Контролируемая противотромботическая профилактика у беременных с пороками сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Борисова, Анна Алексеевна

• Борисова, Анна Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Борисова, Анна Алексеевна

ГЛАВА ГТромботические осложнения у беременных и методы терапии и профилактики тромбоэмболий. (обзор литературы) 1

1.1 Факторы риска развития тромбозов 9

1.2 Свойства притивотромботических препаратов 17

1.3 Показания и схемы лечения J&-

ГЛАВА П.Общеклиническая характеристика обследованных больных с сердечно-сосудистой патологией и тромбозами в анамнезе и материалы и методы исследования системы гемостаза

2.1 Общеклиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования системы гемостаза.

2.3Принципы проведения неспецифической и специфической противотромботической терапии и профилактики тромбоэмболических осложнений. 3?

ГЛАВА III Клинико-гемостазиологическая диагностика и профилактика у больных с искусственными клапанами сердца.

40-5/.

ГЛАВАГУКлинико-гемостазиологическая диагностика и профилактика у больных с пороками сердца (врож. и приобр.)

4.1. Противотромботическая терапия у больных с пороками сердца и нарушениями ритма. бо

ГЛАВА V. Клинико-гемостазиологическое наблюдение и противотромботическая профилактика у больных с тромбозами в анамнезе. 7<?-8V

ГЛАВА VI. Обсуждение полученных результатов. 85*-10б.

ВЫВОДЫ 106-107.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Контролируемая противотромботическая профилактика у беременных с пороками сердца»

Актуальность проблемы.

Несмотря на достижения в решении проблемы тромботических осложнений у беременных подобные осложнения продолжают оставаться важнейшей причиной материнской заболеваемости и смертности. По обобщенным данным мировой литературы частота тромбоэмболических осложнений во время беременности колеблется в пределах 2-5 на 1000 родов. (4,7,9,11,14,17.) В нашей стране эта проблема также актуальна, несмотря на то, что структура материнской смертности отличается от таковой в развитых странах. Связано это с неблагоприятным преморбидным фоном у беременных и наличием различной экстрагенитальной патологии, из которой сердечно-сосудистые заболевания наиболее часто сопровождаются тромбофилическим состоянием и осложняются тромбозами. (18,20,34,43.) Сочетание нескольких причин тромбофилии во время беременности, состояние физиологической гиперкоагуляции и гемодинамические расстройства, имеющими место при сердечнососудистой патологии- позволяет говорить о «мультифакториальном генезе тромбофилии», что реализуется тромбозами и другими тромботическими осложнениями, представляющими смертельную опасность, как для жизни матери, так и для плода.

Кроме того, большое количество противотромботических фармакологических средств диктует подбор наиболее эффективных и безопасных доз и лекарственных препаратов для профилактики и лечения тромботических осложнений.

Выше изложенное ставит перед клиницистами, в частности акушерами-гинекологами, ряд новых научно-практических задач, в числе которых: изучение нарушений гестационной адаптации системы гемостаза, связанные с антифосфолипидным синдромом, гестозами, экстагенитальной патологией. Цель исследования.

Основной целью настоящего исследования является выработка тактики и выбора оптимального, безопасного и эффективного режима применения противотромботических препаратов (прямых и непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов), для обеспечения профилактики тромботических осложнений у беременнных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тромбозами в анамнезе.

Основные задачи исследования:

1. Изучить вопросы патогенеза тромбофилии у беременных с искусственными клапанами сердца, пороками сердца с нарушениями ритма, и без нарушения ритма, а также тромбозами в анамнезе. Изучить роль иммунологических, генетических дефектов системы гемостаза в патогенезе тромбофилии у данной категории больных.

2. Разработать показания и сроки проведения противотромботической терапии и профилактики, с помощью клинико-гемостазиологической диагностики тромбофилических состояний во время беременности и послеродовом периоде.

3. Оценить клиническую эффективность низкомолекулярных гепаринов и нефракционированных гепаринов и других противотромботических средств в зависимости от состояния активности плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, а так же активности AT III во время беременности и в послеродовом периоде.

Научная новизна работы.

В работе изучен патогенез основных нарушений гемостаза и тромбообразования, обоснованы оптимальные сроки, показания и противопоказания для противотромботической профилактики при применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца, тромбофилией и высоким риском развития и рецидива тромбоза. При этом показана безопасность и высокая эффективность длительного, на протяжении всей беременности, применения как лечебных, так и профилактических доз низкомолеклярного гепарина (фраксипарина). Доказано, что при применении низкомолекулярных гепаринов отсутствует нежелательная гипокоагуляция и проявляемый характер геморрагии, свойственней ятрогенным эффектам применяемого ранее нефракционированного гепарина.

Проведено изучение сочетанного воздействия приобретенных и генетически обусловленных факторов тромбофилии на развитие тромботических осложнений у беременных с заболеваниями сердца, при этом показана важнейшая роль иммунных форм нарушений гемостаза в возникновении тромбофилий у беременных с искусственными клапанами сердца.

Показана возможность применения низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) с использованием маркеров ДОС и тромбофилии, ПДФ без биологических методов контроля дозы во время беременности. Доказана высокая эффективность противотромботического действия низкомолекулярных гепаринов с помощью маркеров тромбофилии (комплексы тромбин-антитромбин ТАТ, фрагменты F1+2, протромбина, D-димер.)

Практическая значимость.

Проведенные исследования позволяют объективно обосновать необходимость длительного применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбозами в анамнезе.

