Роль перенесенного гепатита В в генезе болезней печени и поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бацких Сергей Николаевич

• Бацких Сергей Николаевич
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Бацких Сергей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные представления о клиническом значении перенесенного гепатита В (обзор литературы)

1.1 Особенности структуры и жизненного цикла вируса гепатита В

1.1.1 Структура генома вируса гепатита В

1.1.2 Жизненный цикл вируса гепатита В

1.2 Естественное течение ИВУ инфекции

1.2.1 Иммунопатогенез ИВУ инфекции

1.2.2 Серологический профиль острой и хронической ИВУ инфекции

1.3. Перенесенный гепатит В

1.3.1 Номенклатура и молекулярные формы перенесенного гепатита В

1.3.2 Распространенность перенесённого гепатита В и риск передачи вируса

1.3.3 Реактивация латентной ИВУ инфекции

1.3.4 Влияние перенесённого гепатита В на течение и исходы хронического гепатита С

1.3.5 Перенесённый гепатит В в этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний печени

1.3.6 Связь перенесённого гепатита В с течением и исходами неалкогольной жировой болезни печени

1.3.7 Канцерогенные механизмы ИВУ и роль перенесённого гепатита В в генезе

рака поджелудочной железы

ГЛАВА 2. Материал и методы исследований

2.1 Клиническая характеристика участников

2.2 Основные методы исследований, использованные в работе

2.3 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1 Перенесённый гепатит В у доноров крови

3.2 Перенесённый гепатит В у больных хроническим гепатитом С

3.3 Перенесённый гепатит В у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

3.4 Перенесённый гепатит В у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени

3.5 Перенесённый гепатит В у больных раком поджелудочной железы

3.6 Обсуждение полученных результатов

ГЛАВА 4. Алгоритм диагностики серопозитивной латентной ИБУ инфекции и профилактики ее реактивации

4.1 Научное обоснование необходимости создания и содержания алгоритма

4.2 Алгоритм диагностики, профилактики и лечения реактивации серопозитивной латентной ИБУ инфекции у пациентов с хроническими заболеваниями печени и раком поджелудочной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

180

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль перенесенного гепатита В в генезе болезней печени и поджелудочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее изученности

Хронические болезни печени (ХБП) различной этиологии и связанная с ними смертность являются серьезной глобальной проблемой. По данным Всемирной организации здравоохранения, в странах с низким и ниже среднего уровнем дохода цирроз печени входит в число 10 основных причин смерти [1]. Рак печени (от которого в мире ежегодно погибает более 830 тысяч человек) является третьей среди ведущих причин смерти от рака [2].

К развитию цирроза и рака печени могут приводить практически все известные ХБП. В последние годы важное значение в плане тяжелых исходов придается неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которой страдает около четверти взрослого населения развитых стран [3].

К редким ХБП относятся аутоиммунные заболевания печени (АИЗП), для которых характерны значительные глобальные вариации. Заболеваемость аутоиммунным гепатитом (АИГ), первичным билиарным холангитом (ПБХ) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) в различных странах составляет от 0,1 до 4,39, а распространенность от 0,78 до 42,9 случаев на 100 000 жителей. В последние годы наблюдается рост заболеваемости и распространенности АИГ, ПБХ и ПСХ [4].

Рак поджелудочной железы (РПЖ) представляет собой агрессивное злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта с низкой частотой раннего выявления, плохой выживаемостью и ограниченными терапевтическими возможностями. Ежегодно в мире от него погибает более 466 тысяч человек. РПЖ является седьмой из ведущих причин смерти от рака [5].

Несмотря на активное изучение, этиология АИЗП и РПЖ на сегодняшний день остается неизвестной, что ограничивает возможности их профилактики, ранней диагностики и эффективного лечения. Считается, что генетическая предрасположенность и некоторые факторы окружающей среды (сигаретный дым, алкоголь, ртуть, диоксид кремния, ультрафиолетовое излучение, некоторые

лекарства) способствуют развитию и прогрессированию хронического аутоиммунного воспалительного процесса в печени [6; 7]. Однако, триггеры, провоцирующие сильный иммунный ответ, инициирующие или ускоряющие развитие АИЗП, точно не установлены. Для РПЖ также выявлены многочисленные факторы риска (курение, чрезмерное употребление алкоголя, хронический панкреатит, ожирение и сахарный диабет и др.) [8]. При этом, непосредственные причины его развития не определены.

К патогенам, способным выступать триггерами АИЗП, обоснованно относят различные гепатотропные вирусы, в том числе - вирус гепатита В (HBV). Однако, убедительных доказательств того, что он может быть связан с развитием аутоиммунно-опосредованного повреждения печени пока нет.

HBV считается одним из основных факторов, ответственных за развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [9] и некоторых видов внепеченочного рака [10], но его роль в этиологии и патогенезе РПЖ только обсуждается [11].

По оценкам ВОЗ, в 2019 г. в мире насчитывалось 296 млн. больных хроническим гепатитом В и 58 млн. больных хроническим гепатитом С [12]. Точное количество лиц, ранее перенесших гепатит В, не установлено. Тем не менее известно, что даже после разрешения гепатита В и клиренса HВsAg в организме может сохраняться экспрессия вирусных белков (в том числе - из интегрированных в геном клеток организма фрагментов ДНК HBV) и низкоуровневая репликация, поддерживаемая эписомной вирусной структурой - кольцевидной ковалентно-замкнутой ДНК (ккзДНК). Такую форму инфекции, характеризующуюся наличием ккзДНК в печени и / или ДНК НВУ в крови при отрицательном результате теста на HBsAg называют латентной НВУ инфекцией [13]. Роль перенесенного гепатита В (в том числе - латентной НВУ инфекции), в развитии, течении и исходах ХБП и РПЖ нуждается в уточнении.

Вирусы гепатита В и С (HCV) имеют идентичный способ передачи и обладают высоким хрониогенным потенциалом, в связи с чем в группах риска и в высокоэндемичных регионах нередко выявляется хроническая HBV+HCV

коинфекция, которую ассоциируют с ускоренным прогрессированием фиброза печени, а также с более частым развитием цирроза и ГЦК [14].

Данные о распространенности перенесенного гепатита В (в том числе -латентной НВУ инфекции) у больных хроническим гепатитом С довольно вариабельны. Сообщается, что латентную ИВУ инфекцию могут иметь от 0 до 52,3% таких больных, а ее реактивация (в том числе - с развитием гепатита) может наблюдаться после успешного курса противовирусной терапии (ПВТ) по поводу хронического гепатита С [15; 16].

Сведения о влиянии латентной ИВУ инфекции на течение заболевания у больных хроническим гепатитом С противоречивы. Некоторые исследования указывают на ассоциацию перенесенного гепатита В и латентной НВУ инфекции у больных хроническим гепатитом С с активностью воспалительного процесса в печени, риском развития цирроза печени и ГЦК, другие этого не подтверждают

[17].

Несмотря на высокую распространенность НАЖБП, лишь у незначительной части больных наблюдается формирование цирроза печени и ГЦК. При этом, факторы, влияющие на течение заболевания и его исходы, изучены недостаточно, а роль перенесенных и скрыто протекающих вирусных инфекций (в том числе -перенесенного гепатита В и латентной НВУ инфекции) в патогенезе НАЖБП неизвестна.

На сегодняшний день имеются лишь единичные исследования, позволяющие получить представление о распространенности перенесенного гепатита В и латентной НВУ инфекции у пациентов с АИЗП. Учитывая тот факт, что некоторым пациентам с АИЗП (прежде всего - с АИГ) может назначаться иммуносупрессивная терапия (ИСТ), данные распространенности у них перенесенного гепатита В имеют важное клиническое значение в связи с существующим риском реактивации латентной НВУ инфекции на фоне иммуносупрессии.

В последние годы появились данные, указывающие на ассоциацию перенесенного гепатита В с повышенным риском развития РПЖ. Однако,

указанные результаты получены в основном на азиатской популяции пациентов [18; 19]. К тому же, имеющийся дефицит прямых молекулярных доказательств участия ^ЖУ в панкреатическом канцерогенезе оставляет открытым вопрос о наличии причинно-следственной связи между РПЖ и перенесенным гепатитом В.

Таким образом, определение роли перенесенного гепатита В в генезе ХБП и РПЖ необходимо для оценки и модификации риска их развития, прогнозирования характера течения и исходов, разработки более эффективного лечения, оптимизации подходов к диагностике латентной НВУ инфекции и профилактике ее реактивации.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данной работы было улучшить диагностику хронических болезней печени и рака поджелудочной железы, определив роль перенесенного гепатита В в их этиологии и патогенезе.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Оценить распространенность перенесенного гепатита В на основании исследования его биомаркеров у больных хроническим гепатитом С, пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, неалкогольной жировой болезнью печени, раком поджелудочной железы и доноров крови.

2. Изучить наличие риска заражения вирусом гепатита В от HBsAg-негативных доноров крови с нормальной активностью АЛТ, перенесших гепатит В.

3. Определить клиническое значение перенесенного гепатита В для больных хроническим гепатитом С.

4. Установить наличие связи между перенесенным гепатитом В и риском развития тяжелого фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

5. Определить роль перенесенного гепатита В в этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний печени.

6. Выявить связь перенесенного гепатита В с развитием рака поджелудочной железы.

7. Оценить возможность реактивации вируса гепатита В у пациентов с хроническими заболеваниями печени и раком поджелудочной железы, перенесших гепатит В.

8. Разработать научно-обоснованный алгоритм диагностики серопозитивной латентной ИВУ инфекции и профилактики ее реактивации на основе анализа профиля биомаркеров у ИВвЛ§-негативных пациентов с хроническими заболеваниями печени и раком поджелудочной железы, перенесших гепатит В.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Новизна работы определяется тем, что:

• впервые изучена распространенность перенесенного гепатита В и серопозитивной латентной ИВУ инфекции у больных хроническим гепатитом С, пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, неалкогольной жировой болезнью печени, раком поджелудочной железы и доноров крови в России;

• получены новые данные, подтверждающие связь перенесенного гепатита В и латентной ИВУ инфекции с исходами хронических болезней печени;

• впервые на пациентах европейской популяции показана роль вируса гепатита В в развитии аутоиммунных заболеваний печени и рака поджелудочной железы;

• разработан новый научно-обоснованный алгоритм диагностики латентной НВУ инфекции, содержащий эффективные мероприятия по профилактике ее реактивации у пациентов с хроническими заболеваниями печени и раком поджелудочной железы.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Дополнение номенклатуры термином «перенесённый гепатит В» позволяет наиболее точно обозначать состояние, характеризующееся особым набором вирусных биомаркеров в крови: отсутствием HBsAg, наличием апй-НВс (с anti-HBs или без них).

Данные о распространенности перенесенного гепатита В и серопозитивной латентной ^ЖУ-инфекции у больных хроническим гепатитом С, пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, неалкогольной жировой болезнью печени, раком поджелудочной железы и доноров крови в России актуализируют модернизацию скрининга и уменьшают вероятность передачи ^ЖУ от лиц указанных категорий.

Результаты исследования улучшают понимание этиологии аутоиммунных заболеваний печени и рака поджелудочной железы, повышают точность оценки риска их развития, способствуют разработке более эффективных средств профилактики и лечения, направленных на экспрессию вирусных белков (особенно - ^Жх) из ккзДНК и интегрированных в геном клеток организма фрагментов ДНК ЖУ.

Уточнение роли перенесенного гепатита В в патогенезе исследованных хронических заболеваний печени улучшает прогнозирование характера их течения и исходов, оптимизирует подходы к диагностике латентной ^ЖУ инфекции и профилактике ее реактивации. Предложенный алгоритм диагностики, профилактики и лечения реактивации серопозитивной латентной инфекции у HBsAg-негативных пациентов с хроническими заболеваниями печени и раком поджелудочной железы, перенесших гепатит В, легко может быть внедрен в

клиническую практику медицинских учреждений первичного звена и стационаров любого уровня.

