Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Комова, Анна Геннадьевна

• Комова, Анна Геннадьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Комова, Анна Геннадьевна

Оглавление

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Некоторые аспекты эпидемиологии диффузных заболеваний печени

1.1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени

1.1.2. Алкогольная болезнь печени

1.1.3. Гепатит С

1.1.4. Гепатит В

1.1.5. Аутоиммунные заболевания печени

1.1.6. Лекарственное поражение печени

1.2. Общие вопросы диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе

1.2.1. Неалкогольная жировая болезнь печени

1.2.2. Алкогольная болезнь печени

1.2.3. Гепатит С

1.2.4. Гепатит В

1.2.5. Аутоиммунные заболевания печени

1.2.6. Лекарственное поражение печени

Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы статистической обработки

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Набор и стратификация анализируемой выборки. Распространенность и факторы риска развития диффузных заболеваний печени

3.2. Сравнительная характеристика лабораторных показателей в двух группах

3.3. Описание группы пациентов, прошедших обследование в специализированном отделении. Клинические наблюдения

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Практическая значимость

Приложения

Список литературы

Список сокращений

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

АБП - алкогольная болезнь печени

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

АИГ - аутоиммунный гепатит

ГГТП - гаммаглютамил-транспептидаза

ГВ - гепатит В

ГС - гепатит С

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома ИМТ - индекс массы тела

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ — неалкогольный стеатогепатит

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ХГС - хронический гепатит С

ХГВ - хронический гепатит В

ANA - антинуклеарные антитела

AMA - антимитохондриальные антитела

ASMA - антигладкомышечные антитела

Anti-LKMl - антитела к микросомам печени и почек

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе»

Введение.

Проблема хронических диффузных заболеваний печени — одна из наиболее актуальных в современной гастроэнтерологии. Эта патология становится все более распространенной, особенно среди лиц трудоспособного возраста [12].

К основным формам хронических диффузных заболеваний печени как в российской популяции, так и во всем мире, относятся хронические вирусные гепатиты С и В, алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, аутоиммунные и холестатические заболевания печени, лекарственные реакции. Все они могут прогрессировать с развитием выраженного фиброза и цирроза печени, что неизбежно приводит к инвалидизации [65, 66]. Число пациентов с хронической инфекцией вирусами гепатита В и С достаточно высоко в российской популяции и не имеет тенденции к снижению - распространенность гепатита С в мире около 7%, гепатита В — 5,3% [23, 27, 28, 71, 87]. По данным специализированных медицинских центров хроническая алкогольная интоксикация стоит на первом месте среди причин развития цирроза печени [7, 8, 13, 17], неалкогольная жировая болезнь печени встречается у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз - у 79,9%, стеатогепатит — у 17,1% российской популяции (Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения БИШО Ь 01903) // РЖГГК. 2014. Т.24. №4. С.32-38.).

Нередко у одного и того же пациента присутствуют два повреждающих фактора, например, вирусы гепатита С или В и алкоголь, холестатическое и аутоиммунное поражение, что характеризуется особенностями как клинического течения заболевания, так и лечения. Инфицирование вирусами гепатитов В и С диагностируется у 52-54% лиц, страдающих алкоголизмом, при этом 25-28% больных с алкогольной болезнью печени инфицированы вирусом гепатита С, а у 25-30% пациентов с хроническим гепатитом С основным фактором, ухудшающим прогноз заболевания, является хроническая интоксикация алкоголем [1, 5, 13, 31]. Заболеваемость первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим

холангитом, которые ранее считались редкими формами холестатического повреждения печени, согласно международным и российским данным [26, 35, 39, 45, 85], также растет. Причиной этого может быть не только увеличение числа заболевших, но и повышение качества диагностики.

Раннее выявление хронических диффузных заболеваний печени и правильная лечебная тактика способствуют предотвращению возможных необратимых последствий. При этом в России единого учета пациентов с заболеваниями печени все еще нет. Только определённые группы лиц профилактически обследуются на вирусные гепатиты, что включает в себя определение антител к вирусу гепатита С и НВзА§: это беременные женщины, обращающиеся за медицинской помощью или подлежащие диспансеризации лица (например, медицинские работники, военнослужащие и т.д.). Отсутствует скрининг на употребление алкоголя, высокие дозы которого могут приводить к вредным соматическим последствиям, при том что эта проблема чрезвычайно актуальна для нашей популяции. Данные о распространенности заболеваний печени среди населения России отсутствуют. Соответственно, важной задачей общей врачебной практики является выявление пациентов с диффузными заболеваниями печени на ранних стадиях патологического процесса и скрининг групп риска, что даст возможность назначить им своевременное лечение, проводить активное систематическое наблюдение за течением заболевания, предупредить его прогрессирование и уменьшить в перспективе экономический ущерб государству.

Цель

Изучить распространенность диффузных заболеваний печени в Российской Федерации на примере крупного промышленного города Москвы с использованием скрининговых тестов

Задачи

1. Выявить частоту отклонений в печеночных функциональных тестах у жителей крупных промышленных городов России на примере Москвы

2. Сформулировать предварительный диагноз заболевания печени лицам с выявленными отклонениями в функциональных печеночных лабораторных показателях с использованием скрининговых тестов

3. Выявить факторы риска развития заболеваний печени у жителей промышленного города

4. Определить удельный вес нуждающихся в лечении после уточнения предварительного диагноза у тех лиц, кто исходно считал себя здоровым

Научная новизна

Впервые исследована распространенность диффузных заболеваний печени в Российской федерации на примере крупного промышленного города Москва, а именно: неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольная болезнь печени, вирусные гепатиты В и С, аутоиммунный гепатит, лекарственный гепатит, холестатические заболевания печени, другие. Выявлена частота отклонений в печеночных функциональных тестах в популяционной выборке жителей Москвы. Определены факторы риска развития заболеваний печени и выделены наиболее важные из них. Внесены предложения по профилактике и ранней диагностике заболеваний печени в России на основании полученных результатов исследования, разработан набор скрининговых тестов, позволяющий на амбулаторном этапе выявить заболевания печени.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАН, профессор В. Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены на 19-ой Всероссийской конференции «Гепатология сегодня» (март 2014г., г. Москва). Тезисы проведенной работы представлены на 49-м ежегодном конгрессе Европейской ассоциации по изучению болезней печени (ЕА8Ь) в апреле 2014г в городе Лондон.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 119 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы и практические рекомендации, приложения. Библиографический указатель содержит 137 источников литературы (30 отечественных и 107 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 3 диаграммами и 16 рисунками.

