Клиническое значение исследования функции тромбоцитов в диагностике тромбогеморрагических состояний у пациенток с новообразованиями женских половых органов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Воробьев, Александр Викторович

• Воробьев, Александр Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воробьев, Александр Викторович

Введение

Глава I Новообразования женских половых органов и изменение функции тромбоцитов. (Обзор литературы)

Глава II Общеклиническая характеристика больных и методы обследования.

Глава III Сравнительная оценка состояния тромбоцитарного звена гемостаза у больных злокачественными и доброкачественными новообразованиями женских половых органов.

Глава IV Состояние тромбоцитарного звена системы гемостаза у онкогинекологических больных в процессе химио- и лучевой терапии.

Глава V Обсумедение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение исследования функции тромбоцитов в диагностике тромбогеморрагических состояний у пациенток с новообразованиями женских половых органов»

Актуальность проблемы: Проблема онкогинекологических заболеваний приобретает все большую медико-социальную значимость [3,4, 36]. Эпидемиологические исследования показали, что в последние два десятилетия наметился неуклонный рост заболеваемости раком яичников, раком тела матки, раком шейки матки [3,4,24,39,146]. Это обусловлено увеличением среди населения численности женщин среднего и пожилого возраста, а также нарастающим негативным влиянием факторов урбанизации в экономически развитых странах [3,5,7,43,118,146]. Отмечается неуклонный рост числа женщин, подвергающихся воздействию факторов риска.

Вопросы профилактики тромбозов у онкогинекологических больных представляются весьма актуальными в связи с высоким риском тромботических осложнений в процессе ведения при вышеуказанных патологических процессах [1,9-11,27,30-32,63-65,68-75,86,141,158-163,182188]. Тромбофилические состояния, свойственные онкологическим больным, могут многократно потенцироваться в процессе лечения: хирургического вмешательства, химиотерапии, лучевой терапии [1,6,27,30-32,63-65,6875,132,158-163,182-188]. Кроме того, тромбоэмболические осложнения являются главной причиной преждевременной смерти более чем у трети больных [3,27,31-32,53,63-65,67,68-75,82,86,141,158-163,182-188]. Тромбозы могут быть одним из первых симптомов скрыто протекающего и не выявленного роста злокачественной опухоли [3,8,27,31-32,49,63-65,6875,106-112,126,138,139,158-163,171,182-188]. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови - постоянный спутник злокачественного роста и является звеном патогенеза процесса метастазирования, роста опухоли и нарушений функций различных органов, блокируя сосуды микроциркуляции [1,3,4,19,27,31-32,34,63-65,68-75,9091,106-112,135,158-163,182-188].

Понимание механизмов взаимодействия опухолевых клеток с тромбоцитами позволит совершенствовать тактику лечения больных раком, профилактику синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбозов, тромбоэмболии и препятствовать возникновению и распространению метастазов.

Разработка алгоритма обследования больных со злокачественными новообразованиями женской половой системы и принципов ведения больных позволит снизить риск тромбогеморрагических осложнений и послеоперационную летальность в исследуемой группе.

Несмотря на неуклонный рост интереса к исследованию системы гемостаза при различных физиологических и патологических состояниях, что обусловлено высокой частотой тромботических осложнений, остаются малоизученными проблемы изменения системы гемостаза при различных новообразованиях, особенно новообразованиях женских половых органов. Практически не изучено у таких больных состояние тромбоцитарного звена системы гемостаза, влияние этих изменений на прогрессирование основного заболевания.

Цель работы: Дальнейшее изучение патогенеза и совершенствование патогенетически обусловленной профилактики тромбогеморрагических осложнений в процессе ведения больных со злокачественными и доброкачественными новообразованиями женских половых органов. Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза и тромбогеморрагических проявлений у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов на различных этапах лечения.

2. Изучить влияние экстрагенитальных факторов на функционирование системы гемостаза у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов.

3. Провести оценку влияния оперативного вмешательства на изменение функции тромбоцитарного звена системы гемостаза у онкогинекологических больных и больных с доброкачественными новообразованиями женских половых органов.

4. Изучить изменения функции тромбоцитарного звена системы гемостаза при проведении химио- и лучевой терапии в послеоперацинном периоде у онкогинекологических больных.

5. Определить необходимый объем лабораторных тестов для полноценной оценки состояния системы гемостаза у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями женских половых органов на различных этапах лечения.

Научная новизна работы: Впервые проведена сравнительная оценка изменений тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных со злокачественными и доброкачественными новообразованиями женских половых органов, а также оценка функции тромбоцитов при различных стадиях распространения новообразования и в процессе ведения таких больных. Проведена комплексная оценка влияния курсов полихимиотерапии и лучевой терапии на тромбоцитарное звено системы гемостаза. Изучено влияние экстрагенитальных зоболеваний на состояние системы гемостаза у больных злокачественными и доброкачественными новообразованиями женских половых органов. Определен минимальный объем скрининговых лабораторных тестов, позволяющих в полном объеме определить состояние системы гемостаза, в особенности тромбоцитарнорго звена. Показана возможность прогнозирования тромбогеморрагических осложнений и пути их профилактики и коррекции на различных этапах лечения онкогинекологических больных.