Использование результатов работы в клинической практике позволяет более индивидуально подходить к оценке пациентов с хроническими заболеваниями печени и раком поджелудочной железы, повысить эффективность их лечения, уменьшить прямые и непрямые медицинские затраты.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационную работу составляют пять отдельных клинических, обсервационных исследований (одно - дескриптивное и четыре аналитических), посвященных изучению распространенности перенесенного гепатита В и его роли у больных различных категорий и условно здоровых лиц.

Из исследований, включенных в диссертацию, для окончательного анализа использованы данные 1509 человек: 484 пациентов с хроническими болезнями печени (80 больных хроническим гепатитом С, 234 пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени (81 - с аутоиммунным гепатитом, 122 - с первичным билиарным холангитом, 31 - с первичным склерозирующим холангитом), 110 - с неалкогольной жировой болезнью печени), 60 больных с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы и 1025 условно здоровых лиц (824 добровольных доноров крови, 201 участника контрольных групп).

В ходе исследования проверялась гипотеза о том, что перенесенный гепатит В может являться этиологическим и/или патогенетическим фактором у больных хроническим гепатитом С, пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, неалкогольной жировой болезнью печени, раком поджелудочной железы.

В работе использовались современные лабораторные и инструментальные методы исследований. Серологические маркеры вируса гепатита В (ИВвЛ§, апй-ивб, апй-ИВс) определялись методом ИФА. Идентификация ДНК ИВУ в крови, ДНК ИВУ и ккзДНК ткани печени осуществлялась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Исследование вирусных биомаркеров в ткани опухоли

поджелудочной железы выполнялось с помощью ПЦР (ДНК ^ЖУ, прегеномной РНК ^ЖУ (пгРНК), ккзДНК) и иммуногистохимии (HBxAg).

Для повышения надежности результатов в каждом из включенных в диссертационную работу аналитических исследований с участием больных различных категорий, формировалась контрольная группа или группа сравнения.

Статистическая обработка полученных данных в каждом исследовании проводилась после его завершения, одномоментно, с использованием методов непараметрического анализа.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Состояние, характеризующееся особым набором вирусных маркеров в крови (отсутствием HBsAg, наличием апй-НБс (с anti-HBs или без них)) наиболее точно описывается термином «перенесённый гепатит В».

2. HBsAg-негативные доноры крови с нормальной активностью АЛТ, перенесшие гепатит В, могут служить источником ^ЖУ инфекции.

3. Перенесённый гепатит В (в том числе - сохраняющаяся латентная ^ЖУ инфекция) не влияет на активность воспалительного процесса в печени при хроническом гепатите С у мужчин молодого возраста.

4. Пациенты с НАЖБП, перенесшие гепатит В, имеют значительно более высокий риск тяжелого фиброза печени по сравнению с anti-HBc-негативными больными.

5. Перенесенный гепатит В существенно повышает вероятность развития АИЗП и ассоциируется с тяжелым фиброзом печени у больных ПБХ.

6. Более высокий риск возникновения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы у анти-HBc-позитивных пациентов, сохранение вирусной репликации и экспрессии онкогенного белка ^^х в ткани опухоли свидетельствуют об участии вируса гепатита В в развитии рака поджелудочной железы.

7. У HBsAg-негативных пациентов с хроническими заболеваниями печени и раком поджелудочной железы, перенесших гепатит В, существует риск реактивации латентной HBV инфекции.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена соблюдением нормативов клинического исследования, принципов надлежащей клинической практики и доказательной медицины, представительностью выборок, качественным анализом обширного первичного материала, использованием современных методов исследования, методичностью исследовательских процедур и применением современных методов статистической обработки данных. Полученные результаты являются оригинальными и согласуются с современными представлениями о данной проблеме.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИИ

Основные научные результаты диссертационного исследования изложены в 23 публикациях, выполненных преимущественно в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации и представленных в индексируемых информационно-аналитических базах РИНЦ, Web of Science и Scopus.

Семь публикаций с результатами диссертационного исследования представлено в журналах из Q1-Q3 Web of Science / Scopus: в журнале «.Advances in Therapy» (Q1) -1 статья; в журнале «Alimentary Pharmacology & Therapeutics» (Q1) -1 статья; в журнале «World Journal of Gastroenterology» (Q1) -1 статья; в журнале «Hepatology International» (Q1) - 1 тезисы; в журнале «Терапевтический архив» (Q2) - 1 статья и 1 тезисы; в журнале «World Journal of Hepatology» (Q3) - 1 статья.

Основные положения диссертационной работы доложены на следующих Российских и зарубежных научно-практических конференциях:

Девятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (24 марта 2004г., г.Москва). Доклад удостоен второй премии за лучшее устное выступление.

Областной конференции «ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты. Пути, решения и перспективы» (4 октября 2011 г., г. Киров).

Краевой научно - практической конференции «Клинические и эпидемиологические аспекты парентеральных вирусных гепатитов у взрослых и детей» (5 апреля 2012 г., г. Красноярск)

Научно - практической конференции «Алкогольная и неалкогольная болезнь печени: современные методы диагностики, лечения и профилактики» (19 июня 2018г., г. Москва).

Научно - практической конференции «Редкие болезни печени в практике клинициста» (30 октября 2018 года, г. Москва).

45-й сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии «Вопросы онкологии в практике гастроэнтеролога» (1 марта 2019 года, г. Москва).

Научно - практической конференции «Аутоиммунные болезни печени: вопросы дифференциальной диагностики и лечения» (18 июня 2019 года, г. Москва).

47-й сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии «Гастроэнтерология в меняющейся реальности» (4 марта 2021 года, г. Москва).

Научно-практической конференции «Хронические болезни печени: от алгоритмов к персонификации. Новая парадигма жировой болезни печени, ассоциированной с метаболическим синдромом» (16 марта 2021 года, г. Москва).

48-й научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии «Детские корни взрослых проблем» (4 марта 2022 г., г. Москва).

31-й конференции Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (30 марта 2022 г., г. Сеул, Корея).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников ГБУЗ МКНЦ имени А.С.Логинова ДЗМ (25 октября 2022 года, г. Москва).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Соискателем лично выполнен критический анализ литературных источников по интересующей проблеме, проведена разработка основных теоретических и практических положений диссертационного исследования, определены его цель и задачи. Для каждого раздела исследования на этапе планирования автором разработан дизайн и определены размеры выборок (основных и контрольных групп), необходимые для качественной проверки нулевой гипотезы. Соискатель самостоятельно осуществил набор клинического материала, проанализировал полученные данные и провел их статистическую обработку, теоретически обобщил результаты исследования, написал все разделы диссертации, сформулировал выводы и практические рекомендации. Заимствований идей и разработок соавторов публикаций не было.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОБЛАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

В соответствии с формулой специальности 3.1.30. «Гастроэнтерология и диетология», охватывающей изучение заболеваний органов пищеварительной системы, диссертационное исследование посвящено актуальной для теоретической и практической гастроэнтерологии проблеме - определению этиологических и патогенетических факторов у больных хроническим гепатитом С, пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, неалкогольной жировой болезнью печени и раком поджелудочной железы. Результаты исследования, демонстрирующие связь перенесенного гепатита В с риском развития, характером течения и исходами указанных заболеваний органов пищеварительной системы, позволяют оптимизировать тактику ведения пациентов, способствуют разработке новых средств профилактики и лечения.

Таким образом, диссертация соответствует п. №2 («Этиологические факторы - вирусные, микробные, простейшие, паразитарные, лекарственные, токсические, психические - заболеваний органов пищеварения»), п. №9 («Заболевания печени и билиарной системы»), п. №10 («Заболевания поджелудочной железы») паспорта специальности 3.1.30. «Гастроэнтерология и диетология».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, 4 глав, анализа и обобщения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников литературы. Работа изложена на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 19 таблицами. Список литературы содержит 269 источников, из которых 11 - кириллицей, 258 - латиницей.

В работе описано 7 клинических наблюдений.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (1968 г.) и ее последующих изменений. Обследование участников, предусмотренное протоколом исследования, проводилось после получения от них письменного добровольного информированного согласия. Проведение исследования и форма информированного согласия участников были одобрены Локальным этическим комитетом ГБУЗ МКНЦ имени А.С.Логинова ДЗМ (протокол заседания Локального этического комитета №2 2/2020 от 17.02.2020 года).

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГЕПАТИТА В (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности структуры и жизненного цикла вируса гепатита В

1.1.1 Структура генома вируса гепатита В

Характерными особенностями HBV, относящегося к семейству Hepadnaviridae, являются его гепатотропность, малый размер вирусной частицы (42 нм), небольшой (всего 3200 нуклеотидов), но весьма информационно-ёмкий геном.

Частично двуцепочечная ДНК HBV имеет 4 открытых рамки считывания (P, S, C и X), кодирующие 7 вирусных белков: Pol/ RT (полимераза, специализированная обратная транскриптаза), PreSl/ PreS2/ HBsAg (большой, средний и малый гликопротеины оболочки), preCore (HBeAg, секретируемый димерный белок), Core (HBcAg, белок нуклеокапсида), X (HBx-белок) (рисунок 1) [20; 21].

Рисунок 1. Структура генома ИБУ и механизмы трансляции вирусных белков [21].

Ген X НВУ содержит самую длинную перекрывающуюся область между структурными и функциональными последовательностями в вирусном геноме. Кроме того, из-за перекрытия между кодирующей областью и элементами регуляции в гене X НВУ любая мутация ДНК и/или делеция могут функционально влиять как на ген, так и на регуляцию транскрипции [22].

Высокая частота ошибок обратной транскриптазы НВУ во время репликации вируса приводит к частым заменам нуклеотидов, что приводит к разнообразию генотипов, субгенотипов и квазивидов [23]. К настоящему времени идентифицировано не менее 10 генотипов НВУ (А-1) [24]. Генотипы А, В, С, D и F дополнительно разделены на субгенотипы с 4%-ной дивергенцией генома [25].

Распределение генотипов НВУ варьируется от региона к региону и даже в одной стране генотипы НВУ могут иметь значительные пространственные и временные различия. На распределение генотипов и субгенотипов НВУ могут влиять социально-демографические, этнические или миграционные факторы.

Генотипы и субгенотипы НВУ обуславливают существующие значительные различия в отношении клинических проявлений, прогрессирования заболевания и ответа на противовирусную терапию. Так генотип С ассоциирован с более поздней сероконверсией HBeAg и тяжелыми исходами заболевания печени, такими как ЦП и ГЦК. При этом, субгенотип С2 связан более высоким риском развития рака печени, чем субгенотип С1 [26]. Установлено также, что доминирующий в нашей стране генотип Э ^ЖУ [24; 27] чаще других генотипов ассоциируется с HBeAg-негативностью [28].

С генотипами НВУ тесно связан и ответ на ПВТ интерфероном. В целом, вероятность ответа на такую терапию у HBeAg-позитивных пациентов ранжируется в порядке убывания от генотипа А до D. Для генотипов Е, F и Н в настоящее время имеются ограниченные данные в отношении ответа пациентов на интерферонотерапию, хотя лица, инфицированные НВУ указанных генотипов, по-

видимому, более благоприятно реагируют на такое лечение, чем больные с НВУ генотипа G [29].

Несмотря на то, что ^ЖУ является ДНК-содержащим вирусом, его репликативная стратегия подразумевает высокую частоту возникновения мутаций и связанное с этим образование множества неидентичных вариантов в каждом цикле репликации. Фактически, он содержит полимеразу без корректирующей активности и использует промежуточную (прегеномную) РНК, являющуюся единственным транскриптом, необходимым для репликации генома ^ЖУ. Поэтому частота возникновения ошибок у ^ЖУ значительно выше, чем у стабильных ДНК-содержащих вирусов и сравнима с наблюдаемой у ретровирусов и других РНК-содержащих вирусов.

Из-за низкой точности полимеразы, высокой скорости репликации и перекрывающихся рамок считывания мутации происходят по всему геному ^ЖУ [30].