Глава 1 Обзор литературы 1.1. Некоторые аспекты эпидемиологии диффузных заболеваний

печени

Хронические диффузные заболевания печени характеризуются неуклонным прогрессированием с нарастанием степени фиброза и формированием в конечном итоге цирроза печени. Однако многие вопросы, связанные с диагностикой и лечением хронических диффузных заболеваний печени, остаются недостаточно изученными. Часто поражение печени протекает латентно без каких-либо клинических проявлений или «маскируется» под другие заболевания, но даже такое течение данных хронических заболеваний может стать причиной цирроза печени.

За последние 30 лет в мире произошел значительный прогресс в понимании патогенеза и разработке методов диагностики и лечения диффузных заболеваний печени. По приблизительным оценкам только в Европе около 30 миллионов людей страдают от диффузных заболеваний печени [90], точные цифры оценить сложно в связи с отсутствием эпидемиологических данных во многих странах.

Заболеваемость и распространенность цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) точнее всего отражают распространенность диффузных заболеваний печени. Распространенность этих конечных стадий диффузных заболеваний печени отражает ассоциированную с ними смертность. По данным литературы около 0,01-0,1% населения мира страдает от цирроза печени, в год выявляется 14-26 новых случаев цирроза печени на 100 000 населения [36, 137]. ГЦК, составляющая 70-90% первичного рака печени, стоит на пятом месте по частоте среди всех других типов рака и является одним из самых серьезных осложнений цирроза. Эпидемиологические данные Европы показывают, что на 100 000 населения выявляется 1-13 новых случаев ГЦК и 1-10 летальных исходов в год. По оценкам ВОЗ в абсолютном выражении ГЦК является причиной около 47 000 смертельных исходов в год в Европе [137].

Самыми распространенными диффузными заболеваниями печени, ведущими к развитию цирроза и ГЦК, являются алкогольная болезнь печени, вирусные гепатиты В и С, метаболический синдром, реже - аутоиммунный гепатит и лекарственные повреждения печени [67, 72, 78, 93, 101]. На этих основных причинах в нашей работе мы остановимся более подробно и рассмотрим каждое из перечисленных заболеваний в отдельности.

1.1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) на сегодняшний день уже вытеснила в экономически развитых странах такие распространенные патологии печени как алкогольная болезнь печени и вирусные гепатиты, заняв первое место по распространенности. Неалкогольная жировая болезнь печени определяется наличием накопления в печени жировых капель более чем в 5% гепатоцитов при отсутствии употребления алкогольных напитков в гепатотоксичных дозах (20 г в сутки чистого этанолового спирта для мужчин и 10 г в сутки для женщин), исключении вирусных инфекций или другой специфической патологии печени [2, 12].

В среднем НАЖБП встречается у 20-33% взрослого населения, причем этот показатель сильно варьируется в различных странах. Наибольшая распространенность заболевания зафиксирована в возрастной группе от 40 до 70 лет [109]. Основными факторами риска развития НАЖБП служат абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия 2-го типа по Фредриксону [70]. В Российской Федерации частота НАЖБП изучалась в исследовании БШЕв Ь 01903. В этом исследовании НАЖБП была выявлена у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз - у 79,9%, стеатогепатит - у 17,1%. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечался у 2305/15336 (15%) пациентов; в возрастной группе от 48 лет - у 5638/15095 (37,4%) пациентов. По результатам исследования была установлена значимость всех анализируемых факторов риска, причем наиболее распространенными факторами в популяции НАЖБП были: наличие артериальной гипертензии, дислипидемия, повышение уровня общего холестерина и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с

этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. Также была доказана роль сахарного диабета 2 типа, который встречается в 22,8% случаев среди пациентов с НАЖБП и также служит фактором риска НАЖБП. Среди пациентов с НАЖБП у 27,8 % имеются заболевания сердечно-сосудистой системы.

По данным литературы в общей мировой популяции стеатоз печени обнаруживается у 10-75% людей, в то время как неалкогольный стеатогепатит выявляется лишь у 2-3%. При этом у 91% пациентов с ожирением имеет место стеатоз печени, и более чем у трети из них неалкогольный стеатогепатит (НАСГ),

-у

если индекс массы тела превышает 35 кг/м" [34].

Более чем 50% взрослого населения стран Евросоюза имеют избыточную массу тела или ожирение. По данным Европейской организации экономического сотрудничества и развития (OECD) 34% взрослого населения Евросоюза имеют избыточную массу тела, а 15,5% - ожирение. Распространенность ожирения различается среди Европейских стран почти в три раза: менее 10% в Румынии, Швейцарии и Италии и более 20% в Англии, Ирландии, Мальте и Исландии. Степени избыточной массы тела и ожирения в этих странах значительно ниже, чем средние во Франции, Италии и Швейцарии, но они имеют тенденцию к увеличению [41],

Недавнее исследование в Румынии выявило, что НАЖБП имеется у 20% пациентов, госпитализированных по поводу заболеваний внутренних органов. Исследование в Греции выявило наличие НАЖБП в 31% и НАСГ в 40% случаев аутопсий по поводу ишемической болезни сердца или в результате дорожно-транспортного происшествия (после исключения HBsAg или других заболеваний печени) [137]. В Германии и Италии выполнен ряд исследований по изучению распространенности НАЖБП у детей. Высокая частота была выявлена у детей с ожирением, независимо от способа подтверждения диагноза [79, 117].

Если рассмотреть выборку пациентов с сахарным диабетом второго типа, то НАЖБП в среднем встречается в 60% случаев. Два больших Европейских исследования выявили наличие НАЖБП у 42,6-69,5% пациентов с сахарным

диабетом второго типа. Не так давно были опубликованы данные, свидетельствующие о том, что 6,3% мужчин и 2,6% женщин (пациентов с сахарным диабетом второго типа) умирают от цирроза печени в исходе неалкогольного стеатогепатита, а не от сердечно-сосудистых заболеваний, которые выступают в качестве ведущей причины смерти таких пациентов [43, 72].

В исследовании Поповой И.Р., проведенном в клинике пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, посвященном пациентам с ожирением, обнаружено, что НАЖБП при ожирении выявлена у 83%, а при избыточном весе у 62% населения. Неалкогольный стеатогепатит диагностирован при ожирении у 13%, а у пациентов с избыточным весом у 7% [65].

Таким образом, высокая распространенность НАЖБП в мире несомненна и представляет большой потенциальный риск для здоровья человека.

