Клиническое значение контроля за системой гемостаза в процессе ведения больных опухолями яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Чабров, Андрей Михайлович

• Чабров, Андрей Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чабров, Андрей Михайлович

Введение . стр.

Глава I Нарушения гемостаза и тромбогеморрагические осложнения у больных опухолями яичников (обзор литературы). стр.

Глава II Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования. стр.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток

2.2. Методы исследования. стр.

Глава III Сравнительная оценка изменений в системе гемостаза при доброкачественных и злокачественных опухолях яичников. стр.

Глава IV Клинико-гемостазиологические особенности больных раком яичников, получавших химиотерапию. стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение контроля за системой гемостаза в процессе ведения больных опухолями яичников»

Проблема профилактики тромбозов, тромбоэмболии и тромботических осложнений продолжает оставаться весьмя актуальной для всей клинической медицины. Особое значение она имеет дпя акушерства, онкологии и онкогине-кологии По данным различных источников мировой литературы [2, 3, 31, 54, 185] в среднем у 5% больных злокачественными носообразованиями репродуктивных органов развивается тромбоз глубоких вен. Однако учитывая, что меньше 55% тромботических осложнений имеют клинические проявления, истинная частота г. ромботических осложнений может быть гораздо выше. Кроме того, химиотерапия и другие факторы риска как менопаузальный статус, ожирение, хирургическое вмешательство, а также генетически обусловленная и приобретенная формы тромбофилии (АФС, ГИТ 2 и пр.) способствует реализации тромботических осложнений [5, 53, 66].

Так как существующий на сегодняшний день мониторинг больных злокачественными новообразованиями с помощью рутинных коагуляционных тестов не выявляет риск развития тромбоза глубоких вен во время химиотерапии и в послеоперационном периоде, необходимо проведение специальных тестов на выявление молекулярных маркеров тромбофилии еще до начала химиотерапии и/или предстоящей операции с целью эффективной профилактики тромботических осложнений.

Благодаря успехам в области клинической фармакологии появилась возможность клинической апробации и применения новых, более эффективных препаратов с учетом патогенеза тромботических осложнений у больных раком яични.;ов.

К таким препаратам безусловно следует отнести низкомолекулярный гепарин, который, с одной стороны более эффективно, чем высокомолекулярный гепарин, индуцирует образование ингибитора внешнего пути свертывания, что чрезвычайно важно у онкогинекологических больных, у которых отмечается преимущественно активация внешнего пути свертывания в результате выбрасывания в кровь тромбопластиновых субстанций, которыми чрезвычайно богата опухолевая ткань. С другой стороны, многие муцин-содержащие опухоли обладают субстанциями, напрямую активизирующие 1 Ой фактор свертывания крови. Учитывая же преимущественно анти 10а-эффект низкомолекулярного гепарина, его применение представляется также патогенетически оправданным.

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость поиска оптимальных режимов профилактики тромботических осложнений у онкогинекологиче-ских больных, в частности, у больных опухолями яичников, в том числе перенесших химиотерапию.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является совершенствование принципов профилактики тромботических осложнений в периоперационном периоде в больных опухолями яичников.

Для достижения поставленной цели намечены следующие задачи:

1. Изучить особенности функционирования системы гемостаза у больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников.

2. Изучить особенности функционирования системы гемостаза у больных злокачественными опухолями яичников в процессе химиотерапии.

3. С помощью современных молекулярных методов диагностики изучить структуру тромбофилических состояний у больных опухолями яичников.

4. Обосновать необходимость противотромботической терапии у больных опухолями яичников и разработать принципы эффективной профилактики тромбоэмболических осложнений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в России проведено исследование, посвященное изучению особенностей функционирования системы гемостаза у больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников. Изучены механизмы тромботических состояний у больных раком яичников, в том числе перенесших химиотерапию.

Кроме того, проведено исследование, посвященное изучению особенностей профилактики тромботических осложнений как в процессе химиотерапии, так и при сочетании химиотерапии и оперативного лечения. При этом будет изучен весь спектр возможных тромботических расстройств: иммунные (АФС), медикаментозно-обусловленный тромбоз), генетические тромбофилии и пр.

Выявлены группы риска как тромбоза так и геморрагий, с учетом формы ДВС научно обоснованы особенности предоперационной подготовки и послеоперационного ведения больных опухолями яичников.

Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии ТАТ, Р1+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля эффективности проводимой антикоагулянт-ной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенные исследования показали, что у больных опухолями яичников имеет место тромбофилическое состояние, связанное с хронической активацией системы гемостаза: в 100% случаев при злокачественных процессах и в 33% случаев при доброкачественных опухолях.

Выявление тромбофилических состояний необходимо в предоперационном периоде, а также перед- и в процессе химиотерапии, обладающей помимо циторедуктивного эффекта, ятрогенным протромботическим эффектом на эндотелий.

Патогенетически обоснованное применение нефрагментированного и фрагментированного (низкомолекулярного) гепаринов снижает тромбогенный потенциал и риск тромбозов в послеоперационном периоде.

В условиях выявления декомпенсированных форм ДВС-синдрома в предоперационном периоде обоснована профилактика геморрагических интраопе-рационных осложнений заместительной терапией свежезамороженной плазмой.

Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и высокой эффективности медикаментозной профилактики тромботических осложнений у больных опухолями яичников с целью улучшения им качества медицинской помощи.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных злокачественными опухолями яичников на всех стадиях заболевания развивается явное или скрытое тромбофилическое состояние.