После завершения иммунной толерантности происходит клиренс HBeAg, а позднее - HBsAg с появлением антител к ним (апй-НВе и anti-HBs соответственно). Первая сероконверсия обычно сопровождается выраженным уменьшением виремии, а вторая, как правило, совпадает с исчезновением вируса из крови.

Гуморальный и клеточно-опосредованный иммунный ответ организма обеспечивает замену НВУ дикого типа различными мутантными штаммами, а также способствует гетерогенности и созданию вирусных квазивидов [31; 32].

Некоторые мутации приводят к уменьшению или прекращению производства HBeAg и субвирусных частиц (поскольку они больше не способствуют персистенции вируса), а также к изменению антигенных эпитопов сердцевинных или оболочечных белков НВУ (для ускользания от иммунного ответа или увеличения способности к репликации).

Так «pre-core» и «core promoter» мутации снижают экспрессию HBeAg, но способствуют активной репликации вируса, а мутация G145R в S-регионе обеспечивает ускользание вируса от anti-HBs-ассоциированного иммунного ответа организма. Кроме того, мутация G145R способствует формированию HBsAg-негативной формы HBV инфекции [21].

1.1.2 Жизненный цикл вируса гепатита В

Сложный жизненный цикл HBV на сегодняшний день неплохо изучен. Знание его нюансов способствует пониманию молекулярных основ различных форм течения HBV инфекции.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бацких Сергей Николаевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. The top 10 causes of death. — Текст: электронный // World Health Organization: [сайт]. — URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (дата обращения: 14.05.2022).

2. Liver. Global Cancer Observatory 2020. — Текст: электронный // Cancer Today: [сайт]. — URL: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf (дата обращения: 14.05.2022).

3. Younossi, Z.M. Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease-Meta-Analytic Assessment of Prevalence, Incidence, and Outcomes / Z.M. Younossi, A.B. Koenig, D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - № 1. - P. 73-84.

4. Trivedi, P.J. Recent advances in clinical practice: epidemiology of autoimmune liver diseases. / P.J. Trivedi, G.M. Hirschfield // Gut. - 2021. - Vol. 70. - № 10. - P. 19892003.

5. Pancreas. Global Cancer Observatory 2020. — Текст: электронный // Cancer Today: [сайт]. — URL: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/13-Pancreas-fact-sheet.pdf (дата обращения: 14.05.2022).

6. Anaya, J.M. The autoimmune ecology / J.M. Anaya, C. Ramirez-Santana, M.A. Alzate [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2016. - Vol. 7. - P. 139.

7. Webb, G.J. Using GWAS to identify genetic predisposition in hepatic autoimmunity / G.J. Webb, G.M. Hirschfield // Journal of Autoimmunity. - 2016. - Vol. 66. - P. 25-39.

8. Tempero, M.A. Pancreatic adenocarcinoma, Version 2.2021 / M.A. Tempero, M.P. Malafa, M. Al-Hawary [et al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2021. - Vol. 19. - № 4. - P. 439-457.

9. Chidambaranathan-Reghupaty, S. Hepatocellular carcinoma (HCC): Epidemiology, etiology and molecular classification / S. Chidambaranathan-Reghupaty, P.B. Fisher, D.

Sarkar // Advances in Cancer Research. - Academic Press Inc., 2021. - Vol. 149. - P. 161.

10. Song, C. Associations Between Hepatitis B Virus Infection and Risk of All Cancer Types / C. Song, J. Lv, Y. Liu [et al.] // JAMA network open. - 2019. - Vol. 2. - № 6. -P. e195718.

11. Liu, X. Hepatitis B virus infection increases the risk of pancreatic cancer: a metaanalysis / X. Liu, Z. hua Zhang, F. Jiang // Scandinavian Journal of Gastroenterology. -2021. - Vol. 56. - № 3. - P. 252-258.

12. Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. Accountability for the global health sector strategies 2016-2021: actions for impact. — Geneva: World Health Organization, 2021. — 108 p. — Текст: непосредственный.

13. Raimondo, G. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection / G. Raimondo, S. Locarnini, T. Pollicino [et al.] // Journal of Hepatology. - 2019. - Vol. 71. - № 2. - P. 397-408.

14. Caccamo, G. Hepatitis B virus and hepatitis C virus dual infection. / G. Caccamo, F. Saffioti, G. Raimondo // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20. - № 40. - P. 14559-14567.

15. Chen, G. Hepatitis B reactivation in hepatitis B and C coinfected patients treated with antiviral agents: A systematic review and meta-analysis. / G. Chen, C. Wang, J. Chen [et al.] // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2017. - Vol. 66. - № 1. - P. 13-26.

16. Makvandi, M. Update on occult hepatitis B virus infection. / M. Makvandi // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol. 22. - № 39. - P. 8720-8734.

17. Coppola, N. Role of occult hepatitis B virus infection in chronic hepatitis C. / N. Coppola, L. Onorato, M. Pisaturo [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2015. -Vol. 21. - № 42. - P. 11931-11940.

18. Luo, G. HBV infection increases the risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. / G. Luo, N.-B. Hao, C.-J. Hu [et al.] // Cancer causes & control: CCC. - 2013. - Vol. 24. -№ 3. - P. 529-537.

19. Wang, Y. Hepatitis B virus status and the risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. / Y. Wang, S. Yang, F. Song [et al.] // European journal of cancer prevention: the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). - 2013. - Vol. 22. - №2 4. - P. 328-334.

20. Seeger, C. Molecular biology of hepatitis B virus infection. / C. Seeger, W.S. Mason // Virology. - 2015. - Vols. 479-480. - P. 672-686.

21. Tong, S. Overview of hepatitis B viral replication and genetic variability. / S. Tong, P. Revill // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - № 1 Suppl. - P. 4-16.

22. Geng, M. Molecular mechanism of hepatitis B virus X protein function in hepatocarcinogenesis / M. Geng, X. Xin, L.-Q. Bi [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21. - № 38. - P. 10732-10738.

23. Zhang, Z. Genetic variation of hepatitis B virus and its significance for pathogenesis / Z. Zhang, C. Wu, X. Chen [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2016. -Vol. 22. - № 1. - P. 126-144.

24. Liu, Z. Distribution of hepatitis B virus genotypes and subgenotypes: A metaanalysis / Z. Liu, Y. Zhang, M. Xu [et al.] // Medicine. - 2021. - Vol. 100. - № 50. -P. e27941.

25. Norder, H. Complete Genomes, Phylogenetic Relatedness, and Structural Proteins of Six Strains of the Hepatitis B Virus, Four of Which Represent Two New Genotypes / H. Norder, A.-M. Courouce, L.O. Magnius // Virology. - 1994. - Vol. 198. - № 2. -P. 489-503.

26. Chan, H.L.-Y. High Viral Load and Hepatitis B Virus Subgenotype Ce Are Associated With Increased Risk of Hepatocellular Carcinoma / H.L.-Y. Chan, C.-H. Tse, F. Mo [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - № 2. - P. 177-182.

27. Неверов, А.Д. Генетическое разнообразие вируса гепатита B на территории Российской Федерации / Неверов А.Д., Карандашова И.В., Долгин В.А. [и др.] // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2010». - Москва, 2010. -С. 269-273.

28. Hadziyannis, S.J. Natural history of chronic hepatitis B in Euro-Mediterranean and African Countries / S.J. Hadziyannis // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55. - № 1.

- P. 183-191.

29. Erhardt, A. Response to antiviral treatment in patients infected with hepatitis B virus genotypes E-H / A. Erhardt, T. Gobel, A. Ludwig [et al.] // Journal of Medical Virology.

- 2009. - Vol. 81. - № 10. - P. 1716-1720.

30. Caligiuri, P. Overview of hepatitis B virus mutations and their implications in the management of infection / P. Caligiuri, R. Cerruti, G. Icardi, B. Bruzzone // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol. 22. - № 1. - P. 145-154.

31. Lin, Y.-Y. New Insights into the Evolutionary Rate of Hepatitis B Virus at Different Biological Scales / Y.-Y. Lin, C. Liu, W.-H. Chien [et al.] // Journal of Virology. - 2015.

- Vol. 89. - № 7. - P. 3512-3522.

32. Sede, M. Hepatitis B virus depicts a high degree of conservation during the immune-tolerant phase in familiarly transmitted chronic hepatitis B infection: deep-sequencing and phylogenetic analysis / M. Sede, M. Lopez-Ledesma, B. Frider [et al.] // Journal of Viral Hepatitis. - 2014. - Vol. 21. - № 9. - P. 650-661.

33. Tu, T. Hepatitis B Virus DNA Integration Occurs Early in the Viral Life Cycle in an In Vitro Infection Model via Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide-

Dependent Uptake of Enveloped Virus Particles. / T. Tu, M.A. Budzinska, F.W.R. Vondran [et al.] // Journal of virology. - 2018. - Vol. 92. - № 11. - P. e02007-e02017.

34. Brechot, C. Hepatitis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC): molecular mechanisms and novel paradigms. / C. Brechot, D. Kremsdorf, P. Soussan [et al.] // Pathologie-biologie. - 2010. - Vol. 58. - № 4. - P. 278-287.

35. Mason, W.S. HBV DNA Integration and Clonal Hepatocyte Expansion in Chronic Hepatitis B Patients Considered Immune Tolerant. / W.S. Mason, U.S. Gill, S. Litwin [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 151. - № 5. - P. 986-998.

36. Zhao, K. Insights into Hepatitis B Virus DNA Integration-55 Years after Virus Discovery / K. Zhao, A. Liu, Y. Xia // The Innovation. - 2020. - Vol. 1. - № 2. - P. 110.

37. Dandri, M. Epigenetic modulation in chronic hepatitis B virus infection / M. Dandri // Seminars in Immunopathology. - 2020. - Vol. 42. - № 2. - P. 173-185.

38. Lucifora, J. Hepatitis B virus X protein is essential to initiate and maintain virus replication after infection / J. Lucifora, S. Arzberger, D. Durantel [et al.] // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55. - № 5. - P. 996-1003.

39. Sartorius, K. The Multiple Roles of Hepatitis B Virus X Protein (HBx) Dysregulated MicroRNA in Hepatitis B Virus-Associated Hepatocellular Carcinoma (HBV-HCC) and Immune Pathways / K. Sartorius, L. Swadling, P. An [et al.] // Viruses. - 2020. - Vol. 12. - № 7. - P. 746.

40. Xin, X. Molecular Mechanism of HBx Protein Function in HBV Related Hepatocellular Carcinoma Carcinogenesis / X. Xin, X.-H. Liu // Gastroenterology & Hepatology: Open Access. - 2016. - Vol. 5. - № 2. - P. 135.

41. Bertoletti, A. Adaptive immunity in HBV infection. / A. Bertoletti, C. Ferrari // Journal of hepatology. - 2016. - Vol. 64. - № 1 Suppl. - P. 71-83.

42. Tsai, K.-N. Mechanisms of Hepatitis B Virus Persistence / K.-N. Tsai, C.-F. Kuo, J.-H.J. Ou // Trends in Microbiology. - 2018. - Vol. 26. - № 1. - P. 33-42.

43. Pollicino, T. Hepatitis B virus maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infection. / T. Pollicino, G. Squadrito, G. Cerenzia [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126. - № 1. - P. 102-110.

44. Wong, D.K.H. Occult hepatitis B infection and HBV replicative activity in patients with cryptogenic cause of hepatocellular carcinoma. / D.K.H. Wong, F.Y. Huang, C.L. Lai [et al.] // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2011. - Vol. 54. - № 3. - P. 829-836.

45. Candotti, D. Hepatitis B Virus Blood Screening: Need for Reappraisal of Blood Safety Measures? / D. Candotti, S. Laperche // Frontiers in Medicine. - 2018. - Vol. 5. -P. 29.

46. Trepo, C. Hepatitis B virus infection. / C. Trepo, H.L.Y. Chan, A. Lok // Lancet (London, England). - 2014. - Vol. 384. - № 9959. - P. 2053-2063.

47. Villar, L.M. Update on hepatitis B and C virus diagnosis / L.M. Villar, H.M. Cruz, J.R. Barbosa [et al.] // World Journal of Virology. - 2015. - Vol. 4. - № 4. - P. 323-342.

