Диагностика и принципы профилактики тромбофилий в процессе ведения гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Чепоров, Леонид Александрович

• Чепоров, Леонид Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чепоров, Леонид Александрович

Введение СТр

Глава I Патология системы гемостаза и тромботические осложнения при злокачественных заболеваниях гениталий и химиолучевой терапии (обзор литературы). стр.

Глава II Общеклиническая характеристика больных, методов исследования и обработки данных. стр.

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных. стр.

2.2. Методы клинико-гемостазиологического обследования больных. стр.

Глава III Клинико-гемостазиологические особенности онкогинекологических больных в процессе хирургического лечения и химиолучевой терапии. стр.

Глава III. 1 Сравнительная оценка изменений в системе гемостаза у больных злокачественными опухолями шейки матки. стр.

Глава III.2 Сравнительная оценка изменений системы гемостаза в периоперационном периоде и на фоне у-терапии у больных опухолями тела матки. стр.

Глава III.3 Сравнительная оценка изменений в системе гемостаза у больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников. стр.

Глава IV Тромбогеморрагические осложнения в процессе химиолучевой терапии у онкогинекологических больных (ретроспективный анализ). стр.

Глава V Принципы профилактики ятрогенных тромбогеморрагических осложнений у онкогинекологических больных в процессе химиолучевой терапии.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и принципы профилактики тромбофилий в процессе ведения гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу»

Тромбоэмболии сосудов различной локализации занимают во всех странах ведущее место среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения. В силу этого, правильная профилактика и терапия имеют первостепенное значение в сохранении жизни и здоровья людей, снижении летальности и предотвращении тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистых, онкологических заболеваниях, после хирургических вмешательств и травм, а также при большой группе генетических и приобретенных форм тромбофилий [4]. Как показано рядом исследований примерно у 5% онкологических больных с новообразованиями репродуктивной системы развиваются тромбозы глубоких вен [7,30]. Идиопатический периферический тромбоз или эмболия легочной артерии могут быть проявлением как клинически диагностируемого рака, так и бессимптомно текущей опухоли. Большой практический интерес представляют данные о том, что у больных идиопатическим тромбозом неясной этиологии — без явного наличия у них факторов риска возникновения венозного тромбоза и факторов, индуцирующих тромбогенез, частота выявления неопластического заболевания в первый год после возникновения тромбоза в семь раз выше, чем у больных тромбозом с известными факторами риска их возникновения [156]. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови — постоянный спутник злокачественного роста, вызывающее блокаду сосудов микроциркуляторного русла фибрином и микротромбами, что ведет к нарушению функций органов. Однако в догоспитальный период и при подготовке больного к хирургическому и комбинированному лечению профилактика ДВС-синдрома и тромбозов часто не проводится, а при массивных операциях и большой кровопотери, индуцирующих значительную активацию системы гемостаза у больных раком, специфическая профилактика тромбозов ограничена [64]. Сегодня очевидно, что в основе тромбофилии при злокачественных опухолях лежат как прямые, так и опосредованные механизмы активации факторов свертывания крови, уменьшение фибринолитического потенциала крови, нарушение тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза, а также анатомически обусловленные расстройства оттока крови [104,151]. В случае оперативного лечения перечисленные выше изменения гемостаза усугубляются, в связи с чем опасность развития тромбоэмболических осложнений возрастает еще в большей степени. Известно, что частота тромбоза глубоких вен нижних конечностей у онкобольных, перенесших оперативные вмешательства в 2-3 раза превышает аналогичный показатель у лиц, которым произведены подобные операции по поводу доброкачественных опухолей [192]. Особенно велика опасность тромбоэмболических осложнений у больных с неоплазиями, если в комплекс терапии включены химиопрепараты или радиотерапия.

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость оценки риска развития тромбозов или геморрагий, а также профилактика этих нарушений у онкогинекологических больных, подвергаемых комбинированному или комплексному лечению.

Цель исследования: на основании общего клинического и гемостазиологического обследования гинекологических больных провести дифференциальную диагностику нарушений системы гемостаза и усовершенствовать принципы профилактики тромбогеморрагических осложнений у больных с объемными образованиями в малом тазу в процессе комбинированного лечения.

Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить возможности диагностики тромбофилии в процессе комбинированного лечения у гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу.

2. Изучить изменения плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных с опухолевыми образованиями в процессе комбинированного лечения.

3. Изучить частоту различных форм нарушений системы гемостаза тромботического и геморрагического характера у той же группы больных.

4. С помощью современных молекулярных методов диагностики изучить структуру тромбофилических состояний у гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу.

5. Предложить эффективные фармакологические подходы профилактики тромбогеморрагических нарушений, возникающие у больных с объемными образованиями в малом тазу на фоне лечения.

Научная новизна темы.

Впервые обоснована необходимость выявления тромбофилических состояний на любом из этапов комбинированного лечения у гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу.

Определена структура тромбофилических состояний в процессе комбинированного лечения.

Показано, что различные этапы лечения гинекологических больных с опухолевыми образованиями в малом тазу обладают не только циторедуктивным эффектом, но и протромбогенным эффектом, который реализуется на уровне отдельной опухолевой клетки и клетки эндотелия.

Обнаружено, что химиотерапевтическое лечение не всегда сопровождается увеличением концентраций молекулярных маркеров тромбофилии, но всегда сочетается с угнетением системы фибринолиза и системы естественных антикоагулянтов.

Впервые предложено использование молекулярных маркеров тромбофилии ТАТ, Б1+2, и Э-димера и тестов, выявляющих депрессию системы фибринолиза (по активности РА1), не только в качестве скрининга для выявления состояний повышенного тромбообразования, но и в качестве методов, которые демонстрируют тяжесть состояния больных во время проведения адъювантной терапии.