2. У больных доброкачественными опухолями яичников скрытая тромбофилия связана с сопутствующими заболеваниями, а не с основным заболеванием.

3. Химиотерапия у больных раком яичников наряду с положительным циторе-дуктивным эффектом обладает ятрогенным влиянием, повреждая эндотелий и способствуя поддержанию тромбофилического состояния.

4. Контроль системы гемостаза в процессе ведения больных опухолями яичников является важнейшим условием для идентификации систем выраженности тромбофилии, оценки эффективности противотромботической профилактики в послеоперационном периоде и своевременного предотврощения геморрагических и тромботических осложнений.

5. Применение НМГ в послеоперационном периоде у больных опухолями яичников является эффективным методом для снижения риска возникновения тромбозов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты исследования и основные рекомендации вытекающие из них используются в практической работе гинекологического отделения ОКД №1 Комитета Здравоохранения г. Москвы, в отделении гинекологии ГКБ №67, в 5й гинекологической больнице.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медикопрофилактического факультета ММА им.Сеченова, врачей родильного дома №67, врачей гинекологического отделения ОКД № 1.

Работа выполнена в ММА им.Сеченова.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученный результатов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Чабров, Андрей Михайлович

ВЫВОДЫ:

1. Контроль системы гемостаза в процессе ведения больных опухолями яичников позволяет идентифицировать степень выраженности тромбофилии, оценить эффективность противотромботической профилактики в послеоперационном периоде и в процессе химиотерапии, а также предотвратить геморрагические и тромботические осложнения.

2. У больных злокачественными опухолями яичников на всех стадиях заболевания развивается состояние скрытой тромбофилии, характеризующееся высоким содержанием прямых маркеров тромбофилии - комплексов TAT, фрагментов 1+2 протромбина (F 1+2) и Д-димера.

3. В отличие от больных злокачественными опухолями, у 35% больных доброкачественными опухолями яичников обнаруживается скрытая тробофи-лия, как правило, она менее выражена и связана с сопутствующими факторами риска тромбоза.

4. У больных 1-11 стадией рака яичников, в предоперационном периоде, как правило, обнаруживается хроническая форма ДВС-синдрома с реальной гиперкоагуляцией и/или гиперагрегацией тромбоцитов.

5. У 33% больных раком яичьиков III стадии наблюдается волнообразное течение ДВС-синдрома с коагулопатией и/или тромбоцитопатией потребления, что клинически маскирует тромбофилию.

6. Химиотерапия у больных раком яичников III-IV стадии сопровождается снижением уровней прямых маркеров тромбинообразования TAT и Fl+2, что, вероятно, связано с уменьшением поступления в кровоток тромбо-пластических субстанций в результате циторедуктивного эффекта. В то же время отмечаются признаки повреждения эндотелия и угнетения фибри-нолиза.

7. В случаях предоперационного выявления коагулопатии потребления заместительная терапия свежезамороженной плазмой непосредственно перед операцией позволила предотвратить интра- и послеоперационные геморрагические осложнения.

8. Дифференцированный подход к назначению нефракционированного и фракционированного гепаринов в пред- и послеоперационном периодах способствовал снижению содержания прямых маркеров тромбофилии TAT и Fl+2 и позволил избежать тромботических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Больные злокачественными опухолями яичников представляют группу высокого риска тромботических осложнений в послеоперационном периоде, включая и больных перенесших и химиотерапию.

2. При ведении больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников необходимо:

А) оценка семейного тромботического анамнеза с целью проведения своевременных исследований на предмет генетически обусловленной тромбофилии;

Б) оценка акушерского и личного тромботического анамнеза с целью проведения исследований на предмет приобретенной тромбофилии - ан тифосфолипидного синдрома.

3. С целью выявления скрытых форм тромбофилии перед операцтивным вмешательством больным доброкачественными и злокачественными опухолями яичников показано определение маркеров тромбофилии: комплексов ГТА,

F |+2 протромбина, продуктов деградации фибрина/фибриногена (в особенности Д-димера), растворимых комплексов мономеров в фибрине.

4. Всем больным опухолями яичников, включая перенесших химиотерапию, показана послеоперационная профилактика низкомолекулярным гепарином. Лабораторными критериями эффективности которой являются снижение уровня маркеров тромбофилии: TAT, F,^, Д-димер.

5. Перед оперативным вмешательством у больных опухолями яичников наряду с выявлением скрытых маркеров тромбофилии, необходимо проведение общеоценочных тестов (АЧТВ, АВР, уровень фибриногена, количество тромбоцитов) для выявления коагулопатии потребления и заместительной терапии свежезамороженной плазмой с целью профилактики интра- и послеопе-рацонных геморрагических осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чабров, Андрей Михайлович, 2003 год

1. Артамонов B.C., Глущенко И.В. //Клиническое значение определения продуктов распада фибриноген/фибрин у больных опухолями яичников.// Клинические аспекты внутрисосудистого свертывания крови. Киев, 1982.-192-196.

2. Балуда В.П. с соавт. Профилактика тромбозов. Саратов, 1992.

3. Баркаган З.С. //Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий.// Пр. гем. и пер. кр. 1996, №3, 515.

4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и тромбозы. М.Медицина, 1988 528с.

5. Баркаган З.С. //Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных.// Тер. Архив 1997, №7, 65-67.

6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. М.: Медицина, 1989.

7. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л., Чкуасели Г.Т., Максимов С.Я., Вишневский A.C., Рыбин Е.П., Урманчеева А.Ф. Новые подходы к лечению гинекологического рака. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1993.

8. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. -Минск, Вышэйшая школа, 1994.

9. Воробьев П.А. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. М. Нью-диамед-АО, 1994-32 с.

10. Ю.Голобородько О.П., Веремеенко К.Н. //Активаторы плазминогена в клетках злокачественных опухолей.// Эксперим. онкология, 1982, том 4, №1, 3-7.

11. И.Горбунова В.А. //Лекарственное лечение рака яичников: стандарты и перспективы.// Consilium-medicum, том 3, 2001, №1.

12. З.Грачева Л. //Мукоцеллюлярная карцинома яичников и овариальные метастазы рака молочной железы.// РМЖ, 1998, том 6, №1.

13. Данилова А.Б. с соавт.//Нарушения системы свертывания крови у онкологических больных.// Вопросы онкологии, 1998 г, 44, №1, 12-18.

14. Жуковская Е.С. //Влияние противоопухолевых препаратов на систему гемостаза онкобольных.// Вопросы онкологии, 1980, том 26, №9, 22-27.

15. Капацинский Е.В. //Профилактика тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.// Сов. медицина, 1983, №4, 69-72.

16. Кулинич С.И., Шипкова Л.Ш., Черняк Е.В., Логунов В.А., Харченко Н.П. //Опухоли яичников: эпидемиология, диагностика, лечение.// Consilinm-medicum, том 1, 1999, №3.

17. Лычев В.Г. Диагностика и лечение ДВС крови.-М., Медицина, 1993 155.

18. Маджуга A.B., Соловьева Е.А.„ Сомонова О.В., Елизарова А.Л. Диагностика операционных коагулопатических кровотечений у онкологических боль-ных.//Вопр онкол 1990, №4, 85-89.

19. Маджуга А. В., Сомонова О. В., Елизарова А. Л., Астахова В. М., Кормош Ы. Г. //Состояние системы гемостаза у больных раком яичников// Клиническая лабораторная диагностика 2000, №10, 43-49.

20. Макацария А.Д., Мищенко АЛ. //Диагностика претромботических состояний в клинической практике.// Сов. мед. 1982, №6, 56-60.

21. Малежик Л.П., Альфонсов В.В. //К патогенезу нарушений гемостаза при злокачественных новообразованиях.// Вопр. онкологии 1984, том 30, №4, 4347.

22. Павловский Д.П. //Тромбогеморрагический синдром у онкологических больных.//Клин. мед. 1981, том 59, №5, 16-20.

23. Поддубная И.В. //Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы).// РМЖ, 1998, тем 6, № 10.

24. Российский консенсус. Профилактика послеоперационных венозных тром-боэмболических осложнений. Consilium-Medicum 2000, т. 2, № 4

25. Савельев ВМ. Профилактика послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Consilium-Medicum 2000;т.2;№4.

26. Селезнева Н.Д., Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Савченко В.Ф. ПО применении малых доз гепарина для профилактики послеоперационных тромбо-гических осложнений у гинекологических больных.// Акуш. и гинек., 1982, №1 1, 27-29.

27. Серов В.П., Макацария А.Д. Тромбогические и геморрагические осложнения в акушерстве. М., 1987.

28. Тамарин И.В. Мононуклеарные фагоциты, сиситема гемостаза и синдром внутрисосудистого свертывания крови.//Тер арх 1986, №9, 130-137.

29. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. М., Медицина, 1983 - 239.

30. Трапезников H.H., Аксель Е.М., Бармина Н.М. //Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России в 1996 г.// РМЖ, 1998, том 6, № 10.

31. Тюляндин A.C. Рак яичников. Москва, 1996.

32. Ферстаге М., Фермилен Ж. Тромбозы. Пер. с англ. М., Медицина, 1986 -328.

33. Харитонова Т.В. //Опухоли яичников: клинические проблемы.// РМЖ, 1998, том 6, № 10.

34. Adamson L.V., Hanf V., Mittman S.G. et al. Release of Anti-PAF-Binding Human Ovarian Cnacer Cells in Culture. Anticancer research 12:293-296 (1992).

35. Agnelli G. Venous thromboembolism and cancer: A two-way clinical assosiation. Thromb Haemost 1997; 78: 117-120

36. Amengual O., Atsumi Т., Khamashata MA, Hughes GR. The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1998 Feb;79(2):276-281.

37. Asakura H., Kamikubo Y., Goto A., et al. Role of tissue factor in disseminated intravascular coagulation. Thromb Res 1995;80:217-224.

38. Baron J A, Gridley G, Weiderpass E. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351:1077-1080.

39. Bastida E. The metastatic cascade: potential approaches for the inhibition of metastasis. Semin Thromb Hemost 1988;14:66-72.

40. Bayer WI, Bodensteiner DC, Tilzer LL, et al. Use of platelets and other transfusion products in patients with malignancy. Semin Thromb Hemost 1992;18:380-391.

41. Bell WR, Starksen NF, Tong S, Porterfield JK. Trousseau's syndrome. Devastating coagulopathy in the absence of heparin. Am J Med 1985 0ct;79(4):423-30.

42. Bell WR. The fibrinolytic system in neoplasia. Semin Thromb Hemost 1996;22(6):459-78.

43. Bertomeu MC, Gallo S, Lauri D. Chemotherapy enhances endothelial reactivity to platelets. Clin Expl Metastasis 1990;8:511-518

44. Bick RL. Clinical implications of molecular markers in hemostasis and thrombosis. Semin Thromb Hemost 1984;10:290-293.