Практическая значимость: Определены основные положения выбора лечебных и профилактических мер при тромботических и тромбогеморрагических осложнениях на различных этапах лечения больных злокачественными и доброкачественными новообразованиями женских половых органов. Установлены наиболее информативные клиниколабораторные показатели мониторинга в процессе ведения онкогинекологических и больных доброкачественными новообразованиями.

Положения выносимые на защиту:

1. Больные со злокачественными и доброкачественными опухолями женских половых органов представляют группу крайне высокого риска развития тромбоэмболических и тромбогеморрагических осложнений, особенно в интра-, послеоперационном периоде, а также при проведении химиотерапии.

2. У больных злокачественными новообразованиями женских половых органов на всех этапах ведения развивается явное или скрытое тромбофилическое состояние. Эти изменения прямо коррелируют со стадией распространения процесса и общим состоянием больных.

3. У больных доброкачественными новообразованиями женских половых органов тромбофилическое состояние носит компенсированный характер и, как правило, сочетается с экстрагенитальными заболеваниями.

4. Контроль системы гемостаза в процессе ведения больных злокачественными и доброкачественными опухолями женских половых органов является важнейшим условием для адекватной оценки уровня тромбофилии и предотвращения тромбо-геморрагических осложнений.

5. Необходимо проведение своевременной и перманентной антитромботической профилактики и профилактики геморрагических осложнений на всех этапах ведения больных злокачественными и доброкачественными новообразованиями женских половых органов.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. Сеченова, врачей родильного дома №67, врачей гинекологического отделения ОКД №1. Материалы диссертации доложены на V и VT российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2003, 2004 гг.); на III конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004 год).

Основные положения диссертации и предложенные рекомендации, следующие из них, используются в практической работе гинекологического отделения ОКД № 1 Комитета Здравоохранения г. Москвы, в отделении гинекологии ГКБ №67

Апробация проведена 24.02.2005 г. на кафедре акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Воробьев, Александр Викторович

Выводы:

1) У больных злокачественными новообразованиями гениталий в 6585% обнаруживаются изменения функции тромбоцитарного звена системы гемостаза, являющиеся частью свойственного онкологическим больным общепатологического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, при этом доля субкомпенсированных форм составляет 20-50%. Эти изменения тромбогеморрагического характера прямо коррелируют со стадией распространения процесса и общим состоянием больных.

2) У больных доброкачественными новообразованиями женских половых органов в дооперационном периоде нарушения функции тромбоцитарного звена системы гемостаза регистрируются в 40-50%, носят компенсированный характер и, как правило, сочетаются с экстрагенитальными заболеваниями.

3) Среди экстрагенитальных факторов, потенцирующих проявление синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, как у онкогинекологических больных, так и больных с доброкачественными заболеваниями женских половых органов, обнаружено наибольшее влияние следующих заболеваний: гипертоническая болезнь, особенно в сочетании с ишемической болезнью сердца; варикозная болезнь; ожирение; рак молочной железы в анамнезе.

4) У больных злокачественными новообразованиями гениталий в послеоперационном периоде изменения функции тромбоцитарного звена системы гемостаза обнаружены 85-96%, при этом у трети пациенток отмечено развитие острого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, при этом характерно развитие тромбоцитопатии потребления, что повышает риск тромбогеморрагических осложнений в послеоперационном периоде. Доля субкомпенсированных форм 41%-57%, декомпенсированный ДВС-синдром обнаружен у 10-21%,

У больных доброкачественными новообразованиями женских половых органов в послеоперационном периоде нарушения функции тромбоцитарного звена системы гемостаза обнаружены у 60-70%, доля субкомпенсированных форм 25%-30%.

5) Химиотерапия обладает неоднозначным эффектом на систему гемостаза: наряду с позитивным циторедуктивным эффектом, ятрогенный эффект химиотерапевтических препаратов заключается в дальнейшем повреждении эндотелия, что способствует снижению естественных противотромботических свойств эндотелия. После проведения курсов химиотерапии признаки синдрома диссеминированнного внутрисосудистого свертывания были обнаружены у 100% пациенток, тромбоцитопатия и тромбоцитопения потребления в рамках декомпенсированного ДВС-синдрома обнаружена у 21% больных, субкомпенсированный ДВС-синдром с выраженной тромбофилией был обнаружен у 30% больных раком яичников III-IV стадии.

6) При проведении лучевой терапии выявлена токсическая лучевая тромбоцитопения с тромбоцитопатией: признаки гипофункции тромбоцитов, снижение уровня PF4, тромбоцитопения при отсутствии признаков синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Таких пациенток было при раке влагалища и вульвы 14%, при раке тела матки II-III стадии распространения 12,5%, при раке шейки матки II-III стадии 12,5%.

Практические рекомендации

Больные со злокачественными и доброкачественными опухолями женских половых органов представляют группу крайне высокого риска развития тромбоэмболических и тромбогеморрагических осложнений, особенно в интра-, послеоперационном периоде, а также при проведении химиотерапии. Необходимо проведение своевременной и перманентной антитромботической профилактики и профилактики геморрагических осложнений у 93-95% больных злокачественными новообразованиями и у 50% больных доброкачественными новообразованиями.