Впервые предложено использование молекулярных маркеров тромбофилии TAT, Fl+2, и D-димера и тестов, выявляющих депрессию системы фибринолиза (по активности PAI), не только в качестве скрининга для выявления состояний повышенного тромбообразования, но и в качестве методов, которые позволяют контролировать эффективность проводимой антитромботической терапии.

Предложено применение свежезамороженной плазмы при выявлении декомпенсированных и субкомпенсированных форм ДВС - синдрома в процессе комбинированного лечения с целью предупреждения геморрагических осложнений.

Предложено применение гепаринов при выявлении высокого уровня маркеров тромбофилии у гинекологических больных на различных этапах комбинированного лечения.

Практическая значимость.

Установлено, что в 95% случаев перед началом комбинированного лечения у больных с опухолевыми образованиями малого таза определяется скрытая или явная тромбофилия, тяжесть которой оценивается по уровню TAT, Fl+2, D-димера и уровню PAI. Выявлена реальная клиническая значимость и информативность тестов, характеризующих систему гемостаза в зависимости от вида и переносимости адъювантной терапии.

Обоснована необходимость коррекции изменений в системе гемостаза с целью профилактики тромбогеморрагических осложнений на этапах комплексного лечения.

Обосновано применение свежезамороженной плазмы при выявлении декомпенсированных и субкомпенсированных форм ДВС - синдрома в процессе комбинированного лечения с целью предупреждения геморрагических осложнений.

Обосновано применение гепаринов при выявлении высокого уровня маркеров тромбофилии у гинекологических больных на различных этапах комбинированного лечения. При этом увеличение продолжительности и качества жизни у больных с объемными образованиями в малом тазу свидетельствуют о целесообразности и высокой эффективности медикаментозной профилактики тромботических осложнений.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Химиотерапия рака яичников наряду с циторедуктивным эффектом обладает ятрогенным протромботическим действием.

2. Применение НМГ в процессе химиотерапии рака яичников способствует уменьшению ятрогенных эффектов на систему гемостаза и снижает риск возникновения венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений.

3. Применение НМГ в процессе у - терапии рака шейки матки и эндометрия способствует снижению риска ятрогенных тромбогеморрагических эффектов лучевой терапии на систему гемостаза за счет эндотелиопротективного действия.

4. Контроль системы гемостаза в процессе химиолучевой терапии онкогинекологических больных является основным условием для обнаружения выраженности тромбофилии или гипокоагуляции, а также оценки эффективности противотромботической профилактики и геморрагических осложнений.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследований и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе Московского клинического онкологического диспансера №1 г. Москвы, а также при проведении практических занятий и лекционных курсов для студентов и клинических ординаторов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация проведена 01.10.2003г. на кафедре акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М.Сеченова. Структура и объем работы.

Диссертация построена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Чепоров, Леонид Александрович

Выводы:

1. Контроль системы гемостаза у гинекологических больных с опухолевыми образованиями в малом тазу позволяет выявить и определить степень тромбогеморрагического риска, а также провести коррекцию расстройств системы гемокоагуляции в процессе хирургического лечения, лучевой и химиотерапии.

2. У гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу в процессе комбинированного лечения в 90% существует тромбофилия, хронический ДВС синдром или подострая форма ДВС-синдрома, при этом клинические тромбогеморрагические проявления отмечаются только у 8% больных.

3. У больных на поздних стадиях рака шейки или тела матки в 18,8% концентрации комплексов TAT, D-димера и фрагментов F1+2 в отдаленном послеоперационном периоде на фоне проводимой у-терапии не достигают нормальных значений без проводимой антикоагулянтной терапии.

4. У гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу коагулопатия потребления и/или сниженная функция тромбоцитов выявляется в 15,6% случаев, при этом заместительная терапия свежезамороженной плазмой и/или тромбомассой позволяет исключить развитие геморрагических осложнений в процессе проведения послеоперационной у-терапии.

5. Химиотерапия у больных раком яичников сопровождается снижением уровней молекулярных маркеров тромбофилии, однако при этом развивается ятрогенная тромбофилия у 87% больных, проявляющаяся снижением активности комплекса PC/PS на фоне увеличения активности PAI и ристоцитин-индуцированной агрегации тромбоцитов, что обусловлено повреждением эндотелия химиотерапевтическими препаратами.

6. Мониторинг показателей системы гемостаза определяет индивидуальный подход к введению НМГ или НФГ с возможным последующим назначением непрямых антикоагулянтов под контролем международного нормализированного отношения, доза которого определяется индивидуально, что позволяет уменьшить тромботические осложнения и исключить случаи геморрагий в процессе химиотерапевтического лечения.

Практические рекомендации.

1. Оптимальными скрининговыми методами, позволяющими обнаружить скрытую тромбофилию или коагулопатию потребления у гинекологических больных в процессе проведения лучевой или химиотерапии являются тесты, выявляющие повышенные уровни молекулярных маркеров тромбофилии TAT (более 4,1 х 10"6г/л), F1+2 (более 1,1 х 10"9 г/л), Д-димера (более 0,5 х 10"3г/л) и применение рутинных тестов, удлинение которых определяет степень коагулопатии АЧТВ (более 40 сек), ПВ (более 17 сек), ПИ (менее 95%) при использовании «РЕНАМПЛАСТИН»).

2. Во время проведения послеоперационной у-терапии у больных опухолями шейки и тела матки показана профилактика тромботических осложнений низкомолекулярным гепарином при выявлении повышенных концентраций маркеров тромбофилии, при выявлении тромбоцитопатии или/и коагулопатии потребления необходима профилактика геморрагических осложнений свежезамороженной плазмой в дозе не менее 200 мл, или введение тромбомассы в дозе не менее 50 мл.