45. Bick RL, Baker WF. Antiphospholipid and thrombosis syndromes. Semin Thromb Hemost 1994;20( 1 ):3-l 5.

46. Bick RL. Coagulation abnormalities in malignancy: A review. Semin Thromb Hemost 18:353-372,1992

47. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation: objective criteria for diagnosis and management. Med Clin North Am 1994;78:511.

48. Boehme MW, Deng Y, Raeth U, et al. Release of thrombomodulin from endothelial cells by concerted actions of TNF-alpha and neutrophils: in vivo and in vitro studies. Immunology 1996;87:134-140.

49. Bolan CD, Alving BM. Recurrent venous thrombosis and hypercoagulable states. Am Fam Physician 1991 ;44(5): 1741 -1751.

50. Bona RD, Sivjee KY, Wallace DM. The efficacy and safety of oral anticoagulation in patients with cancer. Thromb Haemost 1995;74:1055-1058.

51. Boneu B, Bugat R, Eche N, Sie P. Exhausted platelets in patients with malignant solid tumors without evidence of active consumption coagulopathy. Eur J Cancer Clin Oncol 1984;20:899-903.

52. Brighton TA, Chesterman NC. Antophospholipid antibodies and thrombosis. Baillieres Clin Haematol 1994;7(3):541-557.

53. Cabre F, Tost D, Suesa N et al. Synthesis and release of platelet activation factor and eicosanoids in human endothelial calls induced by different agonists. Agents and Actions 1993;38:212-219.

54. Callander NS, Varki N, Rao LV. Immunohistochemical identification of tissue factor in solid tumors. Cancer 1992;70:1194-1201.

55. Camerer E, Kolsto AB, et al. Cell biology of tissue factor: the principal initiator of blood coagulation. Thromb Res 1996;81:1-41.

56. Canney PA, Wilkinson PM. Pulmonary embolism in patients receiving chemotherapy for advanced ovarian cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1985;21:585.

57. Canobbio L, Fassio T, et al. Hypercoagulable state induced by cytostatic drugs in stage II breast cancer patients. Cancer 1986;58:1032-1036.

58. Caslen B, Bossmar T, Lccander I, Astedt B. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors in blood and tumor fluids of patients with ovarian cancer. Eur J Cancer 1994;30A(9): 1302-9.

59. Cavanaugh P, Sloane B, Honn K. Role of the coagulation system in tumor-cell induced platelet aggregation and metastasis. Haemostasis 1998;18:37-46.

60. Clagget GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients. Ann Surg 1988;208:227-240.

61. Clarke-Pearson DL. Prevention of venous thromboembolism in gynecological surgery patients. Curr Opin Obstet Gynecol 1993 Feb;5(l):73-9.

62. Clarke-Pearson DL, Coleman RE, Synan IS, Hinshaw W, Creasman WT. Venous thromboembolism prophylaxis in gynecological oncology: a prospective, controlled trial of low-dose heparin. Am J Obstet Gynecol 1983 Mar I; 145( 5 ):606-13.

63. Collen A, Smorenburg SM, Peters E, et al. Unfractionated and low molecular weight heparin affect fibrin structure and angiogenesis in vitro. Canccr Res 2000 Nov !;60(21):6196-200.

64. Colucci M, Balconi G, et al. Cultured human endothelial cells generate tissue factor in response to endotoxin. J Clin Invest 1983;71:1893-1896

65. Constantini V, Zacharski LR, et al. Occurrence of compounds of fibrinolysis pathways in situ in neoplastic and nonneoplastic breast tissue. Cancer Res 1991 ;1:354

66. Constantini V, Zacharski LR. Fibrin and cancer. Thromb Haemost 1993;69:406.

67. Constantini V, De Monte P, Cazzato AO, et al. Systemic thrombin generation in cancer is correlated with extrinsic pathway activation. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:79-84.

68. De Jaco P, Asselain B, Orlandi C. Evaluation of circulating tumor necrosis factor-alpha in patients with gynecological malignancies. Int J Cancer 1991 ;48:375-378.

69. Den Ouden M, Ubachs JMH, Stoot JEGM, et al. Thrombin-antithrombin III and D-dimer plasma levels in patients with benign or malignant ovarian tumors. Scand J Clin Lab Invest 1998;58:555.

70. Derksen RH, de Groot PG, Kater L, Nieuwenhuis HK. //Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long-term anticoagulant treatment.//Ann Rheum Dis 1993;52(9):686-692.

71. Desroys du Roure F, Louvet C, de Grammont A, et al. //Detectiion of ovarian adenocarcinoma in the occasion of cerebrovascular complication associated with consumption coagulopathy.//Rev Med Interne 1994;15(1):48-51.

72. Donati MB. Cancer and thrombosis: from Phlegmasia alba dolens to transgenic mice. Thromb Haemost 1995 Jul;74(l):278-81.

73. Dvorak HF. Thrombosis and cancer// Hum Pathol 1987;18:275-284.

74. Edwards RL, Rickles FR. Haemostatic alteration in cancer patients.// Hemostatic Mechanisms and Metastasis. Boston, 1984:384.

75. Edwards RL, Rickles FR, Moritz TE. Abnormalities of blood coagulation in patients with cancer. Am J Clin Pathol 1987;88:596-602.

76. Edwards RL, Klaus M, Mathews E. Heparin abolishes the chemotherapy induced increase in plasma fibrinopeptid A levels. Am J Med 1990;89:25.

77. Edwards RL, Silver J, Rickles FR. Human tumor procoagulants: registry of the subcommittee on haemostasis and malignancy, etc. Thromb Haemost 1993;69:205-213.