Наиболее информативными методами выявления скрытых форм тромбофилии, а также маркерами эффективности проводимой противотромботической профилактики, являются маркер активации тромбоцитов - PF4 и качественнный тест агрегации тромбоцитов. Клиническое значение оценки уровня маркера активации тромбоцитов - PF4 состоит в определении степени компенсации тромбоцитопатии в сочетании с качественным тестом агрегации тромбоцитов, снижение уровня PF4 в сочетании с признаками гипофункции тромбоцитов свидетельствует о развитии выраженной тромбоцитопатии в рамках декомпенсированной формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Клиническое значение

-j с качественного теста агрегации тромбоцитов с АДФ в концентрациях 10°, 10°, 10"7, в сочетании с оценкой уровня тромбоцитов, состоит в определении степени гипофункции и гиперфункции тромбоцитов.

Стандартные тесты по оценке гемостаза: РКМФ-тест, агрегация тромбоцитов, определение АЧТВ, ПВ практически неинформативны для оценки степени нарушения функции системы гемостаза, однако позволяют определить (или соответственно исключить) гипокоагуляцию или тромбофилию и прогнозировать риск тромбогеморрагических осложнений.

Пациенткам со злокачественными опухолями яичников и тела матки без признаков коагулопатии потребления (отсутствие удлинения АЧТВ, ПВ, гипофункции тромбоцитов показана противотромботическая профилактика низкомолекулярным гепарином за 24 часа до операции в профилактической дозе и через 8 ч после операции в течение не менее 10 дней с контролем гемостазиограммы.

При наличии признаков коагулопатии потребления с целью профилактики тромбогеморрагических осложнений показана заместительная терапия свежезамороженной плазмой и тромбоцитарной массой за 2 ч до операции и интраоперационно в дозах 60-80 мл/кг массы тела.

Нарушения функции тромбоцитарного звена системы гемостаза на различных этапах лечения могут быть разнонаправленными, поэтому специфическая профилактика и лечение тромбогеморрагических осложнений должны назначаться только по результатам гемостазиологиеского исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воробьев, Александр Викторович, 2006 год

1. Баркаган З.С.: Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных. Тер. архив 1997; 7: 65-67

2. Блюменберг А.Г., Горбунова В.А., Козаченко В.П. и др. Факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения больных распространенным раком яичников//Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ, 4.2. М.- 1996.- С.447.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. JL: Медицина, 1989. -464 с.

4. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров B.JI. Новые подходы к лечению гинекологического рака. Спб.: Гиппократ, 1993. - 224 с.

5. Бреусенко В.Г., Соломатина А.А., Краснова И.А. Ультразвуковое исследование как скрининг-метод диагностики патологии яичников у женщин периода постменопаузы/УВестник. 1996. - N 1. - С.81-83.

6. Булкина З.П. Противоопухолевая химиотерапия. Киев: Наукова думка. - 1990.-368 с.

7. Вайткявичюс Ю., Жилинас К. Опыт лечения распространенного рака яичников в онкологическом центре Литвы//Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ, Ч. 2. М. - 1996. - С. - 447 - 448.

8. Вишневская Е.Е. Детская онкогинекология. Мн.: Выш. шк., 1997-396 с.

9. Воробьев А.В, Солопова А.Г, Поньябека Э.А. Функция тромбоцитов у онкогинекологических больных. Материалы V российского форума «Мать и дитя» 6-10 октября 2003: 311 -312

10. Воробьев А.В. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза у онкогинекологических больных. Материалы VI российского форума «Мать и дитя» октябрь 2004

11. Воробьева ЛИ., Доценко Ю.С., Винницкая А.Б., Евтушенко Г.В.и др. Опыт применения внутриартериальной полихимиотерапии в лечении злокачественных опухолей женских гениталий//Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ, 4.2. М. - 1996. - С.450.

12. Воронина JI.A. Роль лучевой терапии в комплексном лечении злокачественных опухолей яичников. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - М., 1997.- 18 с.

13. Гарин A.M., Хлебнов А.В. Справочник практической химиотерапии опухолей. М., 1995. - 309 с.

14. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б. Антистрессорные неспецифические адаптационые реакции и противоопухолевая резистентность организма//Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ, 4.2. М. - 1996. - С.685.

15. Гершанович M.JL Осложнения при химиотерапии и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 223 с.

16. Голотина Л.Ю. Пролонгированная внутрибрюшинная химиотерапия в комплексном лечении распространенного рака яичников. Автореф. дис. канд. мед. наук. - Ростов н/Д., 1995. - 24 с

17. Гольдберг В.Е., Дыгай A.M., Новицкий В.В. Нарушение эритропоэза у больных раком легкого до и в условиях полихимиотерапии. Принципы фармакологической коррекции//Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ, 4.2.- М. -1996.-С.374.

18. Горбунова В.А. Опухоли женской половой сферы значение лекарственных методов//Кн.: Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. - М., 1996. - С. 13-16.

19. Егорова О.Р. Летальность онкологических больных при проведении повторных курсов химиотерапии//Кн.: Актуальные вопросы теоретической и клинической онкологии. Оренбург, 1996. - С.78-79.

20. Жорданиа К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников//Автореф. дис. докт. мед. наук. М. - 1992. - 27 с.

21. Зарядьева Е.А., Жорданиа К.И., Травников М.Е. Показатели клеточного иммунитета у больных раком яичников//Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ, Ч. 2. М. - 1996. - С.455 - 456.

