Клиническое значение контроля маркеров тромбофлебии при профилактике тромболитических осложнений фракционированным и нефракционированным гепарином у больных с доброкачественными и злокачественными опу тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Купцова, Татьяна Ильинична

• Купцова, Татьяна Ильинична
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Купцова, Татьяна Ильинична

Введение

Глава Г. Тромбогеморрагические осложнения и пути их профилактики^ онкогинекологических больных.

Обзор литературы)

Глава 2. Общеклиническая характеристика больных., Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных:

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Сравнительная оценка состояния системы гемостаза у больных, злокачественнымии доброкачественными опухолями женских половых органов 3.1 Особенности функционирования системы гемостаза\у больных злокачественнымиги доброкачественными опухолями шейки матки в пред- и послеоперационном периодах

3;2. Особенности: функционирования системы>гемостаза у- больных- злокачественными и; доброкачественными опухолями.; тела-матки в пред- и: послеоперационном периодах

3:3-, Особенности функционйрования системы гемостаза у больных злокачественными и доброкачественными-опухолями; яичников в пред- и послеоперационном периодах

Глава-4 Сравнительный? анализ; профилактической антикоагулянт-ной терапии НФГ и НМГ

Глава 5: Особенности1 предоперационного обследованияш профилактики послеоперационных тромботическихосложнений у он-когинекологических больных с тромбозами в анамнезе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение контроля маркеров тромбофлебии при профилактике тромболитических осложнений фракционированным и нефракционированным гепарином у больных с доброкачественными и злокачественными опу»

Тромботические ос пояснения* занимают особое положение сред послеоперационных осложнений, как по частоте, так и по тяжести последствий- [2, 3, 21, 54, 185]. Сложность положения усугубляется,тем, что в> большинстве случаев (до 55%), тромбозы и тромбоэмболии- в послеоперационном периоде протекают без каких-либо симптомов и становятся явными лишь при развитии фатальных осложнений; которые могут стать непосредственной причиной смерти' больного [17]. Совершенствование техники оперативных вмешательств, высокий уровень современной анестезиологии, и реаниматологии неуклонно ведут к снижению-операционной летальности и уменьшению.числа специфических послеоперационных осложнений у этих групп больных и на этом фоне тромботические и тромбогеморрагические осложнения становятся-доминирующими общими- послеоперационными: ос л ожнениями .[35].

В связи с тем, что тромбозы не имеют специфических проявлений,,характерных только для данной патологии, одни только клинические исследования, зачастую, не выявляют тромбы у больного. [29,30; 44,130]. При патологоанатомическом исследовании, тромбоэмболии различной локализации выявляется у 50% умерших онкологических больных.[130,141]. По Ю.И.Ноздрачеву (1994) на аутопсии частота,флеботромбозов в общей хирургии у умерших в раннем послеоперационном, периоде-составил а 50%, а в онкохирургии составила 86%. ТЭЛА в-общей хирургии-выявлена в 42% случаев, а в онкохирургии - у 72% умерших.

Частота тромбоэмболических и тромбогеморрагических осложнений особенно высока среди онкогинекологических больных. [75; 167]. Основную роль в патогенезе различного рода тромботических и тромбогеморрагических осложнений у онкологических больных играют изменения системы гемостаза, вызываемые как самой опухолью (выделение раковыми клетками ряда субстанций с прокоагулянтной активностью, являющиеся мощными ингибиторами фибринолиза, такие как ингибитор внешнего пути свертывания ТРР1 и Са- зависимую цистеиновую-протеазу, непосредственно активизирующую X фактор), так и различными воздействиями: хирургические, химиотерапевтиче-ские, гормональные методы лечения. Другими аспектами гемостазиологиче-ских нарушений при раке являются компенсированные и субкомпенсированные формы диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови. [29,30, 191]. Многочисленные исследования показали, что частота тромбоге-моррагических осложнений в онкохирургии составляет 38- 56 %, при условии, что длительность хирургического вмешательства составляет более 1 часа, возраст больных больше 35 лет. [1,4.,7].

Большое значение имеют также последующая продолжительная иммобилизация, длительная катетеризация центральных вен, а также генетически обусловленные и приобретенные формы тромбофилии (АФС, MTHFR, мутация ф.У Leiden), способствующие реализации тромботических осложнений. [11,29,30]. Неопластический процесс провоцирует манифестацию наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу. Проведение цитостатической и гормональной терапии зачастую сопровождается развитием геморрагического синдрома и тромботических осложнений. [5,30, 53, 66]. Вышеуказанные факторы неравнозначны в формировании тромбоэмболических осложнений и риск многократно увеличивается при сочетании нескольких факторов.

Пользуясь глобальными общеоценочными тестами исследования системы гемостаза у онкологических больных, невозможно в полной мере выявить риск развития тромбоза глубоких вен во время цитостатической терапии и в послеоперационном периоде. Необходимо проведение специальных высокоточных тестов на выявление молекулярных маркеров тромбофилии еще до начала цитостатической терапии и предстоящей операции с целью эффективной профилактики тромботических осложнений. [29,30].

Благодаря успехам в области клинической фармакологии появилась возможность клинической апробации и применения новых, более эффективных препаратов с учетом патогенеза тромботических осложнений у онкогинекологиче-ских больных.

К таким препаратам, безусловно, следует отнести низкомолекулярный гепарин, который более эффективно, чем высокомолекулярный гепарин, индуцирует образование ингибитора внешнего пути свертывания, что чрезвычайно важно у онкогинекологических больных, так как. у них отмечается преимущественно активация внешнего пути свертывания вфезультате выбрасывания в кровь тромбопластиновых субстанций, которыми чрезвычайно- богата опухолевая ткань. Основное отличие в механизме1 действия НФГ и НМГ заключается в том, что НФГ обладает в большей степени антитромбиновой и в меньшей анти-Ха активностью, а НМГ в основном анти- Ха активностью и в значительно меньшей степени антитромбиновой активностью. [6,7,8,9,10]. НФГ, действуя через антитромбин III, ингибирует процесс образования протромбиназы и замедляет свертываемость крови: НМГ, катализируя антитромбин III, ведет к инактивации образуемого в процессе каскада свертывания крови ф. Ха. Так как НМГ обладает выраженной аффинностью к ф. Ха, и тем самым ингибирует процесс свертывания крови на фазе образования протромбиназы,, его антикоа-гулянтное действие выше, чем» у НФГ. НМГ в меньшей степени влияет на тромбин и время свертывания крови, чем НФГ. [6,11,30].