Тромбофилия у беременных с искусственными клапанами сердца в большинстве случаев является иммунной по механизму развития в результате циркуляции антифосфолипидных антител, что и является обоснованием применения противотромботических препаратов.

Показано, что тромбозы у беременных чаще всего являются результатом сочетанного действия приобретенных и генетически обусловленных факторов, вызывающих тромбофилию.

Проведенные сравнительные исследования действия различных противотромботических препаратов выявили, необходимость оценки эффективности применения нефракционированного гепарина под контролем биологического действия и маркеров тромбофилии. Сравнительный анализ показал наибольшую приемлемость для широкой практики применения низкомолекулярного гепарина по сравнению с нефракционированным гепарином.

При этом доказана безопасность и высокая эффективность низкомолекулярных гепаринов в профилактике тромботических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца тромбозами в анамнезе.

Показано, что тромбозы у беременных чаще всего являются следствием сочетанного действия приобретенных (циркуляция АФА, снижением активности AT III) и генетически обусловленных факторов, вызывающих тромбофилию. Положения выносимые на защиту.

1. Диагностика тромбофилии основана на клинико-гемостазиологическом мониторинге, позволяющем выявлять реальную и скрытую тромбофилии, определяющей показания и противопоказания к назначению противотромботической терапии.

2.Беременность у женщин с искусственными клапанами сердца сопровождается тромбофилией, иммунной по своей природе, характеризующейся циркуляцией антифосфолипидных антител и развитием антифосфолипидного синдрома.

3.Тромбозы у беременных с заболеваниями сердца развиваются, как правило, из-за генетических дефектов (фактор V мутации Лейдена, дефецита антитромбина III, гипергомоцистеинемии), либо как следствие приобретенных (АФС у 75% беременных) тромбофилий. Применение низкомолекулярных гепаринов наиболее патогенетически обосновано, высокоэффективно и безопасно в профилактике тромботических осложнений у беременных с заболеваниями сердца, особенно при снижении AT III и тромбофилией. Применение низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и нарушениями ритма требует контроля дозы и заместительной терапии свежезамороженной плазмой в случаях развития коагулопатии потребления или приобретенного дефицита AT III.

4.Контроль эффективности проводимой терапии, основан на общеклинической и функциональной оценке состояния матери и плода (УЗИ и динамической доплерометрии, а так же кардиотокографии), кроме того, оценке противотромботического влияния препаратов на функцию тромбоцитов, процессы фибрино-тромбообразования на фоне применения противотромботической терапии.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные результаты йсследования и основные рекомендации используются в практической работе отделения патологии беременных, 1 акушерского отделения специализированного кардиологического родильного дома при клинической больнице № 67.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома №67

Работа выполнена в ММА им. И.М. Сеченова. Структура и объем работы.

Диссертация изложена в традиционной форме; состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученнных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Борисова, Анна Алексеевна

ВЫВОДЫ

1.Исследования системы гемостаза и антикоагуляционный мониторинг у беременных и родильниц с заболеваниями сердца и тромбозами в анамнезе, (связанными с ДВС-синдромом, аутоиммунными и генетическими причинами тромбофилии), позволяет определить показания и противопоказания к назначению противотромботических препаратов, а также оценить эффективность и безопасность терапии, проводимой на протяжении беременности (особенно III - триместра беременности) а также перипартального периода.

2. Наряду с оценкой гемодинамики, выявление маркеров тромбофилии позволяет объективизировать критерии для дифференцированного назначения противотромботических препаратов, сочетания специфических и неспецифических мероприятий, устраняющих риск развития и прогрессирования тромбофилии, предотвратить как возникновение, так и рецидив тромботических осложнений, улучшить перинатальные показатели, за счет пролонгирования беременности до оптимальных сроков родоразрешения и избежать последствий хронической внутриутробной гипоксии плода в 87% .

3. Сочетание сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозов в анамнезе при беременности, особенно при наличии тромбофилии (мутации фактор V Лейден \ АФС-22%, дефицит AT III \ АФС-16% ), уже на ранних сроках гестации, значительно усугубляет течение ДВС-синдрома, в результате ранней, не соответствующей гестационному сроку, гиперадаптации системы гемостаза, приводящей к прогрессированию и повышению наклонности к тромбообразованию.

4.У женщин с пороками сердца дифференцированный выбор низкомолекулярного гепарина и нефракционированного гепарина и антиагрегантов в послеродовом периоде основан на оценке уровня маркеров тромбофилии, активации плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза и является обязательным условием проведения профилактики тромботических осложнений. У родильниц с искусственными клапанами сердца эффективной мерой профилактики тромбозов является продолжение тромбопрофилактики в послеродовом периоде с помощью низкомолекулярного гепарина, а также в последующем в амбулаторных условиях, при помощи непрямых антикоагулянтов.

5.У беременных с искусственными клапанами сердца, преобладает иммунная форма тромбофилии, обусловленная циркуляцией АФА (75%), в сочетании со снижением антитромбинового потенциала крови, рецидивирующим характером активации гемостаза, при этом эффективной профилактикой тромбозов и тромботических осложнений является применение фраксипарина в дозе 250 ICU/кг 1 раз в сутки п/к на протяжении всей беременности, в послеродовом в течение 10 дней и послеоперационного периода, а затем с помощью фенилина в амбулаторных условиях.