22. Козаченко В.П., Жорданиа К.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей яичников//Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ, 4.2. М. - 1996. -С.459 - 460.

23. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных: Руководство для врачей. Киров, 1996. - 240 с.

24. Кузнецов В.П., Коробкова Л.И., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция при распространенных формах злокачественных новообразований/УПаллиативная медицина и реабилитация. 1997. - N 6. - С.9-11.

25. Лугинина Е.В. Клиническое значение выявления тромбофилии у больных доброкачественными и злокачественными заболеваниями женских половых органов. Дисс. на соиск. канд. мед. наук. 2000 141 с.

26. Маджуга А.В., О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова Патогенез, диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новообразованиями. Материалы V Российской онкологической конференции Москва 2001; 27 29 ноября.

27. Макаров О.В., Борисенко С.А. Профилактика, диагностика и лечение рака яичников: Пособие для врачей. М.: Изд-во РГМУ, 1997. - 19 с.

28. Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Москва 2001, 704 с.

29. Макацария А.Д., Мищенко A.JI., Бицадзе В.О. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике. Москва 2002, 523 с.

30. Макацария А.Д., Бицадзе О.В. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. Москва 2003, 904 с.

31. Макацария А.Д., Воробьев А.В., Чабров A.M. Вопросы патогенеза тромбофилии у онкогинекологических больных. Материалы VI российского форума «Мать и дитя» октябрь 2004

32. Мороз И.П. Ошибки в диагностике и тактике лечения злокачественных опухолей яичников. Дис. . канд. мед. наук. - М., 1992. - 118 с.

33. Новиков Г.А., Ганцев Ш.Х., Рудой С.В. Изменения гомеостаза у онкологических больных и пути их коррекции//Паллиативная медицина и реабилитация. 1997. - N 4. - С.32-35.

34. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Баранина, Антипов В.А. Органосохранющее лечение в онкогинекологии //Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ,4.2. М. - 1996.- С.467 - 468.

35. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние проблемы)//Русский медицинский журнал. 1998. -t.6,N 10. -С.621-627.

36. Рассказчикова Е.С., Велыпер Л.З., Коробкова Л.И. Роль лейкинферона при лечении больных раком яичников//Кн.: Труды участников конференции по противоопухолевой химиотерапии. М., 1996. - С.91.

37. Тюляндин С.А. Рак яичников. М., 1996. - 62 с

38. Харитонова Т.В. Опухоли яичников: клинические проблемы// Русский медицинский журнал. 1998. - t.6,N 10. - С.669-676.

39. Якимова Т.П., Сухина Е.Н., Круговая И.Н. и др. Результаты применения лучевой терапии в комплесном лечении рака яичников//Кн.: 1 съезд онкологов стран СНГ, 4.2. М. - 1996. - С.477 - 478.

40. Abdel-Ghany М, Cheng НС. Focal adhesion kinase activated by beta 4 integrin ligation to mCLCAl mediates early metastatic grown. J Biol chem. 2002; 277: 34391-34400.

41. Arkel YS. Thrombosis and cancer. Semin Oncol; 2000; 27(3):362~74

42. Astedt B, Mattsson W, Trope C. Treatment of advanced breast cancer with chemotherapeutics and inhibition of coagulation and fibrinolysis. Acta Med Scand 1977; 201:491-3.

43. Astedt B. Tumor plasminogen activators and their clinical significance. Folia Haemat Int Mag Klin Morphol Blutforsch 1979; 106: 977-81.

44. Baron JA, Gridley G, Nyren O: Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998:35: 1077-80

45. Bell WR. The fibrinolytic system in neoplasia. Semin Thromb Hemost 1996; 22: 459-78.

46. Bernd J, Sridhar K, Gregory YH. Antithrombotic therapy in special circumstances: pregnancy and cancer. BMJ 2003; 326: 37-40

47. Bick RL. Coagulation abnormalities in malignancy: a review. Semin Thromb Hemost 1992; 18:353-72.

48. Billroth T. Lectures on Surgical Pathology and Therapeutics (transl. from ed 8). London, England, the New Sydenham Society 1878

49. Bini A, Mesa-Tejada R, Fenoglio JJ. Immunohistochemical characterization of fibrin(ogen)-related antigens in human tissues using monoclonal antibodies. Lab Invest 1989; 60: 814-21

50. Bizzozero J. Uber einen neuen Formbestandteil des Blutes und dessen Rolle bei der Thrombose und Blutgerinnung. Virchow's Arch Path Anat Physiol 1882; 90: 262-332

51. Bojon K, Noel A, Gerard RD, Masson V, Brunner N, Holst-Hansen C, Skobe M, Fusening NE, Carmeliet P, Collen D, Foidart JM. Absecense of hostplasminogen activator inhibitor 1 prevents cancer invasion and vascularization. Nat Med 1998; 4: 923-8.

52. Bona RD. Hickcy AD. Wallace DM: Warfarin is safe as secondary prophylaxis in patients with cancer and a previous episode of venous thrombosis. Am J Clin Oncol 2000:23:71-73.

