim S., Elstein D. Angiotensinogen promoter and angiotensinogen II receptor type 1 gene polymorphisms and incidence of ischemic stroke and neurologic phenotype in Fabry disease // Biomarkers. - 2013. - Vol. 18, № 7. - P. 595-600.

76. Arroyo V., Jimenez W. Complications of cirrhosis. II. Renal and circulatory dysfunction. Lights and shadows in an important clinical problem // J Hepatol. - 2000. -T. 32, № 1 Suppl. - P. 157-70.

77. Asselah T., Bieche I., Paradis V. [et al.] Genetics, genomics, and proteomics: implications for the diagnosis and the treatment of chronic hepatitis C // Semin Liver Dis. -2007. - Vol. 27, № l.-P. 13-27.

78. Bacon B. R., Gordon S. C., Lawitz E. [et al.] Boceprevir for previously treated chronic FICV genotype 1 infection // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364, № 13. - P. 1207-17.

79. Barron L., Wynn T. A. Fibrosis is regulated by Th2 and Thl7 responses and by dynamic interactions between fibroblasts and macrophages // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2011. - Vol. 300, № 5. - P. G723-8.

80. Bataller R., Sancho-Bru P., Gines P. [et al.] Activated human hepatic stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology. -2003.-Vol. 125, № l.-P. 117-25.

81. Bataller R., Gines P., Nicolas J. M. [et al.] Angiotensin II induces contraction and proliferation ofhuman hepatic stellate cells //Gastroenterology.-2000. -Vol. 118,№6.-P. 1149-56.

82. Bataller R., North K. E., Brenner D. A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, № 3. - P. 493-503.

83. Bataller R., Paik Y. H., Lindquist J. N. [et al.] Hepatitis C virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, № 2. - P. 529-40.

84. Bataller R., Sancho-Bru P., Gines P. [et al.] Liver fibrogenesis: a new role for the renin-angiotensin system // Antioxid Redox Signal. - 2005. - Vol. 7, № 9-10. - P. 1346-55.

85. Bataller R., Brenner D. A. Liver fibrosis // J Clin Invest. - 2005. - Vol. 115, № 2. - P. 209-18.

86. Bataller R., Schwabe R. F., Choi Y. II. [et al.] NADPFI oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis // J Clin Invest. -2003. - Vol. 112, № 9. - P. 1383-94.

87. Bataller R., Gabele E., Schoonhoven R. [et al.] Prolonged infusion of angiotensin II into normal rats induces stellate cell activation and proinflammatory events in liver // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2003. - Vol. 285, № 3. - P. G642-51.

88. Bataller R., Gabele E., Parsons C. J. [et al.] Systemic infusion of angiotensin II exacerbates liver fibrosis in bile duct-ligated rats // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, № 5. -P. 1046-55.

89. Battaglia S., Angus P., Chin-Dusting J. P. Role of the endothelium on vasoactive agents in patients with liver cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol. - 2006. - Vol. 21, № 7. -P. 1189-93.

90. Beaussier M., Wendum D., Schiffer E. [et al.] Prominent contribution of portal mesenchymal cells to liver fibrosis in ischemic and obstructive cholestatic injuries // Lab Invest. - 2007. - Vol. 87, № 3. - P. 292-303.

91. Berenguer M., Schuppan D. Progression of liver fibrosis in post-transplant hepatitis C: mechanisms, assessment and treatment//J Hepatol. - 2013. - Vol. 58, № 5. - P. 1028-41.

92. Bemardi M., Trevisani F., Gasbarrini A. [et al.] Hepatorenal disorders: role of the renin-angiotensin-aldosterone system // Semin Liver Dis. - 1994. - Vol. 14, № 1. - P. 23-34.

93. Bissell D. M., Roulot D., George J. Transforming growth factor beta and the liver // ITepatology. - 2001. - Vol. 34, № 5. - P. 859-67.

94. Blendis L., Wong F. The hyperdynamic circulation in cirrhosis: an overview // Pharmacol Ther. - 2001. - Vol. 89, № 3. - P. 221-31.

95. Bonacchi A., Petrai I., Defranco R. M. [et al.] The chemokine CCL21 modulates lymphocyte recruitment and fibrosis in chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2003. -Vol. 125, №4. - P. 1060-76.

96. Borgia G., Gentile I., Fortunato G. [et al.] Homocysteine levels and sustained virological response to pegylated-interferon alpha2b plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C: a prospective study // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, № 2. - P. 248-52.

97. Bosch J., Garcia-Pagan J. C. Complications of cirrhosis. I. Portal hypertension // J Hepatol. - 2000. - Vol. 32, № 1 Suppl. - P. 141-56.

98. Bosch J., Arroyo V., Betriu A. [et al.] Hepatic hemodynamics and the renin-angiotensin-aldosterone system in cirrhosis // Gastroenterology. - 1980. - Vol. 78, № 1. - P. 92-9.

99. Boudreau H. E., Emerson S. U., Korzeniowska A. [et al.] Hepatitis C virus (HCV) proteins induce NADPH oxidase 4 expression in a transforming growth factor beta-dependent manner: a new contributor to HCV-induced oxidative stress // J Virol. -2009. - Vol. 83, № 24. - P. 12934-46.