6.У беременных с пороками сердца, в условиях контроля уровня тромбинемии, учитывая рецидивирующий характер активации гемостаза и ДВС-синдрома, длительное применение низкомолекулярного гепарина в дозе 1501СЦ\кг, по данным ТАТ, ПДФ, F1+2, является эффективной противотромботической профилактикой. У беременных с нарушением ритма сердца с целью прфилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений, патогенетически обосновано назначение антиагрегантной терапии (аспирин, курантил, трентал), в сочетании с низкомолекулярным гепарином, в течение третьего триместра беременности и послеродовом периоде, под контролем параметров агрегации тромбоцитов и маркеров фибриногенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ*

1.Клинико-гемостазиологическая диагностика позволяет дифференцировать причину тромбофилии и обеспечить контроль биологического действия противотромботических препаратов. В качестве контроля противотромботического эффекта низкомолекулярного гепарина (фраксипарина, фрагмина), необходим контроль параметров общей свертываемости крови, АЧТВ, ПДФ, D-димера, количества тромбоцитов, с целью своевременного обнаружения риска ятрогенных осложнений в случае клинического или лабораторного подтверждения геморрагического синдрома.

3.Беременным с искусственными клапанами сердца необходимо назначение постоянной терапии антикоагулянтами. Фраксипарин следует применять на протяжении всего гестационного процесса и в послеродовом периоде на протяжении 10 дней в дозе не менее 250 ICU/кг, то есть 0,5-0,6 мл 1 раз в сутки п/кожно, гемостазиологическую эффективность терапии следует оценивать по уровню РКМФ, ПДФ. Назначение непрямых антикоагулянтов в послеродовом периоде, является наиболее эффективной альтернативной профилактикой тромбоэмболических осложнений в амбулаторных условиях у родильниц с искусственными клапанами сердца.

4.Выбор нефракционированного или низкомолекулярного гепарина при терапии и профилактике тромбоэмболических осложнений у женщин с пороками сердца, зависит от состояния активности AT III и уровня фибринообразования. НМГ следует назначать с целью длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных со сниженным AT-III до 50-70%. В процессе применения низкомолекулярного гепарина об эффективности тромбопрофилактики свидетельствует увеличение активности AT- III на 15-20 % от исходного уровня.

5.Доза фраксипарина у больных пороками сердца должна составлять не менее 150 ICU/кг, то есть, 0,3-0,4 мл, 1 раз в сутки п/кожно. Терапию следует проводить курсами по 10 дней во II и III триместрах беременности под контролем маркеров тромбофилии. В конце I периода родов, во время операции кесарева сечения, в связи с начальными проявлениями коагулопатии потребления и снижения активности ATIII, необходима заместительная терапия свежезамороженной плазмой по 240-400 мл, под конторолем за эффективностью восполнения плазменных компонентов системы гемостаза и их ингибиторов, с помощью общеоценочных тестов ТЭГ, АВР, АЧТВ, ПИ. Это позволяет оптимизировать эффективность профилактики тромбоэмболических осложнений.

6.Беременным с заболеваниями сердца и тромбозами в анамнезе, необходимо проводить антикоагуляционную терапию на протяжении всего гестационного процесса, в послеродовом периоде не менее 10 дней в дозе 150 ICU/кг 1 раз в сутки п/кожно, контроль эффективности следует проводить с использованием методов определения ПДФ, РКМФ.

7. Родильницам с искусственными клапанами сердца накануне выписки в послеродовом периоде, получающим низкомолекулярный гепарин, с 8-10 суток после родов, следует подобрать альтернативную профилактику тромбоэмболических осложнений в зависимости от активности плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Назначение непрямых антикоагулянтов под контролем за параметрами тромбопластинового времени, ПИ и INR, позволяет эффективно поддерживать потенциал плазменных факторов свертывания крови на уровне среднего терапевтического интервала при (INR=l,5-2y.e.). Активность агрегации тромбоцитов на уровне 25-35%, свидельствует об эффективном подборе антиагрегантов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Борисова, Анна Алексеевна, 2003 год

1. Аббаси Хайсам, Мищенко A.JI. Рецидивирующий тромбоз у беременных с волчаночным антикоагулянтом.// Акуш. И гинек.-1996.-№6-С. 17-20.

2. Аббаси Хайсам. Значение дородового выявления различных форм патологических изменений в системе гемостаза для предупреждения тромбоэмболических осложнений в акушерской практике.// Дисс. канд. мед. наук. М., 1995.-12

3. Алиев С.Н., Макацария А.Д. Роль исходных нарушений системы гемостаза в патогенезе акушерских кровотечений // Акуш. И гинек. 1988-%4; С.35-36.

4. Андреева Е.И. Беременность у больных системной красной волчанкой.//Рос. Вестник перинат. И педиатрии. 1993, №6, С.6-8.

5. Аляутдина О.С., Мищенко. АЛ., Сапина Т.К., СинхаА. Гестозы, патология сосудистой системы гемостаза. Материалы конференции по проблемам гемостаза, М. 1997.С. 16.

6. Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование противотромботической терапии низкомолекулярным гепарином (фраксипарином) у беременных с гестозом.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. 2000 22с.

7. Аляутдина О.С. Клиническое значение оценки адаптивных изменений системы гемостаза при беременности, родах и послеродовом периоде.\\Автор.дисс.канд.мед.наук. М. 1998-20с.

8. Ариас.Ф. Беременность и роды высокого риска: М. Медицина, 1989.338-346.