3. При проведении полихимиотерапии по степени активности ристоцитин-индуцированной агрегации тромбоцитов (более 50%) и депрессии системы естественных антикоагулянтов (протеин «С»-тест «РЕНАМ», НО<0,7У.Е.) можно судить о выраженности функционального повреждения эндотелия и вероятности развития в дальнейшем ятрогенных тромботических осложнений.

4. При проведении у-терапии по степени угнетения АДФ (менее 30%) и ристоцитин-индуцированной (менее 30%) агрегации тромбоцитов, увеличению АЧТВ (более 40 сек) и ПВ (более 17 сек) можно судить о повреждении тромбоцитарно-сосудистого и прокоагулянтного звена системы гемостаза и определить вероятность геморрагических осложнений.

5. В качестве лабораторного контроля за эффективностью проводимого комбинированного лечения у гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу необходимо динамическое определение концентраций молекулярных маркеров тромбофилии TAT, Fl+2, Д-димера.

6. В качестве лабораторного контроля, за эффективностью профилактики тромботических осложнений у гинекологических больных с объемными образованиями в малом тазу, при необходимости показано определение уровней PAI, TAT, F1+2, Д-димера.

7. Длительность профилактики тромботических осложнений низкомолекулярным гепарином или варфарином у гинекологических больных, а также подбор доз антикоагулянтов определятся степенью тромбинемии, скоростью снижения уровней молекулярных маркеров тромбофилии в процессе профилактики тромботических осложнений и степенью увеличения/снижения международного нормализированного отношения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чепоров, Леонид Александрович, 2004 год

1. Балуда В.П., Хнычев С.С., Балуда М.В. //Снижение атромбогенной активности сосудистой стенки фактор риска возникновения метастазов // Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике. М., 1987.- С. 95.

2. Балуда М.В. // Тромбограмма показатель риска возникновения тромбоза и внутрисосудистого свертывания крови, обусловленного нарушением функции системы гемостаза.// Патология гемокоагуляции. Москва, 1995. Ч.З. стр. 12-14.

3. Балуда В.П. с соавт. Профилактика тромбозов. Саратов, 1992.

4. Баркаган З.С., Момот А.П., И.А.Тараненко, Я.Н.Шойхен. // Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий.// Москва-2003 стр. 5.

5. Баркаган З.С. //Очерки антитромботической фармакопрофилактики и, терапии.// Москва 2000. стр.8.

6. Баркаган З.С., //Руководство по гематологии.// Под редакцией А.И.Воробьева. Медицина 1985. Т2. стр. 290-311.

7. Баркаган З.С // Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий// Пр.гем. и пер. кр. 3/96, 5-15.

8. Баркаган З.С. //Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных.// Тер. Архив 1997, №7, 65-67.

9. Баркаган З.С. //Исследование системы гемостаза в клинике.// Методические указания. Барнаул. 1975 стр. 75.

10. Баркаган З.С. //Классификация гемотагенных тромбофилий.// Клинико-лабораторная диагностика предтромбоза и троботических состояний. С.Петербург, 1991, стр. 5-15.

11. П.Бокарев И.Н. //Современные достижения и проблемы противотромботической терапии.// Патология гемокоагуляции. 1995. 4.1 .стр. 28-47.

12. Голобородько О.П., Веремеенко К.Н. //Активаторы плазминогена в клетках злокачественных опухолей.// Эксперим. онкология, 1982, том 4, №1, 3-7.

13. Данилова А.Б. с соавт.//Нарушения системы свертывания крови у онкологических больных.// Вопросы онкологии, 1998 г, 44, №1,12-18.

14. Зырянов Б.Н., Тюрин И.И. //Тромбоопасность в клинической онкологии.// Томск 1987. стр. 103.16.3убаринов Д.М. //Биохимия свертывания крови.// M -1978.

15. Козлов A.A. /Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования гемостаза/ Москва 2003. стр. 90.

16. Котов Ю.Б. //Программа симптомного анализа // Препринт ИПМ им. М.В. Кельдыша АН СССР, 1988, № 123, стр. 29.

17. Кудрявец Ю.Н., Дидковская Л.П. //Рекомбинантный фактор некроза опухолей способствует формированию гематогенных метастазов в легких мышей С57В16 / Вопросы онкологии. 1990.-№ 2.-С. 47—50.

18. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. //Тромбофилические состояния в акушерской практике.//Москва 2001. стр.58.

19. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров C.B., //Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике// Москва 2002, стр. 81-82.

20. Малиновский H.H., Нотрадзе Д.А., Масленников С.Р. //Клинические аспекты тромбоэмболии легочной артерии.// Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии. М. 1980. стр. 3-5.

21. Манйхас Г.М., Квачевская Ю.О., Зельдович Д.Р. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 1999; 4: 47-52.

22. Мачабели М.С. //Тромбогеморрагический синдром.// Проблемы гематологии и переливания крови. 1981. Т.26 №1. стр.48-54.

23. Моисеев С.И., Кравцов В.М., Ефимов К.В. //Гемостаз и Т-клеточный иммунитет у больных раком легкого.// Вопросы онкологии. 1989. №11. С. 1305—1309.

24. Павловский Д.П. //Тромбогеморрагический синдром у онкологический больных.//Клин, медицина 1981. т.59. №5. стр. 16-20.

25. Петрищев H.H. //Тромборезистентность сосудов.// СПб.:АНТ-М, 1994.стр. 129.

26. Редченко И.В., Шмалько Ю,П., Плисе А.Н. //Роль тромбоцитов в процессе метастазирования//Экс-пер. онкоя.-1994.-№4-6.-С. 271-278.

27. Савельев В.М. //Профилактика послеоперационных тромбоэмболических осложнений.// Consilium-Medicum 2000; т.2; №4.

28. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. /Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови/ Н. Новгород 2001. стр. 83

29. Симбирцев А. С. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология, 1999. №4. —С. 9—14.

30. Симбирцев А. С. Биология семейства интерлейкина 1 человека // Иммунология, 1998. № 3. — С. 9—17.