100. Braet F., Wisse E. Structural and functional aspects of liver sinusoidal endothelial cell fenestrae: a review // Comp Hepatol. - 2002. - Vol. 1, № 1. - P. 1.

101. Brenner D. A. Molecular pathogenesis of liver fibrosis // Trans Am Clin Climatol Assoc. - 2009. - Vol. 120. - P. 361-8.

102. Buti M., Casado M. A., Fosbrook L. [et al.] Cost-effectiveness of combination therapy for naive patients with chronic hepatitis C // J Hepatol. - 2000. - Vol. 33, № 4. - P. 651-8.

103. Cahilly C., Ballantyne C. M., Lim D. S. [et al.] A variant of p22(phox), involved in generation of reactive oxygen species in the vessel wall, is associated with progression of coronary atherosclerosis // Circ Res. - 2000. - Vol. 86, № 4. - P. 391-5.

104. Cai Q. Y., Yu P., Besch-Williford C. [et ah] Near-infrared fluorescence imaging of gastrin releasing peptide receptor targeting in prostate cancer lymph node metastases // Prostate. - 2013. - Vol. 73, № 8. - P. 842-54.

105. Canbay A., Friedman S., Gores G. J. Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis // Hepatology. - 2004. - Vol. 39, № 2. - P. 273-8.

106. Cariani E., Villa E., Rota C. [et ah] Translating pharmacogenetics into clinical practice: interleukin (IL)28B and inosine triphosphatase (ITPA) polymophisms in hepatitis C virus (HCV) infection // Clin Chem Lab Med. - 2011. - Vol. 49, № 8. - P. 1247-56.

107. Casas J. P., Cavalleri G. L., Bautista L. E. [et ah] Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a FIuGE review // Am J Epidemiol. -2006. - Vol. 164, № 10. - P. 921-35.

108. Casini A., Ceni E., Salzano R. [et ah] Neutrophil-derived superoxide anion induces lipid peroxidation and stimulates collagen synthesis in human hepatic stellate cells: role of nitric oxide // Hepatology. - 1997. - Vol. 25, № 2. - P. 361-7.

109. Chatel D., Paquin S., Oroudji M. [et ah] Systolic anterior motion of the anterior mitral leaflet after heart transplantation// Anesthesiology. - 1999. - Vol. 91, № 5. - P. 1535-7.

110. Cheng Y. Q., Lin J. S., Wang W. Q. [et ah] [A study of the association of iNOS and eNOS gene polymorphism with portal hypertension in liver cirrhosis] // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2005. - Vol. 13, № 5. - P. 366-9.

111. Choi J., Ou J. H. Mechanisms of liver injury. III. Oxidative stress in the pathogenesis of hepatitis C virus // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2006. -Vol. 290, №5.-P. G847-51.

112. Clark P. J., Thompson A. J., McHutchison J. G. IL28B genomic-based treatment paradigms for patients with chronic hepatitis C infection: the future of personalized HCV therapies // Am J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 106, № 1. - P. 38-45.

113. Codes L., Asselah T., Cazals-Hatem D. [et ah] Liver fibrosis in women with chronic hepatitis C: evidence for the negative role of the menopause and steatosis and the potential benefit of hormone replacement therapy // Gut. - 2007. - Vol. 56, № 3. - P. 390-5.

114. de Franchis R., Mancini F. P., D'Angelo A. [et al.] Elevated total plasma homocysteine and 677C—>T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease // Am J Mum Genet. - 1996. - Vol. 59, № 1. - P. 262-4.

115. De Keulenaer G. W., Alexander R. W., Ushio-Fukai M. [et al.] Tumour necrosis factor alpha activates a p22phox-based NADFI oxidase in vascular smooth muscle // Biochem J. - 1998. - Vol. 329 ( Pt 3). - P. 653-7.

116. De Minicis S., Seki E., Oesterreicher C. [et al.] Reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase mediates fibrotic and inflammatory effects of leptin on hepatic stellate cells // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 6. - P. 2016-26.

117. de Mochel N. S., Seronello S., Wang S. H. [et al.] Hepatocyte NAD(P)H oxidases as an endogenous source of reactive oxygen species during hepatitis С virus infection // Hepatology. - 2010. - Vol. 52, № 1. - P. 47-59.

118. Desmet V. J., Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth // J Hepatol. - 2004. - Vol. 40, № 5. - P. 860-7.

119. Desmet V. J., Gerber M., Hoofhagle J. IT. [et al.] Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging// Hepatology. - 1994. - Vol. 19, № 6. - P. 1513-1520.

120. Diesen D. L., Kuo P. C. Nitric oxide and redox regulation in the liver: part II. Redox biology in pathologic hepatocytes and implications for intervention // J Surg Res. -2011.-Vol. 167, № l.-P. 96-112.

121. Dudenhoefer A. A., Loureiro-Silva M. R., Cadelina G. W. [et al.] Bioactivation of nitroglycerin and vasomotor response to nitric oxide are impaired in cirrhotic rat livers // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, № 2. - P. 381-5. .

122. Dufour J.-F., Clavien P.-A. Signaling pathways in liver diseases. / Dufour J.-F., Clavien P.-A. - 2nd ed. изд. - Heidelberg: Springer, 2009. - xv, 526 p. c.