1.1.2. Алкогольная болезнь печени

Алкоголь - один из важнейших факторов поражения печени. Среди всех форм хронических диффузных заболеваний печени на долю алкогольной болезни печени (АБП) приходится приблизительно 24% [81]. Однако следует учитывать также значительное количество смешанных алкогольно-вирусных поражений (3% - алкоголь и НВУ, 14% - алкоголь и НСУ) и возможность комбинации токсического действия алкоголя и других этиологических факторов -неалкогольного стеатогепатита (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемия). Частота алкогольного гепатита составляет от 10 до 35% среди госпитализированных пациентов с АБП. Среди больных алкогольным циррозом печени на долю пациентов с алкогольным гепатитом приходится около 20% [20, 65, 66].

По данным официальной статистики алкоголь входит в число ведущих факторов смерти в российской популяции, что составляет 11,9%. Почти у половины (47,7%) причиной смертельного исхода служат фатальные изменения со стороны внутренних органов, у одной пятой (21,7%) — несчастные случаи. Более того, 35% больных алкоголизмом умирает в наиболее эффективном для различных видов деятельности возрасте 20-50 лет.

Динамика общей заболеваемости алкоголизмом в России по своим масштабам гораздо внушительнее заболеваемости хроническими вирусными гепатитами - одной из активно дискутируемых в настоящее время медицинских проблем - и составляет по данным Кошкиной Е.А., (ФГБУ Национальный научный центр наркологии МЗ РФ) 1524,4 на 100 тыс. населения на 2009 год, что отражено на рисунке 1.

Рисунок 1. Динамика общей заболеваемости алкоголизмом в России.

2005 2006 2007 2008 2009

В Всего □ Женщины ■ Подростки

Европейские страны также являются регионом с высоким употреблением алкоголя на душу населения. По данным ВОЗ (20 Юг) 20% населения Европы в возрасте более 15 лет употребляют не менее 50 г алкоголя по крайней мере один раз в неделю. Среднее употребление алкогольных напитков на душу населения в год в Европе составляет 9 л, наибольший показатель в Эстонии и Чехии - около 18 л, в России этот показатель равен 11 л [90]. Алкоголь является главной причиной развития патологии печени, включая цирроз печени. Во Франции злоупотребление алкогольными напитками является причиной развития первичного рака печени в 69%, что ставит его на первое место в списке факторов, обуславливающих возникновение этого смертельного заболевания [87].

Данные смертности, связанной с алкогольной болезнью печени среди мужчин и женщин за период с 2000 г по 2005 г доступны по 24 странам Европы и некоторым странам ближнего востока (Рис. 2, 3) [90, 102, 115].

Рисунок 2. Смертность от алкогольной болезни печени среди мужчин в Европе, 2005 г; ВОЗ, 2010

& > # Л* # # # ^ <# # # л*^

** /

у

Рисунок. 3 Смертность от алкогольной болезни печени среди женщин в Европе, 2005г; ВОЗ, 2010

14 12

10 8 6

^ х^ / ч^ # ^ # ^ # <# # # Х^1

Причиной смертельного исхода служат внутренние болезни почти у половины (47,7%) пациентов, несчастные случаи - у одной пятой (21,7%). Более того, 35% больных алкоголизмом умирает в наиболее эффективном для различных видов деятельности возрасте 20 - 50 лет, о чем свидетельствуют результаты исследований Бохан Н. А. и соавт., 2001, представленные на рисунке 4.

Рисунок 4. Возраст смертельных исходов у больных алкоголизмом и алкогольными психозами (п=5122)

300

600

900

1200

■ Неуточненные причины

■ Несчастный случай

Я Соматические заболевания

□ Психические расстройства

□ Суицид

В России по данным официальной статистики страдают от злоупотребления алкогольными напитками 10 809 215 человек (8,9%) старше 14 лет (расчеты экспертов ВОЗ, 2011г.). Злоупотребление алкогольными напитками является причиной смерти около полумиллиона россиян ежегодно (около 25% всех смертей, 30% мужчин и 15% - женщин) - по этому показателю Россия занимает лидирующую позицию в мире, кроме того злоупотребление алкогольными напитками также является причиной инвалидизации населения и общего снижения качества жизни.

В связи с более тяжелым и быстро прогрессирующим течением следует также остановиться на сочетанной патологии - алкогольной болезни печени и вирусных гепатитах. Распространенность маркеров НСУ варьирует у пациентов с АБП: в Северной Европе она составляет 14%, а в Италии увеличивается до 37%.

По данным российских авторов (Лопаткина Т.Н., Танащук E.JI. и соавт., 2010), маркеры HCV-инфекции выявлены почти у половины из 105 обследованных пациентов с АБП. Хазанов А.И. с соавт. изучали частоту основных этиологических факторов циррозов печени на материале ГВКГ им. H.H. Бурденко (1996-2000). В ходе исследования, включившего 335 больных, алкогольный цирроз печени был обнаружен у 41,5% пациентов, при этом 12,2% из них были инфицированы вирусами гепатитов В и С.

В оценке распространенности АБП нельзя игнорировать тот факт, что большинство больных АБП попадает в поле зрения врача только при развитии тяжелых форм поражения печени - цирроза и острого алкогольного гепатита, ввиду того, что более ранние стадии нередко не имеют ярких клинических проявлений [111].

1.1.3. Гепатит С - заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом (HCV), который относится к роду гепадновирусов семейства флавивирусов (Flaviviridae). Важной особенностью возбудителя гепатита С является его генетическая неоднородность. Выделяют по меньшей мере шесть основных генотипов вируса (1-6), которые в свою очередь подразделяются на субтипы. Считается, что для целей клинической практики необходимо различать следующие генотипы HCV: 1а, 1в, 2а, 2в и За. На территории России преобладают 1в и За генотипы [3].

Широкое распространение заболевание получило в самых различных регионах земного шара: и в экономически развитых странах (США, Канада, Европейские страны), и в странах с достаточно низким экономическим и социальным уровнями развития (Африка, Ближний Восток). До момента открытия вируса в 1989 году и появления первых диагностических тестов для его обнаружения в биологических жидкостях в зону риска попадали, как лица, употребляющие внутривенные формы наркотических веществ, так и рядовые пациенты лечебных учреждений. Результатом открытия явилась введенная по всему миру практика стерилизации медицинских инструментов и приборов, которая позволила резко ограничить распространение инфекции [119, 120].

Гепатит С (НСУ-инфекция) у 85% больных приобретает хроническое течение. У 90% пациентов заболевание протекает бессимптомно. Согласно официальной статистике хронический гепатит С может быть выявлен минимум у 250-300 млн. человек в мире. Данное заболевание является основной причиной цирроза печени и ГЦК в экономически развитых странах [47, 58, 59, 60, 65].

На основании данных ВОЗ, определена средняя годовая заболеваемость -6,19 на 100 000 человек (95%С1, 4,90-7,48). На основании доступных данных литературы можно судить об общей распространенности гепатита С в Европе, оцененной в некоторых странах по определению НСУАЬ в сыворотке крови [116]. Распространенность гепатита С в Европе варьирует от 0,12% до 3,23% (таб. 1).