31. Скипетров В.П. Фибринолитический потенциал тканей. //В.конф. Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике.// М., 1987, стр. 190.

32. Скопичев В.Г., Савицкий Г.А., //Изменение сосудистого русла матки человека при миомах.// Арх. патологии 1992, т.54, №4, стр. 27-30.

33. Шалина Р.И., Ефимов B.C., Москвина С.П., Гришин В.Л. // Корреляция гемокоагуляции как способ предупреждения преэклампсии у беременных.// Тромбозы и геморрагии. Проблемы лечения. М.,1997. стр. 167-168.

34. Шичкин В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой\антицитокиновой терапии // Иммунология, 1998. № 2. — С. 9—13.

35. Ферстате М., Фермилен Ж. Тромбозы. Пер. с англ. М., Медицина, 1986 -328.

36. Al-Mondhiry Н. //Tumor interaction with hemostasis: the rationale for the use of platelet inhibitors and anticoagulants in the treatment of cancer // Amer. J. Hematol.-1984.-16.-1 .-P. 193-202.

37. Amirkhosravi M., Francis J.L. //Coagulation by MC28 fibrosarcoma cells fascilates lung tumor formation // Thromb. Haemost.—1995.—Vol. 73. P. 59—65.

38. Anno G.H., Baum S.J., Withers H.R. et al. Symptomatology of acute radiation effects in humans after exposure to doses of 0.5-30 Gy // Health Phys. 1989. -V. 56.-P. 821.

39. Astedt B, Glifberg I, Mattson W, Trope C. Arrest of growth of ovarian tumor by tranexamic acid. J Am Med Assoc 1977; 238: 154-5.

40. Augustin H.G., Kozian D.H., Johnson R.C. //Differentiation of endothelial cells, analysis of the constitutive and activated endothelial cell phenotypes. // Bioessays.—1994.—Vol. 16.-P. 901-906.

41. Barendsen G. W. Responses of cultured cells, tumors and normal tissues to radiations in different linear energy transfer // Cur. Top. Radiat. Res. 1968. -№ 4. - P.295.

42. Bauer, K. A. Activation of the Factor Vll-tissue factor pathway. Thromb. Haemostasis 1997. 78, 108-111.

43. Bastida E., Almiral L, Bertomeu M.C., Ordinas A. //Influence of shear stress on tumor-cell adhesion to endothelial-cell extracellular matrix and its modulation by fibronectin.// J. Cancer.-1989.-Vol. 43.-P. 1174-1178.

44. Barbui T, Finazzi G, Falanga A. The impact of all-trans-retinoic acid on the coagulopathy of acute promyelocytic leukemia. Blood 1998,91:3093-3102

45. Bell WR: The fibrinolytic system in neoplasia. Semin Thromb Hemost 1996; 22: 459-78.

46. Belloni P.N., Tresser R.J. //Microvascular endotelial cell hetorogenety: interactions with leukocytes and tumor cells// Cancer Metastasia Rev. 1990. Vol. 8-P.353-389.

47. Bertomeu MC, Gallo S, Lauri D, et al. //Chemotherapy enhances endothelial cell reactivity to platelets.// Clin Exp Metastasis 1990; 8:511-518.

48. Beutler B., Cerami A. Cachectin more than a tumor necrosis factor.// — N. Engl. J. Med., 1987. Vol. 316. — P. 379—385.

49. Bevilacgua M. P., Rober J., Wheeler M. E, et al. //Interleukin-1 activation of vascular endothelium. Effects of procoagulant activity and leucocyte adhesion. — Am. J. Pathol., 1985. Vol. 121. —P. 394—403.

50. Bick RL. Coagulation abnormalities in malignancy: A review. Semin Thromb Hemost 18:353-372,1992

51. Brigham K. L., Meyrick B. //Endotoxin and lung injury.// — Am. Rev, Respir. Diss., 1986. Vol. 133. — P. 913—927.

52. Brody J I, Haidar ME, Rossman RE. //A haemorragic immunoadsorbtion of factor VIII //New Engl J Med 1979;300:408-411

53. Brown D.C., PurushothamA.D., George W.D. //Inhibition of pulmonary tumor seeding by antiptatetet and fibrinolytic therapy in an animal experimental model //J. Surg. Oncol.—1994.—Vol. 55.—P.154—159.

54. Byrne P., Provan F., Ameli P.M. et al. //The role of intraoperative heparin in reducing the incidence of postoperative deep venous thrombosis. // Surg. Gynce. Obstet.-1984.- Vol. 158,N.5.- P. 419-423.

55. Camez A, Dupuy E, Bellucci S, et al. //Human platelet-tumor cell interactions vary with the tumor cell lines.// Invasion Metastasis 1986; 6: 321-34.

56. Catani L, Gugliotta L, Vianelli N, et al. Endothelium and bone marrow transplantation. Bone Marrow Transpl 1996;17:277-280.

57. Chahwala SB, Hickmann JA. //Effects of the antitumor drug adriamycin on human blood cell discocyte-echinocyte transitions.// Cancer Res 1985;45:4986.

58. Clagett G.P., Frederick A., Andersen Jr., Geerts W. Heit J.A., Knudson M., Lieberman J.R., Merii G.J., Wheeler H.B. // Prevention of venous tromboembolism.// Chest.-1998.-V.l 14, №5.

59. Clarke-Pearson D.L., Coleman R.E., Synan I.S. et al. // Venous thromboembolism prophylaxis in gynecologic oncology: a prospective, controlled trial of low-dose heparin. // Amer.J.Obstet. Gynecol.- 1983.-Vol.145, N5. P.606-613.

60. Constantini V, De Monte P, Cazzato AO, et al. Systemic thrombin generation in cancer is correlated with extrinsic pathway activation. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:79-84.