123. Durante-Mangoni E., Zampino R., Ruggiero G. [et al.] Mild chronic hepatitis С with steatosis: which treatment? // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, № 5. - P. 1198.

124. Durante-Mangoni E., Iardino P., Resse M. [et al.] Silent celiac disease in chronic hepatitis C: impact of interferon treatment on the disease onset and clinical outcome // J Clin Gastroenterol. - 2004. - Vol. 38, № 10. - P. 901-5.

125. Fabris C., Toniutto P., Bitetto D. [et al.] Low fibrosis progression of recurrent hepatitis C in apolipoprotein E epsilon4 carriers: relationship with the blood lipid profile // Liver Int. - 2005. - Vol. 25, № 6. - P. 1128-35.

126. Fattovich G., Covolo L., Bibert S. [et al.] IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C // Aliment Pharmacol Ther. -2011.- Vol. 33, № 10.-P. 1162-1172.

127. Fernandez-Miranda C., Manzano M. L., Fernandez I. [et al.] [Association of hyperhomocysteinemia with liver steatosis in patients with chronic hepatitis C] // Med Clin (Bare). - 2011. - Vol. 136, № 2. - P. 45-9.

128. Fodinger M., Mannhalter C., Wolil G. [et al.] Mutation (677 C to T) in the methylenetetrahydrofolate reductase gene aggravates hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients // Kidney Int. - 1997. - Vol. 52, № 2. - P. 517-23.

129. Forrest E. H., Thorburn D., Spence E. [et al.] Polymorphisms of the renin-angiotensin system and the severity of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection // J Viral I-Iepat. - 2005. - Vol. 12, № 5. - P. 519-24.

130. Friedman S. L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver// Physiol Rev. - 2008. - Vol. 88, № 1. - P. 125-72.

131. Friedman S. L. Liver fibrosis -- from bench to bedside // J Hepatol. - 2003. - Vol. 38 Suppl 1. - P. S38-53.

132. Friedman S. L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis // Gastroenterology. - 2008. -Vol. 134, №6.-P. 1655-69.

133. Frosst P., Blom H. J., Milos R. [et al.] A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat Genet. -1995. - Vol. 10, № l.-P. 111-3.

134. Girgrah N., Liu P., Collier J. [et al.] Haemodynamic, renal sodium handling, and neurohormonal effects of acute administration of low dose losartan, an angiotensin II receptor antagonist, in preascitic cirrhosis // Gut. - 2000. - Vol. 46, № 1. - P. 114-20.

135. Giusti B., Gori A. M., Marcucci R. [et al.] Role of C677T and A1298C MTHFR, A2756G MTR and -786 C/T eNOS gene polymorphisms in atrial fibrillation susceptibility // PLoS One. - 2007. - Vol. 2, № 6. - P. e495.

136. Gressner A. M., Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets // J Cell Mol Med. - 2006. - Vol. 10, № 1. - P. 76-99.

137. Griendling К. K., Minieri C. A., Ollerenshaw J. D. [et al.] Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells // Circ Res. - 1994. - Vol. 74, № 6. - P. 1141-8.

138. Groszmann R. J., Loureiro-Silva M. R., Tsai M. H. The Biology of Portal Hypertension. // 'В кн'. The Liver: Biology and Pathobiology / Под ред. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 680-697.

139. Groszmann R. J., Abraldes J. G. Portal hypertension: from bedside to bench // J Clin Gastroenterol. - 2005. - Vol. 39, № 4 Suppl 2. - P. SI25-30.

140. Gupta Т. K., Toruner M., Chung M. K. [et al.] Endothelial dysfunction and decreased production of nitric oxide in the intrahepatic microcirculation of cirrhotic rats // Hepatology. - 1998. - Vol. 28, № 4. - P. 926-31.

141. Guzik T. J., West N. E., Black E. [et al.] Functional effect of the C242T polymorphism in the NAD(P)H oxidase p22phox gene on vascular superoxide production in atherosclerosis // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 15. - P. 1744-7.

142. Hadziyannis S. J., Sette H., Jr., Morgan T. R. [et al.] Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann Intern Med. - 2004. - Vol. 140, № 5. - P. 346-55.

143. Halangk J., Berg Т., Neumann K. [et al.] Evaluation of angiotensinogen c.l-44G>A and p.M268T variants as risk factors for fibrosis progression in chronic hepatitis С and liver diseases of various etiologies // Genet Test Mol Biomarkers. - 2009. - Vol. 13, №3. - P. 407-14.

144. Henrion D., Benessiano J., Philip I. [et al.] The deletion genotype of the angiotensin I-converting enzyme is associated with an increased vascular reactivity in vivo and in vitro // J Am Coll Cardiol. - 1999. - Vol. 34, № 3. - P. 830-6.

145. Hodgkinson A. D., Millward B. A., Demaine A. G. Association of the p22phox component of NAD(P)H oxidase with susceptibility to diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, № 11. - P. 3111 -5.

146. Hong X., Yu R. B., Sun N. X. [et al.] Human leukocyte antigen class II DQB 1*0301, DRB1*1101 alleles and spontaneous clearance of hepatitis C virus infection: a meta-analysis // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, № 46. - P. 7302-7.

