Диагностика нарушений гемостаза и принципы их коррекции при тромботических осложнениях в онкологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Сомонова, Оксана Васильевна

• Сомонова, Оксана Васильевна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сомонова, Оксана Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У

ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (Обзор литературы).

1.1. Опухоль и система гемостаза.

1.2. Хирургическое лечение и система гемостаза.

1.3. Химиотерапия и система гемостаза.

1.4. Низкомолекулярные гепарины в профилактике и лечении нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений.

1.5. Гепарин и выживаемость онкологических больных.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.1.1. Клиническая характеристика больных опухолями опорно -двигательного аппарата.

2.1.2. Специфическая профилактика нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у больных опухолями опорно - двигательного аппарата.

2.1.3. Клиническая характеристика больных онкологическими заболеваниями органов женской половой системы.

2.1.4. Специфическая профилактика нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у онкогинекологических больных.

2.1.5. Клиническая характеристика онкологических больных, получающих химиотерапию.

2.1.6. Специфическая профилактика и лечение нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию.

2.1.7. Клиническая характеристика онкологических больных с тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии, развившимися на фоне подострого ДВС крови.

2.1.8. Сравнительная характеристика низкомолекулярных' гепаринов.

2.2. Методы исследования системы гемостаза.

2.3. Характеристика использованных статистических методов и технических средств.

ГЛАВА 3. ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ ОПОРНО -ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА.

3.1. Состояние системы гемостаза у больных опорно-двигательного аппарата до операции.

3.2. Влияние клексана на систему гемостаза у больных опухолями опорно- двигательного аппарата.

3.3. Тромботические осложнения в послеоперационном периоде у больных опухолями опорно-двигательного аппарата.

3.4. Оценка эффективности и безопасности применения клексана.

ГЛАВА 4. ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.

4.1. Состояние системы гемостаза у онкогинекологических больных до операции.

4.2. Влияние фраксипарина и клексана на систему гемостаза у онкогинекологических больных.

4.3. Тромботические осложнения в послеоперационном периоде у онкогинекологических больных.

4.4. Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов

ГЛАВА 5. ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХИМИОТЕРАПИЮ.

5.1. Состояние системы гемостаза у онкологических больных до химиотерапии.

5.2. Диагностическая значимость различных показателей системы гемостаза.

5.3. Влияние низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза у онкологических больных, получающих химиотерапию.

5.3. Тромботические осложнения у онкологических больных, получавших химиотерапию.

5.4. Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов.

ГЛАВА 6. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ТРОМБОЗАМИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХИМИОТЕРАПИЮ.

6.1. Состояние системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами до химиотерапии.

6.2. Влияние низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию.

6.3. Рецидивирующие тромбозы у онкологических больных, получавших химиотерапию.

6.4. Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов.

ГЛАВА 7. НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У

ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ТРОМБОЗАМИ И ТРОМБОЭМБОЛИЕЙ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ, РАЗВИВШИМИСЯ НА ФОНЕ ПОДОСТРОГО ДВС . КРОВИ.

7.1. Состояние системы гемостаза у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА.

7.2. Изменения системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови.

7.3. Изменения функциональных свойств тромбоцитов у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови.

7.4. Результаты применения низкомолекулярных гепаринов у больных с тромбозами и ТЭЛА.

7.5. Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов.

ГЛАВА 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИ-ХА АКТИВНОСТИ У

ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика нарушений гемостаза и принципы их коррекции при тромботических осложнениях в онкологии»

Актуальность темы.

Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного. Онкологическое заболевание повышает риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в 6 раз [109,119,120,187,201]. От 15% до 35% онкологических больных имеют клинически выраженные тромбоэмболические осложнения. Посмертные исследования показали: среди больных, умерших от рака, частота тромбоза достигает 50% [194,225]. При этом онкологические больные с развившимися тромбоэмболическими осложнениями имеют смертность в 2-3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбозов [44,166,167].

Патогенетические механизмы, обусловливающие тромботические осложнения у больных со злокачественными новообразованиями, включают комплекс взаимодействий опухоли, больного и системы гемостаза. Из элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором внутрисосудистого тромбообразования у онкологических больных [44,109,166,223].

Опухолевые клетки выделяют в кровоток вещества с прокоагулянтной активностью, в частности, высокоактивный тканевой фактор и специфический раковый прокоагулянт, непосредственно активирующий X фактор свертывания крови [100,197]. Наряду с активацией прокоагулянтного звена системы гемостаза, снижения антикоагулянтной и фибринолитической активности, тромбин опухолевых клеток повышает адгезию и агрегацию тромбоцитов [111].

Активация основных звеньев системы гемостаза ведет к образованию тромбина и отложению фибрина вокруг опухолевой ткани, который, с одной стороны, является основополагающим фактором развития венозных тромбозов, с другой стороны, связан с опухолевым ростом и метастазированием [39,67, 111,124].

Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, поскольку система свертывания крови оказывается активированной во время и после операции. [235,244]. Анализ исследований, опубликованных как часть согласительных руководящих положений по профилактике и лечению венозной тромбоэмболической болезни под руководством Nicolaidas (2006г.) показал, что у 50-60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно [187]. Среди больных, не получавших антитромботической профилактики перед операцией, 1-5% умерли от послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии [44,109, 138].

В последние годы появляются сообщения об увеличении тромбоэмболических осложнений при использовании различных схем химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями [164,166,242]. Наиболее точная информация собрана о больных раком молочной железы, получающих адъювантную или паллиативную химиотерапию. В частности, у больных раком молочной железы 5-летний риск развития тромбозов при назначении плацебо составил 0,2%, при назначении тамоксифена и химиотерапии-4,2% [202, 230]. Высокий риск тромбоэмболических осложнений при проведении химиотерапии отмечен у больных опухолями желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, женских половых органов. Было показано, что у 17% больных раком яичников, получавших послеоперационную химиотерапию, развилась венозная тромбоэмболическая болезнь [135,164,239].

Для профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм [190,241,242,245]. Известно, что применение как нефракционированного, так и низкомолекулярного гепарина уменьшают риск развития ТЭЛА у хирургических больных не менее чем на 60% [56,57,72,85,108,179]. В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью, вводятся 1-2 раза в сутки, в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и не требуют ежедневного лабораторного контроля. Вместе с тем, в настоящее время вопросы профилактики и лечения тромботических осложнений с помощью низкомолекулярных, гепаринов у онкологических больных изучены . недостаточно.< Мало изучена система гемостаза и ее взаимосвязь с тромботическими осложнениями при хирургическом лечении, и, особенно, химиотерапии онкологических больных. Проведены единичные исследования по первичной профилактике тромбозов при химиотерапии больных злокачественными новообразованиями. Недостаточно разработаны гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, режимы введения низкомолекулярных гепаринов.