Эти данные сопоставимы с данными ВОЗ для Европейского региона - 0,003-4,5% [68, 69,71,73,75, 108].

Таблица 1. Распространенность НСУ в Европе

Страна Автор Год исследования, популяция Диагностический метод Распространенность

Бельгия С>иоШп 2007, вся страна Апй-НСУ (слюна) 0,12%

Франция Мейте 2004, вся страна АпИ-НСУ (кровь) 0,65%

Франция Оа1агосдие-Astagneau 2004, вся страна Апй-НСУ (кровь) 0,71% (1,05% в 1994г)

Италия Согго1ог^о 2007, жители северной Италии Апй-НСУ (кровь) 2,6%

Италия РаЬпБ 2006, жители Амстердама Апй-НСУ (кровь) 2,6%

Нидерланды Ваа1еп 2004, вся страна Апй-НСУ (кровь) 0,6%

Румыния ОИео^Ие 2008, вся страна Апй-НСУ (кровь) 3,23%

По данным Шахгильдян И.В. в 2000 году в России острый гепатит С регистрировался у 19-21 человека на 100 000 населения в год. К 2007 году число случаев острого гепатита С снизилось с 21,1 до 4,1 на 100 000 населения в год, в 2010 году это число уменьшилось до 2,1. Летальность в исходе хронического гепатита С в 2007 году достигала 37%, в 2009 году - 32% [23, 28].

Изучение естественного течения гепатита С показывает, что у 85% инфицированных развивается хроническая инфекция, у 10-20% наблюдается прогрессирование до стадии фиброза, у 7% пациентов с циррозом развивается ГЦК [59, 60, 64, 67]. НСУ-инфекция является наиболее частой причиной трансплантации печени, обусловленных вирусными гепатитами и циррозами [69]. Проведенные в последние годы исследования, свидетельствуют о том, что уровень смертности больных хроническим гепатитом С в 3 раза выше, чем в общей популяции, и об увеличении частоты госпитализаций, вызванных различными осложнениями гепатита С [63,97]. Во Франции смертность в результате НСУ инфекции составляет 2,5 на 100 000 человек, 95% - цирроз, 33% -ГЦК. В Испании смертность составляет 11,25 на 100 000 человек в год [18, 31, 36, 55, 57, 65].

Исследователи ВОЗ предполагают, что смертность в результате заражения НСУ-инфекцией будет быстро увеличиваться в ближайшие годы. Так, в Англии, на основе прогностических математических моделей, основанных на естественном течении гепатита С и на эпидемиологических данных предполагают, что цирроз в исходе гепатита С и смертность в исходе ГЦК значительно увеличатся в следующие 10 лет, отражая высокую заболеваемость НСУ-инфекцией в ранних 80-х годах [127].

В одном из опубликованных исследований авторы предположили, что лечение 1 генотипа гепатита С пегилированными интерферонами и дополнительный эффект тройной терапии с ингибитором протеазы могут снизить общую заболеваемость гепатитом С до 17,7% и смертность до 9,7% в период с 2012 г по 2021 г [57, 73].

1.1.4 Гепатит В развивается вследствие инфицирования ДНК-содержащим вирусом (HBV) семейства гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчивостью во внешней среде. При комнатной температуре данный вирус может сохраняться в течение нескольких недель. В сыворотке крови при температуре +30°С инфекционность вируса сохраняется в течение 6 месяцев, при температуре -20°С около 15 лет; в сухой плазме — 25 лет.

Белок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном (HBsAg), ранее именовавшимся "австралийским". Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (HBcAg); близкий к нему антиген инфекционности (HBeAg), который представляет секретируемую растворимую часть HBcAg; ДНК и ферменты - ДНК-полимеразу и протеинкиназу, а также Х-протеин. Каждый из антигенов гепатита В вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител (анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе) [2].

Распространенность гепатита В неодинакова в различных географических регионах: наиболее распространено заболевание в странах Юго-Восточной Азии (Китай, Таиланд, Камбоджа), Средиземноморья (Греция, Албания), Ближнего Востока (Пакистан, Афганистан, Сирия), где заболеваемость превышает 7-12% от общей численности населения [90].

Средняя заболеваемость гепатитом В в мире составляет 3%, в США 1,8%, в Европе ежегодная заболеваемость гепатитом В варьирует от 0,2 до 11,2 случаев на 100 ООО населения во Франции и Исландии соответственно. В нескольких исследованиях распространенность хронической HBV-инфекции жителей некоторых Европейских стран оценивалась определением поверхностного антигена (HBsAg) крови, в среднем она составила 0,5%, за исключением Румынии (5,6%) и Греции (3,4%), где она была значительно выше (таб. 2) [35, 42, 48, 50, 90].

Таблица 2. Распространенность хронической НВУ инфекции в Европе

Страна Автор Год исследования, популяция Диагностический метод Распростра ценность

Бельгия С)иоШп 2006, вся страна НВзА§ (слюна) 0,66%

Франция МеАге 2004, вся страна HBsAg (кровь) 0,65%

Греция 2асЬагак1з 2006, вся страна HBsAg (кровь) 3,4% (5,4%, 1994г)

Греция Рараеуап§е 1ои 1998, дети НВзА§ (кровь) 0,6%

Италия БаЬпз 2007, жители северной Италии HBsAg (кровь) 1%

Нидерла нды Ваа1еп 2004, жители Амстердама HBsAg (кровь) 0,4%

Румыния Уо1си1еБси 2009, вся страна HBsAg (кровь) 5,6%

Испания ЗаНегаБ 2002, жители Каталонии HBsAg (кровь) 0,7% (1,5%, 1989г)

Хронический гепатит В развивается приблизительно у 3-6% больных с острой желтушной формой болезни. Всего же в мире по предположительным данным возможно диагностировать хронический гепатит В более чем у 300 миллионов человек (носительство НВзА§). В общем ряду причин смертности хронический гепатит В занимает 9-е место, следуя непосредственно за хроническими заболеваниями легких и заметно опережая СПИД [44, 48, 49, 59, 60, 75, 96].

Хроническая активная НВУ инфекция в течение нескольких лет приводит к развитию цирроза печени. Цирроз печени встречается у 20-30% инфицированных пациентов, а риск развития ГЦК составляет 25% [51]. Вирус гепатит В является причиной развития рака печени в 10-15%, что приводит к повышению риска

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комова, Анна Геннадьевна, 2015 год

Список литературы

1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2007. - Т. 17. - № 6. - С. 4-10.