78. El Bouhmacli A, LalTargue F, Brun JF. Aggregability and disagregability of erythrocytes in women suffering from ovarian cancer: evidence for an increased disaggregation threshold. Clin Hemorheol Microcirc 2000;22(2):91-7.

79. Falanga A, Rickles FR, Barburi T, et al. Guidelines for clotting studies in cancer patients. Thromb Haemost 1993;70:540.

80. Falanga A, Ofosu FA, Cortelazzo S, et al. Preliminary study to identify cancer patients at high risk of venous thrombosis following major surgery. Br J Haematol 1993;85:745-750.

81. Falanga A, Ofosu FA, Delaini F, et al. The hypercoagulable state in cancer patients: evidence for impaired thrombin inhibition. Blood Coagul Fibrinolysis Suppl 1994; 1:S 19-23.

82. Falanga A. Mechanisms of hypercoagulation in malignancy and during chemotherapy. Flaemostasis 1998;28 Suppl 3:50-60.

83. Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Semin Thromb Heam 1999;25:173-182.

84. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995;1:27-31.

85. Folkman J. Tumor angiogenesis and tissue factor. Nat Med 1996;2:167-168.

86. Francis JL. Flaemostasis and Cancer. Med Lab Sci 1989;46:331-346.

87. Frost P, Hart 1, Kerbel R. The hemostatic system in malignancy. Cancer Metastasis Rev 1992; 11:223-234.

88. Gallus AS, Hirsh J. Prevention of venous thrombosis with small subcutaneous doses of heparin. JAMA 1976;235:1980-1982.

89. Gaducci A, Biacchi U, Marrai R, et al. Pretreatment plasma levels of fibrinopeptide-1 (FPA), D-dimer (DD), and von Willebrand factor (vWF) in patients with ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1994;53:352.

90. Gaducci A, Biacchi U, Marrai R, et al. Preoperative D-dimer plasma assay is not a predictor of clinical outcome for patients with advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997;66:85.

91. Gerdin B, Saldeen T. Effect of fibrin degradation products on microvascular permeability. Thromb Res 1995; 13:995.

92. Girolami A. Low molecular weight heparins in clinical practice: unsolved or partially solved problems. Arch Inst Cardiol Mex 1998 Jan-Feb;68(l):69-76.

93. Goad KE, Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996;10:457-484.

94. Goodnough LT, Saito H, et al. Increased incidence of thromboembolism in stage IV breast cancer patients treated with five drugs chemotherapy regimen. Cancer 1984;54:1264.

95. Gordon SG. Cancer cell procoagulants and their role in malignant disease. Semin Thromb Hemost 1992;18:424-433.

96. Gorelik E. Protective effect of fibrin on tumor metastases. Fibrinolysis 1992; 6 (Suppl 1 ):35-38.

97. Gouin-Thibault I, Samama MM. Laboratory diagnosis of the thrombophilic state in cancer patients. Semin Thromb Haem 1999;25:167-172.

98. Greczy CL. Cellular mechanisms for the activation of blood coagulation. Int Rev Cytol 1994; 152:49.

99. Green KB, Siverstein RL. Hypercoagulability in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996;10:499-530.

100. Green D, Maliekel K, Sushko E. Activated protein C resistance in cancer patients. Haemostasis 1997;27:112-118.

101. Graf AH, Traun H, Staudach A. Risk and prevention of thromboembolism complications in gynecologic malignancies. Gynacol Geburt Rund 1996;36( 1 ):37-9.

102. Gralnick HR. Von Willcbrand factor, integrins and platelets: their role in cancer. J Lab Clin Med 1992; 119:444-447.

103. Gringani G, Jameson GA. Platelets in tumor metastasis. Blood 1988;71:844-849.

104. Haas S. Limitaions of established antithrombotic strategies. Blood Coagul Fibrinolysis 1999 Aug; 10 Suppl 2:S11-8.

105. Haas S. Low molecular weight heparins in the prevention of venous thromboembolism in nonsurgical patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25 Suppl 3:101-5.

106. Hajar KA. Cellular receptors in the regulation of plasmin generation. Thromb Haemost 1995;74:294.

107. Harlap S. The epidemiology of ovarian cancer. In: Markam M, Hoskins WJ, eds. Cancer of the ovary. New York: Raven Press Ltd, 1993:79.

108. Hart DA. Dysregulation of plasminogen activators in cancer potential role in invasion metastasis and as a prognostic factor. Fibrinolysis 1992; 6 (Suppl 1):11-15.

109. Heilmann L, von Tempelhoff GF, Schneider DM. Prevention of thrombosis in gynecological malignancy. Clin Appl Thromb Hemost 1998;4:153.

110. Hejna M, Raderer M, Zielinski CC. Inhibition of metastases by anticoagulants. J Cancer Inst 1999 Jan 6;91(l):22-36.

111. Hettiarachchi RJ, Prins MFI. Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in the initial treatment of venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med 1998;4:220-225.

112. Hiramoto R, Bernecky J, Pressman D. Fibrin in human tumors. Cancer Res 1998;20:592.

113. Honn KV, Bookman RS, Marnet LS. Prostaglandins and cancer. A review of tumor initiation through tumor metastasis. Prostaglandins 1981;21:833-864.

114. Honn KV, Tang DG, Chen YQ. Platelets and cancer metastasis: more than an epiphenomenona. Semin Thromb Hemost 1992; 18:392-415.

115. Hull RD, Pineo GF. Treatment of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin. J Thromb Thrombolysis 1995;l(3):279-284.