Цель исследования: - изучить эффективность и безопасность применения низкомолекулярных гепаринов для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении больных опухолями опорно-двигательного аппарата.

2. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении онкогинекологических больных.

3.Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию.

4.Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию.

5.Выделить гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений у онкологических больных.

6.Разработать режимы введения НМГ в зависимости от факторов риска.

7.Разработать практические рекомендации по применению НМГ у онкологических больных.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное - исследование основных звеньев системы гемостаза по 13 показателям с маркерами внутрисосудистого свертывания крови при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных на современном методическом уровне.

Показано, что применение низкомолекулярных гепаринов до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования. Низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что приводит к снижению тромботических осложнений.

Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови уже после 1 курса химиотерапии и, усиливаясь к 3-4 курсу, влечет за собой риск венозных тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.

У онкологических больных с тромбозами установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена. Применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. В то же время, под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы, низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими факторами и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных.

Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования. Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению числа тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Ха активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов, определяемые по концентрации анти-Ха активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ. При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Ха активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой. При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Ха активности наблюдался при применении клексана.

Практическая значимость. Проведенные исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений.

У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений, в системе гемостаза: только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии.

Низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованным методом профилактики и лечения тромботических осложнений:

- у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаев, в группе, получающей клексан -в 2% случаев;

- у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин - в 6% случаях, в группе, получающей клексан - в 5% случаях;

- у онкологических больных, получающих химиотерапию, тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев против 4% случаев в группе, получающей НМГ; у онкологических больных с тромбозами применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии является адекватным, хотя и недостаточно эффективным методом лечения. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных;

- у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, низкомолекулярные гепарины являются эффективным методом лечения.

Определение анти-Ха активности у онкологических больных позволило оценить адекватность и безопасность терапии низкомолекулярными гепаринами; геморрагических осложнений не было.

Гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, включающие укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения протеина С и плазминогена, необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска. Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда).

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сомонова, Оксана Васильевна

205 ВЫВОДЫ

1. У онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, выражающимися в увеличении содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне гиперфибриногенемии и усилении агрегационных свойств тромбоцитов.

2. У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений в системе гемостаза; только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии.

3. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана и фраксипарина) до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования; низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина (антитромбина III и протеина С) и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что достоверно снижает частоту тромботических осложнений, не увеличивая число геморрагических осложнений:

-у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в то же время в группе, получающей клексан - в 2% случаях;

-у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин - в 6% случаях, в группе, получающей клексан — в 5% случаях;

4. Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбиновой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза. Указанные изменения начинаются уже после 1 курса химиотерапии, усиливаясь к 3-4 курсу, что приводит к возрастанию риска развития тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии.

5. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фракеипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии, снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений:

- тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев, в то же время в группе, получающей низкомолекулярные гепарины - в 4% случаев; геморрагических осложнений не было.

6. а) У онкологических больных с тромбозами по сравнению с больными без тромбозов установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена; б) применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. В то же время под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы (низкое содержание антитромбина III и протеина С), низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими признаками и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных.

7. Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминироваиного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда). Применение низкомолекулярных гепаринов ' снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению количества тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

8. Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Ха активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина), определяемые по концентрации анти-Ха активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ. При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Ха активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой. При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Ха активности наблюдался при применении клексана.

9.Укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения уровня протеина С и плазминогена являются гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений, которые необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

10. При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ, доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска. Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного. Основную роль в патогенезе тромботических осложнений играют изменения системы гемостаза, вызываемые как непосредственно опухолью, так и методами лечения: хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным.

Проведенные нами исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений. Применение низкомолекулярных гепаринов до и после операции и на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.

В настоящее время низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованными антикоагулянтами для профилактики нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями. Высокая эффективность и безопасность низкомолекулярных гепаринов связана с многокомпонентным действием на систему гемостаза:

•• Низкомолекулярные гепарины блокируют Па и Ха факторы свертывания крови, с оптимальным соотношением анти-Ха: анти-Па (от 2: 1 до 4:1). НМГ также увеличивают концентрацию ингибитора пути тканевого фактора, который, связывая фактор Ха, тормозит комплекс тканевой фактор — фактор Vila, запускающий внутрисосудистое свертывание крови, что играет дополнительную роль в противотромботическом эффекте низкомолекулярных гепаринов.

•• НМГ (клексан, фраксипарин, фрагмин) обладают высокой биодоступностью (более 90%), так как не связываются с клетками и белками плазмы.

•• НМГ не требуют постоянного мониторирования (ежедневного определения АЧТВ),

•• НМГ вводятся 1-2 раза в сутки, что делает удобным их использование не только для профилактики, но и для лечения венозных тромбозов амбулаторным больным.

•• НМГ не вызывают тромбоцитопении, так как не образуют комплекса с 4 фактором тромбоцитов,

•• НМГ вызывают меньше геморрагических осложнений по сравнению с НФГ.

При наличии одного из клинических факторов риска (таблица 62) и /или гиперкоагуляции онкологическим больным, которым планируется операция, рекомендуется применение 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина, или 5000 ME фрагмина за 12 часов до операции и/или в течение 7-18 дней послеоперационного периода. Доза НМГ может подбираться (клексан 40-80 мг, фраксипарин 0,3-0,9 мл, фрагмин 5000-7500 ME) индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы. Продолжительность антикоагулянтной терапии определяется уровнем маркеров внутрисосудистого свертывания (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда). Возможно продолжение применения НМГ после выписки из стационара или переход на оральные антикоагулянты (варфарин) под контролем MHO до 3-х месяцев. Рекомендуется поддерживать значения MHO в пределах 2,0 — 3,0 и сохранять на этом уровне в течение всей терапии непрямыми антикоагулянтами.

Больным, получающим химиотерапию, рекомендовано применение 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина или 5000 ME фрагмина за 2 часа до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (в среднем 1-8 дней) и 1

2 дня после окончания каждого курса химиотерапии. Доза НМГ может также подбираться индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы. Перед следующим курсом химиотерапии (через каждые 3 недели) рекомендуется сделать расширенную коагулограмму для выработки дальнейшей тактики антикоагулянтной терапии.