Учитывая же преимущественно анти Ха. - эффект низкомолекулярного гепарина, его применение представляется патогенетически более оправданным, чем применение НФГ.

Многофакторный риск тромботических осложнений диктует необходимость своевременного-начала их профилактики и лечения у пациентов, подвергающихся как хирургическому вмешательству, так и химио- и лучевой терапии. [6,7,30,].

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ,

Целью настоящего исследования является совершенствование принципов профилактики тромбогеморрагических осложнений у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями женских половых органов

Задачи исследования:

1. изучить структуру тромбофилии у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями женских половых органов с использованием современных молекулярных методов диагностики тромбофилии.

2. изучить,клинико-гемостазиологические особенности, показателей системы гемостаза у больных с доброкачественными- и злокачественными опухолями женских половых органов в периоперационном периоде.

3. изучить структуру наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к развитию тромбофилии у онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе.

4. разработать принципы своевременной- медикаментозной.* профилактики тромбогеморрагических осложнений- и обосновать необходимость проти-вотромботической профилактики у онкогинекологических больных.

5. провести клинико-лабораторную оценку эффективности« антикоагулянт-ной профилактики на различных этапах лечения:

6: разработать принципы патогенетически- обоснованной профилактики тромбогеморрагических осложнений-у онкогинекологических больных, с тромбозами в анамнезе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые проведено исследование, посвященное изучению особенностей функционирования системы гемостаза в периоперационном периоде у больных злокачественными опухолями женских половых органов, имевших тромбозы, в анамнезе. Проведено'изучение причин рецидивирующих тромбозов и механизмы тромботических состояний у онкогинекологических больных.

Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии TAT, Fl+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля эффективности проводимой антикоагулянт-ной терапии у онкогинекологических больных.

Впервые применен динамический контроль эффективности антикоагу-лянтной терапии в послеоперационном периоде у больных с тромбозами в анамнезе с использованием маркеров TAT и F 1+2.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенные исследования показали, что у больных злокачественными опухолями женских половых органов в 100% имеет место тромбофилическое состояние, связанное с хронической активацией системы гемостаза, которое, зачастую, выявляется только при использовании молекулярных маркеров тромбофилии TAT, Fl+2.

Скрининг тромбофилических состояний необходим и обоснован как до операции, так и после хирургического лечения, что позволет эффективно проводить динамический контроль за антикоагулянтной профилактикой.

Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и необходимости совершенствования целенаправленной и дифференцированной медикаментозной профилактики тромботических осложнений в этой группе больных с целью улучшения качества медицинской помощи.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных злокачественными опухолями женских половых органов, на всех стадиях заболевания развивается явное или скрытое-тромбофиличе-ское состояние.

2. У всех пациенток.со злокачественными опухолями женских половых органов, имевших тромбозы в анамнезе, выявляются высокие концентрации молекулярных маркеров тромбофилии (TAT и F1+2), что свидетельствует о высоком риске послеоперационных тромбоэмболических осложнений.

3. Тромботические осложнения у больных злокачественными- опухолями женских половых органов; имевших тромбозы- в анамнезе, развиваются как следствие наличия опухолевого процесса в организме, так и предшествующей тромбофилии (генетически обусловленной и/или приобретенной).

4. Контроль системы гемостаза в процессе ведения больных с доброкачественными и злокачественными, опухолями женских половых органов является важнейшим-условием для идентификации выраженности-тромбофилии, оценки эффективности противотромботической профилактики в послеоперационном периоде и своевременного предотвращения геморрагических и тромботических осложнений:

5. Патогенетически обоснованное применение нефракционированного и фракционированного (низкомолекулярного) гепаринов^ снижает тромбо-генный потенциал и риск тромбозов в послеоперационном периоде.

6. Применение фракционированного (низкомолекулярного) гепарина в пе-риоперационном периоде у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями женских половых органов является более эффективным и безопасным методом- для снижения риска возникновения тромбозов, по сравнению с применением в качестве антикоагулянта нефракционированного гепарина.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологического отделения ОКД №1 Департамента здравоохранения г. Москвы. Работа выполнена в ММА им. Сеченова.

Апробация проведена 23 сентября 2004 года на кафедре акушерства и гинекологии МГТФ ММА им. И.М.Сеченова. Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 диаграммами и 46 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Купцова, Татьяна Ильинична

Выводы

1. Оценка уровня маркеров тромбофилии у больных с доброкачественными и злокачественными образованиями женских половых органов в периопераци-онном периоде является высокоинформативным методом диагностики как риска тромботических осложнений, так и важнейшим критерием эффективности проводимой противотромботической профилактики.

2. У пациенток со злокачественными опухолями гениталий без эпизодов тромботических осложнений независимо от стадии заболевания, в 100% наблюдений выявляется высокое содержание прямых маркеров тромбофилии TAT и F1+2, свидетельствующее о высокой наклонности к тромбозам, в то время как у больных с доброкачественными образованиями повышенный уровень маркеров тромбофилии выявляется лишь в 34% наблюдений и зависит от сопутствующей экстрагенитальной патологии.

3. У всех пациенток со злокачественными опухолями женских половых органов и клиническими проявлениями тромбозов в анамнезе наряду с высоким уровнем молекулярных маркеров тромбофилии выявлялся один или несколько генетических дефектов,системы гемостаза, предрасполагающих к тромбозу, при этом наиболее частыми формами генетических форм тромбофилии являлись гомозиготный дефицит MTHFR С677Т (у 100% пациенток) и полиморфизм PAI-1 (4G/5G в 36% наблюдений и 4G/4G в 27% наблюдений).

4. Антикоагулянтная терапия HMF в профилактических дозах, начатая за одни сутки до операции и спустя восемь часов после оперативного вмешательства в течение 10 дней у онкогинекологических больных, в 99,6% наблюдений способствует достоверно более раннему и быстрому снижению прямых маркеров тромбофилии, чем при применении нефракционированного гепарина.