9. БалудаВ.П., Балуда М.В., Делнов И.И., Телынуков И.И. Физиология системы гемостаза// М.,1995,244с.

10. Ю.БалудаВ.П., Балуда М.В., Делнов И.И., и пр. Профилактика тромбозов.-Саратов, Изд-во Сарат. ун-та. Под ред. Балуда В.П, 1992-176с.

11. П.БалудаВ.П., Лукоянова Т.Н. Функциональные повреждения стенки ссосудов-основа тромбогенеза. Их лабораторная диагностика и лечение.// II Всесоюзная конф. «Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в терапии.», М., 1990, С.22-23.

12. Баринов С.В., Лепехин П.Э. Массивные акушерские кровотечения, проблема, причины возникновения, тактика ведения.// Материалы Всероссийской научно-практической конфекренции, Екатеринбург, 1999.

13. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.,1988

14. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М.1998.

15. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.2000.

16. Баркаган З.С. и др. Руководство по гематологии. В 2-х томах.//М.1985.

17. Баркаган З.С. Патология гемокоагуляции.Ч.З-я Материалы 2-й науч. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром, современное состояние проблемы.» М. 1995- с. 19-20.

18. Баркаган З.С. Тервазиев В.Б. и др. Первый опыт диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С./ Терапев. Арх. -1997- №2 -с.35-37.

19. Баркаган З.С. Цывкина Л.П., Матаев А.Н., Цеймах И.Я. К методике фенотипической диагностики резистентности к протеину С. 4Всероссийский конг. «Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы и лечение. М.1997. с.18-19.

20. Бауер К.А. Лечение и предотвращение тромботических эпизодов у больных с наследственными тромбофилиями./ Вест. Рос. АМН.-1997-№1.с.32-37.

21. Бертина Р.П. Молекулярные основы наследственных тромбофнлий./ Вест. Рос. АМН-1997-№1 с .15-23.

22. Бильгннер Н.А. Диагностика тромбофилического состояния и принципы профилактики тромбоэмболических осложнений у беременных с нарушением ритма сердца.//Автореф. Дисс.канд. мед.наук М.Д994-С.28

23. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофилией.//Автор. Дисс. Канд.мед. наук М.,2000 с.27.

24. Бицадзе В.О.,Макацария АД. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике.// Акуш.и гинек.1999 №2 с.37-41.

25. Бокарев И.Н. Патология гемокоагуляции Ч.З-я Материалы гор. Науч. ко1нф.» Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром, современное состояние проблемы.»-М.1995-с.31-34.

26. Винацер X. Лечение концентратами антитромбина III. Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения.М. Медицина 1997 с.153.

27. Воробьев П.А. Синдромы диссеминированного внктрисосудистого свертывания крови.// М . 1994

28. Гилязутдинова З.Ш. Экстрагенитальная патология и беременность-Казань, 1996.

29. Гинтер Е.К. Генетика тромбофилий.//Вести Рос.АМН.1997.=№1 с.42-47.

30. Грицюк А.И. Амосова Е.Н.и др.Практическая гемостазиология.-Киев.1994-256с.

31. Громыко Г.Л. Зубжмцкая Л.Б, Особенности течения и исходы беременностей у женщин с АФС.// Матер. Всеросс. Науч.-практ. Конф., Екатеринбург 1999.

32. Гусейнов Ч.С. Тромбозы и фибрнолиз в хирургии: проблемы этиопатогеиеза ми нарушений гемостаза: избранные главы.//М. 1998-296с.

33. Лоротин С.С., Медведев А.П. и др. Тромбоз протеза митрального клапана во время беременности./ Груд, и сердечно-сосуд. хирургия. 1990-№6-с.69-71.

34. Макацария А.Д, Тромбофилии и беременность// Рос. Вест. Ассоц. Акуш-гинек.-1994-№ 1 с.76-85.

35. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза, при физиологической беременности и синдром диссеминиров. внутрисосуд. свертыв. крови.//Акуш. и гинек.1997-№1 с.38-41.

36. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Дифференц. Диагностика геморрагических синдромов в акуш., неонатологии и гинекологии.// Актуальные проблемы гемостазиологии. М. 1987,с.211-212.

37. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Значение и возможности исследования тромбоцитарного звена сиситемы гемостаза в акушерско-гинекологической практике.//Акуш.игинек. 1985, М №10, с.71-77.

38. Макацария А.Д., Мухитдинова Т.Н., Мищенко А.Л., Алеев С.Н. Патогенез, принципы профилактики и терапии различных видов коагулопатий в акуш. практике.// Акуш. и гинек. 1990№6 с.3-6.

39. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г., Мищенко А.Л. Казхакова Л.Д. Дифференцированная профилактика ретромбозов во время гестационного процесса.А Акуш. и гинек. 1990 №7-с.31-34.

40. Макацария А.Д. и др. Роль АФС в акушерской практике .//Мат.науч.форума «:Новые технологии в акуш и гинек.» 1999.

41. Макацария А.Д., Бицадзе В.О Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с АФС.// Акуш. и гинек.№2 1999,с.13-17.

42. Макацария А.Д., Султанова И.О., Смирнова Л.М. Дифференцированная диагностика и принципы профилактики тромбоэмболических осложнений у беременных с искусствен, клапанами сердца.// Акуш. и гинек. 1991 №1 l-c.28-33.

43. Капанадзе М.Ю. Принципы дифференц. профилактики тромбоэмб. осложнений после операции кесарево сечения в группах высокого риска.//Дисс.канд.мед.наук.М. 1998.