61. De Jaco P, Asselain B, Orlandi C. Evaluation of circulating tumor necrosis factor-alpha in patients with gynecological malignancies. Int J Cancer 1991;48:375-378.

62. De Meyer G.R., Herman A.G. //Vascular endothelial dysfunction // Prog Cardiovasc. Dis. 1997;Vol. 39 .P. 325-342.

63. Den Ouden M, Ubachs JMH, Stoot JEGM, et al. Thrombin-antithrombin III and D-dimer plasma levels in patients with benign or malignant ovarian tumors. Scand J Clin Lab Invest 1998;58:555.

64. Derksen RH, de Groot PG, Kater L, Nieuwenhuis HK. //Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long-term anticoagulant treatment.//Ann Rheum Dis 1993;52(9):686-692.

65. Dhainaut J. F., Hamy L., Schremmer B. Manipulation of the immunoinflammatory cascade in sepsis. Facts and perspectives In : Vincent J.L. (ed): Update. — 1990. — Vol. 10. — p. 100—108. Berlin.

66. Donati MB. Thromb Haemost 1995; 74: 278-81

67. Dvorak H F Thrombosis and cancer // Hum Pathol —1987-Vol 18-P, 275-284.

68. Edwards RL, Silver J, Rickles FR. Human tumor procoagulants: registry of the subcommittee on haemostasis and malignancy, etc. Thromb Haemost 1993;69:205-213.

69. Edwards RL, Klaus M, Mathews E. Heparin abolishes the chemotherapy induced increase in plasma fibrinopeptid A levels. Am J Med 1990;89:25.

70. Edwards RL, Rickles FR, Moritz TE, et al. Abnormalities of blood coagulation tests in patients with cancer. Am J Clin Pathol 1987;88:596-602

71. Emami B. Lyman L, Brown A. et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. - V. 21. - P. 109.

72. Emeis J.J. //The vascular wall and fibrinolysis. // Haemostasis.- 1979,- Vol.8, N. 3-5, P. 332-339.

73. Esmon C.T. //Trombomodulin as model of molecular mechanisms that modulate protease specificity and function at the vessel surface.//FASEB J. 1995;9:946-955.

74. Faist E., Ertel W., Mewes A., Alkan S, et al. //Trauma induced alteration of the lymphokine cascade.// in: Faist E. (ed): Immune conseguences of trauma, shock and sepsis. — Berlin, 1989. — P. 79—94.

75. Faist E., Baue A. E., Dittmer H., Heberer G. //Multiple organ faiture in polytrauma patients.// — J, Trauma, 1983. Vol. 23. — P. 775—787.

76. Falanga A, Levine MN, Consonni R, et al. The effect of very-low-dose warfarin on markers of hypercoagulation in metastatic breast cancer: results from a randomized trial. Thromb Haemost 1998;79:23.

77. Falanga A, Rickles FR, Barburi T, et al. Guidelines for clotting studies in cancer patients. Thromb Haemost 1993;70:540

78. Falanga A, Barbui T, Rickles PR, Levine MN. Guidelines for clotting studies in cancer patients. Throtnb Haemost 1993;70:343-350.

79. Falanga A, Ofosu FA, Cortelazzo S, et al. Preliminary study to identify cancer patients at high risk of venous thrombosis following major surgery. Br J Haematol 1993;85:745-750.

80. Feener E.P., Northrap J.M., Aiello L.P. et al. Angiotensis II induces plasminogen activator inhibitor-I and -2 expression in vascular endothelial and smooth muscle cells.//J Clin. Invest., 1995; 95:1353-1362.

81. Feffer SE, Carmasino LS, Fox RL. Acquired protein C deficiency in patients with breast cancer receiving cyclophosphamide, methotrexate and 5 floururacil. Cancer 1989;63:1303.

82. Gabazza EC, Taguchi O, Yamakami T, Machishi M, Ibata H, Suzuki S. Evaluating prethrombotic state in lung cancer using molecular markers. Chest 1993; 103:196-200.

83. Gabazza EC, Taguchi O, Yamakami T, Machishi M, Ibata H, Suzuki A, et ai. Alteration of coagulation and fibrinolysis systems after multidrug anticancer therapy for lung cancer. Eur.J.Cancer 1994; 30A: 1276-1281.

84. Gadducci A, Baicchi U, Marrai R, et al. Pretreatment plasma levels of fibrinopeptide A (FPA), D-Dimer (DD), and von Willebrand factor (vWF) in patients with ovarian carcinoma. GynecolOncol 1994;53:352-356

85. Gadducci A, Biacchi U, Marrai R, et al. Preoperative D-dimer plasma assay is not a predictor of clinical outcome for patients with advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997;66:85.

86. Gallus AS, Hirsh J. Prevention of venous thrombosis with small subcutaneous doses of heparin. JAMA 1976;235:1980-1982.

87. Goad KE, Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol/Oncol Clin North Am 1996; 10:457-484

88. Goldenberg D. M. Monoclonal antibodies in cancer detection and therapy // Am. J. Med. 1993. - V. 94. - P. 297-312.

89. Goodnough LT, Saito H, Manni A. et al. //Increased incidence of thromboembolism in stage IV breast cancer patients treated with five drug chemotherapy regimen.// Cancer 1984;54:1264.

90. Gordon CG, Franks JJ, Lewis B. //Cancer procoagulant: a factor X activating procoagulant from malignant tissue.// Thromb Res 1975;6:127-137.

91. Gordon S.G., Lewis B. //Comparison of purified cancer procoagulant to other coagulation factors that activate factor X.// Clin. Res 1980.- V.28.-N1 .-p.35.

92. Gouin-Thibault I, Samamma MM. // Laboratory diagnosis of the thrombofilic state in cancer patients.// Semin. Thromb. Hemost. 1999; 25: 167-172.