5. В группе наиболее высокого риска (онкогинекологические больные с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии), предоперационная профилактика НМГ в течение 10 дней позволила на дооперацион-ном этапе снизить уровень молекулярных маркеров тромбофилии, что способствовало выполнению оперативного вмешательства с меньшим риском развития тромботических осложнений.

6. У онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии длительная послеоперационная антикоагу-лянтная профилактика НМГ (не менее 6 недель), в 81% наблюдений позволила существенно снизить уровень молекулярных маркеров тромбофилии TAT и Fl+2 и предотвратить рецидив тромбоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ведении больных злокачественными опухолями женских половых органов необходима оценка личного и семейного тромботического анамнеза с целью проведения своевременных исследований на предмет генетически обусловленной тромбофилии.

2. Исследование показателей гемостаза у онкогинекологических пациенток должно-проводится перед началом предоперационной антикоагулянтной терапии, за 2 - 3 дня до предполагаемого оперативного вмешательства; на 1 и 5 сутки послеоперационного периода. При выявлении выраженных отклонений в системе гемостаза - по показаниям.

3. С целью выявления скрытых форм тромбофилии перед оперативным вмешательством больным злокачественными опухолями женских половых органов показано определение маркеров тромбофилии: комплексов ТАТ, Р1+2 протромбина, продуктов деградации фибрина/фибриногена в особенности Д-димера), растворимых комплексов «мономеров* фибрина. Наряду с выявлением скрытых маркеров тромбофилии, необходимо проведение общеоценочных тестов (АЧТВ, ПИ, уровень фибриногена, количество тромбоцитов) для выявления коагулопатии потребления и заместительной терапии свежезамороженной плазмой с целью профилактики интра - и послеоперацон-ных геморрагических осложнений.

4. У онкогинекологических больных, готовящихся к плановому оперативному вмешательству, профилактика тромбогеморрагических осложнений должна начинаться за 24 часа до операции и продолжаться через 8 часов после нее в течение 10 суток путем назначения препаратов группы НМГ, в частности, тропарина в дозе 0,3 мл, один раз в сутки подкожно под контролем Д - диме-ра, ПДФ, РКМФ.

5. У онкогинекологических больных с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии профилактика тромбогеморрагических осложнений должна начинаться за 48 часов до оперативного вмешательства, далее 1 раз в сутки, начиная с 0,3 мл п/к с дальнейшей корректировкой дозы препарата в течение 40 суток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Купцова, Татьяна Ильинична, 2005 год

1. Балуда В.П. с соавт. Профилактика тромбозов. Саратов, 1992.

2. Баркаган З.С. Клинико-патогеиетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Проблемы гемотологии и переливания крови. 1996. - №3. - С. 5-15.

3. Баркаган З.С., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Фармакотерапия и профилактика- тромбозов в терапевтической- практике. Методические рекомендации №7. М.: Изд-во Правительства Москвы, Комитета здравоохранения, оргметодотдела по терапии. 1997. - 43 с.

4. Баркаган З.С. //Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий.// Пр. гем. и пер. кр. 1996, №3, 5-15.

5. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и тромбозы. М.Медицина, 1988-528с.

6. Баркаган З.С. //Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных.// Тер. Архив 1997, №7, 65-67.

7. Башкаков Г.Б., Калишевская Т.М., Голубева MiT., Соловьева М.Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1993.-№3.-С. 66-76.

8. Бицадзе В.О., Макацария- А.Д. Применение низкомолекулярных гепари-нов в акушерской практике//РМЖ, Том 8 № 18, 2000

9. Зубаиров Д.М. Тромбофилия // Казанский медицинский журнал. 1996. -Т.77. - №1. - С. 1-5.

10. Бохман Я.В: Руководство по онкогинекологии. М.: Медицина, 1989.

11. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л., Чкуасели Г.Т., Максимов С.Я., Вишневский A.C., Рыбин Е.П., Урманчеева А.Ф; Новые подходы к лечению гинекологического рака. — Санкт-Петербург: Гиппократ, 1993.

12. Воробьев П.А. Синдромы,диссеминированного внутрисосудистого свертывания кровш — М. Нью-диамед-АО, 1994-32 с.

13. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л., Серветник М.И. //Тромбозы и эмболии как паранеопластический синдром.//Арх. пат., 1994, №4, 77-79.

14. Зубаиров Д.М. Тромбофилия7/ Казанский медицинский?журнал. 1996. -Т.77. - №1. - С. 1-5.

15. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообра-зования. Казань: ФЭН, 2000. 367 с.

16. ЗубаироВ'Д.М. Биохимия свертывания крови М., 1978.

17. Ильин А.П., Мастыков В.Э., Тимаева В.И. Применение фраксипарина у больных, находящихся на программном гемодиализе. // Клиническая фармакология и терапия. 1998. 1. с.47.

18. Ильин А.П., Мастыков В.Э. Опыт применения фраксипарина в клинической практике. Национальный Конгресс Человек и* Лекарство. Москва, 10-14 апреля 2000. Доклад на сателлитном симпозиуме по фраксипарину 12 апреля 2000.

19. Ильин А.П., Мастыков В.Э. Антикоагуляция фраксипарином у пациентов на программном ГД. Доклад на нефрологическом семинаре "Фрезениус". Современные диализные технологии. 18-20 декабря 1997, Ульяновск.

20. Капацинский Е.В. //Профилактика тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.// Сов. медицина, 1983, №4, 69-72.

21. Карабанов Г.Н., Ников Н.П. //Изменения реологических свойств крови у онкологических больных в послеоперационном периоде.// Вопросы онкологии, 1983;29, №7, 85-87.

22. Лычев В.Г. Диагностика и лечение ДВС крови. М., Медицина, 1993 -155.

23. Маджуга A.B., Соловьева Е.А.„ Сомонова О.В., Елизарова А.Л. Диагностика операционных коагулопатических кровотечений у онкологических больных.//Вопр онкол 1990, №4, 85-89.

24. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. //Диагностика претромботических состояний в клинической практике.// Сов. мед. 1982, №6, 56-60.

25. Макацария А.Д., Бицадзе В. О. Тромбофилические состояния в акушерской практике// Руссо, 2001г.