48. Lampertico, P. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection / P. Lampertico, K. Agarwal, T. Berg [et al.] // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 67. - № 2. - P. 370-398.

49. Song, L.-W. Quantitative hepatitis B core antibody levels in the natural history of hepatitis B virus infection / L.-W. Song, P.-G. Liu, C.-J. Liu [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2015. - Vol. 21. - № 2. - P. 197-203.

50. Moretto F. Isolated Anti-HBc: Significance and Management / Moretto F, Catherine FX, Esteve C [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9. - № 1. - P. 202.

51. Yang, H.-C. Quantification of HBV core antibodies may help predict HBV reactivation in patients with lymphoma and resolved HBV infection / H.-C. Yang, H.-H. Tsou, S.-N. Pei [et al.] // Journal of Hepatology. - 2018. - Vol. 69. - № 2. - P. 286-292.

52. Coppola, N. Association between anti-HBc positivity and hepatocellular carcinoma in HBsAg-negative subjects with chronic liver disease: A meta-analysis / N. Coppola, L. Onorato, C. Sagnelli [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95. - № 30. - P. e4311.

53. Kuo, M.H. Moderate Risk of Hepatitis B Virus Reactivation in HBsAg-/HBcAb+ Carriers Receiving Rituximab for Rheumatoid Arthritis / M.H. Kuo, C.-W. Tseng, C.-H. Lee [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 2456.

54. Paul, S. Role of surface antibody in hepatitis B reactivation in patients with resolved infection and hematologic malignancy: A meta-analysis / S. Paul, A. Dickstein, A. Saxena [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 66. - № 2. - P. 379-388.

55. Hammond, S.P. Hepatitis B Virus Reactivation following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation / S.P. Hammond, A.M. Borchelt, C. Ukomadu [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2009. - Vol. 15. - № 9. - P. 1049-1059.

56. Kanaan, N. Significant rate of hepatitis B reactivation following kidney transplantation in patients with resolved infection / N. Kanaan, B. Kabamba, C. Maréchal [et al.] // Journal of Clinical Virology. - 2012. - Vol. 55. - № 3. - P. 233-238.

57. Meng, C. Reactivation of Hepatitis B virus in kidney transplant recipients with previous clinically resolved infection: A single-center experience / C. Meng, C. Belino, L. Pereira [et al.] // Nefrologia. - 2018. - Vol. 38. - № 5. - P. 545-550.

58. Onozawa, M. Progressive Disappearance of Anti-Hepatitis B Surface Antigen Antibody and Reverse Seroconversion after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Previous Hepatitis B Virus Infection / M. Onozawa, S. Hashino, K. Izumiyama [et al.] // Transplantation. - 2005. - Vol. 79. - № 5. - P. 616619.

59. Lok, A.S. Occult and previous hepatitis b virus infection are not associated with hepatocellular carcinoma in United States patients with chronic hepatitis C / A.S. Lok, J.E. Everhart, A.M. Di Bisceglie [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - №№ 2. - P. 434442.

60. Jinjuvadia, R. Past exposure to hepatitis B: A risk factor for increase in mortality? / R. Jinjuvadia, S. Liangpunsakul, F. Antaki // Journal of Clinical Gastroenterology. -2014. - Vol. 48. - № 3. - P. 267-271.

61. Yeo, D. Management of hepatitis B reactivation in lymphoma patients on rituximab with past hepatitis B exposure: An observational study / D. Yeo, I. Hossain, S.T. Lim [et al.] // Journal of Oncology Pharmacy Practice. - 2019. - Vol. 25. - № 5. - P. 1042-1052.

62. Iossa, D. Hepatitis B core-related antigen to detect hepatitis B virus (HBV) reactivation in heart transplant recipients with past HBV infection: A pilot study / D. Iossa, M. Vitrone, A. Liotti [et al.] // Clinical Transplantation. - 2019. - Vol. 33. - № 6. - P. e13574.

63. Terrault, N.A. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance / N.A. Terrault, A.S.F. Lok, B.J. McMahon [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67. - № 4. - P. 1560-1599.

64. Kotake, T. Prevalence and risk factors of hepatitis B virus reactivation in patients with solid tumors with resolved HBV infection / T. Kotake, H. Satake, Y. Okita [et al.] // Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 15. - № 1. - P. 63-68.

65. Yeh, M. Seroreversion of hepatitis B surface antigen among subjects with resolved hepatitis B virus infection: A community-based cohort study / M. Yeh, P. Liang, C. Huang [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2021. - Vol. 36. - № 11. -P. 3239-3246.

66. Kim, M.H. Occult HBV among Anti-HBc Alone: Mutation Analysis of an HBV Surface Gene and Pre-S Gene / M.H. Kim, S.Y. Kang, W.I. Lee // Yonsei Medical Journal. - 2017. - Vol. 58. - № 3. - P. 557-563.

67. Ponde, R.A.A. The underlying mechanisms for the 'anti-HBc alone' serological profile / R.A.A. Ponde, D.D.P. Cardoso, M.O. Ferro // Archives of Virology. - 2010. -Vol. 155. - № 2. - P. 149-158.

68. Wang, Q. Significance of anti-HBc alone serological status in clinical practice / Q. Wang, P. Klenerman, N. Semmo // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2017. - Vol. 2. - № 2. - P. 123-134.

69. Budzinska, M.A. Cellular Genomic Sites of Hepatitis B Virus DNA Integration / M.A. Budzinska, N.A. Shackel, S. Urban, T. Tu // Genes. - 2018. - Vol. 9. - № 7. -P. 365.

70. Агаева, С.Ч. Оккультная инфекция вируса гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом С при лечении противовирусными препаратами прямого действия / С.Ч. Агаева, А.А. Гидаятов // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2018. - Т. 154. - № 3. - С. 36-39.

71. Алешкин, В.А. Эпидемиологическое и клиническое значение «оккультной» HBV-инфекции. / Алешкин В.А., Зубкин М.Л., Селькова Е.П. [и др.] // Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - № 4. -С. 55-64.

72. Рахманова, А.Г. Оккультный гепатит В, его роль в распространении инфекции и развитии гепатоцеллюлярной карциномы / Рахманова А.Г., Александров П.А., Шаройко В.В. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2015. - № 3. - С. 78-87.

73. Семенов, А.В. Оккультный (скрытый) гепатит В: проблемы лабораторной диагностики / Семенов А.В., Останкова Ю.В. // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2019. - Т. 8. - № 3. - С. 60-69.

74. Raimondo, G. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection / G. Raimondo, J.-P. Allain, M.R. Brunetto [et al.] // Journal of Hepatology. - 2008. - Vol. 49. - № 4. - P. 652-657.

75. Sung, W.-K. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma / W.-K. Sung, H. Zheng, S. Li [et al.] // Nature Genetics. - 2012. - Vol. 44. -№ 7. - P. 765-769.

76. Tu, T. HBV DNA Integration: Molecular Mechanisms and Clinical Implications / T. Tu, M. Budzinska, N. Shackel, S. Urban // Viruses. - 2017. - Vol. 9. - № 4. - P. 75.

77. Yang, L. Molecular Characterization of HBV DNA Integration in Patients with Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma / L. Yang, S. Ye, X. Zhao [et al.] // Journal of Cancer. - 2018. - Vol. 9. - № 18. - P. 3225-3235.

78. Franze, M.S. Occult hepatitis B virus infection in hepatitis C virus negative chronic liver diseases / M.S. Franze, T. Pollicino, G. Raimondo, G. Squadrito // Liver International. - 2022. - Vol. 42. - № 5. - P. 963-972.

79. Allain, J.-P. Global epidemiology of occult HBV infection / J.-P. Allain // Annals of Blood. - 2016. - Vol. 2. - P. 7.

80. Jilg, W. Prevalence of markers of hepatitis B in the adult German population. / W. Jilg, B. Hottenträger, K. Weinberger [et al.] // Journal of medical virology. - 2001. -Vol. 63. - № 2. - P. 96-102.

81. Song, E.Y. Prevalence of Occult Hepatitis B Virus Infection in a General Adult Population in Korea / E.Y. Song, Y.M. Yun, M.H. Park, D.H. Seo // Intervirology. - 2009. - Vol. 52. - № 2. - P. 57-62.

82. Houareau, C. Anti-HBc screening - is it worth the effort? Results of a 10-year surveillance programme covering more than 30 million donations in Germany. / C. Houareau, R. Offergeld // Vox Sanguinis. - 2019. - Vol. 114. - № 5. - P. 459-466.

83. Zervou, E.K. Value of anti-HBc screening of blood donorsfor prevention of HBV infection: results of a 3-year prospective study in Northwestern Greece / E.K. Zervou, G.N. Dalekos, D.S. Boumba, E.V. Tsianos // Transfusion. - 2001. - Vol. 41. - № 5. -P. 652-658.

84. Manzini, P. Italian blood donors with anti-HBc and occult hepatitis B virus infection / P. Manzini, M. Girotto, R. Borsotti [et al.] // Haematologica. - 2007. - Vol. 92. - № 12. - P. 1664-1670.

85. Игнатова, Е.Н. Влияние современных подходов к лабораторному обследованию доноров крови и ее компонентов на инфицированность вирусом гепатита В у больных с заболеваниями системы крови / Е.Н. Игнатова, Т.А. Туполева, Е.Н. Овчинникова [и др.] // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89. -№ 11. - С. 27-34.

86. Makroo, R. Hepatitis B core antibody testing in Indian blood donors: A double-edged sword! / R. Makroo, M. Chowdhry, A. Bhatia [et al.] // Asian Journal of Transfusion Science. - 2012. - Vol. 6. - № 1. - P. 10.

87. Bhatti, F.A. Anti-hepatits B core antigen testing, viral markers, and occult hepatitis B virus infection in Pakistani blood donors: implications for transfusion practice / F.A. Bhatti, Z. Ullah, N. Salamat [et al.] // Transfusion. - 2007. - Vol. 47. - № 1. - P. 74-79.

88. Findik, D. Determination of hepatitis B virus DNA incidence, viral load, and mutations in blood donors with HBsAg and anti-HBs-negative serology and antibodies to hepatitis B core antigen / D. Findik, U. Arslan, M. Baykan // European Journal of Internal Medicine. - 2007. - Vol. 18. - № 8. - P. 571-575.

89. Alizadeh, Z. Occult hepatitis B virus infection among Iranian blood donors: a preliminary study. / Z. Alizadeh, S. Milani, Z. Sharifi // Archives of Iranian medicine. -2014. - Vol. 17. - № 2. - P. 106-107.

90. Alshayea, A. Prevalence and characterization of occult hepatitis B infection among blood donors in central Saudi Arabia / A. Alshayea, G. Eid, M. El-Hazmi, A. Alhetheel // Saudi Medical Journal. - 2016. - Vol. 37. - № 10. - P. 1114-1119.

91. Seo, D.H. Prevalence of antibodies to hepatitis B core antigen and occult hepatitis B virus infections in Korean blood donors / D.H. Seo, D.H. Whang, E.Y. Song [et al.] // Transfusion. - 2011. - Vol. 51. - № 8. - P. 1840-1846.

92. Ye, X. Characterisation and follow-up study of occult hepatitis B virus infection in anti-HBc-positive qualified blood donors in southern China / X. Ye, T. Li, X. Xu [et al.] // Blood Transfusion. - 2017. - Vol. 15. - № 1. - P. 6-12.

93. Said, Z.N. Occult hepatitis B virus infection among Egyptian blood donors / Z.N. Said, Sayed MH, Salama II, et al // World Journal of Hepatology. - 2013. - T. 5. - № 2.

- C. 64-73.

94. Fopa, D. Occult hepatitis B infection among blood donors from Yaounde, Cameroon / D. Fopa, D. Candotti, C.T. Tagny [et al.] // Blood Transfusion. - 2019. - Vol. 17. - № 6.

- p. 403-408.