Использование НМГ для профилактики тромботических осложнений расширяет возможности противоопухолевого лечения и улучшает качество жизни онкологических больных.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сомонова, Оксана Васильевна, 2008 год

1. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома//Materia Medica.-1997.-Nl(13). С.5-14.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза.-М., 1999. -196с.

3. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момот А.П., Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и' пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов// Клиническая фармакология и терапия.-2000.-Т. 11 .-N. 1 .-С.78-83.

4. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии.- М.: Ньюдиамед, 2000.- 148 с.

5. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.- М.: Ньюдиамед, 2001.- 296 с.

6. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии. М.: медицинское информационное агентство, 2005.-208 с.

7. Вавилова Т.В. Антитромботическая терапия и методы ее лабораторного контроля (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика.-2004.-К12.-С.21~32.

8. Вавилова Т.В. Гемостазиология в клинической практике (пособие для врачей).- СПб.: Издательство СПбМУ им. акад. И.П. Павлова, 2005.- 92с.

9. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз.- М.: Ньюдиамед, 2004.- 140с.

10. П.Воробьева Н.А., Пономарева И.А. К вопросу о распространенности венозного тромбоэмболизма // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2007.-N2.- С.65-73.

11. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под редакцией Н.Н.Петрищева, Л.П. Папаян.- СПб.,1999.-С.93-111.

12. Дворецкий Л.И. Паранеопластические синдромы//Справочник поликлинического врача.-2003.-Т.З .-N.3 .-С.135-141.

13. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н.Н. Петрищева.- СПб.: Изд-во СПбГМ, 2003.-184с.

14. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Тверь: Издательство «Триада», 2005.-227с.

15. Евтюхин А.И., Соколовская Н.Е., Леоненков В.В., Утешева М.А. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных // Современная онкология.-2001.-T.3-N.2.-C.45-50.

16. Карпачева Е.С., Титаева Е.В., Добровольский А.Б. и др. Роль Д-димера в диагностике венозных тромбозов и эмболий у терапевтических больных// Терапевтический архив.-2001 .-Т.73 .-N 8.-С.16-19.

17. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Чита, 2004.230 с.

18. Левин Т.Я., Ежов И.Ю., Соснина А.Н., Шевц Р.Л. Оценка эффективности и безопасности длительного применения клексана после эндопротезирования тазобедренного сустава// Тромбоз, гемостаз и реология.-2003.-М.4-С.62-65.

19. Летаген С. Гемостаз и геморрагические заболевания: Пер. с англ.-М., 2004.-183 с.

20. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.- 2-е изд. Н.Новгород: издательство НГМА, 1998.-191 с.

21. Маслихова В.Н. Профилактика тромботических осложнений при хирургическом лечении онкогинекологических больных: Дис.канд. мед. наук.- М., 1991.-136 с.

22. Момот А.П., Елыкомов Е.А., Баркаган З.С. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста//Клиническая лабораторная диагностика.-1996.-N.4.-C. 17-20.

23. Момот А.П. Принципы методы и средства лабораторной диагностики патологии гемостаза на современном этапе//Лабораторная диагностика.-2004.-М.2.-С.52-70.

24. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб., 2006.-208с.

25. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии М.: Издательство «Спорт и культура», 1999.- 464 с.

26. Папаян Л.П.Особенности диагностики тромбофилии //Лаборатория.-2000.-N.3.-C.12-13.

27. Папаян Л.П, Князева Е.С. Д-димер в клинической практике (пособие для врачей)/ Под ред. Н.Н.Петрищева,- М., 2002.-20с.

28. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д.Физиология и патофизиология эндотелия//Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы,фармакологическая коррекция // Под ред. Н.Н.Петрищева, СПб., 2003.С.4-38.

29. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика / Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П. и др. М.: Зеркало-М., 1999.-297с.

30. Рагимов А.А., Алексеева JI.A. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови: учебное пособие для врачей. М.: Практическая медицина, 2005.-С.62.

31. Рак и тромбоз / Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К., Цыб А.Ф.-Москва Обнинск, 2001.-153 с.

32. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз.- СПб.:2000.-158 с.

33. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови: Пер. с англ.- М.: СПб. Издательство БИНОМ Невский диалект, 2000.-С.247-269.

34. Achcar A., Laaban G.P., Horellou М.Н. et al. Prospective screening for occult cancer in patients with venous thromboembolism// Thrombosis and Haemostasis.-1997.-(Suppl).-OC-P. 1564.

35. Agnelii G. Venous thromboembolism and cancer: two-way clinical association// Thrombosis and Haemostasis.-1997.-V.78.-N.l.-P.l 17-120.

36. Agnelii G., Prandoni P., Santamaria M.G. et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis//New.Eng. J.Med.-2001 .-V.345.-P. 165-169.

37. Ahmed Z., Mohaddin Z. Deep vein thrombosis as a predictor of cancer// Angiology.-1996.-V.47.-P.261 -265.

38. Alikhan R., Peters F., Wilmott R. et al. Epidemiology of fatal pulmonary embolism in non-surgical patients (abstract)//Blood.-2002.-V.100.-P.276.

39. Arcelus J.I. Recognizing the risk of VTE in surgical patients //International Surgical Thrombosis Meeting "Optimizing VTE Management in surgical patients" (abstract).-Greece, 2007.

40. Arkel Y.S. Thrombosis and cancer//Semin.Oncol.- 2000.-V.27.-P.362-374.

41. Baron J.A., Gridley G., Weiderpass E. et al. Venous thromboembolism and cancer//Lancet.- 1998.-V.351.- P.1077-1080.

42. Bastounis E.A., Karayiannakis A.J., Marki G. er al. The incidence of occult cancer in patients with deep venous thrombosis: a prospective study//! Int. Med.-1996.-V.239-P. 153-56.

43. Bauer K.A., Levine M. Evaluation and management of the cancer patient with thrombosis// American Society of Clinical Oncology.- 1999.-P.223-235.

44. Bauer К.A. Management of thrombophilia//J.Thromb. Haemost.-2003.-V.1.-N.27-P.1429-1434.

45. Becker R.C., Fintel D.J., Green D. Antithrombotic therapy.-2th ed. U. S. A.- 2002.-352 P.

46. Bergmann J.F., Elkharrat D. Prevention of venous thromboembolic risk in non-surgical patients/ZHaemostasis.- 1996.-V.26 (Suppl.2).-P.16-23.

47. Bergmann J.F., Mouly S. Thromboprophylaxis in medical patiens: focus of France// Semin. Thromb.Haemost.- 2002.-V.28 (suppl).- P.51-55.