26. Макацария А.Д., Мищенко А.Л.Синдром диссеменированного внутрисо-судистого свертывания в акушерской практике. // Триада-Х 2002г.

27. Малежик Л.П., Альфонсов В.В. //К патогенезу нарушений гемостаза*при злокачественных новообразованиях.// Вопр. онкологии 1984, том 30, №4, 43-47.

28. Павловский Д.П. //Тромбогеморрагический синдром у онкологических больных.//Клин. мед. 1981, том 59, №5, 16-20.

29. Российский консенсус. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Consilium-Medicum 2000, т. 2, № 4

30. Савельев ВМ. Профилактика послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Consilium-Medicum 2000;т.2;№4.

31. Савельев B.C. Хирургия 1999; 6: 60-5.

32. Селезнева Н.Д., Стрижаков А.Н., Макацария* А.Д., Савченко В.Ф. НО применении малых доз гепарина для профилактики послеоперационных тромботических осложнений у гинекологических больных.// Акуш. и ги-нек., 1982, №11, 27-29.

33. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М., 1987.

34. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. 1996. - №5. - С. 74-85.

35. Тамарин И.В. Мононуклеарные фагоциты, сиситема гемостаза и синдром внутрисосудистого свертывания крови.//Тер арх 1986, №9, 130-137.

36. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. М., Медицина, 1983 - 239.

37. Ферстате М., Фермилен Ж. Тромбозы. Пер. с англ. М., Медицина, 1986 -328.

38. Agnelli G., Piovella F., Buoncristiani P., et al. //Enoxaparin plus compared with compression stocking alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. //New Engl. J. Med., 1988, v. 339, p. 80-85.

39. Agnelli G., Cosmi В., Radicchia S., Veschi F., Boschetti E., Lupattelli L., et al. Features of thrombi and diagnostic accuracy of impedance plethysmography in symptomatic and asymptomatic deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1993;70:266-9.

40. Agnelli G. Venous thromboembolism and cancer: A two-way clinical assosia-tion. Thromb Haemost 1997; 78: 117-120

41. Abildgaard U. Heparin/low molecular weight heparin and tissue pathway inhibitor. Haemostasis 1993 Mar;23 Suppl 1:103-6.

42. Adamson L.V., Hanf V., Mittman S.G. et: al. Release' of- Anti-PAF-Binding Human Ovarian- Cnacer Cells in Culture. Anticancer research 12:293-296 (1992).

43. Ahmed Z, Mohyuddin Z. Deep vein thrombosis as a predictor of cancer; Angi-ology 1996:47:261-265

44. Allison JE, Feldman R, Tekawa IS.Hemoccult screening in detecting colorectal neoplasm: sensitivity, specificity and predictive value. Ann Intern Med 1990; 1=12:328-333

45. Andera L. Mikulik K.Branny P. Puscheva MA. DMA-dependent RNA polymerase from an extremely thermophilic hydrogen-oxidizing bacterium Cal-derobacterium hydrogenophilum. Biochem Biophys Res- Comm 1991; 175:949-54.

46. Amengual O., Atsumi T., Khamashata MA, Hughes GR. The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphosphol-ipid syndrome. Thromb Haemost 1998 Feb;79(2):276-281.

47. Asakura H., Kamikubo Y., Goto A., et al. Role of tissue factor in disseminated intravascular coagulation. Thromb Res 1995;80:217-224;

48. Au YPT. Kenagy RD. Clowes MM. Clowes AW. Mechanism of inhibition by heparin of vascular smooth muscle cell proliferation and migration. Haemostas 1993: 23 (Suppl. I): 177-82.

49. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351:1077-1080.

50. Bastida E. The metastatic cascade: potential approaches for the inhibition of metastasis. Semin Thromb Hemost 1988;14:66-72.

51. Bastounis EA, Karayiannakis AJ, Makri GG, Alexiou D, Pa-palambros EL. The incidence of occult cancer in patients with deep venous thrombosis: A prospective study. J Intern Med 1996:239:153-156

52. Bayer WI, Bodensteiner DC, Tilzer LL, et al. Use of platelets and other transfusion products in patients with malignancy. Semin Thromb Hemost 1992;18:380-391.

53. Bell WR, Starksen NF, Tong S, Porterfield JK. Trousseau's syndrome. Devastating coagulopathy in the absence of heparin. Am J Med 1985 Oct;79(4):423-30.

54. Bell WR. The fibrinolytic system in neoplasia. Semin Thromb Hemost 1996;22(6):459-78.

55. Bertomeu MC, Gallo S, Lauri D. Chemotherapy enhances endothelial reactivity to platelets. Clin Expl Metastasis 1990;8:511-518

56. Bianconi L, Martino AD, Orlandi V, Conaldi PG. Poniolo A. Camussi G. Development of inflammatory angiogenesis by local stimulation of Fas in vivo. JExpMed 1997;

57. Bick RL. Clinical implications of molecular markers in hemostasis and thrombosis. Semin Thromb Hemost 1984;10:290-293.

58. Bick RL, Baker WF. Antiphospholipid and thrombosis syndromes. Semin Thromb Hemost 1994;20(1):3-15.

59. Bick RL. Coagulation abnormalities in malignancy: A review. Semin Thromb Hemost 18:353-372,1992

60. Bick-RL. Dissemihated:ihtravascular~.coagulation:.objectiVe:criteria\for<diagno-• sis and management Med Clin^ortli'iAm,;1994;78:511'.

61. Boehme MW, Deng Y, Raeth U, et al. Release of thrombomodulin from endothelial cells by concerted!actions of TNF-alpha and;neutrophils::in vivo and in vitro studies. Immunology 1996;87:134-140.

62. Gabre F, Tost D; Suesa N et al. Synthesis and release of platelet activation factor and eicosanoids in human: endothelial calls induced, by different agonists. Agents and Actions 1993;38:212-219:

63. Callander NS, Varki N, Rao LV. Immunohistochemical identification of tissue factor in solid-tumors. Cancer 1992;70:1194-1201.

64. Camerer E, Kolsto AB, et al. Cell biology of tissue factor: the principal initia>tor of blood coagulation. Thromb Res-1996;81 :l -4 k

65. Clarke-Pearson DL. Prevention of venous thromboembolism in gynecological surgery patients. Curr ©pin Obstet Gynecol 1993 Feb;5(l):73-9.