93. Greco N.J., Tandon N.N., Jones G.D, et ai.//Contributions of flycoprotein lb and the seven transmembrane domain receptor to increases in platelet cytoplasmic Ca2+ induced by-thrombin. // Biochemistry, 1996; 35:906-914.

94. Heilmann L, von Tempelhoff GF, Schneider DM. Prevention of thrombosis in gynecological malignancy. Clin Appl Thromb Hemost 1998;4:153.

95. Hendiv J.H. //Normal tissue radiology: goodbye to the target cell?// Radiotherapy and oncology. 2000. - V. 56, supplement 1. - Abstr. 14.

96. Hong J., Chiang C„ Campbell I.L. et al: Induction of acute phase gene expression by brain irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996. - V. 33.-P. 619.

97. Kakkar AK, DeRuvo N, Chinswangwatanakul V, Tebbutt S, Williamson RCN. Extrinsic-pathway activation in cancer with high factor Vila and tissue factor. Lancel 1995;346:1004-1005

98. Kakkar A.K., Lemoine L.R., Scully M.F., Tebbutt S., Williamson R.C.N. // Tissue factor expression correlates with histological grade in human pancreatic cancer.//Br. J. Surg. 1994. Vol. 91. №5. P. 751-756.

99. Kakkar V.V. //Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Triamgle.-1977.- V.16.- P.l-9.

100. Khan MM, Puniyani RR, Huilol NG. Hemorheological profiles in cancer patients. Clin Hemorheol 1995;15:37-44.

101. Khoo SK, Rylatt DB, Parsons P. Serial D-dimer levels in the assessment of tumor mass and clinical outcome in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1988;29:188-198.

102. Kishimoto T., Saito K. Ishikura H. //Mechanism of blood-borne metastasi in relation to the interaction between pancreatic carcinoma and endothelial cells.// Nippon Rinsho.-1995 Vol. 53-P. 1765-1769/

103. Korte W. Changes of the coagulation and fibrinolysis system in malignancy: their possible impact on future and therapeutic procedures. Clin Chem Lab Med 2000 Aug;38(8):679-92.

104. Kwaan HC, Keet HN. Fibrinolysis and cancer. Semin Thromb Haemost 1990;16:230-235.1 ll.Kwaan HC. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (2): 127-9.

105. Lacras S, Isler P, Vey E. et al //Direct contact between T lymphocytes and monocytes is a major pathway for induction of metalloproteinase expression.//

106. Lane DA, Adams L. Non-anticoagulant uses of heparin. N Engl J Med 1993;329:129-130.

107. Lebeau B, Chastang C, Brechot J-M, Capron F, Dautzenberg B, Delaisements C, et ai. //Subcutaneous heparin treatment increases survival in small cetl lung cancer.//Cancer 1994; 74:38-45.

108. Letai A, Kuter DJ. Cancer, coagulation and anticoagulation. Oncologist 1999;4:443-449.

109. Levine MN. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb Haemost 1997;78(1): 133-36.

110. Levine MN, Raskob GE, Hirsh J. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1995;108:276-290.

111. Licciarello JTW, Moake JL, Rudi CK, Karp DD, Hong WK. Elevated plasma von Willebrand Factor levels and arterial occlusive complications associated with cisplatin-based chemotherapy. Oncology 1985;42:296-230

112. Lichtner R.B., Belloni P.N., Micolson G.L. //Differential adhesion oi metastatic rat mammary carcinoma cells to organ-derived microvessel endothelial cells and subendothelial matrix // Exp. Cell Biol. —1989.— Voi. 57.-P. 146-152.

113. Lindhal AK.Sandset PM, Abildgaard U. Indices of hypercoagulation in cancer as compared with those in acute inflammation and acute infarction. Haemostasis 1990,20:253-262.

114. Lorimer I. W., Semelhago L.C., Barber G.G. Venous gangrene of the extremities./Can.-I-Surg. 1994, Oct.; 37(5):379-384.

115. Lo SK, Cheung A, Zheng Q, Silverstein RL. Induction of tissue factor on monocytes by adgesion to endothelial cells. J Immunol 1995;154:4768-4777

116. Luzzato G, Schafer AI. The prethrombotic state in cancer. Semin Oncol 1990;17:147.

117. McCarthy J.B., Skubiiz A.P., Palm S.L , Furcht L.T. Metastasis inhibition of different tumor types by purified laminin fragments and heparin-binding fragment of fibronectin // J. Nat. Cancer Inst.-1988.— Vol. 80.-P. 108-116.

118. McGiff J.C. //Arachidonic acid metabolism // Prev. Med.-1987.-Vol. 16.-№ 4.-P. 503-509.

119. McGee M.P., Li L.C., Xiong H. //Diffusion control in blood coagulation. Activation of factor X by factors IXa/VIIIa assembled on human monocyte membranes. //J. Biol. Chem., 1992; 267:24333-9.

120. McKenna W.G., Muschel R.J. // Radiotherapy and oncology. 2000. - V. 56, supplement l.-P. 310.

121. McKenzie N. //Effect of anaesthesia on platelet function. // Surgeiy. 1984.-Vol. 95, №1.-P. 125-126.

122. Mechtcheriakova D, Wlachos A, Holzmüller H, et al. //Vascular endothelial cell growth factor-induced tissue factor expression in endothelial cells is mediated by EGR-1.// Blood 1999; 93: 3811-23

123. Mehta P. //Potential role of platelets in the pathogenesis of tumor metastasis // Btood.-1984.-Vol. 63.—P. 55-63.

124. Miller B, Heilmann L. Hemorheological parameters in patients with gynecological malignancies. Gynecol Oncol 1989 May;33(2): 177-81.

125. Mirshahi SS, Pupde-Lauraine E, Sossia C, et al. D-dimer and Ca 125 levels in patients with ovarian cancer during antineoplastic therapy. Cancer 1992;69:2289.