95. Olotu, A.A. Occult Hepatitis B virus infection in previously screened, blood donors in Ile-Ife, Nigeria: implications for blood transfusion and stem cell transplantation / A.A. Olotu, A.O. Oyelese, L. Salawu [et al.] // Virology Journal. - 2016. - Vol. 13. - № 1. -P. 76.

96. Rios-Ocampo, W.A. Occult Hepatitis B virus infection Among blood donors in Colombia / W.A. Rios-Ocampo, F. Cortes-Mancera, J.C. Olarte [et al.] // Virology Journal. - 2014. - Vol. 11. - № 1. - P. 206.

97. Moresco, M.N. dos S. Occult hepatitis B virus infection among blood donors from the Brazilian Amazon: implications for transfusion policy / M.N. dos S. Moresco, H. de A. Virgolino, M.P.E. de Morais [et al.] // Vox Sanguinis. - 2014. - Vol. 107. - № 1. -P. 19-25.

98. Stramer, S.L. Blood donation screening for hepatitis B virus markers in the era of nucleic acid testing: are all tests of value? / S.L. Stramer, S. Zou, E.P. Notari [et al.] // Transfusion. - 2012. - Vol. 52. - № 2. - P. 440-446.

99. O'Brien, S.F. Hepatitis B virus DNA-positive, hepatitis B surface antigen-negative blood donations intercepted by anti-hepatitis B core antigen testing: the Canadian Blood Services experience. / S.F. O'Brien, M.A. Fearon, Q.-L. Yi [et al.] // Transfusion. - 2007.

- Vol. 47. - № 10. - P. 1809-1815.

100. Seo, D.H. Occult hepatitis B virus infection and blood transfusion / D.H. Seo, Whang DH, Song EY, Han KS // World Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 7. - № 3.

- P. 600-606.

101. Prieto, M. De novo hepatitis B after liver transplantation from hepatitis B core antibody—Positive donors in an area with high prevalence of anti-HBc positivity in the donor population / M. Prieto, Gómez MD, Berenguer M, [et al.] // Liver Transplantation.

- 2001. - Vol. 7. - № 1. - P. 51-58.

102. Raimondo, G. Occult hepatitis B virus infection / G. Raimondo, T. Pollicino, I. Cacciola, G. Squadrito // Journal of Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - № 1. - P. 160-170.

103. Pin, M. [Long-term evaluation of immune response to hepatitis B vaccine in 136 patients undergoing hemodialysis]. / M. Pin, M.T. Compte, P. Angelet [et al.] // Nefrologia: publicación oficial de la Sociedad Espanola Nefrologia. - 2009. - Vol. 29. -№ 5. - P. 415-420.

104. Cabrerizo, M. Hepatitis B virus DNA in serum and blood cells of hepatitis B surface antigen-negative hemodialysis patients and staff. / M. Cabrerizo, J. Bartolomé, P. De

Sequera [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. - 1997. -Vol. 8. - № 9. - P. 1443-1447.

105. Yoo, J.H. Prevalence of Occult Hepatitis B Virus Infection in Hemodialysis Patients / J.H. Yoo, S.G. Hwang, D.H. Yang [et al.] // The Korean Journal of Gastroenterology. -2013. - Vol. 61. - № 4. - P. 209.

106. Weinstein, T. Improved Immunogenicity of a Novel Third-Generation Recombinant Hepatitis B Vaccine in Patients with End-Stage Renal Disease / T. Weinstein, A. Chagnac, M. Boaz [et al.] // Nephron Clinical Practice. - 2004. - Vol. 97. - № 2. - P. 6772.

107. Aghasadeghi, M.R. No evidence of occult HBV infection in population born after mass vaccination / M.R. Aghasadeghi, A. Aghakhani, S. Mamishi [et al.] // Wiener Medizinische Wochenschrift. - 2020. - Vol. 170. - № 9-10. - P. 218-223.

108. Hsu, H.-Y. Universal infant immunization and occult hepatitis B virus infection in children and adolescents: A population-based study / H.-Y. Hsu, M.-H. Chang, Y.-H. Ni [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 61. - № 4. - P. 1183-1191.

109. Aksoy, S. Rituximab-related viral infections in lymphoma patients / S. Aksoy, H. Harputluoglu, S. Kilickap [et al.] // Leukemia & Lymphoma. - 2007. - Vol. 48. - № 7. -P. 1307-1312.

110. Koffas, A. Hepatitis B virus reactivation in patients treated with immunosuppressive drugs: a practical guide for clinicians / A. Koffas, G.E. Dolman, P.T. Kennedy // Clinical Medicine. - 2018. - Vol. 18. - № 3. - P. 212-218.

111. Loomba, R. Hepatitis B Reactivation Associated With Immune Suppressive and Biological Modifier Therapies: Current Concepts, Management Strategies, and Future Directions / R. Loomba, T.J. Liang // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152. - № 6. -P. 1297-1309.

112. Myint, A. Reactivation of Hepatitis B virus: a review of Clinical Guidelines / A. Myint, M.J. Tong, S.W. Beaven // 162 | CliniCal liver Disease. - 2020. - Vol. 15. - № 4.

- P. 162-167.

113. Wands, J.R. Serial studies of hepatitis-associated antigen and antibody in patients receiving antitumor chemotherapy for myeloproliferative and lymphoproliferative disorders. / J.R. Wands, C.M. Chura, F.J. Roll, W.C. Maddrey // Gastroenterology. -1975. - Vol. 68. - № 1. - P. 105-112.

114. Bersoff-Matcha, S.J. Hepatitis B Virus Reactivation Associated With Direct-Acting Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis C Virus: A Review of Cases Reported to the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System / S.J. Bersoff-Matcha, K. Cao, M. Jason [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2017. - Vol. 166. - № 11. -P. 792.

115. Mücke, M.M. Hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C: a systematic review and meta-analysis / M.M. Mücke, L.I. Backus, V.T. Mücke [et al.] // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2018. - Vol. 3. - № 3. -P. 172-180.

116. Pawlotsky, J.-M. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series^ / J.-M. Pawlotsky, F. Negro, A. Aghemo [et al.] // Journal of Hepatology.

- 2020. - Vol. 73. - № 5. - P. 1170-1218.

117. Poola, S. Hepatitis B surface antibody titres and hepatitis B reactivation with direct-acting antiviral therapy for hepatitis C / S. Poola, S. Sanaka, K. Sewell, H.L. Tillmann // Journal of Viral Hepatitis. - 2021. - Vol. 28. - № 2. - P. 373-382.

118. Bellecave, P. Hepatitis B and C virus coinfection: A novel model system reveals the absence of direct viral interference / P. Bellecave, J. Gouttenoire, M. Gajer [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 50. - № 1. - P. 46-55.

119. Yang, D. Complete replication of hepatitis B virus and hepatitis C virus in a newly developed hepatoma cell line / D. Yang, C. Zuo, X. Wang [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - Vol. 111. - № 13. - P. 1264-1273.

120. Eyre, N.S. Hepatitis B virus and hepatitis C virus interaction in Huh-7 cells / N.S. Eyre, R.J. Phillips, S. Bowden [et al.] // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 51. - №№ 3.

- p. 446-457.

121. Pan, Y. NS5A protein of HCV enhances HBV replication and resistance to interferon response / Y. Pan, W. Wei, L. Kang [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2007. - Vol. 359. - № 1. - P. 70-75.

122. Schüttler, C.G. Suppression of hepatitis B virus enhancer 1 and 2 by hepatitis C virus core protein / C.G. Schüttler, N. Fiedler, K. Schmidt [et al.] // Journal of Hepatology. -2002. - Vol. 37. - № 6. - P. 855-862.

123. Wieland, S.F. Limited Hepatitis B Virus Replication Space in the Chronically Hepatitis C Virus-Infected Liver / S.F. Wieland, S. Asabe, R.E. Engle [et al.] // Journal of Virology. - 2014. - Vol. 88. - № 9. - P. 5184-5188.

124. Konstantinou, D. The spectrum of HBV/HCV coinfection: epidemiology, clinical characteristics, viralinteractions and management / D. Konstantinou, M. Deutsch. - 2015.

- Vol. 28. - P. 221-228.

125. Sagnelli, E. An update on the treatment options for HBV/HCV coinfection / E. Sagnelli, C. Sagnelli, M. Macera [et al.] // Expert Opin Pharmacother. - 2017. - Vol. 18.

- № 16. - P. 1691-1702.

126. Holmes, J.A. Hepatitis B reactivation during or after direct acting antiviral therapy

- implication for susceptible individuals / J.A. Holmes, M.-L. Yu, R.T. Chung // Expert Opinion on Drug Safety. - 2017. - Vol. 16. - № 6. - P. 651-672.

127. Chen, S.-Y. Mechanisms for Inhibition of Hepatitis B Virus Gene Expression and Replication by Hepatitis C Virus Core Protein / S.-Y. Chen, C.-F. Kao, C.-M. Chen [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - № 1. - P. 591-607.

128. Crockett, S.D. Natural history and treatment of hepatitis B virus and hepatitis C virus coinfection / S.D. Crockett, E.B. Keeffe // Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. - 2005. - Vol. 4. - № 1. - P. 13.

129. Gordon, S.C. Treatment of HBV/HCV Coinfection: Releasing the Enemy Within / S.C. Gordon, K.E. Sherman // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - № 2. - P. 393-396.

130. Mavilia, M.G. HBV-HCV coinfection: Viral interactions, management, and viral reactivation / M.G. Mavilia, G.Y. Wu // Journal of Clinical and Translational Hepatology.

- 2018. - Vol. 6. - № 3. - P. 296-305.

131. Rodríguez-Íñigo, E. Hepatitis C Virus (HCV) and Hepatitis B Virus (HBV) Can Coinfect the Same Hepatocyte in the Liver of Patients with Chronic HCV and Occult HBV Infection / E. Rodríguez-Íñigo, J. Bartolomé, N. Ortiz-Movilla [et al.] // Journal of Virology. - 2005. - Vol. 79. - № 24. - P. 15578-15581.

132. Sheen, I.-S. Role of Hepatitis C Virus Infection in Spontaneous Hepatitis B Surface Antigen Clearance during Chronic Hepatitis B Virus Infection / I.-S. Sheen, Y.-F. Liaw, C.-M. Chu, C.-C. Pao // Journal of Infectious Diseases. - 1992. - Vol. 165. - № 5. -P. 831-834.

133. Ribeiro, C.R. de A. Cytokine profile during occult hepatitis B virus infection in chronic hepatitis C patients / C.R. de A. Ribeiro, N.A.A. de Almeida, K.G. Martinelli [et al.] // Virology Journal. - 2021. - Vol. 18. - № 1. - P. 15.

134. Fukuda, R. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virus-associated chronic liver disease: Clinical and virological significance / R. Fukuda, N. Ishimura, M. Niigaki [et al.] // Journal of Medical Virology. - 1999. - Vol. 58. - № 3.

- P. 201-207.

135. Selim, H.S. Role of occult hepatitis B virus in chronic hepatitis C patients with flare of liver enzymes / H.S. Selim, H.A. Abou-Donia, H.A. Taha [et al.] // European Journal of Internal Medicine. - 2011. - Vol. 22. - № 2. - P. 187-190.

136. Cardoso, C. Occult hepatitis B infection in Portuguese patients with chronic hepatitis C liver disease / C. Cardoso, A.L. Alves, F. Augusto [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2013. - Vol. 25. - № 2. - P. 142-146.

137. Jang, J.Y. Clinical significance of occult hepatitis B virus infection in chronic hepatitis C patients. / J.Y. Jang, S.W. Jeong, S.R. Cheon [et al.] // The Korean journal of hepatology. - 2011. - Vol. 17. - № 3. - P. 206-212.

138. Kitab, B. Occult HBV infection in Morocco: from chronic hepatitis to hepatocellular carcinoma / B. Kitab, S. Ezzikouri, R. Alaoui [et al.] // Liver International. - 2014. -Vol. 34. - № 6. - P. e144-e150.

139. Squadrito, G. Occult hepatitis B virus infection is associated with the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients / G. Squadrito, T. Pollicino, I. Cacciola [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - № 6. - P. 1326-1330.