66. Clarke-Pearson DL, Coleman RE, Synan IS, Hinshaw W, Creasman WT. Venous; thromboembolism prophylaxis in gynecological oncology: a prospective,controlled trial of low-dose heparin. Am J Obstet Gynecol 1983 Mar 1;145(5):606-13.

67. Cornuz J, Pearson SD, Creager MA, Cook EF, Goldman L. Importance of findings on the initial evaluation for cancer in patients with symptomatic idiopathic deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996:125:785-793

68. Collen A, Smorenburg SM, Peters E, et al. Unfractionated and low molecular weight heparin affect fibrin structure and angiogenesis in vitro. Cancer Res 2000 Nov l;60(21):6196-200.

69. Colucci M, Balconi G, et al. Cultured1 human endothelial cells generate tissue factor in response to endotoxin. J Clin Invest 1983;71:1893-189686; Constantini V, Zacharski LR. Fibrin and cancer. Thromb Haemost 1993;69:406.

70. Constantini V, De Monte P, Cazzato AO, et al. Systemic thrombin generation in cancer is correlated with extrinsic pathway activation. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:79-84.

71. Daly E., Vessey M.P., Hawkins M.M., Carson J.L., Gough P., Marsh S. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996;348:977-80.

72. D'Amore PA. Heparin-endothelial cell interactions. Haemostas 1990; 20 (Suppl. 1): 159-65.

73. Donati MB. Cancer and thrombosis: from-Phlegmasia alba dolens to .transgenic mice. Thromb Haemost 1995 Jul;74(l):278-81.

74. Dvorak HF. Thrombosis and cancer// Hum Pathol-1987;18:275-284.

75. Edwards RE, Rickles; FR. Haemostatic, alteration in cancer patients.// Hemostatic Mechanisms and Metastasis. Boston; 1984:384.

76. Edwards RE, Rickles FR, Moritz TE. Abnormalities of blood coagulation» in patients with cancer. Am J: Clin Pathoia987;88:596-602.

77. Edelberg JM. Pizzo SV. Kinetic analysis of the effects of heparin and lipoproteins on- tissue plasminogen, activator mediated plasminogen activation. Bio-chem 1990: 29: 5906-11.

78. Ermolieff J. Boudier C. Laine A. Meyer B, Bieth JG. Heparin protects cathep-sin G against inhibition by protein protease inhibitors. J Biol Chem 1994; 269: 25A502-8.

79. Ermolieff J, Boudier C. Laine A'. Meyer B, Bieth JG; Heparin protects Cathepsin G; against inhibition by protein protease inhibitors. J Biol Chem 1994:269:29502-8.

80. Falanga A, Rickles FR, Barburi T, et al. Guidelines for clotting studies in cancer patients. Thromb Haemost 1993 ;70:540.

81. Falanga A, Ofosu FA, Cortelazzo S, et al. Preliminary study to identify cancer, patients at high risk of venous thrombosis following major surgery. Br J Haematol. 1993;85:745-750;

82. Falanga A, Ofosu FA, Delaini F, et al. The hypercoagulable state in cancer patients: evidence for impaired thrombin inhibition; Blood Coagul Fibrinolysis Suppl 1994;l:S19-23.

83. Falanga A. Mechanisms of hypercoagulation in malignancy and-during chemotherapy. Haemostasis 1998;28 Suppl 3:50-60.

84. Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Semin Thromb Heam 1999;25:173-182.

85. Folkman J'. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J Med 1995:333: 1757-63.

86. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995;1:27-31.

87. Folkman J. Tumor angiogenesis and tissue factor. Nat Med 1996;2:167-168.

88. Folkman J. Langer R, Linhardt RJ. Haudenschild C, Taylor S. Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone. Science 1983; 221: 719-25.

89. Folkman J, Shing Y. Control of angiogenesis by heparin and other sulfated polysaccharides. Adv Exper Med Biol 1992; 313: 355-64.

90. Francis JL. Haemostasis and Cancer. Med Lab Sci 1989;46:331-346.

91. Frost P, Hart I, Kerbel R. The hemostatic system in malignancy. Cancer Metastasis Rev 1992;11:223-234.

92. Gallus AS, Hirsh J. Prevention of venous thrombosis with small subcutaneous doses of heparin. JAMA 1976;235:1980-1982.

93. Gaducci A, Biacchi U, Marrai* R; et al. Pretreatment plasma levels of fl-brinopeptide-1 (FPA), D-dimer (DD), and von Willebrand* factor (vWF) in patients with ovarian-carcinoma. Gynecol Oncol 1994;53:352.

94. Gaducci A, Biacchi U, Marrai R, et al. Preoperative D-dimer plasma assay is not a predictor of clinical outcome for patients with advanced ovarian cancer. Gynecol OncoM997;66:85.

95. Jeske W, Fareed J. Eschenfelder V, Iqbal 0, Hoppensteadt D, Ahsan A. Biochemical and pharmacologic characteristics of reviparin, a low-molecular-mass heparin. SemThrombos Hemostas 1997; 23: 119-28.

96. Gerdin B, Saldeen T. Effect of fibrin degradation products on microvascular permeability. Thromb Res 1995;13:995.

97. Girolami A. Low molecular weight heparins in clinical practice: unsolved or partially solved problems. Arch Inst Cardiol Mex 1998 Jan-Feb;68(l):69-76.

98. Goad ICE, Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996;10:457-484.

99. Goodnough LT, Saito H, et al. Increased incidence of thromboembolism in stage IV breast cancer patients treated with five drugs chemotherapy regimen. Cancer 1984;54:1264.

100. Gordon SG. Cancer cell procoagulants and their role in malignant disease. Semin Thromb Hemost 1992;18:424-433.

101. Gore JM, Appelbaum JS, Greene HL, Dexter L, Dalen JE. Occult cancer in patients with acute pulmonary embolism. Ann Intern Med 1982:96:556-560

102. Goldberg RJ, Seneff M, Gore JM, et al. Occult malignant neoplasm in patients with deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1987:147:251-253

103. Gouin-Thibault I, Samama MM. Laboratory diagnosis of the thrombophilic state in cancer patients. Semin Thromb Haem 1999;25:167-172.