44. Кашин В.Н. Клиническое значение определения волчаночного антикоагул. в дородовой диагностике тромбофил. состяний у беременных с пороками сердца // Дисс.кан.мед.наук.М.1999.

45. Квасов А., Гусева Н. Файзулин Л. Струкова С. Резистентность к активированному протеину С//3 Всерос.конф.»Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром, проблемы и лечение.»М. 1997,с.74-75.

46. Кириенко А.И„ Макааров О.В.и др. Ведение беременности, родов и послеродового периодов при тромбозе вся нижних конечностей //Рос.мед .журнал-1996 с.21-25.№2.

47. Колмен Р.У. Нарушение реакции образования тромбина-М.1998.

48. Кондрашевская М.В„ Ляпина Л.А. Тромботический и антитромботические эффекты комплексного соединения НМГ с серотонином. //Бюлл. эксп. биологии, и мед. 1996, т.122-№11 с 530532.

49. Конычева Е.А. Нарушение гемостаза при беременности, пути диагностики и коррекции. Автор.дисс.канд.мед.наук.СПБ.1995 с.38.

50. Кочерян П.Э. Состояние и коррекция нарушений у беременнных ,рожениц и родильниц с врожденными пороками сердца. // Дисс.канд.мед.наук. 1994. М.сс.24.

51. Краснопольский В.И. Федорова М.В. Тактика родоразрешения женщин с ОПГ-гестозами: показания, прогноз, исходы.// Вести. Рос. ассц. акуш. гинек. 1997-1-С.95-99.

52. Макаров О.В.,Озолиня JI.A. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии.ЛМ. 1998.С.2622.

53. Макаров В.А, Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза// «Проблемы физиологии и патологиии системы гемостаза под ред. Воровьева А.И. Баркагана 3,С. Барнаул.2000.С.З5

54. Маннучи П.М.Клинические прявления наследственных тромбофилий // Вест.Рос.акд.наук.М. 1997 № 1 с.29-31.

55. Розендал Ф.Р. Эпидемиология наследственных тромбофилий.// Вест.Рос.акад.наук.М.1997 №1 с.5-9.

56. Серов В.И, Макацария А.Д, Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.М.1987 с.288.

57. Симпсон У. Контроль за наследственными тромбофилиями путем выявления носительства и пренатальной диагностики.// Вест.Рос.акд.наук.М. 1997 №1 с.32-34.

58. Смирнова JI.M. Беременность и роды после протезирования клапанов сердца.// Дисс.док.мед.наук-М. 1994.

59. Смолянский А .Я. Якунин Г.А. Ениксеева Д.А. Современные подходы к лабораторному контролю за гепаринотерапией.// Лаб. дело.1988.№2

60. Милетич Д.П. Патофизиология тромбофилий// Вест. Рос.акд.наук. М.1997 №1 с.9-14.

61. Назаров В.Г, Лекарственные средства, влияющие на гемостаз//Акуш. и гинек. 1993 №2 с.52-56.

62. Насонов Е.Л„ Саложин И.В,.Фомичева О,и др. Антиэндотелиальные антитела и поражение клапанов сердца при АФС. 1997.№2 с.717-722.

63. Николаева Н.К. Современные подходы к диагностике нарушений гемостаза при беременности, осложненной гестозом. // Автор, дисс.канд.биол. наук. Сп. 1996. с. 28.38.с.3-7.

64. Полянская Р.Т.и др. Острый тромбофлебит нижних конечностей, тромбоз и тромбоэмболия в акушерской практике.//Акуш.и гинек.1996 №5с31-34.

65. Путинова Н.В. Башмакова И.В, Акушерские аспекты АФС.// Мат.Всерос.науч.прак.конф.Екатеринбург 1999.

66. Прелатов В.А. Глушач И.А. Профилактика артериальных тромбоэмболий.//Грудная хирургия 1997 №2 С140.

67. Сумская Г.Ф. и др. Применегие низкоиолекулярногогепарина в комплексном лечении у беременных и родильниц АМат.Всерос.нач.практич.конф.,Екатеринбург 1999.

68. Ферстрате М., Фермилен Ж.Тромбозы // Под ред.Бокарева И.А.М.1986

69. Чазов Е.И, Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для врачей.//М.2000 416с.

70. Черная В.В. идр. Внутрисосуд. агрегация и реакция освобождения тромбоцитов у рожениц и их плодов при нефропатии и пороках сердца.ААкуш.игинек.1997 №8 с.33-36.

71. Чернуха Е.А.и др. Течение послеродового периода у родильниц с АФС.//Акуш.и гинек.1996 №4.с.11-14.

72. Шехтман М.М, Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных.//М. 1999 814с.

73. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови.// М, СП.2000 446с.

74. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика ,лечение и профилактика.// Русский мед.журнал.1998 том 6 №16.

75. Гениевская М.Г, Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с АФС.//Автореф.дисс.канд. мед. наук. М. 2000-23.с.

76. Шелег О.М., Малевич Ю.Н., Биг А.И. и др. Тромбоэмболия при беременности.// здравоох. Беларуси.-1992-№9 с.-5-б.

77. Юрченко JI.H. Якубович О.И., и др. Принципы мониторинга системы гемостаза и прогнозировании коагулопатий при развивающейся беременности.//Материалы Всероссийской научно-практической конференции, Екатеринбург. 1999.