140. Squadrito, G. Impact of occult hepatitis B virus infection on the outcome of chronic hepatitis C / G. Squadrito, I. Cacciola, A. Alibrandi [et al.] // Journal of Hepatology. -2013. - Vol. 59. - № 4. - P. 696-700.

141. Chen, H.Y. Impact of occult hepatitis B on the clinical outcomes of patients with chronic hepatitis C virus infection: A 10-year follow-up / H.Y. Chen, T.H. Su, T.C. Tseng [et al.] // Journal of the Formosan Medical Association. - 2017. - Vol. 116. - № 9. -P. 697-704.

142. Cho, J. Occult hepatitis B virus infection is not associated with disease progression of chronic hepatitis C virus infection / J. Cho, S.S. Lee, Y.S. Choi [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol. 22. - № 42. - P. 9427-9436.

143. Stroffolini, T. Lack of Correlation Between Serum Anti-HBcore Detectability and Hepatocellular Carcinoma in Patients With HCV-Related Cirrhosis / T. Stroffolini, P.L. Almasio, M. Persico [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2008. -Vol. 103. - № 8. - P. 1966-1972.

144. Adachi, S. Impact of occult hepatitis B virus infection and prior hepatitis B virus infection on development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis due to hepatitis C virus / S. Adachi, A. Shibuya, Y. Miura [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 43. - № 7. - P. 849-856.

145. Collis, O.A. Hepatitis B Core Antibody Positivity Associated with Increased Risk of Liver Cancer in Patients with Chronic Hepatitis C: Analysis of a Large Patient Cohort in Hawai'i / O.A. Collis, P.A. Ashley, L.-H. Chen [et al.] // Hawai'i journal of health & social welfare. - 2022. - Vol. 81. - № 5. - P. 127-133.

146. Pisaturo, M. Hepatitis B virus (HBV) reactivation following pharmacological eradication of hepatitis C virus (HCV) / M. Pisaturo, M. Macera, L. Alessio [et al.] // Viruses. - 2019. - Vol. 11. - № 9. - P. 850.

147. Richardson, N. Antigen-Specific Immunotherapy for Treatment of Autoimmune Liver Diseases / N. Richardson, S.T.H. Ng, D.C. Wraith // Frontiers in Immunology. -2020. - Vol. 11. - P. 1586.

148. Schwinge, D. Sex-related factors in autoimmune liver diseases / D. Schwinge, C. Schramm // Seminars in Immunopathology. - 2019. - Vol. 41. - № 2. - P. 165-175.

149. Geller, S.A. Autoimmune hepatitis: Histopathology / S.A. Geller // Clinical Liver Disease. - 2014. - Vol. 3. - № 2. - P. 19-23. DOI: 10.1002/cld.301.

150. Carey, E.J. Primary biliary cirrhosis / E.J. Carey, A.H. Ali, K.D. Lindor // The Lancet. - 2015. - Vol. 386. - № 10003. - P. 1565-1575.

151. Karlsen, T.H. Update on primary sclerosing cholangitis / T.H. Karlsen, K.M. Boberg // Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 59. - № 3. - P. 571-582.

152. Santodomingo-Garzon, T. Role of NKT cells in autoimmune liver disease / T. Santodomingo-Garzon, M.G. Swain // Autoimmunity Reviews. - 2011. - Vol. 10. -№ 12. - P. 793-800.

153. Dyson, J.K. Unmet clinical need in autoimmune liver diseases / J.K. Dyson, G. Webb, G.M. Hirschfield [et al.] // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - № 1. -P. 208-218.

154. Webb, G.J. The immunogenetics of primary biliary cirrhosis: A comprehensive review / G.J. Webb, K.A. Siminovitch, G.M. Hirschfield // Journal of Autoimmunity. -2015. - Vol. 64. - P. 42-52.

155. Vento, S. Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis? / S. Vento, F. Cainelli // Autoimmunity Reviews. - 2004. - Vol. 3. - № 1. - P. 61-69.

156. Smatti, M.K. Viruses and Autoimmunity: A Review on the Potential Interaction and Molecular Mechanisms / M.K. Smatti, F.S. Cyprian, G.K. Nasrallah [et al.] // Viruses. -2019. - Vol. 11. - № 8. - P. 762.

157. Fanning, G.C. Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection: towards a cure / G.C. Fanning, F. Zoulim, J. Hou, A. Bertoletti // Nature Reviews Drug Discovery. -2019. - Vol. 18. - № 11. - P. 827-844.

158. Fanning, G.C. Author Correction: Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection: towards a cure / G.C. Fanning, F. Zoulim, J. Hou, A. Bertoletti // Nature Reviews Drug Discovery. - 2020. - Vol. 19. - № 4. - P. 291-291.

159. Li, B.-A. Autoantibodies in Chinese patients with chronic hepatitis B: Prevalence and clinical associations / B.-A. Li // World Journal of Gastroenterology. - 2015. -Vol. 21. - № 1. - P. 283-291.

160. Chen, X. Occult HBV infection in patients with autoimmune hepatitis: A virological and clinical study / X. Chen, K. Xiang, H. Zhang [et al.] // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. - 2020. - Vol. 53. - № 6. - P. 946-954.

161. Georgiadou, S.P. Occult hepatitis B virus infection in patients with autoimmune liver diseases / S.P. Georgiadou, K. Zachou, C. Liaskos [et al.] // Liver International. -2009. - Vol. 29. - № 3. - P. 434-442.

162. Chalasani, N. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67. - № 1. -P. 328-357.

163. Frith, J. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Older People / J. Frith, C.P. Day, E. Henderson [et al.] // Gerontology. - 2009. - Vol. 55. - № 6. - P. 607-613.

164. Noureddin, M. Clinical and histological determinants of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in elderly patients / M. Noureddin, K.P. Yates, I.A. Vaughn [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - № 5. - P. 1644-1654.

165. Nderitu, P. The association between individual metabolic syndrome components, primary liver cancer and cirrhosis: A study in the Swedish AMORIS cohort / P. Nderitu, C. Bosco, H. Garmo [et al.] // International Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 141. - № 6.

- P. 1148-1160.

166. Porepa, L. Newly diagnosed diabetes mellitus as a risk factor for serious liver disease / L. Porepa, J.G. Ray, P. Sanchez-Romeu, G.L. Booth // Canadian Medical Association Journal. - 2010. - Vol. 182. - № 11. - P. e526-e531.

167. Reeves, H.L. Hepatocellular Carcinoma in Obesity, Type 2 Diabetes, and NAFLD / H.L. Reeves, M.Y.W. Zaki, C.P. Day // Digestive Diseases and Sciences. - 2016. - T. 61.

- № 5. - C. 1234-1245.

168. Coppola, N. Anti-HBc positivity was associated with histological cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / N. Coppola, I. Gentile, G. Pasquale [et al.] // Annals of Hepatology. - 2014. - Vol. 13. - № 1. - P. 20-26.

169. Zhang, Y. Primary biliary cholangitis is more severe in previous hepatitis B virus infection patients / Y. Zhang, Y. Shi, R. Wu [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2018. - Vol. 30. - № 6. - P. 682-686.

170. Azarkar, G. Analysis Of Risk Factors For Nonalcoholic Fatty-Liver Disease In Hepatitis B Virus Infection: A Case-Control Study / G. Azarkar, Z. Doosti, F. Osmani, M. Ziaee // Hepatic Medicine: Evidence and Research. - 2019. - Vol. Volume 11. -P. 153-158.

171. Wang, B. Hepatitis B virus infection is not associated with fatty liver disease: Evidence from a cohort study and functional analysis / B. Wang, W. Li, H. Fang, H. Zhou // Molecular Medicine Reports. - 2019. - Vol. 19. - № 1. - P. 320-326.

172. Jan, C.-F. A population-based study investigating the association between metabolic syndrome and Hepatitis B/C infection (Keelung Community-based Integrated Screening Study No. 10) / C.-F. Jan, C.-J. Chen, Y.-H. Chiu [et al.] // International Journal of Obesity. - 2006. - Vol. 30. - № 5. - P. 794-799.

173. Wang, C.-C. Hepatitis B virus infection and metabolic syndrome: Fact or fiction? / C.-C. Wang, T.-C. Tseng, J.-H. Kao // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -2015. - Vol. 30. - № 1. - P. 14-20.

174. Xiong, J. Hepatitis B virus infection and the risk of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis / J. Xiong, H. Zhang, Y. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. -№ 63. - P. 107295-107302.

175. Chan, T.T. Positive Hepatitis B Core Antibody Is Associated With Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / T.T. Chan, W.K. Chan, G.L.-H. Wong [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2020. - Vol. 115. -№ 6. - P. 867-875.

176. Choi, H.S.J. Nonalcoholic Steatohepatitis Is Associated With Liver-Related Outcomes and All-Cause Mortality in Chronic Hepatitis B / H.S.J. Choi, W.P. Brouwer, W.M.R. Zanjir [et al.] // Hepatology. - 2020. - Vol. 71. - № 2. - P. 539-548.

177. Na, T.-Y. Liver X receptor mediates hepatitis B virus X protein-induced lipogenesis in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma / T.-Y. Na, Y.K. Shin, K.J. Roh [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - № 4. - P. 1122-1131.

178. Shi, Y. Association between occult hepatitis B infection and the risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis / Y. Shi, Y.H. Wu, W. Wu [et al.] // Liver International. - 2012. - Vol. 32. - № 2. - P. 231-240.

179. Yip, T.C.-F. Impact of age and gender on risk of hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance / T.C.-F. Yip, H.L.-Y. Chan, V.W.-S. Wong [et al.] // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 67. - № 5. - P. 902-908.

180. Fang, Y. Prevalence of occult hepatitis B virus infection among hepatopathy patients and healthy people in China / Y. Fang, Q.-L. Shang, J.-Y. Liu [et al.] // Journal of Infection. - 2009. - Vol. 58. - № 5. - P. 383-388.

181. Wong, D.K.-H. Among Patients with Undetectable Hepatitis B Surface Antigen and Hepatocellular Carcinoma, a High Proportion Has Integration of HBV DNA into Hepatocyte DNA and No Cirrhosis / D.K.-H. Wong, S.C.Y. Cheng, L.L.-Y. Mak [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - Vol. 18. - № 2. - P. 449-456.

182. Saitta, C. Hepatitis B virus (HBV) DNA integration in patients with occult HBV infection and hepatocellular carcinoma / C. Saitta, G. Tripodi, A. Barbera [et al.] // Liver International. - 2015. - Vol. 35. - № 10. - P. 2311-2317.

183. Hwang, G.-Y. Detection of the Hepatitis B Virus X Protein (HBx) Antigen and Anti-HBx Antibodies in Cases of Human Hepatocellular Carcinoma / G.-Y. Hwang, C.-Y. Lin, L.-M. Huang [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2003. - Vol. 41. - № 12. -P. 5598-5603.

184. Peng, Z. Integration of the hepatitis B virus X fragment in hepatocellular carcinoma and its effects on the expression of multiple molecules: a key to the cell cycle and apoptosis. / Z. Peng, Y. Zhang, W. Gu [et al.] // International journal of oncology. - 2005.

- Vol. 26. - № 2. - P. 467-473.

185. Pollicino, T. Hepatitis B virus DNA integration in tumour tissue of a non-cirrhotic HFE-haemochromatosis patient with hepatocellular carcinoma / T. Pollicino, A. Vegetti, C. Saitta [et al.] // Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - № 1. - P. 190-193.

186. Hausen, H. zur. Cancer "Causation" by Infections—Individual Contributions and Synergistic Networks / H. zur Hausen, E.-M. de Villiers // Seminars in Oncology. - 2014.

- Vol. 41. - № 6. - P. 860-875.

187. Liu, S. Hepatitis B virus X protein and hepatocarcinogenesis / S. Liu, S.S.Y. Koh, C.G.L. Lee // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - Vol. 17. - № 6. -P. 940.