116. Ishibashi M, Ito N, Fujita M, et al. Endothelin I as an aggravating factor of disseminated intravascular coagulation associated with malignant neoplasms. Cancer 1994;73:191-195.

117. Iversen N, Lindahl AK. Elevated TFPI in malignant disease: relation to cancer type and hypercoagulation. Br J Haematol 1998;102:889-895.

118. Kakkar AK, Williamson RC. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients. Semin Thromb Haem 1999;25:239-243.

119. Karpatkin S, Nierodzik ML, Klepfish A. Role of platelets and thrombin in cancer. Vessels 1996;2:17-23.

120. Khan MM, Puniyani RR, Huilol NG. Hemorheological profiles in cancer patients. Clin Hemorheol 1995;15:37-44.

121. Khoo SK, Rylatt DB, Parsons P. Serial D-dimer levels in the assessment of tumor mass and clinical outcome in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1988;29:188-198.

122. Korte W. Changes of the coagulation and fibrinolysis system in malignancy: their possible impact on future and therapeutic procedures. Clin Chem Lab Med 2000 Aug;38(8):679-92.

123. Kwaan HC, Keet HN. Fibrinolysis and cancer. Semin Thromb Haemost 1990;16:230-235.

124. Lane DA, Adams L. Non-anticoagulant uses of heparin. N Engl J Med 1993;329:129-130.

125. Lee AY, Lcvine MN. The thrombophilia state induced by therapeutic agents in the cancer patients. Semin Thromb Flemost 1999;25(2): 137-45.

126. Letai A, Kilter DJ. Cancer, coagulation and anticoagulation. Oncologist 1999;4:443-449.

127. Levine MN, Raskob GE, Hirsh J. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1995;108:276-290.

128. Lcvine MN. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb Haemost 1997:78(1): 133-36.

129. Levine MN. Treatment of thrombotic disorders in cancer patients. Haemostais 1997;27 Suppl 1:38-43.

130. Levy PJ, Gonzzalez FM, Rush DS, Haynes JL. Hypercoagulable states as an evolving risk for spontaneous venous and arterial thrombosis. J Am Coll Surg 1994; 178(3):266-270.

131. Licciardelo J, Moake J, Rudy C, et al. Elevated plasma von Willebrand factor levels and arterial occlusive complication associated with cisplatin-based treatment. Oncology 1985;42:296-300.

132. Lindahl AK, Sandset PM, Abildgaard U. Indices of hypercoagulation in cancer as compared with those in acute inflammation and acute infarction. Haemos'".sis 1990;20:253-262.

133. Lowe GDO. Blood rheology in venous thrombosis. Clin Hemorheol 1984;4:571-573.

134. Luzzato G, Schafer AI. The prethrombotic state in cancer. Semin Oncol 1990; 17:147.

135. Martin HP, Rohan JK et al. Newly diagnosed malignancy with venous thromboembolism. Search or wait and see? Thromb Haemost 1997;78(1 ):121-25.

136. Matsumura Y, Kimura M, Yamamoto T, et al. Involvement of the kinin-generating cascade in enhanced vascular permeability in tumor tissue. Jpn J Cancer Res 1988;79:13-27.

137. Mehta P. Potential role of platelets in the pathogenesis of tumor metastasis. Blood 1984;63:55-63.

138. Melnyk A, Theriault R, Andreeff M, Sansores Garcia L. Factor V Leiden and the risk of thrombosis in patients with solid tumors: a prospective case control study. Blood Suppl 1996;88:176.

139. Menczer J, Schejter E, Geva D, et al. Ovarian carcinoma associated thrombocytosis. Correlation with prognostic factor and with survival. Eur J Gynec Oncol 1998; 19:82.

140. Miller B, Heilmann L. Hemorheological parameters in patients with gynecological malignancies. Gynecol Oncol 1989 May;33(2): 177-81.

141. Mirshahi SS, Pupde-Lauraine E, Sossia C, et al. D-dimer and Ca 125 levels in patients with ovarian cancer during antineoplastic therapy. Cancer 1992;69:2289.

142. Monreal M, Roncales FJ, Ruiz J, et al. Secondary prevention of venous thromboembolism: a role for low-molecular-weight heparin. Haemostasis 1998 Sep-Oct;28(5):236-43.

143. Moradi MM, Carson LF, et al. Serum and ascitic fluid levels of interleukin-1, interleukin-6, and tumor necrosis factor alpha in patients with ovarian epithelial cancer. Cancer 1993;72:2433.

144. Morgan D, Edwards RL, Rickles FR. Monocyte procoagulant activity as a peripheral marker of clotting activation in cancer patients. Flaemostasis 1988;18:158-163.

145. Mueller-Berghaus G. Physiologie des Haemostasesystems. In: Transfusionsmedizin Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1996:45

146. Mussoni L, Conforti G, Gambacorti-Passerini C, et al. Procoagulant and Fibrinolitic activity of human ovarian carcinoma cells in culture. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22(4):373-80.

147. Nachman RL, Silverstein R. Flypercoagulable states. Ann Intern Med 1993; 119(8):819-827.

148. Nand S, Fisher SG, Salgia R, Fisher RI. Hemostatic abnormalities in untreated cancer: incidence and correlation with thrombotic and hemorrhagic complication. J Clin Oncol 1987;5:1998-2003.