126. Mohle R, Green D, Moore MA, et al. //Constitutive production and thrombin-induced release of vascular endothelial growth factor by human megakaryocytes and platelets.// Proc Natl Acad Sei USA 1997; 94: 663-68.

127. Monk B.J., Walker J.L., Tewari K. et al. //Open interstitial brachytherapy for the treatment of local-, regional recurrences of uterine corpus and cervix cancer after primary surgery.// Gynecol- Oncol. 1994 Feb.; 52(2):222-228.

128. Napoleone E., Di Santo A. Lorenzet R. Monocytes upregulate endothelial cell expiession of tissue factor; a role for cell-cell contact and cross-talk // Ibid -1997.-Voi. 89.-P. 541-549.

129. Naschitz JE, Yeshurun D, Lev LM. Thromboembolism in cancer. Changing trends. Cancer 1993; 71: 1384-90.

130. Nawroth, P. P. and Stern, D. M. (1987) //Endothelial cell procoagulant properties and the host response.// Semin. Thromb. Hemost. 13, 391-397.

131. Nicolson GL, Custead SE. Effects of chemotherapeutic drugs on platelet and metastatic tumor cell endothelial cell interactions as a model for assessing vascular endothelial integrity. Cancer Res 1985; 45: 331-6.

132. Nierodzik ML, Klepfish A, Karpatkin S. //Role of platelets, thrombin, integrin Ilb-IIIa, fibronectin and von Willebrand factor on tumor adhesion in vitro and metastasis in vivo.// Thromb Haemost 1995; 74: 282-90.

133. Nierodzik ML, Plotkin A, Kajumoto F et ai/ Thrombin stimulates tumor-platelet adhesion in vitro and metastasis in vivo. J Clin Invest 1991:87:229-236.

134. Osterud B.//Tissue factor expression by monocytes: regulation and pathophysiological roles.//Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 Suppl 1:9-14.

135. Palumbo JS, Kombrinck KW, Drew AF, Grimes TS, Kiser JH, Degen JL, Bugge TH. Fibrinogen is an important determinant of the metastatic potential of circulating tumor cells. Blood 2000; 96: 3302-9.

136. Pauli B.U., Augustin-Voss H.G., El-Sabban M.E. //Organ-preference on metastasis. The role of endothelial cell adhesion molecules. // Cancer Metastasis Rev.-1990.-Vol. 9.-P. 175-139.

137. Peuscher FW, Cleton FJ. Significance of plasma fibrinopeptide A in patients with malignancy. J Clin Lab Med 1991;96:5-14.

138. Piccioli A., Prandoni P., Ewenstein D.M., Coldhaber S.Z., // Cancer and venous thromboembolism.// Am Heat J. 1996. Vol. 132. №4. P.850-855.

139. Poggi A, Stella M, Donati MB. //The importance of blood cell-vessel wall interactions in tumour metastasis.// Bailliere's Clin Haematol 1993; 6: 731-52.

140. Poon RT, Fan ST, Wong J JI Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients//. J Clin Oncol 2001; 19: 1207-25.

141. Prandoni P. Antithrombotic strategies in patients with cancer. Thromb Haemost 1997;78(1): 141-44.

142. Predel H.D., Christ F., Vetter H. //Recurrent thrombophlebitis, weakness (clinical conference).// Schweiz-Rundschmed-Prax. 1989 May-2; 78(18):532-534.

143. Prins M.N. Hettiara Mi R., J.K., Lensing A.V.A. // Newly diagnosed malignancy in patients with venous thromboembolism. Search or wail and see?// Trombosis and Haemostasis 1997.-V.78.-P. 121-125.

144. Ratnoff O. Hemostatic emergencies in malignancy. Semin Oncol 1989;16:561-571.

145. Rella C, Coviello M. Giotta F, et al. //A prethrombotic state in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy.// Breast Cancer Res Treat 1996;40:151.

146. Rella C, Coviello M, De Frenza N, et al. Plasma D-dimer measurement as a marker of gynecological tumors: comparison with CA. Tumori 1993;79:347-351.

147. Rickles FR, Levine MN, Edwards RL. Hemostatic alterations in cancer patients. Cancer Met Rev 1992; 11:237-248

148. Rocha E, Pyramo JA, Fernyndez FJ, et al. Clotting activation and impairment of fibrinolysis in malignancy. Thromb Res 1989;54:699-707.

149. Rogers JS, Murgo AJ, Fontana JA, Raich PC. //Chemotherapy for breast cancer decreases plasma protein C and protein S.// J Clin Oncol 1988;6:276.

150. Ruf W, Mueller BM. Tissue factor in cancer angiogenesis and metastsis. Curr Opin Hematol 1996 Sep;3(5):379-84.

151. Saito K, Nagashima M, Iwata M, et al. The concentration of tissue plasminogen activator and urokinase in plasma and tissues of patients with ovarian and uterine tumors. Thromb Res 1990;58:355.

152. Sato K., Mori Y., Okamura N., Mizuuchi H. //A report of two endometrial cancer cases in that low dose aspirin was effective for hypercoagulopathy caused by medroxyprogesterone acetate.// Nippon-Sanka-Fujinka-Gakkai-Zasshi., 1995 MaT.; 47(3): 291-4.

153. Sawaguchi K, Higuchi M, Yabushita H. Effect of remission induction chemotherapy on blood coagulability in patients with gynecological malignancies. Nippon Gan Chiryo Gaccai Shi 1989;24(4):798-808.

154. Seckl M.J., Rustin GJ., Newlands E.S. et al. Pulmonary embolism, pulmonary hypertension and choriocarcinoma.// Lancet-1991. Nov. 23-338(8778): 13131315.