147. Hsu C. C., Bray M. S., Kao W. H. [et al.] Genetic variation of the renin-angiotensin system and chronic kidney disease progression in black individuals in the atherosclerosis risk in communities study // J Am Soc Nephrol. - 2006. - Vol. 17, № 2. - P. 504-12.

148. Hu L. S., George J., Wang J. II. Current concepts on the role of nitric oxide in portal hypertension // World J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 11. - P. 1707-17.

149. Huang H., Shiffman M. L., Friedman S. [et al.] A 7 gene signature identifies the risk of developing cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 2007. -Vol. 46, № 2. - P. 297-306,

150. Hung C. H., Lee C. M., Lu S. N. Hepatitis C virus-associated insulin resistance: pathogenic mechanisms and clinical implications // Expert Rev Anti Infect Ther. -2011.- Vol. 9, №5. -P. 525-33.

151. Inoue N., Kawashima S., Kanazawa K. [et al.] Polymorphism of the NADH/NADPH oxidase p22 phox gene in patients with coronary artery disease // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 2. - P. 135-7.

152. Iredale J. P., Benyon R. C., Pickering J. [et al.] Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis. Hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors // J Clin Invest. - 1998. - Vol. 102, № 3. - P. 538-49.

153. Iwakiri Y., Groszmann R. J. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule // Hepatology. - 2006. - Vol. 43, № 2 Suppl 1. -P. S121-31.

154. Iwakiri Y., Grisham M., Shah V. Vascular biology and pathobiology of the liver: Report of a single-topic symposium // Hepatology. - 2008. - Vol. 47, № 5. - P. 175463.

155. Iwakiri Y., Groszmann R. J. Vascular endothelial dysfunction in cirrhosis // J Hepatol. - 2007. - Vol. 46, № 5. - P. 927-34.

156. Jacobson I. M., McHutchison J. G., Dusheiko G. [et al.] Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364, № 25. - P. 2405-16.

157. Jacques P. F., Bostom A. G., Williams R. R. [et al.] Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations // Circulation. - 1996. - Vol. 93, № 1. - P. 7-9.

158. Jain S. K., Pemberton P. W., Smith A. [et al.] Oxidative stress in chronic hepatitis C: not just a feature of late stage disease // J Hepatol. - 2002. - Vol. 36, № 6. - P. 80511.

159. Jeunemaitre X. Genetics of the human renin angiotensin system // J Mol Med. -2008. - Vol. 86, № 6. - P. 637-41.

160. Jonsson J. R., Clouston A. D., Ando Y. [et al.] Angiotensin-Converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis // Gastroenterology. - 2001. -Vol. 121, № l.-P. 148-55.

161. Kanno K., Tazuma S., Chayama K. ATIA-deficient mice show less severe progression of liver fibrosis induced by CC1(4) // Biochem Biophys Res Commun. -2003. - Vol. 308, № 1. - P. 177-83.

162. Kanzler S., Lohse A. W., Keil A. [et al.] TGF-betal in liver fibrosis: an inducible transgenic mouse model to study liver fibrogenesis // Am J Physiol. - 1999. - Vol. 276, № 4 Pt l.-P. Gl 059-68.

163. Keijzer M. B., den Heijer M., Blom IT. J. [et al.] Interaction between hyperhomocysteinemia, mutated methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) and inherited thrombophilic factors in recurrent venous thrombosis // Thromb Haemost. -2002. - Vol. 88, № 5. - P. 723-8.

164. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group // N Engl J Med. - 1999. -Vol. 340, № 16. - P. 1228-33.

165. Kitade M., Yoshiji IT., Noguchi R. [et al.] Crosstalk between angiogenesis, cytokeratin-18, and insulin resistance in the progression of non-alcoholic steatohepatitis // World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 41. - P. 5193-9.

I 1 I

166. Krajinovic M., Lamothe S., Labuda D. [et al.] Role of MTHFR genetic polymorphisms in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 1. - P. 252-7.

167. Kremsdorf D., Brezillon N. New animal models for hepatitis C viral infection and pathogenesis studies // World J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, № 17. - P. 2427-35.

168. Kuroda J., Kitazono T., Ago T. [et al.] NAD(P)H oxidase p22phox C242T polymorphism and ischemic stroke in Japan: the Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama study // Eur J Neurol. - 2007. - Vol. 14, № 10. - P. 1091-7.

169. Laleman W., Landeghem L., Wilmer A. [et al.] Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice // Liver Int. - 2005. - Vol. 25, № 6. - P. 1079-90.

170. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C // Liver Int. - 2009. - Vol. 29 Suppl 1. - P. 74-81.

171. Leandro G., Mangia A., Hui J. [et al.] Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, № 6. - P. 1636-42.

172. Lee J. K., Hsieh J. F., Tsai S. C. [et al.] Effects of single dose of 50mg captopril in patients with liver cirrhosis and ascites // Hepatogastroenterology. - 2000. - Vol. 47, № 33. - P. 767-70.