78. Acar I, Boissel Р, lung B,et al AEVA: multicenter randomized comparison of low-dose vresus standart-dose anticoagulation in pacients with mechanical prosthetic heart valves. Circulation 1996; 94: 2107-2112.

79. Altman R, Scarriota A, Rouvier A. Efficacy of unfractionated heparin low molecular weight heparin and both combined for releasing total and free tissue factor pathwau\y inhibitor (TFPI) Thromb Haem (suppl.) XVII th congress; 1999p 195.

80. Armout I, Vanrusselt M, Nevtns C, et all. Interaction betwen В 2-GPI and prothrombin-dependent lupus anticoagulants. Thromb Haem (suppl.) XVII th congress; 1999, p. 70.

81. Arnold I, Holmes Z, Pickering W, et all. Prevalence of anti-beta 2 glicoprotein 1 Ig G antibodies in womtn with recurrent miscarriage. Thromb Haem (suppl.) XVII th congress; 1999; p 535-536.

82. Arnold I. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: a hypothesis based on parallelism with heparen-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost.1996; 75;p/536-541.

83. Atsumi T, Khamashta M, Amengual О, Hughes GRV. Up-regulated tissue factor expression in antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost. 1997 :77p 222-223/

84. Averhaus W, Ullerich H, Menzel I,et all. Budd-Chiari syndrome in hatient with factor V Leiden succsessfull treatment by TIPSS placement followed by a liver transplantation.W J. Gastroenterol., 1999,37; 277.

85. Bayston T, A, Lane D,A, Antithrombin: molecular basis of diferency.// Thromb Haemost. 1997: p 339-344.

86. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss.// Thromb Haemost. 1999:Vol. 82-N2. P 634-641.

87. Bajzar L. Manuel R. Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolisis inhibitore I Biol Chem 1995; 270; 147-148.

88. Bertina R Thrombosis M, Koeleman B. P. Molecular risk factors for Thrombosis and Haemostasis J //., 1999,vol 82№2 p. 601-610.

89. Bertina R M. Introduction: Hypercoagulable states. Semin Hematol 1997, 34:167-170.

90. Bertina R M Laboratory diagnosi, of resistans to activated APC -resistance.// Thrombosis and Haemostasis J. 1997:vol 178.1 p.478-483.

91. Frenkel E/P.,Bick R.L. Prothrombin G20210A gene mutation, heparin cofactor II defects, primary (essential) thrombocythemia, and thrombohemorrhagic manifestations.// Seminars in thrombosis and hemostasis,1999.-Vol.25.- № 4.

92. Bick R.,Baker W.F. Antiphosphospholipid Syndrome and Thrombosis. Seminars in thrombosis and hemostasis,1999.- vol.25 №3 S 333.

93. Chappell L C. Parmar K, Hunt В Poston L, et all.Markers of endothelial and placental dysfuncton are increased from the stcond trimester onwardsin women with subsequent preclampsia. .// Thromb Haemost.(suppl.) 17 th congress: 1999:S535.

94. Charbonnier В, Meignan M, et all. Efficacy of the LMWH Nadroparin in patients with dup vein thrombosis and silent pulmonary embolism. Thromb Haemost.(suppL) XVII th congress; 1999 S 60-61.

95. Cherebro I.H., Fuster V. Optimal antithrombotic therapy for mechanical prosthetic heart valves. Circulation 1996; 94; 2055-2056.

96. Cook O.I., Guyatt G.H., Lanpacis A, et all. Clinical recomendations using levels of evidence for antithrombotic agents. Chest 1995 (suppl); 227-230.

97. Cumming A.M., Tait R.S., Yoong A, Keeney S, Hay C.R. Development of resistance to activated protein С during pregnancy.BR I Haematol 1995:90:725-727.

98. Cumming A.M., Tait R.S., Fildes S,Hay C.R. Diagnosis of APC Resistance during pregnancy.BR I Haematol 1996 ;92; 1026-1027.

99. Dahlback B. Resistance to activated protein С as risk factor for thrombosis: molecular mechanisms, laboratory investigation, and clinical management. SeminUematol 1997; 34:217-234.

100. Dahlback B. Activated protein С resistance and thrombosis: molecular mechanisms of hypercoagulable state due to FVR 506 Q mutation; semin in thromb and haem; vol. 25, №3,1999; 273.

101. Dcie J.V., Levis S.M/ Laboratory control of anticoagulant, thrombolytic and anti-platelet therapy. Practical haematol; 8th ed: 1995.

102. De Stefano V, Finazzi G, Manucci P. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndroms and managment. Blood 1996; 87:3531-3544.

103. De Stefano V, Leone G, Mastrangelo S, at all. Thrombosis during pregnancy and surgery in patients with congenital deficiency of antithrombin III protein S. Thromb Haemost 1994; 71: p. 799-800

104. Domenico ferro, Domenico Ptatico, Luigi Inliano, et all. Ongoing prothrombotic state in patients with antiphospholipid antibodies: a role for inceased lipid peroxidation. Thromb Haem (suppl) XVII th congress, 1991: p. 69-70

105. Donohoe S, Machie I, Kingdom I, et all. Placental expression of В 2-GPI and annexin V in normal and APC pregnances. Thromb Haem (suppl.) XVII th congr., p. 66

106. Fijnheer R, Horbrach D A, Douders R C, et all. Factor V Leiden, antipholipid antibodies and thrombosis in systemic lupus erythematosus. Thromb Haem, 1996; 76; p. 414-517