104. Greczy CL. Cellular mechanisms for the activation of blood-coagulation. Int Rev Cytol 1994; 152:49.

105. Green KB, Siverstein RL. Hypercoagulability in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996;10:499-530.

106. Green D, Maliekel K, Sushko E. Activated protein C resistance in cancer patients. Haemostasis 1997;27:112-118.

107. Graf AH, Traun H, Staudach A. Risk and prevention of thromboembolism complications in gynecologic malignancies. Gynacol Geburt Rund 1996;36(l):37-9.

108. Gralnick HR. Von Willebrand factor, integrins and platelets: their role in cancer. J Lab Clin Med 1992; 119:444-447.

109. Gringani G, Jameson GA. Platelets in tumor metastasis. Blood 1988;71:844-849.

110. Qabar A. Derick L. Law ler J. Dixit V. Thrombospondin 3 is a pentameric molecule held together bv interchain disulfide* linkage involving two tysteine residues. J Biol Chem 1995:270: 12.725-9.

111. Haas S. Limitaions of established antithrombotic strategies. Blood Coagul Fibrinolysis 1999 Aug; 10 Suppl 2:Sll-8.

112. Haas S. Low molecular weight heparins in the prevention of venous thromboembolism in nonsurgical patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25 Suppl 3:101-5.

113. Hajar KA. Cellular receptors in the regulation of plasmin generation. Thromb Haemost 1995;74:294.

114. Harlap S. The epidemiology of ovarian cancer. In: Markam M, Hoskins WJ, eds. Cancer of the ovary. New York: Raven Press Ltd, 1993:79.

115. Hart DA. Dysregulation of plasminogen activators in cancer potential role in invasion metastasis and as a prognostic factor. Fibrinolysis 1992; 6 (Suppl 1): 11-15.

116. Harris AL. Antiangiogenesis for cancer therapy. Lancet 1997: 349 (Suppl 11): 13-5.

117. Heilmann L, von Tempelhoff GF, Schneider DM. Prevention of thrombosis in gynecological malignancy. Clin Appl Thromb Hemost 1998;4:153.

118. Hejna M, Raderer M, Zielinski CC. Inhibition of metastases by anticoagulants. J Cancer Inst 1999 Jan 6;91(l):22-36.

119. Hettiarachchi RJ, Prins MH. Low molecular weight heparin versus unfraction-ated heparin in the initial treatment of venous thromboembolism. Curr Opin PulmMed 1998;4:220-225.

120. Hiramoto R, Bernecky J, Pressman D. Fibrin in human tumors. Cancer Res 1998;20:592.

121. Honn KV, Bookman RS, Marnet LS. Prostaglandins and cancer. A review of tumor initiation through tumor metastasis. Prostaglandins 1981;21:833-864.

122. Hornebeck W. Lafuma C. Robert L. Moczar RE. Moczar E. Heparin and its derivative modulate serine proteinases (SERPS) serine proteinase inhibitors (serpins) balance. Physiologic relevance. Pathol Res Pract 1994: 190: 895-902.

123. Hull RD, Pineo GF. Treatment of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin. J Thromb Thrombolysis 1995;l(3):279-284.

124. Ishibashi M, Ito N, Fujita M, et al. Endothelin I as an aggravating factor of disseminated intravascular coagulation- associated with malignant neoplasms. Cancer 1994;73:191-195.

125. Engelberg H. Actions of heparin in the atherosclerotic process. Pharmacol Rev 1996:48:327-52.

126. Parish CR. Coombe DR, Jakobsen KB. Bennett FA. Underwood PA. Evidence that sulphated polysaccharides inhibit tumor metastasis by blocking tumor-cell-derived heparanases. Int J Cancer 1987; 40: 511-8.

127. Iversen N, Lindahl AK. Elevated TFPI in malignant disease: relation to cancer type and hypercoagulation. Br J Haematol 1998;102:889-895.

128. Kaklcar AK, Williamson RC. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients. Semin Thromb Haem 1999;25:239-243.

129. Karpatkin S, Nierodzik ML, Klepfish A. Role of platelets and thrombin in cancer. Vessels 1996;2:17-23.

130. Khan MM, Puniyani RR, Huilol NG. Hemorheological profiles in cancer patients. Clin Hemorheol 1995;15:37-44.

131. Kenagy RD. Clowes AW. Regulation of baboon arterial smooth muscle cell plasminogen activators by heparin and growth factors. Thrombos Res 1995: 77:'55-61.

132. Kongsgaard UE, Aasen AO, Smith-Erichsen N, Bjornskau L. Effects of heparin on proteolytic activities in human plasma. European Surg Res 1992; 24: 119-28.

133. Kwaan HC, Keet HN. Fibrinolysis and cancer. Semin Thromb Haemost 1990;16:230-235.

134. Lane DA, Adams L. Non-anticoagulant uses of heparin. N Engl J Med 1993;329:129-130.

135. Lee AY, Levine MN. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer patients. Semin Thromb Hemost 1999;25(2): 137-45.

136. Letai A, Kuter DJ. Cancer, coagulation and anticoagulation. Oncologist1999;4:443-449.

137. Levine MN, Raskob GE, Hirsh J. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1995;108:276-290.

138. Levine MN. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb Haemost 1997;78(l):133-36.

139. Levine MN. Treatment of thrombotic disorders in cancer patients. Haemostais 1997;27 Suppl 1:38-43.

140. Levy PJ, Gonzzalez FM, Rush DS, Haynes JL. Hypercoagulable states as an evolving risk for spontaneous venous and arterial thrombosis. J Am Coll Surg 1994; 178(3):266-270.

141. Licciardelo J, Moake J, Rudy C, et al. Elevated plasma von Willebrand factor levels and arterial occlusive complication associated with cisplatin-based treatment. Oncology 1985;42:296-300.

142. Lindahl L'. Hook M. Glvcosaminoglycans and their binding to biological mac-romolecules. Assn Rev Biochem 1978: 47: 385-417.

143. Lindahl AK, Sandset PM, Abildgaard U. Indices of hypercoagulation in cancer as compared with those in acute inflammation and acute infarction. Haemosta-sis 1990;20:253-262.