48. Bergqvist D., Lowe G.D.Berstad A et al. Prevention of venous thromboembolism after surgery: a review of enoxaparin// Br. J. Surg.-1992.- V.79.- N 6.-P. 496-498.

49. Bergqvist D., Burmark U.S., Flordal P.A. et al. Low molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 units in 2070 patients//Br.J.Surg.-1995.-V.82.-P.496-501.

50. Bergqvist D. Venous thromboembolism and cancer: prevention of VTE//Thromb.Res.-2001 .-V. 102.-P.209-213.

51. Bjerkeset O., Larsen S., Reiertsen O. Evaluation of enoxaparin given before and after operation to prevent venous thromboembolism duringdigestive surgery: play the winner designed study//World J.Surg.- 1997.-V.21.-P.584-588.

52. Bouma B.N., Meijers J.C.M. Fibrinolysis and the contact system: a role for factor XI in the down-regulation of fibrinolysis // Thromb Haemost.-1999.-V.82.-P.243-250.

53. Bratzler D.W. Underuse of venous thromboembolism prophilaxis for general surgery patients: physician practices in the community hospital setting//Arch.Intern.Med.-1998.-V. 15 8 .-P. 1909-1912.

54. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in diagnosis of acute venous thromboembolism//Thromb. Haemost.-1999.-V.82.-N.2.-P.688-694.

55. Bromberg M.E., Cappello M. Cancer and blood coagulation: molecular aspects // Cancer.-l999.-V.3.-P. 132-138.

56. Buccheri G., Ferrigno D., Ginardy C. et al. Haemostatic abnormalities in lung cancer: prognostic implications//Eur.J.Cancer.- 1997.-V.33.-P.50-55.

57. Buller H.R., Agnelii G., Hull R.D. et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. The Seventh ACCR Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy//Chest.- 2004.-V.126.-P.401S-428S.

58. Buller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism//JHT.- 2005.-V.3.-N.8.-P.1554-1560.

59. Cade J.P. A randomized double-blind study between a low molecular weight heparin Kaby 2165 and standard heparin deep in the prevention of deep vein thrombosis in general surgery: a French multicenter trial// Thromb.Haemost.-1998.-V.59.-P.216-220.

60. Caprini J.A., Botteman M.F., Stephens J.M. et al. Economic burden of long-term complications of deep vein thrombosis after total hip replacement surgery in the United States// Value Health.-2003.-V.6.-P.59-74.

61. Cicco M. The prothrombotic state in cancer: pathogenic mechanisms//Crit Rev Oncol Hematol.-2004 Jun.-50 (3).-P. 187-196.

62. Ciccone W.J., Fox P.S., Neumyer M. et al. Ultrasound surveilance for asymptomatic deep venous thrombosis after total joint replacement//J.Bone It Surg.- 1998.- V.80A.-P.1167-1174.

63. Clagett G.P., Anderson F.A., Heit J., et al. Prevention of venous thromboembolism//Chest.-l 995.-V. 108.-P.312-334.

64. Cohen A.T. Venous thromboembolic disease management of the nonsurgical moderate-and high-risk patient//Semin Haematol.-2000.-V.37 (suppl.).-P. 19-22.

65. Cohen A.T., Alikhan R. et al. Venous thromboembolism risk assessment in medical patients (abstract) //Blood.- 2002.-V.100.-P.280a.

66. Colman R.W. Biologic activities of the contact factors in vivo // Thromb-Haemost. -1999.-V.82 .-P. 1568-1577.

67. Comuz G., Pearson S.D., Creager M., et al. Importance of findings on the initial evaluation for cancer in patients with symptomatic idiopathic deep venous thrombosis//Ann. Intern. Med.-1996.-V125.-785-93.

68. Couson F., Bounameaux C., Didier D et al. Influence of variability of interpretation of contrast venography for screening of postoperative deep vein thrombosis on the results of a thromboprophylactic study// Thromb.Haemost.-1993 .-V.70.-P.573-575.

69. Cushman M., Costantino J.P., Bovill E.G. et al. Effect tamoxifen on venous thrombosis risk factors in women without cancer: the breast cancer prevention trial//Br. J. Haematol:-2003 .-V. 120 (1).- P.109-116.

70. Daly E., Vessey M.R., Hawkins M.M. et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy/ZLancet.-1996.-V.348.-P.977-978.

71. De Lissovoy G., Subedy P. Economic evaluation of enoxaparin as profilaxis agains venous thromboembolism in seriously ill medical patients: a US perspective//Am.J.Vanag.Care.-2002.- V.8.-P. 1082-1088.

72. De Stefano V., Martinelli I., Manucci P.M. et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heteroxygous carries of both factor V Leiden and the G20210A protrombin mutation//New Engl.J.Med.- 1999.-V.341.-P.801-806.

73. Deitcher S.R. Primary prevention of venous thromboembolic events (VTE) in the cancer patient: an American survey study// American Society of Clinical Oncology, 41 Annual Meeting May 13-17. 2005.-P. 746.

74. Di Micco P., Romano M., Niglio A. et al. Alteration of haemostasis in non-metastatic gastric cancer // Dig.Liver Dis.-2001 Oct.-V.33 (7).-P.546-50.ф 90.Donati М.В. Cancer and thrombosis// Haemostasis.-1994.-V.24.-P.128131.

75. Douketis J.D., Kearon C., Bates S. et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism//JAMA.-1998.- V.279.-P.458-462.

76. Egger В., Shhmid S.W., Naef M. et al. Efficacy and safety of weight-adapted nadroparin calcium vs. heparin sodium in prevention of clinically evident thromboembolic complications in 1,190 general surgical patients //Dig.Surg.- 2000.- V.17.-P.602-609.

77. Eichiger S., Minar E., Hirschi M. et al. The risk of early recurrent venous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in patients with the G20210 transition in the prothrombin gene// J.Thromb.Haemost.-1999.-V.81.-P.14-27.

78. Eilertsen K.E., Osterud B. Tissue factor: pathophisiolody and cellular biology // Bood Coagul. Fibrinolysis.- 2004.- V.15 (7).-P.521-538.

79. Elsayegh D., Elhaij A., Emmer L., Teryanian T. Frequency and prognostic significance of DVT with specific neoplasms// American Society of Clinical Oncology, 41 Annual Meeting May 13-17.- 2005.-P.781.

80. Falanga A., Tickles FR. Pathophysiology of the thrombotic state in the cancer patient//Semin Thromb Haemostas.-1999.-Y.25.-P. 173-182.