2. Буеверов А.О., Готье C.B., Ерамишанцев А.К. и др. Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени; метод, пособие для врачей, руководителей органов управления здравоохранением и лечебно-профилактических учреждений; под редакцией В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. Москва, 2003.

3. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / И.Б.Золотаревский, М.В.Маевская, М.Ю. Надинская; под ред. В.Т. Ивашкина. - 2-е изд., испр. и доп. — М.: Изд. Дом «М-Вести», 2005. - 536 с.

4. Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюснин C.B. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2006. - Т. 16. - № 2. - С. 19-24.

5. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. - Т. 15. - № 1. - С. 4—9.

6. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: Изд. Дом «М-Вести», 2001. - С. 8-30.

7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. М.: Литтерра, 2007. - 160 с.

8. Ивашкин В.Т., Уланова И.М. Преждевременная смертность в Российской Федерации и пути ее снижения // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2006. - Т. 16. - № 1. - С. 8-14.

9. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Фисенко В.П. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 1999. - Т. 9. - № 2. - С. 83-88.

10. Калачнюк Т.Н. Этиология лекарственных поражений печени и оценка терапии // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2006. - Т. 16. -№ 1 (прил. 27). - С. 69.

П.Краснова М.В., Бедин В.В., Баринов В.Н. Летальность у пациентов с циррозом печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. -Т. - 15. - № 1 (прил. 24). - С. 37.

12. Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Герман E.H. Правила обследования пациентов с бессимптомным повышением активности сывороточных аминотрансфераз // РЖГГК. - 2013. - Т.23. - №4. - С.45-68.

13.Маевская М.В. Хронические диффузные заболевания печени, вызванные алкоголем и вирусами гепатитов В и С: дисс. доктора мед. наук. Москва, 2006. 168 с.

14.Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей; под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Изд. дом «М. Вести», 2005. - С. 217— 223.

15. Наследов A.B. SPSS 19: профессиональный статистический анализ данных. Спб.: Питер, 2011.-399 с.

16. Пименов H.H., Чуланов В.П., Комарова C.B. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиол. и инфекцион. болезни. - 2012. - № 3. -С. 4-9.

17. Павлов А.И., Плюснин C.B., Хазанов А.И. Этиологические факторы циррозов печени с летальным исходом // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. - Т. 15. - № 2. - С. 68-72.

18. Садикова Н.В. Вирусные гепатиты В и С в Российской Федерации: количественные характеристики эпидемического процесса и значение лабораторных технологий в профилактике этих инфекций: дисс. доктора мед. наук. Москва, 2008. - 295 с.

19. Хазанов А.И. Острый лекарственный гепатит // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение; под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова. М., 2007. - Гл. 5.4. - С. 623-631.

20.Хазанов А.И., Плюснин C.B., Белякин С.А. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №1. - С.43-52.

21. Хазанов А.И., Румянцев О.Н., Калинин A.B. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени // Кремлевская медицина. - 2000. -№ 1.-С. 44-47.

22. Хазанов А.И., Плюснин C.B., Васильев А.П. Клинические особенности острых лекарственных гепатитов // РЖГГК. - 2009. - Т. 19. - №4. - С.31-40

23. Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Михайлов М.И. Современная характеристика острого и хронического гепатита С в России: Материалы международного симпозиума. Брест, 2011. - С. 184-186.

24. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. М., Издательский дом "Гэотар-мед", 2002. - 864 с.

25. Широкова E.H. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Consilium Medicum. - 2007. - Том 9. - № 7. - С.18-23.

26. Широкова E.H. Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика: дисс. доктора мед. наук. Москва, 2009. - 204 с.

27. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2010. - Т. 20. - № 6. - С. 4-60.

28. Яковлев A.A., Виноградова E.H., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты. СПб: НИИХ СПб ГУ, 2012. - 287 с

29. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золотаревский Б.В., Ивашкин В.Т. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. -2005. - Т. 15. - № 2. - С. 13-20.

30. Alter M J, Hadler SC, Judson FN et al. Risk factors for acute non-A, non-B hepatitis in the United States and association with hepatitis С virus infection // JAMA. - 1990. - Vol. 264. - P.2231-2235.

31. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P.62-65.

32. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period // Gastroenterology. - 2005.- Vol. 129. -P.512-521.

33. Baaten GG, Sonder GJ, Dukers NH. Population-based study on the seroprevalence of hepatitis A, B, and C virus infection in Amsterdam, 2004 // J Med Virol. - 2007.- Vol.79. - P.1802-1810.

34. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, Castiglione A, Croce LS, Tiribelli C, et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study // Hepatology. - 2007.- Vol.46. - P. 1387-1391.

35. Bell BP, Manos MM, Zaman A. The epidemiology of newly diagnosed chronic liver disease in gastroenterology practices in the United States: results from population-based surveillance // Am J Gastroenterol. - 2008 Nov. - Vol. 103(11). -P.2727-36;

36. Binder-Foucard F, Doffoel M, Velten M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in Bas-Rhin: analysis of all incident cases from 1990 to 1999 // Gastroenterol Clin Biol. - 2007. - Vol.31.- P.838-843.

37. Biour M, Ben Salem C, Chazouilleres O, Grange JD, Serfaty L, Poupon R. Drug-induced liver injury; fourteenth updated edition of the bibliographic database of liver injuries and related drugs // Gastroenterol Clin Biol. - 2004. - Vol.28. -P.720-759.

38. Bjornsson E, Jerlstad P, Bergqvist A, Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden // Scand J Gastroenterol. - 2005. - Vol.40. - P. 1095-1101.

39. Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J, Raknerud N, Stiris M, Bell H. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population // Scand J Gastroenterol. -1998.-Vol.33.-P.99-103.

40.Bosch FX, Ribes J, Diaz M, Cleries R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends // Gastroenterology. - 2004. - Vol.127. -P.5-16.

41. Caballeria L, Pera G, Auladell MA, Toran P. et al. Prevalence and factors associated with the presence of nonalcoholic fatty liver disease in an adult population in Spain // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol.22. — P.24-32.

42.Cadranel JF, Lahmek P, Causse X, Beilaiche G, Bettan L, Fontanges T, et al. Epidemiology of chronic hepatitis B infection in France: risk factors for significant fibrosis—results of a nationwide survey // Aliment Pharmacol Ther. -

2007.- Vol.26. -P.565-576.

43.Calori G, Lattuada G, Ragogna F, Garancini MP, Crosignani P, Villa M, et al. Fatty liver index and mortality: the Cremona study in the 15th year of follow-up // Hepatology. - 2011. - Vol.54. - P. 145-152.