144. Lowe GDO. Blood rheology in venous thrombosis. Clin Hemorheol 1984;4:571-573.

145. Luzzato G, Schafer AI. The prethrombotic state in cancer. Semin Oncol 1990;17:147.

146. Maeda S, Kimura H, Koga N, Lin KH, Saito T. Cell density-dependent DNA fragmentation and its suppression by heparin in primary culture of adult rat hepatocytes. Biochem Biophys Res Comm 1993; 195: 270-5.

147. Martin HP, Rohan JK et al. Newly diagnosed malignancy with venous thromboembolism. Search or wait and see? Thromb Haemost 1997;78(1): 121-25.

148. Matzner Y, Marx G, Drexler R. Eldor A. The inhibitory effect of heparin and related'glycosaminoglycans on neutrophil'chemotaxis. Thromb Haemost 1984; 52: 134-7.

149. Matsumura Y, Kimura M, Yamamoto T, et al. Involvement of the kinin-generating cascade in enhanced vascular permeability in tumor tissue. Jpn J Cancer Res 1988;79:13-27.

150. Mehta P. Potential role of platelets in the pathogenesis of tumor metastasis. Blood 1984;63:55-63.

151. Melnyk A, Theriault R, Andreeff M, Sansores Garcia L. Factor V Leiden and the risk of thrombosis in patients with solid tumors: a prospective case control study. Blood Suppl 1996;88:176.

152. Menczer J, Schejter E, Geva D, et al. Ovarian carcinoma associated thrombocytosis. Correlation with prognostic factor and with survival. Eur J Gynec Oncol 1998;19:82.

153. Meininger CJ. Mast cells and tumor-associated angiogenesis. Chern Im-munol 1995:62:239-57.

154. Miller B, Heilmann L. Hemorheological parameters in patients with gynecological malignancies. Gynecol Oncol 1989 May;33(2): 177-81.

155. Mirshahi SS, Pupde-Lauraine E, Sossia C, et al. D-dimer and Ca 125 levels in patients with' ovarian cancer during antineoplastic therapy. Cancer 1992;69:2289.

156. Monreal M, Roncales FJ, Ruiz J, et al. Secondary prevention of venous thromboembolism: a role for low-molecular-weight heparin. Haemostasis 1998 Sep-Oct;28(5):236-43.

157. Moradi MM, Garson LF, et al. Serum and ascitic fluid levels of interleukin-1, interleukin-6, and tumor necrosis factor alpha in patients with ovarian-epithelial cancer. Cancer 1993;72:2433.

158. Morgan D, Edwards RL, Rickles FR. Monocyte procoagulant activity as a peripheral marker of clotting activation in cancer patients. Haemostasis 1988;18:158-163.

159. Mueller-Berghaus G. Physiologie des Haemostasesystems. In: Transfusionsmedizin Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1996:45

160. Mussoni L, Conforti G, Gambacorti-Passerini C, et al. Procoagulant and fibri-nolitic activity of human ovarian'carcinoma cells in.culture. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22(4):373-80.

161. Nachman RL, Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann Intern Med 1993;119(8):819-827.

162. Nand S, Fisher SG, Salgia R, Fisher RL Hemostatic abnormalities in untreated cancer: incidence and, correlation with thrombotic and hemorrhagic complication. J Clin Oncol 1987;5:1998-2003'.

163. Nelson RM. Cecconi 0. Roberts WG, Aruffo A. Lindhardt RJ. Bavilacqua MP. Heparin- oligosaccharides bind L- and P-selectin and inhibit acute inflammation. Blood 1993;82:3253-8.

164. Nathan FE, Hernandez E, Dunton CJ; Treat J, Switalska HI, et al. Plasma thrombospondin levels in patients with gynecological malignancies. Cancer 1994 Jun 1;73(*11):2853-8.

165. Nordstrom M; Linblad B; et al. Deep vein thrombosis and occult malignancy: an-epidemiological study. BMJ 1994;308:891-894.

166. O. Ratnoff. Hemostatic emergencies in malignancy. Semin Oncol 1989;16:561-571.

167. Pasquini E, Gianni L, AitinrE, et al. Acute disseminated intravascular coagulation syndrome in cancer patients. Oncology 1995;52(6):505-8.

168. Peuscher FW, Cleton FJ. Significance of plasma fibrinopeptide A in patients with malignancy. J Clin Lab Med 1991;96:5-14

169. Peuscher FW. Thrombosis and bleeding in cancer patients. Neth J Med 1981;24:23-35.

170. Piccioli- A, Lensing AWA, Prandoni P. Screening for occult malignancy in patients with idiopathic^ venous thromboemboiism (SOMIT). Study design. Thromb Haemost 1997;(Suppl):PS-489(Abst)

171. Pinedo HM, Verheul HM, D'Amato RJ, Folkman J: Involvement«of platelet in tumor angiogenesis? Lancet 1998 Nov 28;352(9142): 1775-7.

172. Pogliani EM; Fowst C, Maffe P, et al. CNS metastasis in ovarian cancer with microangiopathic hemolytic anemia associated with diffuse intravascular coagulation. Tumori 1988;74(6):731-6.

173. Prandoni P. Antithrombotic strategies in patients with cancer. Thromb Haemost 1997;78(1): 141-44.

174. Prandoni P,f Piccioli A. Venous thromboembolism and cancer: a two-way clinical association. Front Biosci 1997 Apr 1; 1:12-20.

175. Prins MH, Lensing AWA, Hirsh J. Idiopathic deep vein thrombosis. Is search for malignant disease justified? Arch Intern Med 1994;154:1310-1312.

176. Pujade-Lauraine E, Lu H, et al. The plasminogen activation system in ovarian tumors. Int J Cancer 1993 ;55:27

177. Rambaldi A, Alessio G, et al. Induction of monocyte-macrophage procoagulant activity by transformed cell lines. J Immunol 1986;136:3848-3855

178. Rampling MW, Whittingstall MW. The effects of fibrinogen and its plasmin degradation products on the rheology of erythrocyte suspension. Clin Hemor-heol 1984;4:533

179. Rao LV. Tissue factor as a tumor procoagulant. Cancer Metastasis Rev 1992;11:249-266.

180. Regelson W. The growth-regulating activity of polyanions: a theoretical discussion of their place in the intercellular environment and their role in cell phvsiologv. In: .Adv Cancer Res. Vol II. Academic Press. Inc. NY, 1968. pp. 223-304.