107. Friedrich P W, Samson В I, Simioni P, et all. Frequency of pregnancy related venous thromboembolism in anticoagulant factor deficient women; implications for profilaxis. Ann Intern Med 1996; 125: p. 955-960

108. Galli M, Finazzi G, Barbui T. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome Br I Haemotol 1996; 93: p. 1-5

109. Gerhardt A, ZotzR,Struwe S, Maruhn-Debowski B, Beckmann M, Bender H,

110. Scharf R, Predictors of thrombosis in pregnancy and puerperium Thromb

111. Haem, (suppl.) XVII th congress, 1999, p. 226 (Abstr.)

112. Gershlick A.H. Antiplatelet therapy following stent deployment.W Hart,1997;78:24-26.

113. Greinacher A. Recombinant hirudin for the treatment of heparin -induced thrombocytopenia. In:Warkentin ТЕ., Greinacher A., eds. Heparin-induced thrombocytopenia. \\ New York: Marcel Dekker Inc, 2000; 313-338.

114. Douhetis I.D, Ginsberg I.S, Burrows R.F, Duku E.K, Webber C.E, Brill Edwards P. The effects of long-term heparin- terapy during pregnancy of bone density. Thromb Haemost 1996; 75: 254-257.

115. Eldor A, Kupfermine M. I, Steinman N, Many A, et al. LMWH heparin during pregnancy for women with previous obstetric complications and thrombohpilia. Tromb Haemost (suppl.) XVII th congress, 1999, p.58.

116. Ginsberg I.S, Hirsh I. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1995; 108 9suppl):305-311.

117. Ginsberg I.S, Management of venous thromboembolism N.Engl I Med 1996;335; 1816-1828.

118. Griffin I. U. Heeb M.I, Kojima et al. Activated protein С resistance: molecular mechanisms. Thromb Haemost 1995; 74: 444-448.

119. Guefinkel E.P, Manos E.I, Mejail R.I, et al/ Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of nustable angina and silent ishemia. I Am cool cardial 1995;26: 313-318.

120. Hollak M, Senderowicz I, Cassel A, et al. Activated protein С resistance (factor V Leiden) associated with thrombosis in pregnancy Am I obstet Gynecol 1997; 176; 889-893.

121. Hausen K.E, Moore K.D, Ortel T.L. Prevalence of thrombophilic genotypes in patients with antiphospholipid antibodies and thrombosis. Tromb Haemost (suppl.) XVII th congress, 1999,S 70.-Ш

122. Hojnik М, George I, Ziporen L, Shoenfeld Y. Heart valve involvement (Libman-sachs endocarditis) in anthiphoshpolipid syndrome circulation. 1996; 93:1579-1587.

123. Holmes Z, Backos M, Atoyebi W, Pickering W, et al. Screening for heritable thrombophilic rick factors in a recurrent miscarriage population. Tromb Haemost (suppl.) XVII th congress, 1999: S 534-535.

124. Harrison L, Johnson M, Massicotte M, Crowther M, Moffat K, Hirsh J. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy.WAnn. Intern. Med., 1997; 116: 133-136.

125. Hirsh J, Warkentin T, Shaughnessy S,et al. Heparin and low molecular weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety.WChest, 2000 (in press).

126. Hurrell DG; Schaff HV; Tajik Aj, Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota 55905, USA. Journal:MAYO CLINIC PROCEEDINGS 0025-6196 Vol: 71 Iss: 6 Page: 605-613, Jun 1996

127. I. Arnout, M. Vanrusselt, c.Nevens, I.Vermylen et al. Some murine monoclonal antibodies against human prothrombin have lupus anticoagulant activity. Tromb Haemost (suppl.) XVII th congress, 1999: S 65.

128. Ireland H, Haugh k, Rezendes, et al. Thrombophilia as apilogenic disease: a study of 24 genetically characterized protein Cdeficient probands with thrombosis. Tromb Haemost (suppl.) XVII th congress, 1999: S 188.

129. Johson J, Temporary discontinuation of oral anticoagulants: role of low molecular weight heparin (dalteparin). Tromb Haemost (suppl.) XVII th congress, 1999: S 62.

130. Khamashta M.A, Cuadrado M.J, Mujie N.A, Hunt B.J, Hughes G.R. The management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome / N Engl J Med 1995; 332: 993-997.

131. Kutteh M. H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin in superior to low-dose aspirin alone.W Am. J.Obstet. Gynecol., 1996; 174:1584.

132. Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for the fist episode of idiopathic venous thromboembolism.W N. Engl. J. Med., 1999;340: 901-907.

133. Koller PT; Arom KV, St. Paul Heart Clinic, Minn 55102, USA. Journal: CHEST Vol: 108 Iss: 6 Page: 1683-1689, Date: Dec 1995

134. Laskin C.A., Bombardier C., Hannah M., et al. Prednizolon and aspirin therapy in women with recurrent fetal loss and autoantibodies: a randomized controlled trial.W N. Engl. J. Med. 1997; 337: 148.

135. Lederle F.A. Heparin prophylaxis for medical patients. \\ Ann. Intern. Med., 1998; 128(9):768-770.

136. Lecuru F, Desnos M, Taurelle R. Anticoagulant therary in pregnancy. Report of 54 cases Asta Obstet Gynecol Scand 1996; 75 -.217-221.

137. Letsky E.A, de Swiet M. Maternal hemostasis: coagulation problems in pregnancy. In: Schafer A.I, Loscalzo J, ed al. Nhrombosis and hemorrhage. Cambridge. MA, USA: Blackwell Scintific Publications 1994.