44.Camoni L, Regine V, Salfa MC , Nicoletti G, Canuzzi P, Magliocchetti N, et al. Continued high prevalence of HIV, HBV and HCV among injecting and noninjecting drug users in Italy // Ann 1st Super Sanita. — 2010. - Vol.46. - P.59-65.

45. Card TR, Solaymani-Dodaran M, West J. Incidence and mortality of primary sclerosing cholangitis in the UK: a population-based cohort study // J Hepatol. -

2008. -Vol.48. - P.939-944.

46.Chalasani Naga, Younossi Zobair et al. The Diagnosis and Management of NonAlcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association, 2012.

47.Cozzolongo R, Osella AR, Elba S, Petruzzi J, Buongiorno G, Giannuzzi V, et al. Epidemiology of HCV infection in the general population: a survey in a southern Italian town // Am J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 104. - P. 2740-2746.

48.Cross TJ, Rizzi P, Horner M, Jolly A, Hussain MJ , Smith HM, et al. The increasing prevalence of hepatitis delta virus (HDV) infection in South London // J Med Virol. - 2008. - Vol.80. - P. 277-282.

49.Czarkowski MP, Bobel D. Hepatitis B in Poland in 2006 // Przegl Epidemiol. -2008. - Vol.62. - P. 317-324.

50.Czarkowski MP, Rosinska M. Hepatitis B in Poland in 2005 // Przegl Epidemiol. - 2007. - Vol.61. - P. 273-279.

51. Dal Maso L, Lise M, Zambon P, Crocetti E, Serraino D, Ricceri F, et al. Incidence of primary liver cancer in Italy between 1988 and 2002: an age-period-cohort analysis // Eur J Cancer. - 2008. - Vol.44. - P. 285-292.

52.Davis LG, Weber DJ, Lemon SM . Horizontal transmission of hepatitis B virus // Lancet. - 1989.-Vol.1.-P. 889-893.

53.De Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcia Rodriguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study // Br J Clin Pharmacol. - 2004. - Vol.58. - P. 71-80.

54.De Valle MB , Av Klinteberg V, Alem N, Olsson R, Bjornsson E. Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital out-patient hepatology clinic // Aliment Pharmacol Ther. - 2006. - Vol.24. - P. 1187-1195.

55.Delarocque-Astagneau E, Meffre C, Dubois F, Pioche C, Le Strat Y, Roudot-Thoraval F, et al. The impact of the prevention programme of hepatitis C over more than a decade: the French experience // J Viral Hepat. - 2010. - Vol.17. - P. 435-443.

56.Demetriou VL , van de Vijver DA, Hezka J, Kostrikis LG , Cyprus IN, Kostrikis LG . Hepatitis C infection among intravenous drug users attending therapy programs in Cyprus //J Med Virol. -2010. - Vol.82. P.263-270.

57.Deuffic-Burban S, Mathurin P, Valleron AJ. Modelling the past, current and future HCV burden in France: detailed analysis and perspectives // Stat Methods Med Res. - 2009. - Vol. 18. - P. 233-252.

58.Di Bisceglie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma // Hepatology. -1997.-Vol. 26.-P. 34-38.

59. Duberg AS, Torner A, Davidsdottir L, Aleman S, Blaxhult A, Svensson A, et al. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a

nationwide community-based register study // J Viral Hepat. - 2008. - Vol.15. -P. 538-550.

60. ELTR European Liver Transplantation Registy, 2010.

61.Erhardt A, Hoernke M, Heinzel-PIeines U, Sagir A, Gobel T, Haussinger D. Retrospective analysis of chronic hepatitis D in a West German University Clinic over two decades: migratory pattern, prevalence and clinical outcome // Z Gastroenterol. - 2010. - Vol. 48. - P. 813-817.

62.European Liver Patients Association. Report on hepatitis patient self-help in Europe; 2010.

63.Fabris P, Baldo V, Baldovin T, Bellotto E, Rassu M, Trivello R, et al. Changing epidemiology of HCV and HBV infections in Northern Italy: a survey in the general population // J Clin Gastroenterol. - 2008. - Vol. 42. - P. 527-532.

64.Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 35-50.

65.Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 // Eur J Cancer. - 2010. - Vol.46. - P. 765-781.

66.Fleming KM, Aithal GP, Solaymani-Dodaran M, Card TR , West J. Incidence and prevalence of cirrhosis in the United Kingdom, 1992-2001: a general population-based study // J Hepatol. - 2008. - Vol.49. - P. 732-738.

67. Freeman A J, Dore GJ , Law MG , Thorpe M, Von Overbeck J, Lloyd AR. et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection // Hepatology. - 2001. - Vol.34. - P. 809-816.

68.Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C, Smira G, Regep L. The prevalence and risk factors of hepatitis C virus infection in adult population in Romania: a nationwide survey 2006 - 2008 // J Gastrointestin Liver Dis. - 2010. - Vol.19. -P. 373-379.

69. Garcia-Fulgueiras A, Garcia-Pina R, Morant C, Garcia-Ortuzar V, Genova R, Alvarez E. Hepatitis C and hepatitis B-related mortality in Spain // Eur J Gastroenterol Hepatol. -2009. - Vol.21. - P. 895-901.

70.Gastaldelli A, Kozakova M, Hojlund K, Flyvbjerg A, Favuzzi A, Mitrakou A. et al. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population // Hepatology. - 2009. -Vol.49.-P. 1537-1544.

71.Ghany M. G., Strader D.B., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: an update // AASLD Practice Guideline update, 2009.

72.Gunnarsdottir SA, Olsson R, Olafsson S, Cariglia N, Westin J, Thjodleifsson B, et al. Liver cirrhosis in Iceland and Sweden: incidence, aetiology and outcomes // Scand J Gastroenterol. - 2009. - Vol.44. - P. 984-993.

73.Haj-Ali Saflo O, Hernandez Guijo JM. Cost-effectiveness of chronic hepatitis C treatment in Spain // Gastroenterol Hepatol. - 2009. - Vol. 32. - P. 472-482.

74.Haring R, Wallaschofski H, Nauck M, Dorr M, Baumeister SE, Volzke H. Ultrasonographic hepatic steatosis increases prediction of mortality risk from elevated serum gamma-glutamyl transpeptidase levels // Hepatology. - 2009. -Vol.50.-P. 1403-1411.

75.Hatzakis A, Wait S, Bruix J, Buti M, Carballo M, Cavaleri M, et al. The state of hepatitis B and C in Europe: report from the hepatitis B and C summit conference // J Viral Hepat. - 2011. - Vol.18 (Suppl 1). - P. 1-16.