173. Lee U. E., Friedman S. L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, № 2. - P. 195-206.

174. Li B. H., Zhang L. L., Zhang B. B. [et al.] Association between NADPH oxidase p22(phox) C242T polymorphism and ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 2. - P. e56478.

175. Li J., Billiar T. R. Nitric Oxide. IV. Determinants of nitric oxide protection and toxicity in liver// Am J Physiol. - 1999. - Vol. 276, № 5 Pt 1. - P. G1069-73.

176. Li T., Zhao S. W., Li X. X. [et al.] [Characters of soil organic matter functional groups in the fields planted with alfalfa (Medicago sativa) for different years in hilly regions of south Ningxia, Northwest China] // Ying Yong Sheng Tai Xue Bao. - 2012. - Vol. 23, № 12. - P. 3266-72.

177. Liu T., Sun B., Zhao X. [et al.] HER2/neu expression correlates with vasculogenic mimicry in invasive breast carcinoma // J Cell Mol Med. - 2013. - Vol. 17, № 1. - P. 116-22.

178. Lonardo A., Adinolfi L. E., Petta S. [et al.] Hepatitis C and diabetes: the inevitable coincidence? // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2009. - Vol. 7, № 3. - P. 293-308.

179. Lonardo A., Loria P., Adinolfi L. E. [et al.] Hepatitis C and steatosis: a reappraisal // J Viral Hepat. - 2006. - Vol. 13, № 2. - P. 73-80. ,,

180. Lonardo A., Adinolfi L. E., Loria P. [et al.] Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease // Gastroenterology. -2004. - Vol. 126, № 2. - P. 586-97.

181. Lubel J. S., Herath C. B., Tchongue J. [et al.] Angiotensin^ 1-7), an alternative ' metabolite of the renin-angiotensin system, is up-regulated in human liver disease and has antifibrotic activity in the bile-duct-ligated rat // Clin Sci (Lond). - 2009. - Vol.

117, № 11.-P. 375-86.

182. Lubel J. S., Herath C. B., Burrell L. M. [et al.] Liver disease and the renin-angiotensin system: recent discoveries and clinical implications // J Gastroenterol Hepatol. - 2008. - Vol. 23, № 9. - P. 1327-38.

183. Lv Z., Zhai X. D., Zhou II. M. [et al.] [Effect of ketamine on the development of Chrysomya megacephala (Diptera : Calliphoridae)] // Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi. - 2012. - Vol. 30, № 5. - P. 361-6.

184. Ma C. H., Cui H., Hajra S. [et al.] Temporal sequence and cell cycle cues in the assembly of host factors at the yeast 2 micron plasmid partitioning locus // Nucleic Acids Res. -2013. - Vol. 41, №4. - P. 2340-53.

185. Malhi H., Gores G. J. Cellular and molecular mechanisms of liver injury // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, № 6. - P. 1641-54.

186. Manns M. P., McHutchison J. G., Gordon S. C. [et al.] Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. - 2001. - Vol. 358, № 9286. - P. 958-65.

187. Mantaka A., Goulielmos G. N., Koulentaki M. [et al.] Polymorphisms of genes related to endothelial cells are associated with primary biliary cirrhosis patients of Cretan origin // Hum Immunol. - 2012. - Vol. 73, № 8. - P. 829-35.

188. Marra F., Grandaliano G., Valente A. J. [et al.] Thrombin stimulates proliferation of liver fat-storing cells and expression of monocyte chemotactic protein-1: potential role in liver injury // Hepatology. - 1995. - Vol. 22, № 3. - P. 780-7.

189. Matsunaga-Irie S., Maruyama T., Yamamoto Y. [et al.] Relation between development of nephropathy and the p22phox C242T and receptor for advanced glycation end product G1704T gene polymorphisms in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 2. - P. 303-7.

190. Mazzocca A., Sciammetta S. C., Carloni V. [et al.] Binding of hepatitis C virus envelope protein E2 to CD81 up-regulates matrix metalloproteinase-2 in human hepatic stellate cells // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280, № 12. - P. 11329-39.

191. Medina J., Arroyo A. G., Sanchez-Madrid F. [et al.] Angiogenesis in chronic inflammatory liver disease // Hepatology. - 2004. - Vol. 39, № 5. - P. 1185-95.

192. Miyanari Y., Atsuzawa K., Usuda N. [et al.] The lipid droplet is an important organelle for hepatitis C virus production // Nat Cell Biol. - 2007. - Vol. 9, № 9. - P. 1089-97.

193. Moller S., Bendtsen F., ITenriksen J. IT. Vasoactive substances in the circulatory dysfunction of cirrhosis // Scand J Clin Lab Invest. - 2001. - Vol. 61, № 6. - P. 421-9.

194. Morales-Ruiz M., Cejudo-Martin P., Fernandez-Varo G. [et al.] Transduction of the liver with activated Akt normalizes portal pressure in cirrhotic rats // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125, № 2. - P. 522-31.

195. Moreno M., Ramalho L. N., Sancho-Bru P. [et al.] Atorvastatin attenuates angiotensin II-induced inflammatory actions in the liver // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2009. - Vol. 296, № 2. - P. G147-56.

196. Moreno M., Bataller R. Cytokines and renin-angiotensin system signaling in hepatic fibrosis // Clin Liver Dis. - 2008. - Vol. 12, № 4. - P. 825-52, ix.