53. Borsig, L., Wong, R., Feramisco, J. Heparin and cancer revisited: Mechanistic connections involving platelets, P-selectin, carcinoma mucins, and tumor metastasis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001; 98: 3352-3357

54. Borsig L. Non-anticoagulant effects of heparin in carcinoma metastasis and Trousseau's syndrome. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 64-66

55. Casslen B, Gustavsson B, Astedt B. Cell membrane receptors for urokinase plasminogen activator are increased in malignant ovarian tumours. Eur J Cancer 1991; 27: 1445-8.

56. Casslen B, Bossmar T, Lecander J, Astedt B. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors in blood and tumour fluids of patients with ovarian cancer. Eur J Cancer 1994; 30: 1302-9.

57. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ: Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 1994: 1238-1254

58. Czokalo M, Palka M, Kralisz P, Filipkowski T. Kallikrein-kinin system in patients with neoplastic diseases. Rocz. Akad. Med. Bialymst. 1996; 41: 417-28.

59. Didde AW. Thrombophlebitis and genital carcinoma in women. Cancer 1968; 22: 1053-5

60. Donati MB: Cancer procoagulant in human tumor cells evidence from melanoma patients. Cancer Resp 1986:46: 6471-74

61. Donati MB: Cancer and thrombosis: From phlegmasia alba dolens to trnsgenic mice. Thromb Haemost 1995: 74: 278-81

62. Donati M.B., A. Falanga: Patogenetic Mechanisms of Thrombosis in Malignancy. Acta Haematol 2001; 106: 18-24

63. Eliceiri B. Mechanisms of signal transduction in vascular permeability: potential targets. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 5-6

64. Ey FS, Goodnight SH. Bleeding disorders in cancer. Seminars in Oncology 1990; 17: 187-97.

65. Falanga A, Richles FR, Levine MN: Guidelines for clotting studies in cancer patiets. Thromb Haemost 1993: 70: 540-542

66. Falanga A, Ofosu FA, Delaini F, Oldani E, Dewar L, Lui L, Barbiu T: The hypercoagulable state in cancer patients: Evidence for impaired thrombin inhibition. Blood Coagul Fibrinolysis 1994: 5: 19-23

67. Falanga A. Mechanism of hypercoagulation in malignancy and during chemotherapy. Haemostasis 1998; 28, suppl. 3: 50-60.

68. Falanga A, Levine MN, Consonni R. The effect of very low-close warfarin on markers of hypercoagulation in metastatic breast cancer results from a randomized trial. Thromb Haemost 1998; 79: 23-7.

69. Falanga A: Tumor cell prothrombotic properties. Haemostasis; 31 Suppl 1:1-4 2001

70. Falanga A, Barbui T. Coagulopathy of acute promyelocytic leukemia. Acta Haematol. 2001;106(l-2):43-51.

71. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Pathogenesis of thrombosis in cancer. Thromb and cancer 2004; 30: 11-23.

72. Felding-Habermann В. Targeting tumor cell-platelet interaction in breast cancer metastasis. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 56-58

73. Fernandez PM, Patierno SR, Rickles FR. Tissue factor and fibrin in tumor angiogenesis. Sem Thromb Haem 2004; 30: 87-52

74. Fernandez PM, Patierno SR, Rickles FR. Tumor angiogenesis and blood coagiulation. Thromb and cancer 2004; 30: 69-89.

75. Francis JL, Biggerstaff J, Amirkhosravi A. Hemostasis and malignancy. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 93-109.

76. Gadducci A, Baicchi U, Del Bravo B, Fachini V, Marrai R, Sagripanti A, Fioretti P. Evaluation of some hemostatic parameters in patients with cervical carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 1990; 11: 215-18.

77. Gadducci A, Marrai R, Baicchi U, Gagetti O, Facchini V. Prothrombin fragment F1 + F2 and thrombin antithrombin III complex (TAT) plasma levels in patients with gynecological cancer. Gynecol Oncol 1996; 61: 215-17.

78. Gale AJ, Gordon SG: Update on tumor cell procoagulant factors. Acta Haematol; 2001; 106(l-2):25-32

79. Gallus AS. Prevention of post-operative deep leg vein thrombosis in patients with cancer. Thromb Haemost 1997; 78: 126-32.

80. Goerner A. The influence of anti-clotting agents on transplantation and growth of tumor tissue. J Clin Lab Med. 1930; 16:369-372.

81. Gouin-Thibault I, Samama MM. Laboratory diagnosis of the thrombophilic state in cancer patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 167-72.

82. Gouin-Thibault I, Achkar A, Samama MM. The thrombophilic state in cancer patients. Acta Haematol. 2001; 106(1-2): 33-42.

83. Green D, Hull RD, Brauf R. Lower mortality in cancer patients treated with low-molecular-weight versus standard heparin. Lancet 1992; 339, 1476.

84. Green KB, Silvershtein LR: Hypercoagulability in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996: 10: 499-530

85. Hanzal E, Tatra G. Prothrombin fragment F1 + 2 plasma concentrations in patients with gynecologic malignancies. Gynecol Oncol 1993; 49: 373-6.