181. Rella C, Coviello M, De Frenza N, et al. Plasma D-dimer measurement as a marker of gynecological tumors: comparison with CA. Tumori 1993;79:347-351.

182. Rella C, Coviello M, et al. A prethrombotic state in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1996;40:151.

183. Rickles FR, Hair GA, Zeff RA, et al. Tissue factor expression in human leucocytes and tumor cells. Thromb Haemost 1995;74:391-395.

184. Rickles FR; Levine MN, Edwards RL. Hemostatic alterations- in cancer patients. Cancer Metastasis Rev 1992 Nov;l l(3-4):237-48.

185. Rickles FR, Levine MN. Venous thromboembolism in malignancy and malignancy in venous thromboembolism. Haemostasis 1998;28:43-49.

186. Rocha F, Paramo JA, Fesenandez FJ, et al. Clotting activation and impairment of fibrinolysis in malignancy. Thromb Res 1989;54:699-707.

187. Rosen PJ. Bleeding problems in the cancer patient. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:1315-1328.f

188. Ruf W, Mueller BM. Tissue factor in cancer angiogenesis and metastsis. Curr Opin Hematol 1996 Sep;3(5):379-84.

189. Ruffati A, Aversa S, Del Ross T, et al. Antiphospholipid antibody syndrome associated with ovarian cancer. A new paraneoplastic syndrome? Rheumatol 1994;21(11):2162-2163.

190. Saeger W, Genzkow M. Venous thromboses and pulmonary embolisms in post-mortem series: probable causes by correlation of clinical data and basis diseases. Pathol Res ract 1994;190:394.

191. Sass PM. The involvement of selectins in cell adhesion, tumor progression and metastasis. Cancer Invest 1998;16:329-344.

192. Sawaguchi K, Narumiya H, Yabushita H, et al. Relation between blood coagulability and prognosis in patients with ovarian cancer. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1990;42(4):313-9.

193. Sawaguchi K, Higuchi M, Yabushita H. Effect of remission induction chemotherapy on blood coagulability in patients with gynecological malignancies. Nippon Gan Chiryo Gaccai Shi 1989;24(4):798-808.

194. Silvestro L, Viano I, Macario M, Colangelo D, Montrucchio G, Panico S, Fan-tozzi R. Effects of heparin and its- desulfated drivatives on leukocyte-endothelial adhesion. Sem Thrombos Hemostas 1994; 20: 254-8.

195. Schrock R, Hafter R, Schmidt L, et al. Tumor-associated antigens-and fibrin derivates as

196. Schwartz JD, Simantov R. Thrombosis and malignancy: pathogenesis and prevention. In Vivo 1998 Nov-Dec; 12(6):619-24.

197. Semeraro N, Montemurro P, Conese M, et al. Procoagulant activity of mononuclear phagocytes from different anatomical sites with gynecologic malignancies. Int J Cancer 1990;45:251.

198. Semeraro N, Colucci M. Tissue factor in health and disease. Thromb Haemost 1997;78:759-764.

199. Shafer Al. The hypecoagulable states. Ann Intern Med 1985;102:814-828.

200. Shoji M, Abe K, Nawroth PP, Rickles FR. Molecular mechanisms linking thrombosis and angiogenesis in cancer. Trends Cardivasc Med 1997;7:52-59.

201. Shoji M, Hancock WW, Abe K. Activation of coagulation and angiogenesis in cancer: Immunohistochemical localization in situ of clotting proteins and vascular endothelial growth factor in human cancer. Am J Pathol 1998; 152:399411.

202. Siragusa S, Cosmi B, et al. Low-molecular-heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: results of a meta-analysis. Am J Med 1996 Mar;100(3):269-77.

203. Sloand EM, Kenney DM, Chao FC. Platelet anti-thrombin defect in malignancy: platelet protein alterations. Blood 1987;69:479-485.

204. Smorenburg SM, van Noorden CJ. The complex effects of heparins on cancer progression and metstasis in experimental studies. Pharmacol Rev 2001 Mar;53(l):93-106.

205. Sporn JR, Rickles FR. Coagulation abnormalities in cancer patients. Clinical relevance. Chest 1994; 105:1639.

206. Steingart RH. Coagulation disorders associated with neoplastic disease. Recent Resulats Cancer Res 1988;108:37-43.

207. Takeya H, Tanaka Y, Suzuki K. Thrombosis and apoptosis. Rinsho Byori 1997;45(7):614-620.

208. Tripodi A, Manucci PM. Markers of activated coagulation and their usefulness in the clinical laboratory. Clin Chem 1996;42:664-669.

209. Uchiyama T, Matsumoto M, et al. Studies on the pathogenesis of coagulopathy in patients with arterial thromboembolism and malignancy. Thromb Res 1990;59:955-965.

210. Valente M, Ponte E. Thrombosis and cancer. Minerva Cardioangiol 2000 Apr-May;48(4-5): 117-27.

211. Valentine KA, Hull RD, Pineo GF. Low-molecular-weight heparin and mortality. Semin Thromb Hemost 1997;23(2): 173-8.241.242.243.244.245.246.247.248.249.250.

212. Van den Hooff A. Stromal involvement in malignant growth. Adv Cancer Res 1988;50:159-196.

213. Vassalo RR, Kieber-Emmonson T et al. Structure-function relationships in the activation of platelet thrombin receptors by receptor-derived peptides. J Biol Chem 1992;27:6081-6085.

214. Verstraete M. Pharmatherapeutic aspects of unfractionated and low molecular weight heparins // Drugs (1990), 40 (4): 498-530.

215. Zacharski LR, Howell AL, Memoli VA. The coagulation biology of cancer. Fibrinolysis 1992; 6 (Suppl l):39-42.

216. Zacharski LR, Ornstein DL, Mamourian AC. Low molecular weight heparinand cancer. Semin Thromb Haem 2000;26, suppl. 1:69-77

217. Zacharski LR, Wojtukiewicz MZ, Constantini V, et al. Pathways of coagulation/fibrinolysis activation in malignancy. Semin Thromb Hemost1992;18(1):104-116.