149. Nancl S, Messmore H. Hemostasis in malignancy. Am J Hematol 1990;35:45-55.

150. Nathan FE, Hernandez E, Dunton CJ, Treat J, Switalska HI, et al. Plasma thrombospondin levels in patients with gynecological malignancies. Cancer 1994 Jun 1 ;73( 11 ):2853-8.

151. Newland JR, Haire WD. Elevated plasminogen activator inhibitor levels found in patients with malignant conditions. Am J Clin Pathol 1991 ;96:602.

152. Nicholson GL, Custead SE. Effects of chemotherapeutic drugs on platelet and metastatic tumor cell-endothelial cell interactions as a model for assessing vascular integrity. Cancer Res 1985;45:331-336

153. Nierodzik ML, Kajumo F, Karpatkin S. Effect of thrombin treatment of tumo; cells on adhesion of tumor cells to platelets in vitro and tumor metastasis in vivo. Cancer Res 1992;52:3267-3272.

154. Nierodzik ML, Plotkin A, Kajumoto F. Thrombin stimulates tumor-platelet adhesion in vitro anu metastasis in vivo. J Clin Invest 1991;87:229-236.

155. Nordstrom M, Linblad B, et al. Deep vein thrombosis and occult malignancy: an epidemiological study. BMJ 1994;308:891-894.1650. Ratnoff. Hemostatic emergencies in malignancy. Semin Oncol 1989; 16:561571.

156. Pasquini E, Gianni L, Aitini E, et al. Acute disseminated intravascular coagulation syndrome in cancer patients. Oncology 1995;52(6):505-8.

157. Peuscher FW, Cleton FJ. Significance of plasma fibrinopeptide A in patients with malignancy. J Clin Lab Med 1991;96:5-14

158. Peuscher FW. Thrombosis and bleeding in cancer patients. Neth J Med 1981;24:23-35.

159. Pinedo HM, Vcrheul FIM, D'Amato RJ, Folkman J. Involvement of platelet in tumor angiogenesis? Lancet 1998 Nov 28;352(9142): 1775-7.

160. Pogliani EM, Fowst C, Maffe P, et al. CNS metastasis in ovarian cancer with microangiopathic hemolytic anemia associated with diffuse intravascular coagulation. Tumori 1988;74(6):731-6.

161. Prandoni P. Antithrombotic strategies in patients with cancer. Thromb Haemost 1997;78( 1): 141 -44.

162. Prandoni P, Piccioli A. Venous thromboembolism and cancer: a two-way clinical association. Front Biosci 1997 Apr 1; 1:12-20.

163. Prins MH, Lensing AWA, Hirsh J. Idiopathic deep vein thrombosis. Is search for malignant disease justified? Arch Intern Med 1994;154:1310-1312.

164. Pujade-Lauraine E, Lu H, et al. The plasminogen activation system in ovarian tumors. Int J Cancer 1993;55:27

165. Rambaldi A, Alessio G, et al. Induction of monocyte-macrophage procoagulant activity by transformed cell lines. J Immunol 1986;136:3848-3855

166. Rampling MW, Whittingstall MW. The effects of fibrinogen and its plasmin degradation products on the rheology of erythrocyte suspension. Clin Hemorheol 1984;4:533

167. Rao LV. Tissue factor as a tumor procoagulant. Cancer Metastasis Rev 1992;11:249-266.

168. Rella C, Coviello M, De Frenza N, et al. Plasma D-dimer measurement as a marker of gynecological tumors: comparison with CA. Tumori 1993;79:347-351.

169. Rella C, Coviello M, et al. A prethrombotic state in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1996;40:151.

170. Rickles FR, Hair GA, Zeff RA, et al. Tissue factor expression in human leucocytes and tumor cells. Thromb Haemost 1995;74:391-395.

171. Rickles FR, Levine MN, Edwards RL. Hemostatic alterations in cancer patients. Cancer Metastasis Rev 1992 Nov;l 1 (3-4):237-48.

172. Rickles FR, Levine MN. Venous thromboembolism in malignancy and malignancy in venous thromboembolism. Haemostasis 1998;28:43-49.

173. Rocha F, Paramo JA, Fesenandez FJ, et al. Clotting activation and impairment of fibrinolysis in malignancy. Thromb Res 1989;54:699-707.

174. Rosen PJ. Bleeding problems in the cancer patient. Flematol Oncol Clin North Am 1992;6:1315-1328.

175. Ruf W, Mueller BM. Tissue factor in cancer angiogenesis and metastsis. Curr Opin Hematol 1996 Sep;3(5):379-84.

176. Ruffati A, Aversa S, Del Ross T, et al. Antiphospholipid antibody syndrome associated with ovarian cancer. A new paraneoplastic syndrome? Rheumatol 1994;21( 11 ):2162-2163.

177. Saeger W, Genzkow M. Venous thromboses and pulmonary embolisms in postmortem scries: probable causes by correlation of clinical data and basis diseases. Pathol Res ract 1994; 190:394.

178. Sass PM. The involvement of selectins in cell adhesion, tumor progression and metastasis. Cancer Invest 1998;16:329-344.

179. Sawaguchi K, Narumiya H, Yabushita H, et al. Relation between blood coagulability and prognosis in patients with ovarian cancer. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1990;42(4):313-9.

180. Saito K, Nagashima M, Iwata M, et al. The concentration of tissue plasminogen activator and urokinase in plasma and tissues of patients with ovarian and uterine tumors. Thromb Res 1990;58:355.

181. Sawaguchi K, Higuchi M, Yabushita H. Effect of remission induction chemotherapy on blood coagulability in patients with gynecological malignancies. Nippon Gan Chiryo Gaccai Shi 1989;24(4):798-808.