86. HeimburgerN, Paques ЕР, Romisch J. Coagulation and fibrinolysis in cancer. Behring Inst Mitt 1992; 91: 169-82.

87. Heinmoller E, Weinel RJ, Heidtmann HH, Salge U, Seitz R, Schmitz I, Muller KM, Zirngibl: Studies on tumor-cell-induced platelet aggregation in human lung cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol; 1996; 122(12):735-44

88. Ikeda M, Furukawa H, Imamura H. Poor prognosis associated with thrombocytosis in patient with gastric cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9: 287-291

89. Kaibara M, Watanabe T, Ooka F, Liang SG, Aisaka K, Okinaga S. Effect of high-dose progesteron on hemostatic properties of blood in patients with endometrial cancer. Clin Hemorhed Microcirc 2001; 24: 93-9.

90. Kini AR, Peterson LA, Tallman MS, Lingen MW. Angiogenesis in acute promyelocytic leukemia: induction by vascular endothelial growth factor and inhibition by all-trans retinoic acid. Blood. 2001 Jun 15;97(12):3919-24.

91. Kirchheimer JC, Kolbl H, Tatra G, Binder BR. Relationship between plasma levels of components of the fibrinolytic system and acute-phase reactants in patients with uterine malignancies. Eur Clin Invest 1990; 20: 79-84.

92. Klepfish A, Schattner A, Lugassy G, Karpatkin S. Plateles and cancer. Thromb and cancer 2004; 30: 31-46.

93. Konecny G, Untch M, Arboleda J, Wilson C, Kahlert S, Boettcher B, Felber M, Beryt M,-Lude S, Hepp H, Slamon D, Pegram M. Her-2/neu and urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor in breast cancer. Clin Cancer Res. 2001 Aug;7(8):2448-57.

94. Korte W. Changes of the coagulation and fibrinolysis system in malignancy: their possible impact on future diagnostic and therapeutic procedures. Clin Chem Lab Med 2000; 38: 679-92.

95. Kunkel L. Acquired circulating anticoagulants in malignancy. Semin Thromb Hemost 1992; 18:416-23.

96. Kuter Anthony Letai David J.: Cancer, Coagulation, and Anticoagulation. The Oncologist 1999;4:443-449

97. Kwaan HC, Gordon LI. Thrombotic microangiopathy in the cancer patient.Acta Haematol. 2001; 106(1-2): 52-56.

98. Kwaan HC, Paramr S, Wang J. Pathogenesis of increased risk of thrombosis in cancer. Seminars in thrombosis and hemostasis 2003; 29: 283-90

99. Levine M. Treatment of thrombotic disorders in cancer patients. Haemostasis 1997; 27, supl. 1:38-43.

100. Levine M. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb Haemost 1997; 78: 133-6.

101. Levine MN, Lee AY. Treatment of venous thrombosis in the cancer patient. Acta Haematol. 2001; 106(1-2): 81-87.lM.Levine MN Systemic microangiopathies in the cancer patient. Thromb and cancer 2004; 30: 117-126.

102. Maggino T, Paternoster D, Valente S, Marchetti M, Marchesoni D, Menighetti M, Tredese F. Fibrinolysis in ovarian cancer. Eur J Gyn Oncol 1981; 2: 70-2.

103. Maxwell GL; Myers ER; Clarke Pearson DL. Cost-effectiveness of deep venous thrombosis prophylaxis in gynaecologic oncology surgery. Obstet Gynecol, 2000 Feb, 95:2, 206-14

104. Meyers G, Marjanovich Z. Comparison of LMWH and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patient with cancer. Arch Intern Med 2002; 162: 1729-35

105. Moll S; Pommer W; Mihatsch MJ; Nickeleit V. The lady who had a remote history of ovarian malignancy and developed thrombotic microangiopathy. Nephrol Dial Transplant, 2000 Mar, 15:3, 426-8

106. Monk BJ, Walker JL, Tewari K. Open interstitial brochytherapy for the treatment of local-regional reccurence of uterine corpus and cervix cancer after primary surgery. Gynecol Oncol 1994; 52: 222-8.

107. Monreal M, Fernandez-Llamazares J: Occult cancer in patients whith venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997: 78: 1316-18

108. Monreal M, Davant E. Thrombotic complications of central venous catheters in cancer patients.Acta Haematol. 2001; 106(1-2): 69-72.

109. Nand S, Messmore H. Hemostasis in malignancy. Am J Hematol 1990; 35: 45-55.

110. Neri D. Tergeting the vascular endothelium novel approaches. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 7-8

111. Nijziel MR, van Oerle R, van Pampus EC. Increased D-dimer levels correlate with binding of activated protein C, but not tissue factor expression, on peripheral blood monocytes in cancer patients. Am J Hematol; 2000;' 64(4):282-6

112. Niklasson O, Svanberg L, Thorell J, Lecander I, Astedt B. Urokinase-like plasminogen activator as a marker of endometrial neoplasia. Cancer 1981; 48: 1484-6.

113. Oberhoff С, Rollwagen С, Taucher AM, Hoffmann 0. Perioperative development of a thrombogenic risk profile in patients with carcinoma of the breast: a cause of increased thrombosis. Eur J Gynaecol Oncol 2000; 21: 560-8.

114. Olas B, Wachowicz B, Mielicki WP. Cancer procoagulant and blood platelet activation. Cancer Lett. 2001 Aug 28; 169(2): 165-71.

115. Osman K, Comenzo R. Deep venous thrombosis and thalidomide therapy for multiple myeloma. N Engl J Med. 2001 Jun 21; 344(25): 1951-2.