81. Falanga A., Vignoli A. Venous thromboembolism in oncology // Eksp. Oncol. 2004.- V. 26 (1).- P. 11-14.

82. Folkman J. Tumors angiogenesis and tissue factor// Nat. Med.- 1996.-V.2.-P.167-168.

83. Francis C.W., Felcher A.H., White J. et al. Thrombin activity associated with indwelling central venous catheters // Thrombosis and Haemostasis.-1997.-V.77.-P.48-52.

84. Freedman K.B., Brookenthal K.R., Fitzgerald R.H. et al. A metaanalysis of thromboembolic prophylaxis following elective total hip arthroplasty//J.Bone Joint.Surg.Am.- 2000.-V.82.-P.929-938.

85. Friedman R. Duration of prophylaxis for venous thromboembolism after total hip and knee arthroplasty: finding from the Global Orthopaedic Registry //J.Thromb.Haemost.-2003.-V.l 15.-P.1436.

86. Gaine G.J., Harris A.L., Christodoulos K. et al. Analysis of combination anti-angiogenesis therapy on markers of coagulation, platelet activation and angiogenesis in patients with advanced cancer // Cancer Lett.- 2005.-V.219 (2).-N.10.-P.163-167.

87. Gallus A.S. Prevention of post-operative deep leg vein thrombosis in patients with cancer// Thrombosis and Haemostasis.-1997.-V.78.-P. 126132.

88. Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P. et al. Prevention of venous thromboembolism//Chest.-2001 .-V. 119.-P. 132S-" 175S.

89. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al Prevention of venous thromboembolism The Seventh ACCR Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy//Chest.- 2004.-V.126 (Suppl).-P.338S-400S.

90. Gouin-Thibault I., Samama M.M. Laboratory diagnosis of the thrombophilie state in cancer patients // Semin Thromb Haemostas.-1999.-V.25.-P. 167-172.

91. Green K.B., Silverstein R.L. Hypercoagulability in cancer.// Hemat. One. Clin.North. AM.-1996.-V.10.-P 499-530.

92. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force Report. European Society of Cardiology/ZEurop.Heart J.-2000.-V.21.-P.1301-, 1336.

93. Guidelines or Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis. The Sixth (2000) ACCR//Chest.- 2001.-V.119 (Suppl.l).-370P.

94. Haas S.K. Venous thromboembolic risk and its prevention in hospitalized medical patients//Semin.Thromb.Haemost.-2002.-V.28.-P.577-583.

95. Harenberg J., Roebruck P., Heene D.L. et al. Subcutaneus low molecular weight heparin versus standard heparin and the prevention of thromboembolism in medical inpatients// Haemostasis.-1996.-V.26.-P.127-139.

96. Harenberg J., Schomaker U., Flosbach C.W. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in the prevention of thromboembolic events in medical inpatients at increased thromboembolic risk (abstract)//Blood.-1999.-V.94(Suppl).-P.399a.

97. Harry R.B., Agnelii G., Hull R.D. et al. Antithrombotic Therapy for Venous thromboembolic Disease. The Seventh ACCR Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy//Chest.- 2004.-V.126.-P.401 S-428S.

98. Heit J.A., Silverstein M.D, Mohr D.N. et al. Predictors of survivalafter deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study//Arch.Intern.Med.-1999.-V. 159.-P.445-453.

99. Heit J.A., Silverstein M.D, Mohr D.N. et al. Risk factors of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, control study//Arch.Intern.Med.-2000.-V. 160.-P.809-815.

100. Heit J.A., Silverstein M.D, Mohr D.N. et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community//Thromb.Haemost.-2001.-V.86.-P.452-463.

101. Hejna M., Raderer M., Zielinsky C.C. Inhibition of metastasis by anticoagulants // J. Nalt. Cancer Inst.-1999.-V.91.-P. 22-36.

102. Hillen H.F. Thrombosis in cancer patients// ESMO, Annual, of oncology.- 2000.-V.1 l(suppl.3).-P.273-276.

103. Hirsh J., Anand S.S., Halperin J.L., Fuster V. Guide to Anticoagulant therapy: Heparin. A Statement for healthcare Professionals from the American Heart Association//Curculation.-2001.-P.2994-3018.

104. Hull R.D., Brand R.F., Pineo G.F. et al. Preoperative vs postoperative initiation of low molecular weight heparin prophilaxis against venous thromboembolism in patients undergoing elective hip replacement// Arch.Intern.Med.-l 999.-V. 159.-P. 137-141.

105. Hull R.D. Thromboprophylaxis: when to finish// International Surgical Thrombosis Meeting "Optimizing VTE Management in surgical patients" (abstract).-Greece, 2007.

106. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer //N.Engl. J.Med.-2004.-V.350.-P.2335-2342.

107. Hyers T.M., Agnelii G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease//Chest.-1998.-V.l 14/5 (Suppl).-P.561-578.

108. Hyers T.M., Agnelii G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease//Chest.-2001 .-V.l 19 (Suppl.l).-P.176.

109. Ikeda M., Iwamoto S., Imamura H. et al. Increased platelet aggregation and production of platelet — derived microparticles after surgery for upper gastrointestinal malignancy // J. Surg.Res.- 2003.-V.115 (2).-P. 174-183.

110. Jacquemin M., Saint-Remy J.M. The of antibodies to coagulation factors for anticoagulant therapy// Curr.Med Chem.- 2004.-V.il (17).-P. 2291-2296.

111. Kakkar A.K., Boecki O., Boneu B. et al. Efficacy and safety of a low molecular weight heparin and standard unfractionated heparin for prophylaxis of postoperative venous thromboembolism: European multicenter trial//World.J.Surg.-1997.- V.21.-P.2-8.

112. Kakkar A.K., Williamson R.C.N. Prevention of venous thromboembolism in cancer using low-molecular-weight heparins// Haemostasis.-1997.-V.27 (suppl. l).-P.32-37.

113. Kakkar A.K., Williamson R.C.N. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients//Seminars in Thrombosis and Haemostasis.-1999.-V.25 .-N 2.-P.239-243.

114. Kakkar A.K., Haas S., Walsh D. et al. Prevention of perioperative venous thromboembolism: outcome after cancer and non-cancer surgery (abstract)// Thromb.Haemost.-2001.-V.86 (suppl).-P.0cl732.

115. Kakkar A.K., Kadziola Z., Willamson R.C.N. et al. Low molecular weight heparin (LMWH) therapy and survival in advanced cancer (abstract)//Blood.-2002.-V. 100.-P.148a.

116. Kakkar A.K., Haas S., Walsh D. et al. Compliance with recommended prophylxis for venous thromboembolism: improving the use and rate ofuptake of clinical practice guidelines//J.Thromb.Haemost.-2004.-V.2.-P.221-227.