197. Moreno M., Gonzalo T., Kok R. J. [et al.] Reduction of advanced liver fibrosis by short-term targeted delivery of an angiotensin receptor blocker to hepatic stellate cells in rats // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 3. - P. 942-52.

198. Moreno M. U., San Jose G., Fortuno A. [et al.] The C242T CYBA polymorphism of NADPH oxidase is associated with essential hypertension // J Hypertens. - 2006. -Vol. 24, № 7. - P. 1299-306.

199. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. [et al.] Hepatitis C virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice // J Gen Virol. - 1997. - Vol. 78 ( Pt 7). -P. 1527-31.

200. Muhanna N., Abu Tair L., Doron S. [et al.] Amelioration of hepatic fibrosis by NK cell activation // Gut. - 2011. - Vol. 60, № 1. - P. 90-8.

201. Nabeshima Y., Tazuma S., Kanno K. [et al.] Anti-fibrogenic function of angiotensin II type 2 receptor in CC14-induced liver fibrosis // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol. 346, № 3. - P. 658-64.

202. Nabeshima Y., Tazuma S., Kanno K. [et al.] Deletion of angiotensin II type I receptor reduces hepatic steatosis // J Hepatol. - 2009. - Vol. 50, № 6. - P. 1226-35.

203. Neuman M. G., Benhamou J. P., Malkiewicz I. M. [et al.] Kinetics of serum cytokines reflect changes in the severity of chronic hepatitis C presenting minimal fibrosis // J Viral Hepat. - 2002. - Vol. 9, № 2. - P. 134-40.

204. Nguyen Dinh Cat A., Touyz R. M. A new look at the renin-angiotensin system-focusing on the vascular system // Peptides. - 2011. - Vol. 32, № 10. - P. 2141-50.

205. Novo E., Parola M. Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and fibrogenesis // Fibrogenesis Tissue Repair. - 2008. - Vol. 1, № 1. - P. 5.

206. Ochi H., Maekawa T., Abe H. [et al.] ITPA polymorphism affects ribavirin-induced anemia and outcomes of therapy—a genome-wide study of Japanese HCV virus patients // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139, № 4. - P. 1190-7.

207. Ogawa K., Hishiki T., Shimizu Y. [et al.] Hepatitis C virus utilizes lipid droplet for production of infectious virus // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. - 2009. - Vol. 85, №7.-P. 217-28.

208. Okuda M., Li K., Beard M. R. [et al.] Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122, № 2. - P. 366-75.

209. Osman R. B., Morgaine K. C., Duncan W. [et al.] Patients' perspectives on zirconia and titanium implants with a novel distribution supporting maxillary and mandibular overdentures: a qualitative study // Clin Oral Implants Res. - 2012.

210. Paizis G., Tikellis C., Cooper M. E. [et al.] Chronic liver injury in rats and humans upregulates the novel enzyme angiotensin converting enzyme 2 // Gut. - 2005. - Vol. 54, № 12. - P. 1790-6.

211. Paizis G., Gilbert R. E., Cooper M. E. [et al.] Effect of angiotensin II type 1 receptor blockade on experimental hepatic fibrogenesis // J Hepatol. - 2001. - Vol. 35, №3.-P. 376-85.

212. Paizis G., Cooper M. E., Schembri J. M. [et al.] Up-regulation of components of the renin-angiotensin system in the bile duct-ligated rat liver // Gastroenterology. -

. 2002. - Vol. 123, № 5. - P. 1667-76.

213. Park O., Jeong W. I., Wang L. [et al.] Diverse roles of invariant natural killer T cells in liver injury and fibrosis induced by carbon tetrachloride // Hepatology. - 2009. -Vol. 49, №5. - P. 1683-94.

214. Paternostro C., David E., Novo E. [et al.] Hypoxia, angiogenesis and liver fibrogenesis in the progression of chronic liver diseases // World J Gastroenterol. -2010. - Vol. 16, № 3. - P. 281-8.

215. Pateron D., Tazi K. A., Sogni P. [et al.] Role of aortic nitric oxide synthase 3 (eNOS) in the systemic vasodilation of portal hypertension // Gastroenterology. - 2000. -Vol. 119, № 1. - P. 196-200.

216. Pereira R. M., dos Santos R. A., da Costa Dias F. L. [et al.] Renin-angiotensin system in the pathogenesis of liver fibrosis // World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, №21. - P. 2579-86.

217. Perianayagam M. C., Liangos O., Kolyada A. Y. [et al.] NADPH oxidase p22phox and catalase gene variants are associated with biomarkers of oxidative stress and

adverse outcomes in acute renal failure // J Am Soc Nephrol. - 2007. - Vol. 18, № 1. -P. 255-63.

218. Petrtyl J., Dvorak K., Jachymova M. [et al.] Functional variants of eNOS and iNOS genes have no relationship to the portal hypertension in patients with liver cirrhosis // Scand J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 48, № 5. - P. 592-601.

219. Pinzani M., Rosselli M., Zuckermann M. Liver cirrhosis // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, № 2. - P. 281-90.