188. Ng, K.-Y. C-terminal truncated hepatitis B virus X protein promotes hepatocellular carcinogenesis through induction of cancer and stem cell-like properties / K.-Y. Ng, S. Chai, M. Tong [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 17. - P. 24005-24017.

189. Tu, H. Biological impact of natural COOH-terminal deletions of hepatitis B virus X protein in hepatocellular carcinoma tissues. / H. Tu, C. Bonura, C. Giannini [et al.] // Cancer research. - 2001. - Vol. 61. - № 21. - P. 7803-7810.

190. Wang, D. Identification of hepatitis B virus X gene variants between hepatocellular carcinoma tissues and pericarcinoma liver tissues in Eastern China. / D. Wang, H. Cai, W.-B. Yu, L. Yu // International journal of clinical and experimental pathology. - 2014.

- Vol. 7. - № 9. - P. 5988-5996.

191. Wang, Y. HBV X gene point mutations are associated with the risk of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis / Y. Wang, L. Zeng, W. Chen // Molecular and Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 4. - № 6. - P. 1045-1051.

192. Levrero, M. Control of cccDNA function in hepatitis B virus infection / M. Levrero, T. Pollicino, J. Petersen [et al.] // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 51. - № 3. -P. 581-592.

193. Tarocchi, M. Molecular mechanism of hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis / M. Tarocchi, Polvani S, Marroncini G, Galli A // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20. - № 33. - P. 11630-11640.

194. Dejean, A. Detection of Hepatitis B Virus DNA in Pancreas, Kidney and Skin of Two Human Carriers of the Virus / A. Dejean, C. Lugassy, S. Zafrani [et al.] // Journal of General Virology. - 1984. - Vol. 65. - № 3. - P. 651-655.

195. Mason, A. Hepatitis B virus replication in diverse cell types during chronic hepatitis B virus infection / A. Mason, M. Wick, H. White, R. Perrillo // Hepatology. - 1993. -Vol. 18. - № 4. - P. 781-789.

196. Mason, A. Hepatitis B Virus Replication in Damaged Endothelial Tissues of Patients with Extrahepatic Disease / A. Mason, J. Theal, V. Bain [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 100. - № 4. - P. 972-976.

197. Umeda, M. Hepatitis B virus infection in lymphatic tissues in inactive hepatitis B carriers / M. Umeda, H. Marusawa, H. Seno [et al.] // Journal of Hepatology. - 2005. -Vol. 42. - № 6. - P. 806-812.

198. Desai, R. Association Between Hepatitis B Infection and Pancreatic Cancer / R. Desai, U. Patel, S. Sharma [et al.] // Pancreas. - 2018. - Vol. 47. - № 7. - P. 849-855.

199. Iloeje, U.H. Risk of pancreatic cancer in chronic hepatitis B virus infection: data from the REVEAL-HBV cohort study / U.H. Iloeje, H.-I. Yang, C.-L. Jen [et al.] // Liver International. - 2010. - Vol. 30. - № 3. - P. 423-429.

200. Jung, Y.S. Correlation between Hepatitis B Virus Infection and Colorectal Neoplasia / Y.S. Jung, N.H. Kim, J.H. Park [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8. - № 12. - P. 2085.

201. Su, F.-H. Chronic Hepatitis B Virus Infection Associated with Increased Colorectal Cancer Risk in Taiwanese Population / F.-H. Su, T.N. Le, C.-H. Muo [et al.] // Viruses.

- 2020. - Vol. 12. - № 1. - P. 97.

202. Estimated mortality by cancer - percentage distribution. — Текст: электронный // European Cancer Information System: [сайт]. — URL: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/ (дата обращения: 28.05.2022).

203. Cancer Stat Facts: Pancreatic Cancer. — Текст: электронный // National Cancer Institute: [сайт]. — URL: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html (дата обращения: 28.05.2022).

204. Maisonneuve, P. Epidemiology and burden of pancreatic cancer / P. Maisonneuve // La Presse Médicale. - 2019. - Vol. 48. - № 3. - P. e113-e123.

205. Mostafa, M.E. Pathologic classification of "pancreatic cancers": current concepts and challenges / M.E. Mostafa, I. Erbarut-Seven, B. Pehlivanoglu, V. Adsay // Chinese Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 6. - № 6. - P. 59-59.

206. Chang, M.-C. Hepatitis B and C viruses are not risks for pancreatic adenocarcinoma / M.-C. Chang // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20. - № 17. -P. 5060-5065.

207. Andersen, E.S. Risk of all-type cancer, hepatocellular carcinoma, non-Hodgkin lymphoma and pancreatic cancer in patients infected with hepatitis B virus / E.S. Andersen, L.H. Omland, P. Jepsen [et al.] // Journal of Viral Hepatitis. - 2015. - Vol. 22.

- № 10. - P. 828-834.

208. Huang, J. Risk of pancreatic cancer among individuals with hepatitis C or hepatitis B virus infection: a nationwide study in Sweden / J. Huang, M. Magnusson, A. Torner [et al.] // British Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 109. - № 11. - P. 2917-2923.

209. Sundquist, K. Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden / K. Sundquist, J. Sundquist, J. Ji // Journal of Medical Virology. - 2014. - Vol. 86. - № 1. - P. 18-22.

210. Jin, Y. Identification and impact of hepatitis B virus DNA and antigens in pancreatic cancer tissues and adjacent non-cancerous tissues / Y. Jin, H. Gao, H. Chen [et al.] // Cancer Letters. - 2013. - Vol. 335. - № 2. - P. 447-454.

211. Hennes, E.M. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis / E.M. Hennes, M. Zeniya, Albert.J. Czaja [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48. - № 1. -P. 169-176.

212. Hirschfield, G.M. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis / G.M. Hirschfield, U. Beuers, C. Corpechot [et al.] // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 67. - № 1. - P. 145-172.

213. Lindor, K.D. ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis / K.D. Lindor, K.V. Kowdley, E.M. Harrison // American Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 110. - № 5. - P. 646-659.

214. Child, C.G. Surgery and portal hypertension / Child C.G., Turcotte J.G. // Major Probl Clin Surg. - 1964. - Vol. 1. - P. 1-85.

215. Pugh, R.N.H. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices / R.N.H. Pugh, I.M. Murray-Lyon, J.L. Dawson [et al.] // British Journal of Surgery. -1973. - Vol. 60. - № 8. - P. 646-649.

216. Infante-Rivard, C. Clinical and statistical validity of conventional prognostic factors in predicting short-term survival among cirrhotics / C. Infante-Rivard, S. Esnaola, J.-P. Villeneuve // Hepatology. - 1987. - Vol. 7. - № 4. - P. 660-664.

217. Yamamoto, K. Naturally occurring escape mutants of hepatitis B virus with various mutations in the S gene in carriers seropositive for antibody to hepatitis B surface antigen

/ K. Yamamoto, M. Horikita, F. Tsuda [et al.] // Journal of Virology. - 1994. - Vol. 68.

- № 4. - P. 2671-2676.

218. Cai, D. A Southern Blot Assay for Detection of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA from Cell Cultures / D. Cai, H. Nie, R. Yan [et al.] - 2013. - P. 151-161.

219. Qu, B. T5 Exonuclease Hydrolysis of Hepatitis B Virus Replicative Intermediates Allows Reliable Quantification and Fast Drug Efficacy Testing of Covalently Closed Circular DNA by PCR / B. Qu, Y. Ni, F.A. Lempp [et al.] // Journal of Virology. - 2018.

- Vol. 92. - № 23. - P. e01117- e01118.

220. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - № 2. - P. 289-293.

221. Brunt, E.M. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activity index and beyond / E.M. Brunt // Hepatology. - 2000. -Vol. 31. - № 1. - P. 241-246.

222. Goodman, Z.D. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases / Z.D. Goodman // Journal of Hepatology. - 2007. - Vol. 47. - № 4.

- P. 598-607.

223. Bedossa, P. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients / P. Bedossa, C. Poitou, N. Veyrie [et al.] // Hepatology.

- 2012. - Vol. 56. - № 5. - P. 1751-1759.

224. Bertero, L. Eighth Edition of the UICC Classification of Malignant Tumours: an overview of the changes in the pathological TNM classification criteria—What has changed and why? / L. Bertero, F. Massa, J. Metovic [et al.] // Virchows Archiv. - 2018.

- Vol. 472. - № 4. - P. 519-531.

225. Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Carcinoma of the Pancreas.Version: 4.1.0.0. Posting Date: June 2021. — Текст: электронный // College

of American Pathologists: [сайт]. — URL: https://documents.cap.org /protocols/Panc.Endo_4.1.0.0.REL_CAPCP.pdf (дата обращения: 19.07.2022).

226. Ryan, R. Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer / R. Ryan, D. Gibbons, J.M.P. Hyland [et al.] // Histopathology. - 2005. - Vol. 47. - № 2. - P. 141-146.

227. Pergolini, I. Prognostic impact of Ki-67 proliferative index in resectable pancreatic ductal adenocarcinoma / I. Pergolini, S. Crippa, M. Pagnanelli [et al.] // BJS Open. -2019. - Vol. 3. - № 5. - P. 646-655.

228. Peacock, J. Oxford Handbook of Medical Statistics / J. Peacock, P. Peacock. — 1st edition. Oxford University Press, 2011. — 544 p. — Текст: непосредственный.

229. Petrie, A. Medical Statistics at a Glance / A. Petrie, C. Sabin. — 2nd edition. Wiley-Blackwell, 2005. — 161 p. — Текст: непосредственный.

230. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика: Учебное пособие / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. - СПб.: Фолиант, 2006. - 432 с.

231. Медик, В.А. Математическая статистика в медицине / В.А. Медик, М.С. Токмачев. - М.: Финансы и статистика, 2007. - 798 с.

232. Fischer HP. Histopathologic findings in chronic hepatitis C / Fischer HP, Willsch E, Bierhoff E, Pfeifer U. // J Hepatol. - 1996. - Vol. 24. - № 2 Suppl. - P. 35-42.

233. Ishak, K.G. Pathologic Features of Chronic Hepatitis / K.G. Ishak // American Journal of Clinical Pathology. - 2000. - Vol. 113. - № 1. - P. 40-55.

234. Liang, T.J. Hepatitis B: The virus and disease / T.J. Liang // Hepatology. - 2009. -Vol. 49. - № S5. - P. 13-21.

235. Шерлок, Ш. Заболевания печени и жёлчных путей: Пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули. — М: ГЭОТАР Медицина, 2022. — 859 c. — Текст: непосредственный.

236. Almasi Hashiani, A. Prevalence of HIV, Hepatitis B and C Virus Co-infections among Iranian High-Risk Groups: A Systematic Review and Meta-Analysis / A. Almasi Hashiani, F. Sadeghi, E. Ayubi [et al.] // Malaysian Journal of Medical Sciences. - 2019.

- Vol. 26. - № 3. - P. 37-48.

237. Cacciola, I. Occult Hepatitis B Virus Infection in Patients with Chronic Hepatitis C Liver Disease / I. Cacciola, T. Pollicino, G. Squadrito [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 341. - № 1. - P. 22-26.

238. Kao, J.-H. Occult Hepatitis B Virus Infection and Clinical Outcomes of Patients with Chronic Hepatitis C / J.-H. Kao, P.-J. Chen, M.-Y. Lai, D.-S. Chen // Journal of Clinical Microbiology. - 2002. - Vol. 40. - № 11. - P. 4068-4071.

239. Pallás, J.R. Coinfections by HIV, hepatitis B and hepatitis C in imprisoned injecting drug users / J.R. Pallás, C. Fariñas-Álvarez, D. Prieto, M. Delgado-Rodríguez // European Journal of Epidemiology. - 1999. - Vol. 15. - № 8. - P. 699-704.

240. Morice, Y. Molecular epidemiology of hepatitis C virus subtype 3a in injecting drug users / Y. Morice, J.-F. Cantaloube, S. Beaucourt [et al.] // Journal of Medical Virology.

- 2006. - Vol. 78. - № 10. - P. 1296-1303.