117. Kalodici E.P., Hoppensteadt D.A., Nicolaides A.N. et al. Deep venous thrombosis prophylaxis with low molecular weight venous thrombosis //Ins.Angiol.-1996.-V. 15.-P. 162-168.

118. Kamphuisen P.W., Eikenboom J.C.J., Vos H.L. et al. Increased levels of factor VIII and fibrinogen in patients .with venous thrombosis are not caused by acute phase reactions//J.Thromb.Haemost.-1999.-V.81.-P.680-683.

119. Kappermayer J., Nagy B.J., Miszti-Blasius K. et al. The emerging value of P-selectin as a disease marker // Clin. Chem. Lab. Med.- 2004,-V. 42 (5).-P. 475-486.

120. Kearon C., Hirsh J. Starting prophylaxis for venous thromboembolism postoperatively//Arch.Intern.Med.-1995.-V.155.-P.366-372.

121. Kearon C., Gent M.,Hirsh J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism//New ENGJ.Med.-1999.-V.349.-P.901-907.

122. Kearon C. Noninvasive diagnosis of deep vein thrombosis in postoperative patients//Semin.Thromb.Haemost.-2001 .-V.27.-P.3-8.

123. Kearon C., Salzman E.W., Hirsh J. Epidemiolody, pathogenesis, and natural history of venous thrombosis/Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice.4th edition.-Philadelphia: Lip-pincott Williams and Wilkins, 2001.-P. 1153-1178.

124. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism//CircuIation.-2003 .-V. 107.-P. 122-130.

125. Koch A., Bouges S., Ziegler S. et al. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in thrombosis prophylaxis after major surgical intervention: update of previous. meta-analyses//Br.J.Surg.-1997.-V.84.-P.750-759.

126. Koster Т., Rosendaal F.R., Briet E. et al. Protein С deficiency in a controlled series of unselected outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden Thrombophilia Study)//Blood.-1995.-V.85.-P.2756-2761

127. Kraaijenhagen R.A., Anker P.S., Koopman M.M. et al. High plasma concentration of factor Vatic is a major risk factor for venous thromboembolism//J.Thrombos.Haemost.-2000.-V.83.-P.5-9.

128. Kuenen B.C., Rosen L., Smit E.f. Dose-finding and pharmacokinetic study of cisplatin, gemicitabine and SU5416 in patients with solid tumors// J.Clin.Oncol.-2002.-V.20.-P.6-95.

129. Lassen M.R., Borris L.C.,Backs S. et al. Clinical limitations of risk assessment models//Blood.Coagul.Fibrinolis.-1999.-V. 10 (suppI).-P.S45-S51.

130. Lausen I., Jensen R., Jorgensen L.N. et al. Incidence and prevention of deep venous thrombosis occurring late after general surgery: randomised controlled study of prolonged thromboprophylaxis//Eur.J.Surg.-1998.-V.164.-P.657-663.

131. Lechner K., Kyrle P.A. Antithrombin III concentrates-are they clinically usefull//Thromb.Haemost.-1995.-V.73.-P.340-348.

132. Lee A.J., Levine M.N. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in cancer patients.// Semin Thromb Haemostas.-1999.-V.25.-P.137-145.

133. Lee A.J. Treatment strategies for venous thromboembolism in the cancer patient// American Society of Clinical Oncology, 2001.-P.309-315.

134. Lee A.J., Levine M.N. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes//Circulation.-2003 .-V. 107.-P.117-121.

135. Lee A.J., Levine M.N., Baker R.I. et al. Low molecular weight heparin versus coumarin for the prevention recurrent venous thromboembolism in patients with cancer//N.Engl.J.Med.-2003.-V.349.-P.146-153.

136. Leichler E., Schramm W., Flosbach C.W. et al. The venous thrombotic risk in non-surgical patients: epidemiological data and efficacy /safely profile of a low molecular weight heparin (enoxaparin)//Haemostasis.-1996.-V.26 (suppl).-P.49-56.

137. Lencing A.W., Prins M.H., Davidson B.L. et al. Treatment of deep venous thrombosis with low- molecular -weight heparins: a metaanalysis//Arch. Intern. Med.-1995.-V.5155.-P.601-607.

138. Levi M., Jonge E., Poll Т., Cate H. Disseminated intravascular coagulation// Thrombosis and Haemostasis.-1999.-V.82 (2).-P.695-705.

139. Levine M.N. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy// Thrombosis and Haemostasis.-1997.-V.78.-P.133-136.

140. Levine M.N., Rickles F., Kakkar A.K. Thrombosis in cancer patients// American Society of Clinical Oncology, 38 Annual Meeting, Orlando -2002.-May 18-21.- P.57-60.

141. Levine M.N., Lee A.Y., Kakkar A.K Thrombosis and cancer.// American Society of Clinical Oncology, 41 Annual Meeting. 2005.-May 13-17.-P. 748- 577.

142. Levitan N., Dowlaty A., Remick S. et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data//Medicine.-l 999.-V.78.-P.285-291.

143. Lin P.P., Graham D., Hann L. et al. Deep venous Thrombosis after orthopedic surgery in adult cancer patients //J. Surg. Oncol.- 1998.-V.68.-N1.-P.356-360.

144. Lip J.A., Chin B.S., Blann A.D. Cancer and the prothrombotic state // Lancet Oncol.- 2002 Jan.- V.3 (1).- P.27-34.

145. Lloid A., Anderson P., Quinian D.J. et al. Economic evaluation of prophylaxis of venous thromboembolism in acute medical patients with enoxaparin in the U.K. (abstract)//Blood.-2000.-V.96.-P.847a.

146. Loreto M.F., Martinis D.E., Corsi M.P. et al. Coagulation and cancer: implications for diagnosis and management// Pathology oncology research.-2000.-V.6.-N.4.- P.302-312.

147. Lutz L., Haas S., Hach-Wunderle V. et al. Venous thromboembolism in internal medicine: risk assessment and pharmaceutical prophylaxis: publication for the specialist platform//Med.Welt.-2002.-V.53.-P.231-234.

148. Lykke J., Nielsen H.J. Haemostatic alterations in colorectal cancer: perspectives for future treatment // Surg. Oncol. -2004.-V.88 (4).-N.5.-P.269-275.