220. Pinzani M., Rombouts K. Liver fibrosis: from the bench to clinical targets // Dig Liver Dis. - 2004. - Vol. 36, № 4. - P. 231 -42.

221. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress // Mol Aspects Med. - 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 49-98.

222. Poordad F., McCone J., Jr., Bacon B. R. [et al.] Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection //N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364, № 13. - P. 1195-206.

223. Powell E. E., Edwards-Smith C. J., Hay J. L. [et al.] Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, № 4. - P. 828-33.

224. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAV1R, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet. - 1997. - Vol. 349, № 9055. - P. 825-32.

225. Pradat P., Trepo E., Potthoff A. [et al.] The cirrhosis risk score predicts liver fibrosis progression in patients with initially mild chronic hepatitis C // Hepatology. -2010.-Vol. 51, № 1.-P. 356-7.

226. Ramalho F. S., Ramalho L. N., Castro-e-Silva Junior O. [et al.] Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on liver regeneration in rats // Hepatogastroenterology. - 2002. - Vol. 49, № 47. - P. 1347-51.

227. Ramalho L. N., Ramalho F. S., Zucoloto S. [et al.] Effect of losartan, an angiotensin II antagonist, on secondary biliary cirrhosis // Hepatogastroenterology. -2002. - Vol. 49, № 48. - P. 1499-502.

228. Richardson M. M., Powell E. E., Barrie H. D. [et al.] A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis C // J Med Genet. - 2005. - Vol. 42, № 7. - P. e45.

229. Rockey D. C., Chung J. J. Reduced nitric oxide production by endothelial cells in cirrhotic rat liver: endothelial dysfunction in portal hypertension // Gastroenterology. -1998. - Vol. 114, № 2. - P. 344-51.

230. Romero-Gomez M., Eslam M., Ruiz A. [et al.] Genes and hepatitis C: susceptibility, fibrosis progression and response to treatment // Liver Int. - 2011. - Vol. 31, №4. - P. 443-60.

231. Safadi R., Ohta M., Alvarez C. E. [et al.] Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8 cells and attenuation by transgenic interleukin-10 from hepatocytes // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127, № 3. - P. 870-82.

232. Saiki R. K., Walsh P. S., Levenson C. IT. [et al.] Genetic analysis of amplified DNA with immobilized sequence-specific oligonucleotide probes // Proc Natl Acad Sci USA.- 1989. - Vol. 86, № 16. - P. 6230-4.

233. Schug T. T., Erlebacher A., Leibowitz S. [et al.] Fetal programming and environmental exposures: implications for prenatal care and preterm birth // Ann N Y Acad Sci. - 2012. - Vol. 1276. - P. 37-46.

234. Schulze-Krebs A., Preimel D., Popov Y. [et al.] Hepatitis C virus-replicating hepatocytes induce fibrogenic activation of hepatic stellate cells // Gastroenterology. -2005. - Vol. 129, № 1. - P. 246-58.

235. Schuppan D., Krebs A., Bauer M. [et al.] Hepatitis C and liver fibrosis // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10 Suppl 1. - P. S59-67.

236. Seeff L. B. The history of the "natural history" of hepatitis C (1968-2009) // Liver Int. - 2009. - Vol. 29 Suppl 1. - P. 89-99.

237. Seki E., Brenner D. A. Toll-like receptors and adaptor molecules in liver disease: update // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 1. - P. 322-35.

238. Shah V., Toruner M., Haddad F. [et al.] Impaired endothelial nitric oxide synthase activity associated with enhanced caveolin binding in experimental cirrhosis in the rat // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117, № 5. - P. 1222-8.

239. Shepard C. W., Finelli L., Alter M. J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection // Lancet Infect Dis. - 2005. - Vol. 5, № 9. - P. 558-67.

240. Shin J. Y., Hur W., Wang J. S. [et al.] IICV core protein promotes liver fibrogenesis via up-regulation of CTGF with TGF-betal // Exp Mol Med. - 2005. -Vol. 37, №2.-P. 138-45.

241. Sookoian S., Castano G., Garcia S. I. [et al.] Al 166C angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism may predict hemodynamic response to losartan in patients with cirrhosis and portal hypertension // Am J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, № 3. - P. 636-42.

242. Starkel P., Leclercq I. A. Animal models for the study of hepatic fibrosis // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, № 2. - P. 319-33.

243. Theodorakis N. G., Wang Y. N., Wu J. M. [et al.] Role of endothelial nitric oxide synthase in the development of portal hypertension in the carbon tetrachloride-induced liver fibrosis model // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2009. - Vol. 297, № 4. - P. G792-9.

244. Thomas D. L., Thio C. L., Martin M. P. [et al.] Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. - 2009. - Vol. 461, № 7265. - P. 798-801.

245. Tillmann FI. L., Thompson A. J., Patel K. [et al.] A polymorphism near IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice // Gastroenterology.-2010.-Vol. 139, №5.-P. 1586-92, 1592 el.

246. Toniutto P., Fabris C., Avellini C. [et al.] Excess body weight, liver steatosis, and early fibrosis progression due to hepatitis C recurrence after liver transplantation // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, № 38. - P. 5944-50.