76.Imhof A, Kratzer W, Boehm B, Meitinger K, Trischler G, Steinbach G, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver and characteristics in overweight adolescents in the general population // Eur J Epidemiol. - 2007. - Vol. 22. - P. 889-897.

77.Jauffret-Roustide M, Le Strat Y, Couturier E, Thierry D, Rondy M, Quaglia M, et al. A national crosssectional study among drug-users in France: epidemiology of HCV and highlight on practical and statistical aspects of the design // BMC Infect Dis.-2009.-Vol.9.-P. 113.

78.Jepsen P, Vilstrup H, Andersen PK, Lash TL, Sorensen HT. Comorbidity and survival of Danish cirrhosis patients: a nationwide population-based cohort study // Hepatology. - 2008. - Vol.48. - P. 214-220.

79.Jepsen P, Vilstrup H, Mellemkjaer L, Thulstrup AM, Olsen JH, Baron JA. et al. Prognosis of patients with a diagnosis of fatty liver-a registry-based cohort study // Hepatogastroenterology. - 2003. - Vol. 50. - P. 2101-2104.

80.Jepsen P, Vilstrup H, Sorensen HT. Alcoholic cirrhosis in Denmark - population-based incidence, prevalence, and hospitalization rates between 1988 and 2005: a descriptive cohort study // BMC Gastroenterol. - 2008. - Vol.8. - P. 3.

81.Kim WR, Brown RS Jr, Terrault NA, et al. Burden of liver disease in the United States: summary of a workshop // Hepatology. - 2002. - Vol.36. - P. 227-242

82.Larrey D, Pageaux GP. Drug-induced acute liver failure // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2005. - Vol.17. - P.141-143.

83.Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver// Semin Liver Dis. - 2002. - Vol.22. - P. 145-155.

84.Lindkvist B, Benito de Valle M, Gullberg B, Bjornsson E. Incidence and prevalence of primary sclerosing cholangitis in a defined adult population in Sweden // Hepatology. - 2010. - Vol.52. - P. 571-577.

85.Lindor Keith D., Gershwin M. Eric, Poupon Raoul et al. Primary Biliary Cirrhosis // AASLD Practice guidelines, 2009

86. Liu B, Balkwill A, Roddam A, Brown A, Beral V, Million Women Study C. Separate and joint effects of alcohol and smoking on the risks of cirrhosis and gallbladder disease in middle-aged women // Am J Epidemiol. - 2009. — Vol.169. -P. 153-160.

87.Lok Anna S. F., McMahon B. J. Chronic Hepatitis B: Update 2009 // AASLD Practice Guideline update, 2009.

88. Manns Michael P., Czaja Albert J., Gorham James D. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis // AASLD Practice guidelines, 2010

89. Marcellin P, Pequignot F, Delarocque-Astagneau E, Zarski JP , Ganne N, Hillon P, et al. Mortality related to chronic hepatitis B and chronic hepatitis C in France: evidence for the role of HIV coinfection and alcohol consumption // J Hepatol. -2008. - Vol.48. - P. 200-207.

90.Martin Blachier, Henri Leleu, Markus Peck-Radosavljevic, Dominique-Charles Valla, Françoise Roudot-Thoraval. The Burden of liver disease in Europe. A review of available epidemiological data, 2013.

91. McDonald SA, Hutchinson S J , Bird SM , Mills PR , Hayes P, Dillon JF , et al. Excess morbidity in the hepatitis C-diagnosed population in Scotland, 1991-2006 // Epidemiol Infect. - 2011. - Vol.139. - P. 344-353.

92.Meffre C, Le Strat Y, Delarocque-Astagneau E, Dubois F, Antona D, Lemasson JM, et al. Prevalence of hepatitis B and hepatitis C virus infections in France in 2004: social factors are important predictors after adjusting for known risk factors // J Med Virol. - 2010. - Vol.82. - P. 546-555.

93.Mota A, Areias J, Cardoso MF . Chronic liver disease and cirrhosis among patients with hepatitis B virus infection in northern Portugal with reference to the viral genotypes // J Med Virol. - 2011. - Vol.83. - P. 71-77.

94.Muhlberger N, Schwarzer R, Lettmeier B, Sroczynski G, Zeuzem S, Siebert U. HCV-related burden of disease in Europe: a systematic assessment of incidence, prevalence, morbidity, and mortality // BMC Public Health. - 2009. - Vol.9. - P. 34.

95.Myszor M., James OF. The epidemiology of primary biliary cirrhosis in northeast England: an increasingly common disease? // Q J Med. - 1990. - Vol.75. -P. 377-385.

96.Nardone A, Anastassopoulou CG, Theeten H, Kriz B, Davidkin I, Thierfelder W, et al. A comparison of hepatitis B seroepidemiology in ten European countries // Epidemiol Infect.-2009.-Vol.137.-P. 961-969.

97.Neal KR., Trent Hepatitis CSG, Ramsay S, Thomson BJ, Irving WL . Excess mortality rates in a cohort of patients infected with the hepatitis C virus: a prospective study // Gut. - 2007. - Vol.56. - P. 1098-1104.

98.Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference // Hepatology. - 2003. - Vol.37. - P. 12021219.

99. O'Shea Robert S., Dasarathy Srinivasan, Arthur J. McCullough. Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology // Alcoholic Liver Disease, Hepatology, 2010.

100. Papaevangelou V., Hadjichristodoulou C., Cassimos DC. , Pantelaki K., Tzivaras A., Hatzimichael A. et al. Seroepidemiology of hepatitis B in Greek children 6 years after the implementation of universal vaccination // Infection. -2008.-Vol.36.-P. 135-139.

101. Parkin DM, Bray F., Ferlay J., Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000 // Int J Cancer. - 2001. - Vol. 94. - P. 153-156.

102. Parna K., Rahu K. Dramatic increase in alcoholic liver cirrhosis mortality in Estonia in 1992-2008 //Alcohol. - 2010. - Vol.45. - P. 548-551.

103. Piccolo P, Lenci I, Telesca C, Di Paolo D, Bandiera F, De Melia L, et al. Patterns of chronic hepatitis B in Central Italy: a cross-sectional study // Eur J Public Health. - 2010. - Vol. 20. - p. 711-713.

104. Pitigoi D, Rafila A, Pistol A, Arama V, Molagic V, Streinu-Cercel A. Trends in hepatitis B incidence in Romania, 1989-2005 // Euro Surveill. - 2008. -Vol.13.-P. 23-27.

105. Pla X., Vergara M., Gil M., Dalmau B., Cistero B., Bella RM., et al. Incidence, prevalence and clinical course of primary biliary cirrhosis in a Spanish community // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2007. - Vol. 19. - P. 859-893.