149. Managing Oral Anticoagulant Therapy//Chest.-2001 .-V. 119.-P.22-28.

150. Mannucci P.Markers of hypercoagulability in cancer patients//Haemostasis/-1997.-V.27.-P.25-31.

151. Martincic D., Kravtsov V., Gailani D. Factor XI messenger RNA in human platelets //Blood.-1999.-V.94.-P.3397-3404.

152. Meyers G., Mecklenburg L.H., Boom N.B. et al. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis//New.Engl.J.Med.-2000.-V.342.-P.696-701.

153. Meyers G., Marjanovic Z., Valcke J. Et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer//Arch. Intern. Med. -2002.-V 162.-P. 1729-173 5.

154. Mimetic P., Laborite S., Damon J.Y. et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgeiy//Br.J.Surg.-2001.-V.88.-P.913-930.

155. Mismetti P., Laporte-Simitsidis S. Tardy B. Et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low molecular weight heparins: a metaanalysis of randomized clinical trials//Thromb.Haemost.-2000.-V.83.-P.14-19.

156. Mismetti P., Laporte S., Darmon J.Y. et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention pf venous thromboembolism in general surgery // Br. J. Surg.-2001.-V.88.-P.913-930.

157. Mousa S.A. Antithrombotic in thrombosis and cancer // Expert. Rev. Cardiovascular. There. 2003. - V.l (2).-P. 283-291.

158. Mousa S.A. Low-molecular-weight heparins in thrombosis and cancer: emerging links // Cardiovasc. Drug. Rev.-2004.-V.22 (2).- P. 121134.

159. Mousa S.A. Low-molecular-weight heparins in thrombosis and cancer // Semin. Thromb Haemostas.-2004.-V.30 suppl.l.- P. 25-30.

160. Nappo F., De Rosa N., Marfella R. et al. Impairment of endothelial functions by acute Hyperhomocysteinemia and reversal antioxidant vitamins//JAMA.-1999.-V.281 .-P.2113-2118.

161. Naschitz J.E., Yeshurun D., Eldar S., et al. Diagnosis of cancer-associated vascular disorders// Cancer.-1996.-V.77.-P. 1759-67.

162. Nicolaides A.N. et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines according to scientific evidence. Int.Angiol.-2006.-V.25.-P.101-161.

163. Nurmohamed M.T., Verhaeghe R., Haas S. et al. A comparative trial of a low molecular weight heparin (enoxaparin) versus standard heparin for the prophylaxis of postoperative deep vein thrombosis in general surgery//Am.J.Surg.-1995.-V.169.-P.567-571.

164. Oberhoff C., Rollwagen C., Tauchert AM et al. Perioperative development of a thrombotic risk profile in patients with carcinomas of the breast: a cause of increased thrombosis // Eur. J. Gynaecol. Oncol.-2000.-V.21 (6).-P.560-568.

165. Ornstein D.L., Zacharski L.R. The use of heparin fir treating human malignancies //Haemostasis.-1999.- V.29 (suppl).-P.48-60.

166. Piccioli A., Prandoni P., Ewenstein B.M., Goldhaber S.Z. Cancer and venous thromboembolism//Am. Heart J.- 1996.-V.132.-P.850-855.

167. Pineo J.F., Hull R.D. Dalteparin: pharmacological properties and clinical efficacy in the prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases //Eur. J. Med.Res.-2004.-V.30.-N.9 (4).-P.215-224.

168. Prandoni P., Lensing A.W., Buller H.R.,et al. Deep vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer// New Engl.J.Med.-1992.-327.- P.l 128-33.

169. Prandoni P., Lensing A., Cogo A. et al. The long-term clinical course of acute deep vein thrombosis//Ann.Intern.Med.-1996.-V.125.-P.l-7.

170. Prandoni P. Antithrombotic strategies in patients with cancer// Thrombosis and Haemostasis.-1997.-V.78.-P.141-144.

171. Prandoni P., Lensing A., Piccioli A. et al. Ultrasonography of contralateral veins in patients with unilateral deep-vein thrombosis// Lancet.-1998.-V.352. P.786.

172. Prandoni P., Piccioli A., Georama A. Cancer and venous thromboembolism: an overview.// HematoIogica.-1999.-V.84.-P.437-445.

173. Prandoni P., Lensing A., Piccioli A. et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis//Blood.-2002.-V.100.-P.3484-3488.

174. Prandoni P., Lensing A.,Prins M.H. et al. Residual venous thrombosis as predictive factor of recurrent venous thromboembolism//Ann.Intern.Med.-2002.-V.137.-P.955-960.

175. Prevention of venous thromboembolism. International consensus statement. (Guidelines According to Scientific Evidence) Int.Angiol-1997.- V.16.-P.3-28.

176. Prins M.H., Hettiarachchi R.J.K., Lensing A., Hirsh J. Newly diagnosed malignancy in patients with venous thromboembolism. Search or wait and see? // J.Thromb.Haemost.-1997.-V.78.-P.121-125.

177. Pulmonary Embolism-New Paradigms in diagnosis and Therapy//Chest.- 2001 .-V. 120.-P. 1556-1561.

178. Ranee A., Emmerich J., Glued C., et al. Occult cancer in patients with bilateral deep- vein thrombosis// Lancet.-1997.-V.350.-P. 1448-9.

179. Rasmussen M.S. Preventing thromboembolic complications in cancer patients after surgery: a role for prolonged thromboprophylaxis//Cancer Treat.Rev.-2002.-V.28.-P. 141 -144.

180. Rasmussen M.S, Willie-Jorgensen P., Jorgensen L.N. et al. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (dalteparin) following major abdominal surgery for malignancy (abstract)//Blood.-2003.-V.102.-P.56a.

181. Rickles F., Falanga A. A Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer//Thromb.Res.-2001.-V.102.-P.215-224.

182. Rickles F., Levine M.-Epidemiology of thrombosis and cancer//Acta haemat.-2001.-V.106.-P.6-12.

183. Roberts HR, Monroe DM, Oliver J.A. et al. Newer concepts of blood coagulation//Haemophilia.-1998.-V.4.-P.331-334.

184. Rodger M., Wells P.S. Diagnosis of pulmonary embolism// Thromb.Res.-2001 .-V. 103.-P.225-238.

185. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease//J. Thromb.Haemost.-1999.-V.82.-P.610-619.

186. Rosenzweig M.Q., Bender C.M., Lucke J.P. et al. The decision to prematurely terminate a trial of R-HuEPO due to thrombotic events. J. Pain Symptom Manage.-2004.-V.27.-P.185-190.

187. Sadler J.E. von Willebrand factor: two sides of a coin //J. Thromb. Haemost.-2005 .-V.3 .-P. 1702-1709.

188. Sallah S., Wan J.Y., Nquyen N.P. et al. Disseminated intravascular coagulation in solid tumors: clinical and pathologic study// Thromb.Haemost.-2001 Sep.-V.86 (3).-P.828-833.