155. Seitz R, Rappe N, Kraus M, et al. Activation of coagulation and fibrinolysis in patients with lung cancer: Relation to tumour stage and prognosis. Blood Coagul Fibrinolysis 1993:4:249-254

156. Seitz R, Rappe N, Kraus M, Immel A, Wolf M, Maasberg M, et ai. Activation of coagulation and fibrinolysis in patients with lung cancer: relation to tumour stage and prognosis. Blood Coagul.Fibrinolysis 1993; 4:249-254.

157. Semeraro N, Colucci M. //Tissue factor in health and disease.// Thromb Haemost 1997;78:759-764.

158. Semeraro N, Montemurro P, Conese M, et al. Procoagulant activity of mononuclear phagocytes from different anatomical sites in patients with gynecological malignancies. Int J Cancer 1990:45:251-254.

159. Sequeira J.F., Gomes R.M., Gonzales M.A., Sarmentó J.L. et al. //Neoplastic hypercoagulability. Apropos of two cases with Trousseau syndrome. Actamed-port. 1990.May-Jun; 3(3): 179-183.

160. Skolnik G., Bagge U., Blornquist G. //Involvement of platelet-released 5-HT in tumor celf lodgement // J. Surg. Res.-1985.-Vol. 38.-P. 559-567.

161. Slunsky R. //Generelle perioperative Thromboembolie-Prophylaxe in der Gynäkologie mit niedermolekularem Heparin: Klinische Erfahrungen mit Enoxaparin über einen Zeitranm von 7 Jahren. // Zentralbt-Gynakol. 1995-117(11): 598-601.

162. Smorenburg SM, van Noorden CJ. The complex effects of heparins on cancer progression and metstasis in experimental studies. Pharmacol Rev 2001 Mar; 53(1):93-106.

163. Soszka T, Olszewski K. Plasminogen activators and their inhibitors in normal, hyperplastic and carcinomatous human endometrium. Thromb Res 1986; 42: 835-836.

164. Svanberg L, Astedt B. Release of plasminogen activator from normal and neoplastic endometrium. Experientia 1979; 35: 818-19.

165. Subramaniam S, Subramaniam S, Jagadeesan M, Devi CSS. //Alterations in erythrocyte membrane structure of breast cancer patients treated with CMF—A lipid profile.// Chemotherapy 1994;40:427.

166. Takada A., Takada Y. // Plasminogen activators: possible roles in cell proliferation//Dermatológica, 1989, 179 suppl 1, 77-83.

167. Tallman MS, Lefebvre P, Cohen I, et al. Procoagulant, profibrinolytic and proinflammatory mediators in patients with previously untreated acute promyelocyte leukemia (APL). Blood 1995;86:675(Abst).

168. Thames H.D., Bentzen S.M., Turesson I. et al. Time-dose factors in radiotherapy: A review of the human data // Radiother. Oncol. 1990. - V. 19. -P. 219.

169. Thames H.D., Peters U., Withers H.R. et al. Accelerated fractionation vs. hyper-fractionation: Rationale for several treatments per day // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1983.-V. 9.-P. 127.

170. Vasigara-Singh W, Subramaniam S, Shyaroa S, et al. // Changes in erythrocyte membrane lipids in breast cancer patients after radiotherapy and chemotherapy.// Chemotherapy 1996;42:65.

171. Wallwiener D., Rimbach S. Kaufmann M. et al. //Hysteroscopic endometrium ablation to avoid hysterectomy in "high risk" patients. // Geburtshilfe-Frauenheilkd. 1994, Sep.; 54(9): 498-501.

172. Wehmeier A, Tschope D, Esser J, et al. Circulating activated platelets in myeloproliferative disorders. Thromb Res 1991:61:271-278.

173. Wieding JU, Onl C, Fargel M, et al. Antithrombin III bei Patienten mit malignen Erkrankungen. In: Kostering H, eds. Antithrombin III Grundlagen, Diagnostik, klinische Bedeulung und Therapie. Stuttgard, New York: Schattauer Verlag, 1984:87.

174. Wojtukiewicz MZ, Tang DG, Nelson KK, Walz DA, Diglio CA, Honn KU. Thrombin enhances tumor cell adhesive and metastatic properties via increased a II b 3 expression on the cell surface. Thromb Res 1992; 68: 233-45.

175. Wojtukiewicz MZ, Tang DG, Ciarelli JJ, Nelson KK, Walz DA, Diglio CA, Mammen EF, Honn KV. Thrombin increases the metastatic potential of tumor cells. Int Cancer 1993; 54: 793-806.

176. Wu K K., Thiagarajan P. //Role of endothelium in thrombosis and hemostasis // Ann. Rev. Med. 1996.-Vol. 47. P. 315-331.

177. Yoda Y, Abe T. Fibrinopeptide A level and fibrinogen kinetics in patients with malignant disease. Thromb Haemost 1981;46:706-709.

178. Zacharski LR, Henderson WG, Rickles FR, et ai. Effect of warfarin anticoagulation on survival in carcinoma of the lung, colon, head and neck, and prostate. Final report of VA Cooperative Study # 75. Cancer 1984; 53:20462052.

179. Zacharski LR, Howell AL, Memoli VA. The coagulation biology of cancer. Fibrinolysis 1992; 6 (Suppl l):39-42.

180. Zacharski LR, Memoli VA, Costantini V, Wojtukiewicz MZ, Ornstein DL. Clotting factors in tumour tissue: implications for cancer therapy. Blood Coag Fibrinol 1990; 1:71-8.

181. Zacharski LR, Ornstein DL. //Heparin and cancer.// Thromb Haemost 1998;80:10-23.

182. Zacharski LR, Ornstein DL, Mamourian AC. Low molecular weight heparin and cancer. Semin Thromb Haem 2000;26, suppl. 1:69-77.

183. Zacharsky LR, Wojtukiewicz MZ, Costantini V, Ornstein DL, Memoli VA. Pathways of coagulation fibrinolysis/activation in malignancy. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1992; 18: 104-16.