106. Poynard T, Lebray P, Ingiliz P, Varaut A, Varsat B, Ngo Y, et al. Prevalence of liver fibrosis and risk factors in a general population using noninvasive biomarkers (FibroTest) // BMC Gastroenterol. — 2010. - Vol. 10. — P. 40.

107. Primo J, Maroto N, Martinez M, Anton MD, Zaragoza A, Giner R, et al. Incidence of adult form of autoimmune hepatitis in Valencia (Spain) // Acta Gastroenterol Belg. - 2009. - Vol.72. - P. 402-406.

108. Quoilin S, Hutse V, Vandenberghe H, Claeys F, Verhaegen E, De Cock L, et al. A population-based prevalence study of hepatitis A, B and C virus using oral fluid in Flanders, Belgium // Eur J Epidemiol. - 2007. - Vol.22. - P. 195202.

109. Radu C, Grigorescu M, Crisan D, Lupsor M, Constantin D, Dina L. Prevalence and associated risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in hospitalized patients // J Gastrointestin Liver Dis. - 2008. - Vol. 17. - P. 255-260.

110. Rautiainen H, Salomaa V, Niemela S, Karvonen AL, Nurmi H, Isoniemi H, et al. Prevalence and incidence of primary biliary cirrhosis are increasing in Finland // Scand J Gastroenterol. -2007. - Vol. 42. - P. 1347-1353.

111. Rehm J, Taylor B, Mohapatra S, Irving H, Baliunas D, Patra J, et al. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis // Drug Alcohol Rev. - 2010. - Vol. 29. - P. 437-445.

112. Sagnelli E, Stroffolini T, Mele A, Imparato M, Almasio PL, Italian Hospitals' Collaborating G. Chronic hepatitis B in Italy: new features of an old disease-approaching the universal prevalence of hepatitis B e antigen-negative cases and the eradication of hepatitis D infection // Clin Infect Dis. - 2008. -Vol.46.-P. 110-113.

113. Salleras L, Dominguez A, Bruguera M, Plans P, Costa J, Cardenosa N, et al. Declining prevalence of hepatitis B virus infection in Catalonia (Spain) 12 years after the introduction of universal vaccination // Vaccine. - 2007. - Vol. 25. -P. 8726-8731.

114. Salleras L, Dominguez A, Bruguera M, Plans P, Espunes J, Costa J, et al. Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in pregnant women in Catalonia (Spain) // J Clin Virol. - 2009. - Vol. 44. - p. 329-332.

115. Sandahl TD, Jepsen P, Thomsen KL, Vilstrup H. Incidence and mortality of alcoholic hepatitis in Denmark 1999-2008: a nationwide population based cohort study // J Hepatol. - 2011. - Vol. 54. - P. 760-764.

116. Sanitaire IdV. Prevalence of hepatitis B and Hepatitis C in France, 2004.

117. Sartorio A, Del Col A, Agosti F, Mazzilli G, Bellentani S, Tiribelli C. et al. Predictors of non-alcoholic fatty liver disease in obese children // Eur J Clin Nutr. - 2007. - Vol. 61.-P. 877-883.

118. Schiano TD. Hepatotoxicity and complementary and alternative medicines // Clin Liver Dis. - 2003. - Vol. 7. - P. 453-473.

119. Schvarcz R, Johansson B, Nystrom B, Sonnerborg A. Nosocomial transmission of hepatitis C virus // Infection. - 1997. - Vol. 25. - P. 74-77.

120. Schvarcz R, Nystrom B, Oksanen A, Sonnerborg A. Prevention of nosocomial transmission of hepatitis C virus // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 190.

121. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 451-455.

122. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, risk factors, and screening // Semin Liver Dis. - 2005. - Vol. 25. - P. 143-154.

123. Soderberg C, Stal P, Askling J, Glaumann H, Lindberg G, Marmur J. et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up//Hepatology.-2010.-Vol. 51.-P. 595-602.

124. Springer J, Cauch-Dudek K, O'Rourke K, Wanless IR, Heathcote EJ. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis // Am J Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94. - P. 47-53.

125. Stedman C. Herbal hepatotoxicity. Semin Liver Dis 2002;22:195-206.

126. Suzuki A, Andrade RJ, Bjornsson E, Lucena MI, Lee WM, Yuen NA. et al. Drugs associated with hepatotoxicity and their reporting frequency of liver adverse events in VigiBase: unified list based on international collaborative work //Drug Saf.-2010.-Vol. 33.-P. 503-522.

127. Sweeting MJ, De Angelis D, Brant LJ, Harris HE, Mann AG, Ramsay ME. The burden of hepatitis C in England // J Viral Hepat. - 2007. - Vol. 14. - P. 570576.

128. Torre F, Basso M, Giannini EG, Feasi M, Boni/S, Grasso A, et al. Clinical and virological survey of patients with hepatitis B surface antigen in an Italian region: clinical considerations and disease burden // J Med Virol. - 2009. - Vol. 81.-P. 1882-1886.

129. Van Damme P. Hepatitis B: vaccination programmes in Europe-an update // Vaccine. - 2001. - Vol. 19. - P. 2375-2379.

130. Werner M, Prytz H, Ohlsson B, Aimer S, Bjornsson E, Bergquist A, et al. Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study // Scand J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43. - P. 1232-1240.

131. WHO. European Status Report on Alcohol, Tobacco and Health: World Health Organization. Regional Office for Europe, 2010.

132. Williamson RM, Price JF, Glancy S, Perry E, Nee LD, Hayes PC, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis and nonalcoholic Fatty liver disease in people with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study // Diabetes Care.-2011.-Vol. 34.-P. 1139-1144.

133. Yu MC, Yuan JM. Environmental factors and risk for hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 72-78.

134. Zacharakis G, Kotsiou S, Papoutselis M, Vafiadis N, Tzara F, Pouliou E, et al. Changes in the epidemiology of hepatitis B virus infection following the implementation of immunisation programmes in northeastern Greece // Euro Surveill. - 2009. — Vol. 14. - P. 14-19.

135. Zatonski W, Prabhat J. The health transformation in Eastern Europe after 1990: a second look /Warsaw Cancer Center and Institute of Oncology, 2000.

136. Zatonski WA, Sulkowska U, Manczuk M, Rehm J, Boffetta P, Lowenfels AB, et al. Liver cirrhosis mortality in Europe, with special attention to Central and Eastern Europe//Eur Addict Res.-2010.-Vol. 16.-P. 193-201.

137. Zois CD., Baltayiannis GH., Bekiari A., Goussia A., Karayiannis P., Doukas M. et al. Steatosis and steatohepatitis in postmortem material from Northwestern Greece // World J Gastroenterol. -2010. - Vol. 16. - P. 3944-3949.