189. Sallah S., Wan J.Y., Nquyen N.P. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of frequency and characteristics// Thromb.Haemost.-2002.~V.87.-P.575-579.

190. Sallah S., Husain A. Sigounas V. et al. Plasma.coagulation markers in patients with solid tumors and venous thromboembolic disease receiving oral anticoagulation therapy//Clin. Cancer Res.- 2004.-V.10 (21).-N.l.-P.7238-7243.

191. Salvati E.A., Pellergini V.D., Sharrock H.N. et. al. Recent advances in venous thromboembolic prophilaxis during and after total hip replacement: Symposium//! Bone Jet. Surg. 2000. - V. 82A.-P. 252270.

192. Samama M.M., Cohen A.T., Darmon J.Y. et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients//N.Engl.J.Med.-1999.- V.341.-P.793-800.

193. Samama M.M. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study//Ann.Intern.Med.-2000.-V.160.-P.3415-3420.

194. Schulman S., Rhedin A.S., Lindmarker P. et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulation after a first episode of venous thromboembolism//N.Engl.J.Med.-1995.- V.332.-P.1661-1665.

195. Schulman S., den Heijer M., Nys A.M. Thrombosis prophylaxis in hospitalized medical patients: does prophylaxis in all patients make sense?// Neth. J.Med.-2000.- V.56.-P. 171 -176.

196. Simmonds R.E., Lane D.A. Regulation of coagulation. In: Loscalzo J. Schafer AL, eds. //J. Thrombosis and Hemorrhage.2nd ed. Baltimore, Md: Williams and Wilkins.- 1998.- P.46.

197. Smorenburg S.M., Hutten B.A., Prins M.N. Should patients with venous thromboembolism and cancer be treated differently? // Haemostasis.-1999.-V.29 (suppl).-P.91 -97.

198. Solis M.M., Ranval T.J., Nix M.L. et al. Is anticoagulation indicated for asymptomatic postoperative calf vein thrombosis? // J.Vasc.Surg.-1992.- V.16.-P.414-418.

199. Sorensen M.T., Mellemkjaer L., Steffensen F.H. et al. The risk of diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism//N. Engl. J. Med.- 1998.-V.338.-P.l 169-1173.

200. Tait R.C., Walker I.D., Perry D.J. et al. Prevalence of antithrombin deficiency in healthy population//Brit.J.Haemat.-1994.- V.87.-P.106-112.

201. Tempelhoff G.F., Dietrich M., Hommel G., Heilmann L. Blood coagulation during adjuvant epirubicin/cyclophosphamide chemotherapy in patients with primary operable breast cancer // J.Clin. Oncol.-1996.-V. 14.- P.2560-2568.

202. Tesselaar M., Steeghs N., Rosendaal F., Osanto S. Incidence of thrombosis in gastro-esophageal cancer; a cohort study of 761 patients// American Society of Clinical Oncology, 41 Annual Meeting May 13-17.-2005.-P. 779.

203. Thodiyil P.A., Kakkar A.K. Variation in relative risk of venous thromboembolism in different cancers//Throm.Haemost.-2002.-V.87.-P.1076-1077.

204. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Lectures on clinical medicine, delivered at the Hotel-Dieu, Paris// London: New Sydenham Society. -1872.-P.281-295.

205. Turkstra F., Koopman M.M., Buller H.R. The treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism//Thromb.Haemost.-1997.-V.78.-P.489-496.

206. Tveit D.P., Hypolite I.О., Hshieh P. et al. Chronic dialysis patients have high risk for pulmonary embolism//Am.J.Kidney.Dis.-2002.-V.39.-P1011-1017.

207. Van Boven H.H., Vandenbrouchke J.P., Westendorp R.G. Rosendaal F.R. Mortality and causes of death in inherited antithrombin deficiency//J.Thromb.Haemost.-1997.-V.77.-P.452—455

208. Van Tuiburg N.H., Rosendaal F.R., Bertina R.M. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for deep vein thrombosis//Blood.-2002.-V.95.-P.285 5-2859.

209. Viale P.H., Schwartz R.N. Venous thromboembolism in patients with cancer. Part II. Current treatment strategies // Clin. J. Oncol. Nurs. -2004.- V.8 (5).-P.465-469.

210. Von Tempelhoff G.F., Dietrich M., Niemann F. et al. Blood coagulation and thrombosis in patients with ovarian malignancy //Thromb. Haemost.-1997.-V.77.-P.456-461.

211. Walsh P.N. Platelets and factor XI bypass the contact system of blood coagulation//J. Thromb. Haemost.-1999.-V.82.-P.234-242.

212. Weitz J.C. Low-molecular-weight heparins // N Engl. J. Med. 1997.-V.337.-P.688-698.

213. Weitz J.C. , Israel V.K., Waisman J.R. et al. Chemotherapy induced activation of hemostasis: effect of a low molecular weight heparin (dalteparin sodium) on plasma markers of hemostatic activation // J. Thromb. Haemost.-2002.Aug.--V.88(2).-P.213-220.

214. Westrich G.H., Haas S.B., Mosca P. et al. Meta-analysis of thromboembolic prophylaxis after total knee arthroplasty//J.Bone Joint.Surg.Br.-2000.-V.82.-P.795-800.

215. White R.H., Zhou H., Romano P.S. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures//Throm.Haemost.-2003.-V.90.-P.446-455.

216. Zacharski L.R., Ornstein D.L. Heparin and cancer //Thrombos.Haemost.-1998.-V.80.-P. 10-23.

217. Zacharski L.R., Prandoni P., Monreal M. Warfarin versus low-molecular-weight heparin therapy in cancer patients// The oncologist.-2005.-V.10.-N.1- P.72-79.

218. Zakarija A., Kwaan H.C. Bleeding and thrombosis in cancer patients //Expert Rev.Cardiovasc.Ther.-2003 Jul.-V.l (2).-P.271-281.

219. Ziegler Т., Murzik M., Schau A. et. al. Interpretation of increased D-dimer values // Hamostaseologie.-2004.- V. 24 (2).-P. 144-146.

220. Zoller В., Berntsdotter A., de Frutos G.P., Dahlback B. Resistance to activated protein С as an additional risk factor in hereditary deficiency of protein S//Blood.-1995.-V.12.-P.3518-3553.

221. Zoller В., de Frutos G.P., Hillarp A., Dahlback B. Thrombophilia as multigenic disease//Haematologica.-1999.-V.84 (l).-P.59-70.