182. Schmalfeldt B, Kuhn W, Reuning U, et al. Primary tumor and metastasis in ovarian cancer differ in their content of urokinase-type plasminogen activator, its receptors and

183. Schrock R, Hafter R, Schmidt L, et al. Tumor-associated antigens and fibrin derivates as

184. Schwartz JD, Simantov R. Thrombosis and malignancy: pathogenesis and prevention. In Vivo 1998 Nov-Dec;12(6):619-24.

185. Semeraro N, Montemurro P, Conese M, et al. Procoagulant activity of mononuclear phagocytes from different anatomical sites with gynecologic malignancies. Int J Cancer 1990;45:251.

186. Semeraro N, Colucci M. Tissue factor in health and disease. Thromb Haemost 1997;78:759-764.

187. Senger D, van De Water L, Brown L, et al. Vascular permeability factor VPF, VEGF in tumor tumor biology. Cancer Metastasis Rev 1993;12:303-324.

188. Shaler Al. The hypecoagulable states. Ann Intern Med 1985;102:814-828.

189. Shoji M, Abe K, Nawroth PP, Rickles FR. Molecular mechanisms linking thrombosis and angiogenesis in cancer. Trends Cardivasc Med 1997;7:52-59.

190. Shoji M, Hancock WW, Abe K. Activation of coagulation and angiogenesis in cancer: Iminunohistochemical localization in situ of clotting proteins and vascular endothelial growth factor in human cancer. Am J Pathol 1998; 152:399411.

191. Siragusa S, Cosmi B, et al. Low-molecular-heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: results of a meta-analysis. Am J Med 1996 Mar;100(3):269-77.

192. Sloand EM, Kenney DM, Chao FC. Platelet anti-thrombin defect in malignancy: platelet protein alterations. Blood 1987;69:479-485.

193. Smorenburg SM, van Noorden CJ. The complex effects of heparins on cancer progression and metstasis in experimental studies. Pharmacol Rev 2001 Mar;53(l):93-106.

194. Sporn JR, Rickles FR. Coagulation abnormalities in cancer patients. Clinical relevance. Chest 1994; 105:1639.

195. Steingart RF1. Coagulation disorders associated with neoplastic disease. Recent Resulats Cancer Res 1988;108:37-43.

196. Sundstrom H, Yltkorcala O, Kaupilla A. Serun selenium and thromboxane in patients with gynecological cancer. Carcinogenesis 1986;7(7): 1051 -2.

197. Takeya FI, Tanaka Y, Suzuki K. Thrombosis and apoptosis. Rinsho Byori 1997;45(7):614-620.

198. Tempfer C, Obermair A, Flefler L. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in ovarian cancer. Obstet Gynecol 1998;92:360-363.

199. Thornes RD. Oral anticoagulant therapy of human cancer. J Med 1984;5:83-91.

200. Tripodi A, Manucci PM. Markers of activated coagulation and their usefulness in the clinical laboratory. Clin Chem 1996;42:664-669.

201. Uchiyama T, Matsumoto M, et al. Studies on the pathogenesis of coagulopathy in patients with arterial thromboembolism and malignancy. Thromb Res 1990;59:955-965.

202. Valente M, Ponte E. Thrombosis and cancer. Minerva Cardioangiol 2000 Apr-May;48(4-5):117-27.

203. Valentine KA, Hull RD, Pineo GF. Low-molecular-weight heparin and mortality. Semin Thromb Hemost 1997;23(2):173-8.

204. Vassalo RR, Kieber-Emmonson T et al. Structure-function relationships in the activation of platelet thrombin receptors by receptor-derived peptides. J Biol Chem 1992;27:6081-6085.

205. Walsh-McMonagle D, Green D. Low-molecular-weight heparin in the management of Trousseau's syndrome. Cancer 1997 Aug 15;80(4):649-55.

206. Wersch van JWJ, Peters C, Ubachs JMH. Haemostasis in benign and malignant gynecological tumors: a pilot study. Eur J Clin Chem Biochem 1995;33:225.

207. Yoda Y, Abe T. Fibrinopeptide A level and fibrinogen kinetics in patients with malignant disease. Thromb Haemost 1981 ;46:706 709.

208. Zacharski LR, Howell AL, Memoli VA. The coagulation biology of cancer. Fibrinolysis 1992; 6 (Suppl l):39-42.

209. Zacharski LR, Ornstein DL, Mamourian AC. Low molecular weight heparin and cancer. Semin Thromb Haem 2000;26, suppl. 1:69-77

210. Zacharski LR, Wojtukiewicz MZ, Constantini V, et al. Pathways of coagulation/fibrinolysis activation in malignancy. Semin Thromb Hemost 1992;18( 1): 104-116.

211. Zacharski LR, Memoli Va, Orstein Dl, et al. Tumor cell procoagulant and urokinase expression in carcinoma of the ovary. J Natl Ca Inst 1993;85:1225.

212. Zacharski LR, Ornstein DL. Heparin and cancer. Thromb Haemost 1998;80:10-23.

213. Zeimet AG, Marth C, Dapunt O. Significance of thrombocytosis in patients with epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1994;170:549-554.

214. Zhang Y, Deng Y, Luther T. Tissue factor controls the balance of angiogenic and antiangiogenic properties of tumor cells in mice. J Clin Invest 1994;94:1320.

215. Zuckerman E, Toubi E, Golan TD. Increased thromboembolic incidence in anti-cardiolipin-positive patients with malignancy. Br J Cancer 1995; 72:447.