247. Toniutto P., Fabris C., Falleti E. [et al.] Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and liver fibrosis progression in patients with recurrent hepatitis C // Liver Int. - 2008. - Vol. 28, № 2. - P. 257-63.

248. Tuncer I., Ozbek II., Ugras S. [et al.] Anti-fibrogenic effects of captopril and candesartan cilexetil on the hepatic fibrosis development in rat. The effect of AT1-R

blocker on the hepatic fibrosis // Exp Toxicol Pathol. - 2003. - Vol. 55, № 2-3. - P. 159-66.

249. Van de Casteele M., Omasta A., Janssens S. [et al.] In vivo gene transfer of endothelial nitric oxide synthase decreases portal pressure in anaesthetised carbon tetrachloride cirrhotic rats // Gut. - 2002. - Vol. 51, № 3. - P. 440-5.

250. Van De Casteele M., Van Pelt J. F., Nevens F. [et al.] Low NO bioavailability in CC14 cirrhotic rat livers might result from low NO synthesis combined with decreased superoxide dismutase activity allowing superoxide-mediated NO breakdown: A comparison of two portal hypertensive rat models with healthy controls // Comp Hepatol. - 2003. - Vol. 2, № 1. - P. 2.

251. van der Poorten D., George J. Disease-specific mechanisms of fibrosis: hepatitis C virus and nonalcoholic steatohepatitis // Clin Liver Dis. - 2008. - Vol. 12, № 4. - P. 805-24, ix.

252. Varga E. A., Sturm A. C., Misita C. P. [et al.] Cardiology patient pages. Homocysteine and MTITFR mutations: relation to thrombosis and coronary artery disease // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 19. - P. e289-93.

253. Vento S., Cainelli F. Does hepatitis C virus cause severe liver disease only in people who drink alcohol? // Lancet Infect Dis. - 2002. - Vol. 2, № 5. - P. 303-9.

254. Wang J. H., Lin C. M., Wang L. S. [et al.] Association between molecular variants of the angiotensinogen gene and hypertension in Amis tribes of eastern Taiwan // J Formos Med Assoc. - 2002. - Vol. 101, № 3. - P. 183-8.

255. Wei H. S., Li D. G., Lu H. M. [et al.] Effects of ATI receptor antagonist, losartan, on rat hepatic fibrosis induced by CC1(4) // World J Gastroenterol. - 2000. - Vol. 6, № 4. - P. 540-545.

256. Wei H. S., Lu H. M., Li D. G. [et al.] The regulatory role of AT 1 receptor on activated HSCs in hepatic fibrogenesis:effects of RAS inhibitors on hepatic fibrosis induced by CC1(4) // World J Gastroenterol. - 2000. - Vol. 6, № 6. - P. 824-828.

257. Wiese M., Berr F., Lafrenz M. [et al.] Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype lb) single-source outbreak in germany: a 20-year multicenter study // Hepatology. - 2000. - Vol. 32, №» 1. - P. 91-6.

258. Wiest R., Groszmann R. J. The paradox of nitric oxixie in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough // Hepatology. - 2002. - Vol. 35, № 2. - P. 478-91.

259. Wright M., Goldin R., Hellier S. [et al.] Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection // Gut. - 2003. - Vol. 52, № 8. - P. 1206-10.

260. Xiao F., Wei PI., Song S. [et al.] Polymorphisms in the promoter region of the angiotensinogen gene are associated with liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B //J Gastroenterol Hepatol. - 2006. - Vol. 21, № 9. - P. 1488-91.

261. Xoriuchi M., Hamai M., Cui T. X. [et al.] Cross talk between angiotensin II type 1 and type 2 receptors: cellular mechanism of angiotensin type 2 receptor-mediated cell growth inhibition // Hypertens Res. - 1999. - Vol. 22, № 2. - P. 67-74.

262. Yang L., Bataller R., Dulyx J. [et al.] Attenuated hepatic inflammation and fibrosis in angiotensin type la receptor deficient mice // J Hepatol. - 2005. - Vol. 43, № 2. - P. 317-23.

263. Yin Y. W., Sun Q. Q., Zhang B. B. [et al.] The lack of association between interleukin-6 gene -174 G/C polymorphism and the risk of type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of 18,152 subjects // Gene. - 2013. - Vol. 515, № 2. - P. 461-5.

264. Yoshiji H., Kuriyama S., Yoshii J. [et al.] Angiotensin-II type 1 receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats // Hepatology. -2001.- Vol. 34, № 4, Pt 1. - P. 745-50.

265. Yoshiji FI., Kuriyama S., Noguchi R. [et al.] Combination of interferon-beta and angiotensin-converting enzyme inhibitor, perindopril, attenuates the murine liver fibrosis development// Liver Int. - 2005. - Vol. 25, № 1. - P. 153-61.

266. Yuan J. M., Lu S. C., Van Den Berg D. [et al.] Genetic polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase and thymidylate synthase genes and risk of hepatocellular carcinoma // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, № 3. - P. 749-58.

267. Zampino R., Marrone A., Durante Mangoni E. [et al.] Anti-envelope 1 and 2 immune response in chronic hepatitis C patients: effects of hepatitis B virus co-infection and interferon treatment // J Med Virol. - 2004. - Vol. 73, № 1. - P. 33-7.