241. Tao, J. The Molecular Epidemiological Study of HCV Subtypes among Intravenous Drug Users and Non-Injection Drug Users in China / J. Tao, J. Liang, H. Zhang [et al.] // PLOS ONE. - 2015. - Vol. 10. - № 10. - P. e0140263.

242. Seeff, L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // Hepatology. - 2002.

- Vol. 36. - № 5B. - P. 35-46.

243. Wang, L.S. Hepatitis C-A clinical review / L.S. Wang, L.S. D'Souza, I.M. Jacobson // Journal of Medical Virology. - 2016. - Vol. 88. - № 11. - P. 1844-1855.

244. Gazda, J. The Epidemiology of Primary Biliary Cholangitis in European Countries: A Systematic Review and Meta-Analysis / J. Gazda, S. Drazilova, M. Janicko, P. Jarcuska // Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2021. - Vol. 2021. - P. 1-11.

245. Tanaka, A. Autoimmune Hepatitis: 2019 Update / A. Tanaka // Gut and Liver. -

2020. - Vol. 14. - № 4. - P. 430-438.

246. Christen, U. Pathogens and autoimmune hepatitis / U. Christen, E. Hintermann // Clinical and Experimental Immunology. - 2018. - Vol. 195. - № 1. - P. 35-51.

247. Domerecka, W. Etiopathogenesis and Diagnostic Strategies in Autoimmune Hepatitis / W. Domerecka, A. Kowalska-K^pczynska, A. Michalak [et al.] // Diagnostics.

- 2021. - Vol. 11. - № 8. - P. 1418.

248. Mehta, T.I. Global incidence, prevalence and features of primary sclerosing cholangitis: A systematic review and meta-analysis / T.I. Mehta, S. Weissman, B.M. Fung [et al.] // Liver International. - 2021. - Vol. 41. - № 10. - P. 2418-2426.

249. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году: Государственный доклад. — М: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека,

2021. — 256 c. — Текст: непосредственный.

250. Indolfi, G. Management of Hepatitis B Virus Infection and Prevention of Hepatitis B Virus Reactivation in Children With Acquired Immunodeficiencies or Undergoing Immune Suppressive, Cytotoxic, or Biological Modifier Therapies / G. Indolfi, M. Abdel-Hady, S. Bansal [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. - 2020. -Vol. 70. - № 4. - P. 527-538.

251. Cornberg, M. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference! / M. Cornberg, A.S.-F. Lok, N.A. Terrault [et al.] // Journal of Hepatology. - 2020. - Vol. 72.

- № 3. - P. 539-557.

252. Bloom, K. Gene Therapy for Chronic HBV—Can We Eliminate cccDNA? / K. Bloom, M. Maepa, A. Ely, P. Arbuthnot // Genes. - 2018. - Vol. 9. - № 4. - P. 207.

253. Lee, C.M. Nuclease Target Site Selection for Maximizing On-target Activity and Minimizing Off-target Effects in Genome Editing / C.M. Lee, T.J. Cradick, E.J. Fine, G. Bao // Molecular Therapy. - 2016. - Vol. 24. - № 3. - P. 475-487.

254. Soriano, V. Advances in hepatitis B therapeutics / V. Soriano, P. Barreiro, E. Cachay [et al.] // Therapeutic Advances in Infectious Disease. - 2020. - Vol. 7. - P. 1-11.

255. Yang, Y.-C. Permanent Inactivation of HBV Genomes by CRISPR/Cas9-Mediated Non-cleavage Base Editing / Y.-C. Yang, Y.-H. Chen, J.-H. Kao [et al.] // Molecular Therapy - Nucleic Acids. - 2020. - Vol. 20. - P. 480-490.

256. Hassan, M.M. Association Between Hepatitis B Virus and Pancreatic Cancer / M.M. Hassan, D. Li, A.S. El-Deeb [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. -№ 28. - P. 4557-4562.

257. Midha, S. Modifiable and non-modifiable risk factors for pancreatic cancer: A review / S. Midha, S. Chawla, P.K. Garg // Cancer Letters. - 2016. - Vol. 381. - № 1. -P. 269-277.

258. Chen, Y. The hepatitis B virus X protein promotes pancreatic cancer through modulation of the PI3K/AKT signaling pathway / Y. Chen, X. Bai, Q. Zhang [et al.] // Cancer Letters. - 2016. - Vol. 380. - № 1. - P. 98-105.

259. Brechot, C. Presence of integrated hepatitis B virus DNA sequences in cellular DNA of human hepatocellular carcinoma / C. Brechot, C. Pourcel, A. Louise [et al.] // Nature.

- 1980. - Vol. 286. - № 5772. - P. 533-535.

260. Wandzioch, E. Dynamic Signaling Network for the Specification of Embryonic Pancreas and Liver Progenitors / E. Wandzioch, K.S. Zaret // Science. - 2009. - Vol. 324.

- № 5935. - P. 1707-1710.

261. Sherman, M. Pancreatic cancer in chronic hepatitis B / M. Sherman // Liver International. - 2010. - Vol. 30. - № 3. - P. 339-341.

262. Kew, M.C. Hepatitis B virus x protein in the pathogenesis of hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma / M.C. Kew // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - Vol. 26. - P. 144-152.

263. Poussin, K. Expression of mutated hepatitis B virus X genes in human hepatocellular carcinomas / K. Poussin, H. Dienes, H. Sirma [et al.] // International Journal of Cancer. -1999. - Vol. 80. - № 4. - P. 497-505.

264. Kim, H. Ki-67 and p53 expression as a predictive marker for early postoperative recurrence in pancreatic head cancer / H. Kim, C.Y. Park, J.H. Lee [et al.] // Annals of Surgical Treatment and Research. - 2015. - Vol. 88. - № 4. - P. 200.

265. Milich, D.R. The Nucleocapsid of Hepatitis B Virus Is Both a T-Cell-Independent and a T-Cell-Dependent Antigen / D.R. Milich, A. McLachlan // Science. - 1986. -Vol. 234. - № 4782. - P. 1398-1401.

266. Busch, M.P. Should HBV DNA NAT replace HBsAg and/or anti-HBc screening of blood donors? / M.P. Busch // Transfusion Clinique et Biologique. - 2004. - Vol. 11. -№ 1. - P. 26-32.

267. Wu, T. Isolated anti-HBc: The Relevance of Hepatitis B Core Antibody—A Review of New Issues / T. Wu, R.M. Kwok, T.T. Tran // American Journal of Gastroenterology. - 2017. - Vol. 112. - № 12. - P. 1780-1788.

268. Лобзин, Ю. В. Руководство по инфекционным болезням / Ю. В. Лобзин, А. П. Казанцев. — СПб.: ТИТ «Комета», 1997. — 736 c. — Текст: непосредственный.

269. Barreto, M.L. Infectious diseases epidemiology / M.L. Barreto // Journal of Epidemiology & Community Health. - 2006. - Vol. 60. - № 3. - P. 192-195.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

РИСУНКИ.

Рисунок 1. Структура генома ИБУ и механизмы трансляции вирусных белков.

Рисунок 2. Жизненный цикл вируса гепатита Б.

Рисунок 3. Роль клеток Купфера в клиренсе ИВУ.

Рисунок 4. Схематическое сравнение явной и латентной ИВУ инфекции.

Рисунок 5. Динамика вирусных маркеров при хронической ИБУ инфекции.

Рисунок 6. Естественное течение хронической ИБУ инфекции.

Рисунок 7. Основные механизмы вирусной интерференции при ИВУ/ИСУ коинфекции.

Рисунок 8. Основные вероятные механизмы вирус-индуцированных аутоиммунных реакций.

Рисунок 9. Канцерогенные механизмы, ассоциированные с ИБх.

Рисунок 10. Дизайн исследования перенесённого гепатита В у доноров крови и схема включения участников.

Рисунок 11. Результаты дополнительного вирусологического исследования крови доноров.

Рисунок 12. Дизайн исследования перенесённого гепатита В у больных хроническим гепатитом С и схема включения пациентов.

Рисунок 13. Серологические маркеры перенесенного гепатита В у больных хроническим гепатитом С.

Рисунок 14. Сравнение активности АлАТ у больных хроническим гепатитом

С.

Рисунок 15. Сравнение индекса гистологической активности у больных хроническим гепатитом С.

Рисунок 16. Характеристика гистологических изменений по компонентам индекса КпоёеП у ИСУ-моноинфицированных пациентов.

Рисунок 17. Характеристика гистологических изменений по компонентам индекса КпоёеП у апй-ИБс-позитивных больных хроническим гепатитом С.

Рисунок 18. Гистологическая картина биоптата печени пациента К., больного хроническим гепатитом С.

Рисунок 19. Гистологическая картина биоптата печени больного М. (с хроническим гепатитом С и латентной ИВУ инфекцией).

Рисунок 21. Дизайн исследования перенесенного гепатита В у пациентов с НАЖБП.

Рисунок 22. Дизайн исследования перенесённого гепатита В у пациентов с АИЗП и схема распределения участников.

Рисунок 23. Динамика клинико-лабораторных показателей пациентки Н. (клиническое наблюдение №5).

Рисунок 24. Цирроз печени. Сформированные ложные дольки, разделенные фиброзными септами.

Рисунок 25. (А). Гиперплазированные жёлчные протоки, окружённые скоплениями лимфоцитов. (Б). Лимфоциты между эпителиоцитами протока.

Рисунок 26. (А). Группы матово-стекловидных гепатоцитов. (Б). Тельце Каунсильмена.

Рисунок 27. Дизайн исследования перенесенного гепатита В у больных раком поджелудочной железы и схема распределения участников.

Рисунок 28. Гистологическая картина ткани поджелудочной железы пациента Л. Умеренно дифференцированная протоковая аденокарцинома.

Рисунок 29. Гистологическая картина ткани поджелудочной железы пациента К. Умеренно дифференцированная протоковая аденокарцинома.

Рисунок 30. Результат гель-электрофореза ПЦР-амплифицированной ДНК ИВУ в тканях опухолей поджелудочной железы.

Рисунок 31. Экспрессия HBxAg при иммуногистохимическом исследовании резецированных тканей опухоли поджелудочной железы.

Рисунок 32. Алгоритм диагностики, профилактики и лечения реактивации серопозитивной латентной инфекции у HBsAg-негативных пациентов с хроническими заболеваниями печени и раком поджелудочной железы, перенесших гепатит В.

ТАБЛИЦЫ.

Таблица 1. Частота выявления маркеров перенесённого гепатита В и латентной HBV инфекции у HBsAg-негативных доноров крови.

Таблица 2. Риск реактивации латентной HBV инфекции, связанный с иммуносупрессивной терапией.

Таблица 3. Упрощенные критерии диагностики АИГ.

Таблица 4. Праймеры, использованные для выявления ДНК HBV в крови доноров.

Таблица 5. Наборы праймеров и зонды, использованные для детекции ДНК HBV в ткани печени и поджелудочной железы.

Таблица 6. Индекс гистологической активности по Knodell.

Таблица 7. Стадирование активности гепатита и выраженности фиброза по METAVIR.

Таблица 8. Стадирование рака поджелудочной железы.

Таблица 9. Модифицированная шкала Ryan для оценки регрессии опухоли.

Таблица 10. Клинические проявления, отмеченные у больных хроническим гепатитом С.

Таблица 11. Основные демографические и клинические характеристики пациентов с НАЖБП.

Таблица 12. Ассоциация различных факторов с тяжелым фиброзом печени.

Таблица 13. Основные клинические данные пациенток К. и П. (клинические наблюдения №3 и 4).

Таблица 14. Основные характеристики пациентов с АИЗП.

Таблица 15. Риск АИЗП в зависимости от апй-НВс-позитивности.

Таблица 16. Частота апй-НВс-позитивности у пациентов с АИЗП в зависимости от тяжести фиброза печени.

Таблица 17. Основные характеристики участников исследования перенесенного гепатита В у больных раком поджелудочной железы.

Таблица 18. Результаты специального обследования больных раком поджелудочной железы.

Таблица 19. Результаты специального исследования крови и ткани опухоли поджелудочной железы пациентов Л. и К. (клинические наблюдения №6 и 7).