116. Ozyilkan O, Baltali E, Ozdemir O, Tekuzman G, Kirazli S. Haemostatic changes; plasma levels of alpha2-antiplasmin-plasmin complex and thrombin-antithrombin III complex in female breast cancer. Tumori 1998; 84: 364-7.

117. Palumbo JS, Degen JL. Hemostatic factors in tumor biology. J Pediatr Hematol Oncol; 2000; 22(3):281-7

118. Palumbo JS, Kombrinck KW, Drew AF, Grimes TS, Kiser JH, Degen JL, Bugge TH. Fibrinogen is an important determinant of the metastatic potential of circulating tumor cells. Blood 2000; 96: 3302-9.

119. Patterson W, Ringenberg QS. The pathophysiology of thrombosis in cancer. Seminars in Oncology 1990; 17: 140-6.

120. Pemberton KD, Melissari E. The influence of tamoxifen in vivo on the main natural anticoagulants and fibrinolysis. Blood Coag Fibrinol 1993; 4: 933-42.

121. Pepper MS. Role of the matrix metalloproteinase and plasminogen activator-plasmin systems in angiogenesis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001 Jul;21(7):l 104-17. Review.

122. Piccioli A, Prandoni P. Venous thromboembolism as first manifestation of cancer. Acta Haematol. 2001 ;106(l-2): 13-17.

123. Piccioli A, Prandoni P. Screening for occult cancer in patients with idiopathic venous thromboembolism: Yes. J Thromb Haemost 2003; 1: 2271-2272

124. Piceardoni P. Sideri R. Manarini S.: Platelet/polymorphonuclear leukocytes adhesion: A new role tor src kinases in MAC-1 adhesive function triggered by P-selectin. Blood 2001:98:108-116.

125. Pilch J, Habermann R. Unique ability of integrin a(v)P3 to support tumor cell arrest under dynamic flow conditions. J Biol Chem 2002; 277: 21930-21938

126. Prandoni P, Lensing AWA, Buller HR. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 1992; 327: 1128-33

127. Prandoni P, Piccioli A, Girolami A.: Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica 1999 May;84(5):437-45

128. Ratnoff OD. Hemostatic emergencies in malignancy. Seminars in Oncology 1989; 16: 561-71.

129. Rella C, Coviello M, Giotta F, Maiello E, Colavito P, Colangelo D, Quaranta M, Colucci G, Schittulli F. A prothrombotic state in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1996; 151-9.

130. Richardson P, Guinan E. Hepatic veno-occlusive disease following hematopoietic stem cell transplantation. Acta Haematol. 2001;106(l-2):57-68.

131. Rickles FR, Levine M, Edwards RL. Hemostatic alterations in cancer patients. Cancer Metastasis Rev 1992; 11: 237-48.

132. Rickles FR, Falanga A. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. Thromb Res. 2001 Jun 15;102(6):V215-V224.

133. Rickles FR, Levine MN. Epidemiology of thrombosis in cancer. Acta Haematol. 2001;106(l-2):6-12.

134. Rickles FR, Patierno SR, Fernandez PM. Targeting the endothelium in cancer the importance of the interaction of hemostatic mechanisms and vascular wall of tumor grown and angiogenesis. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 1-4

135. Rodger L. Bick, MD: Antithrombotic Therapy: Cost-Effective Approaches. Drug Benefit Trends 1999; ll(4):44-46, 49-52, 61.

136. Rolli M, Fransvea E, Pilch J. Activated integrin av|33 cooperates with metalloproteinase MMP-9 in regulating migration of metastatic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 62: 24-33

137. Sack GH Jr., Levin J, Bell W. Trousseau's syndrome and other manifestations of chronic disseminated coagulopathy in patients with neoplasms: Clinical pathologic and therapeutic features. Medicine 1977; 56: 1-37.

138. Samoszuk MK, Su MY, Najafi A, Nalcioglu O. Selective thrombosis of tumor blood vessels in mammary adenocarcinoma implants in rats. Am J Pathol. 2001 Jul;159(l):245-51.

139. Sauve C, Boffa MC, Meyer G. Venous thromboembolism and cancer. Rev Med Interne. 2000; 21(3):266-77

140. Shaker A. Mousa. Low-Molecular-Weight Heparin in Thrombosis and Cancer. Seminars in thrombosis and hemostasis 2004; 30: 25-29

141. Shulman S, Lindmarker P: Incidence of cancer after profylaxis whit warfarin against reccurent venouse thromboembolism. N Eng J Med 2000: 342: 1953-58

142. Sierko E, Wojtukiewicz M.Z. Platelets and Angiogenesis in Malignancy. Seminars in thrombosis and hemostasis 2004; 30: 95-103

143. Sorensen HT, Steffensen FH, Olsen JH: the risk of a diagnosis cancer after primary deep venous thromboembolism. N Eng J Med 1998: 338: 1169-73

144. Soszka Т. Profilaktyka choroby zakrzepowo-zatorowej w ginekologii operacyjnej. Klin Perinat i Ginekol 1994; 11: 37-43.

145. Soszka T, Murawski R, Piszka J. Wplyw chemioterapii na wybrane parametry hemostazy u chorych na raka jajnika. Doniesienie wst^pne. Biul. STG im. prof. S. Soszki, 2000; 35, 35 (abstract).