138. Levine H.J, Pauker S G, Eckman M H. Antithrombotic therapy invalvular heart disease. Chest 1995; 108 (suppl): 360 .370.

139. Laskin C, Ginsberg J, Farine D, et al. Low molecular weight heparin and ASP therapy in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. Society of Prenatal Obstetrieans 1997 Annual Meeting, California.

140. Luk C, Wells P, Anderson D, et al. The management of recurrent venous thromboembolism with long-term out-patient low molecular weight heparin. Thromb Haemost (suppl); XVII th congress: 1999: S. 62.

141. M D Mc Coll, Ellisok I, Greer A, et al. Post thrombotic syndrome in women with previous pregnancy -related venous thrombosis. Thromb Haem (suppl);XVII th congress; 19999; S. 533-534.

142. Meglic L, Stegnar M, Bozic M, et al. Thrombophilia in pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haem (suppl);XVII th congress; 1999; S. 531-532.

143. Melissary E, Parke C, Wilson N, et al. Use of low low molecular weight heparin. Thromb Haemost 1992; 68: 652-656.

144. Meschengieser S, Salviu J, Lazzari M, et all. Low molecular weight heparin (LMWH) in pregnant patients with prosthetic heart valves. Thromb Haemost (suppl); XVII th congress; 1999; SI84-185.

145. Magnani H.N. Organ (danaparoid sodium) use in the syndrome of heparin-induced thrombocytopeniaA Platelets, 1997; 8: 74-81.

146. Newman P., Chong B. Futher characterization of antibody and antigen in heparin -induced thrombocytopenia.W Br. J. Haemotol.,1999;107: 307-309.

147. Rabinger I, Ehrenforth S, Rosendaal F, Newes et all. Pregnancy associated risk for venous thromboembolism and pregnancy outcome in 85 women homozygons for factor-V-Leiden. Thromb Haemost (suppl); XVII th congress; 1999; S 226.

148. Patrono C, Coller B, Dalen J, et all. Platelet active drugs: the relationships amond dose, effectiveness and side effects. \\ chest, 1998; 114(5) :470S-488S/

149. Planes A, Samama M, Lensing A, et all. Prevention of deep vein thrombosis after hip replacement: comparison between two low- molecular weight heparin, tinzarapin enoxaparin.W Thromb Haemost 1999; 81:22-25.

150. Pouleur H, Buyse М/ Effects of dipyridamole in combination with anticoagulant therapy on survival and thromboembolic events in patients with prosthetic heart valves. A meta-analysis of the randomised trials.WThorac. Cardiovasc. Surg. 1995; 10:463-466.

151. Prandoni P, Lensing A, Buller H., et all. Comparison of subcutaneous low molecular-weight heparin with intravenous standart heparin in proximal deep vein thrombosis. Lancet 1992 ; 339:441-445.

152. Reitsma P. Protein С deficiency: from gene defects to disease. Thromb Haemost 1997; 78:344-350.

153. Renucci J. Alessi M. Crimawx M, Gouvernet J et all. Plasma TAFI antigen levels and cardiovascular risk factors. Thromb Haemost (suppl); XVII th congress; 1999; S 604.

154. Rai R, Cohen H, Dave M, et all. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin + heparin in pregnant women with recurrent miscarriages associated with phospholipid antibodies (or antiphoshplipid antibodies).\\ BMJ, 1997; 514:225.

155. Salaras E, Izaguirre R, Verdejo J, Mutchinich O. Failurre of adjusted doses of subcutaneous heparin to prevent thromboembolic phenomen in pregnant patients with mechanical cardial valve protheses./1 Am coll carrdiol. 1996; 27; 1698-1703.

156. Sanson B, Lijmer J, et all. An explanation for the simplired D-dimer test in patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost (suppl); XVII th congress; 1999; S 175-176.

157. Sanson В et all. The management of pregnancies with an increased risk of venous thromboembolism. Preliminary results of a propective cohort study. Thromb Haemost (suppl); XVII th congress; 1999; S 533.

158. Sbarouni E, Oakley C. Outcome of pregnancy in women with valve protheses. Br Heart J 1994; 71; 196-201.

159. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: stroke prevention in atrial fibrillation II studyA\ Lancet, 1994;343:687-691.

160. Schwarz T, Schellongs M. Et all. Bed rest indeepvein thrombosis and the incidence of pulmonary embolism. Thromb Haemost (suppl); XVII th congress; 1999; S 837.

161. Shefras J, Farguarharson R. Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 65: 171-174.

162. Wallis D., Workman D., Lewis B, Steen L, Pifarre R, Moran J,. Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-induced thrombocytopenia.\\ Am. J. Med., 1999; 196:629-635.

163. Warkentin T, Greinacher A. Laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia. Heparin-induced thrombocytopenia. \\ New York: Marcel Dekkerlnc, 2000; 211-244.

164. Weitz J. Low-molecular- weight heparins. \\ N. Engl. J. Med., 1997; 337:668.

165. Young E, Wells P, Holloway S, Weitz I, hirsh I. Ex-vivo and in-vitro evidence that low molecular heparins exhibit less binding to plasma protein that unfrationationated heparin.

166. Wutschert R, Pilletta P, Bounameaux H. Adverse skin reactions to low molecular weight heparins: frequency, management and prevention.W Drug saf., 1999; 20:515-525.130