146. Soszka T. Mozliwosc zastosowania preparatow antytrombiny III w profilaktyce zaburzen hemostazy w przypadkach zaawansowanego raka jajnika. Biul. STG im. prof. S. Soszki, 2000; 35, 36 (abstract).

147. Soszka Т.: Theoretical and practical aspects of haemostatic disorders in neoplastic disease, with special reference to reproductive organ and breast cancer. Pol J Gynaecol Invest 2001; 4(1): 1-11

148. Stosiek U. The effect of radiotherapy on blood clotting and thrombocyte aggregation in patients with gynecological carcinomas. Geburtshilfe Frauenheilkd 1975;35:483-8.

149. Siidhoff T, Schneider W. Fibrinolytic mechanisms in tumor growth and spreading. Clin Investig 1992; 70: 631-6.

150. Svanberg L, Astedt B. Release of plasminogen activator from normal and neoplastic endometrium. Experientia 1979; 35: 818-19.

151. Tatra G, Breitenecker G, Karsai I. Fibrinogen degradation products in gynecologic neoplasms. Fortschr Med 1976; 94: 752-4.

152. Tatra G, Reinthaller A. Elevated thrombin-antithrombin III complex concentrations in patients with gynaecological malignancy. Klin Wochenschr 1991; 69: 124-7.

153. Tissot JD, Hauert J, Bachmann F. Characterization of plasminogen activators from normal human breast and colon and from breast and colon carcinomas. Int J Cancer 1984; 34:295-302.

154. Thodiyil PA,. Walsh DC, Kakkar AK.Thromboprophylaxis in the cancer patient.Acta Haematol. 2001;106(l-2):73-80.

155. Trikha, M., Zhou, Z., Timar, J., Raso, E., Kennel, M., Emmell, E., Nalcada, M. T. Multiple Roles for Platelet GPIIb/IIIa and av|33 Integrins in Tumor Growth, Angiogenesis, and Metastasis. Cancer Res 2002; 62: 2824-2833

156. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clin Med Hotel Dieu de Paris, London New Sydenham Society 1865; 3: 94

157. Wedgwood KR, Benson EA. Non-tumor morbidity and mortality after modified radical mastectomy. Ann R Coll Surg Engl 1992; 74: 314-17.

158. Wojtukiewicz MZ, Tang DG, Nelson KK, Walz DA, Diglio CA, Honn KU. Thrombin enhances tumor cell adhesive and metastatic properties via increased a II b 3 expression on the cell surface. Thromb Res 1992; 68: 233-45.

159. Wojtukiewicz MZ, Tang DG, Ciarelli JJ, Nelson KK, Walz DA, Diglio С A, Mammen EF, Honn KV. Thrombin increases the metastatic potential of tumor cells. Int Cancer 1993; 54: 793-806.

160. Wojtukiewicz MZ, Tang DG, Ben-Josef E, Renaud C, Walz DA, Honn KV. Solid tumor cells express functional "tethered-ligand" thrombin receptor. Cancer Res 1995;55:698-704.

161. Wojtukiewicz MZ. Kliniczne aspekty aktywacji krzepni^cia krwi w chorobie nowotworowej. Acta Haematologica Polonica 1997; 28, supl. 1: 79-93.

162. Wojtukiewicz MZ, Rucinska M. Aktywacja krzepni^cia krwi u chorych na nowotwory. Nowotwory 1999; 49: 381-91.

163. Wojtukiewicz MZ. Zaburzenia hemostazy w chorobie nowotworowej. In: Madej G. (Eds). Chemioterapia Onkologiczna Doroslych i Dzieci. PZWL 1999; 80-104.

164. Zacharski LR, Henderson WG, Rickles FR, Forman WB, Cornell CJ Jr, Forcier RJ, Headley E, Kim SH, O'Donnel JF, O'Dell R, Tornyos K, Kwaan HC. Effect of sodium warfarin on survival in small cell carcinoma of the lung. J Am Med Assoc 1981; 245: 831-5.

165. Zacharski LR. Basis for selection of anticoagulant drugs for therapeutic trials in human malignancy. Haemostasis 1989; 16: 300-20.

166. Zacharski LR, Donati MB. Registry of clinical trials of antithrombotic drugs in cancer. Thromb Haemost 1989; 61: 526-8.

167. Zacharski LR, Costantini V, Wojtukiewicz MZ, Memoli VA, Kudryk BJ. Anticoagulants as cancer therapy. Seminars in Oncology 1990; 17: 217-27.

168. Zacharski LR, Memoli VA, Ornstein DL, Rousseau SM, Kisiel W, Kudryk BJ. Tumor cell procoagulant and urokinase expression in carcinoma of the ovary. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1225-30.

169. Zacharski Leo R. Mechanisms of Heparin Effect in Cancer Thromb Haemost 2001: 104: 10-20

170. Zacharski Leo R. Malignancy as a solid-phase coagulopathy: implications for the etiology, pathogenesis, and treatment of cancer. Seminars in thrombosis and hemostasis 2003; 29: 239-46

171. Zhao W, Wang IT, Wang X, Wu F, Guo W, Qu B, Shen Z, Wang Z. Effects of all-trans-retinoic acid and arsenic trioxide on the hemostatic disturbance associated with acute promyelocyte leukemia. Thromb Res. 2001 May 1; 102(3): 197-204.