Клиническое значение исследования системы гемостаза у беременных с синдромом потери плода во II триместре беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Готовцева, Люция Васильевна

• Готовцева, Люция Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Готовцева, Люция Васильевна

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современное состояние проблемы синдрома потери плода в акушерстве.

1.1. Причины синдрома потери плода в акушерстве.

1.2. Нарушение, в системе гемостаза у беременных с синдромом потери плода.

1.3. Течение беременности и родов у женщин с многоплодием при внутриутробной гибели одного из плодов.

1.4. Нарушения сократительной деятельности матки и методы прерывания беременности при внутриутробной гибели плода во II триместре беременности.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические методы исследования.

2.2. Специальные методы исследования.

2.2.1. Ультразвуковое исследование.

2.2.2. Методы исследования гемостаза.

2.2.3. Молекулярная диагностика тромбофилии.

2.3. Методы статистического анализа.

Глава 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

3.1. Клиническая характеристика обследованных женщин.

3.2. Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ МЕТОДОВ ПРЕРЫВАНИЯ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ НА

СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА.

4.1. Состояние системы гемостаза у беременных с внутриутробной гибелью плода.

4.2. Методы прерывания неразвивающейся беременности.

Глава 5. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ У ЖЕНЩИН С МНОГОПЛОДИЕМ ПРИ

ВНУТРИУТРОБНОЙ ГИБЕЛИ ОДНОГО ИЗ ПЛОДОВ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение исследования системы гемостаза у беременных с синдромом потери плода во II триместре беременности»

Актуальность работы.

Среди важнейших проблем акушерства и гинекологии одно из первых мест занимает проблема невынашивания беременности (В.М. Сидельникова., 2002; У.Р. Хамадьянов., 2004;). Частота этой патологии остается стабильной в течение многих лет и составляет 15-20% всех желанных беременностей. Неразвивающаяся беременность, являя собой особую форму невынашивания беременности, характеризуется длительным скрытым течением и регистрируется среди самопроизвольных абортов с частотой 3-15% (У.Р. Хамадьянов., 2004; М.М. Клечан., 1995; Н.С. Шустрова., 2002 и др.). Частота невынашивания при одноплодной беременности, наступившей в результате ЭКО составляет 39,4%, из них 1/3 - неразвивающаяся беременность (Ю.М. Пойкачева., 2000). Выяснение причин потери беременности является чрезвычайно важным с практической точки зрения. Зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно более успешно проводить патогенетическое лечение, в противном случае оно становится симптоматическим и часто неэффективным (В.М. Сидельникова., 2002).

В 40—55% случаев причина внутриутробной гибели остается невыясненной (R.M. Lee et al., 2000; Н. Yamada., 2001; SJ. Babbage et al., 2001).

Статистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза в этиологии привычных потерь плода и других акушерских осложнений ведутся с середины 90-х годов. На сегодняшний день накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многоцентровых исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности (А.Д. Макацария., В.О. Бицадзе., 2003).

Несмотря на возможность ультразвукового исследования, позволяющей задолго до появления клинических симптомов диагностировать внутриутробную гибель плода, разработку методов гемостазиологической коррекции, вопросы акушерской тактики при данной патологии, прогнозирования, профилактики и реабилитации больных до настоящего времени окончательно не решены, что обусловлено многочисленностью причин данной патологии.

По данным различных авторов (И.А. Салов., 1998; Д.Н. Маринушкин., 1999 и др.), в 10-30% случаев внутриутробная гибель плода (ВГП) осложняется нарушениями сократительной деятельности матки (СДМ), а именно инертностью матки (слабостью родовой деятельности, гипотонией матки).

Б.Л. Гуртовой и соавт. указывают, что наибольшие трудности возникают при искусственном прерывании погибшей беременности во II триместре.

Важной проблемой остается проблема коагулопатических нарушений при внутриутробной гибели плода. Впервые кровоточивость и кровотечение при этом были описаны De Lee в 1901 году при родоразрешении мацерированным плодом. В настоящее время нет единого мнения, чем обусловлены нарушения гемостаза при внутриутробной гибели плода и единого мнения по профилактике коагулопатических нарушений.

Значительная частота этой патологии, ее повторяемость, характер осложнений для женщины диктует необходимость дальнейшего изучения неразвивающейся беременности.

Цель исследования

Профилактика осложнений после прерывания неразвивающейся беременности во II триместре беременности путем коррекции системы гемостаза.

Основные задачи исследования

1. Определить распространенность и роль медицинских и социально-средовых факторов, способствующих возникновению неразвивающейся беременности.

2. Выявить состояние системы гемостаза у беременных с синдромом потери плода во II триместре беременности в зависимости от длительности пребывания плода в полости матки.

3. Изучить роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности.

4. Предложить оптимальный метод прерывания беременности с синдромом потери плода во 1Гтриместре беременности.

5. Разработать тактику ведения беременных с многоплодием при внутриутробной, гибели одного из плодов во II триместре беременности.

Научная новизна работы

Проведенное клинико-эпидемиологическое обследование позволило „ выявить особенности анамнеза^ развития гестационного процесса, течения настоящего заболевания у беременных с внутриутробной, гибелью плода.

Изучена роль АФС и наследственных дефектов гемостаза в этиологии неразвивающейся беременности во II триместре беременности.

Установлена связь коагулопатических нарушений в зависимости' от метода прерывания беременности.

Впервые показана связь длительности пребывания плода и показателей системы гемостаза и общего анализа крови: при длительном пребывании плода в матке адаптивные механизмы способствуют восстановлению нарушенных показателей системы гемостаза, отмечена положительная динамика показателей крови.

Выявлены особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у беременных с многоплодием при внутриутробной гибели одного из плодов во II триместре беременности.

Практическая значимость работы. Выявлены факторы риска возникновения неразвивающейся беременности ■ во II триместре беременности, маркеры прогнозирования при УЗИ внутриутробной гибели плода.

Предложено использовать различные способы профилактики кровотечения при прерывании неразвивающейся беременности во II триместре в зависимости от метода прерывания и от состояния системы гемостаза.

Разработана тактика ведения беременных с многоплодием при внутриутробной гибели одного из плодов во II триместре беременности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Имеется связь между гетерозиготной мутацией MTHFR С677Т и неразвивающейся беременностью.

2. Коагулопатические нарушения при прерывании неразвивающейся беременности возникают при одномоментном удалении плода и плаценты, вследствие нарушения целостности плода и массивного попадания в кровь тромбопластических активаторов свертывания крови и не зависят от длительности пребывания погибшего плода в матке. :

3. Пролонгирование многоплодной беременности при внутриутробной гибели одного из плодов не зависит от типа плацентации, исходы зависят от эффективности противотромботической терапии.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность I акушерского отделения родильного дома при 36 городской клинической больницы, родильного дома при 70 ГКБ г. Москвы.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ. Основные положения диссертации представлены на X юбилейном Поволжском научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2005), VII Российском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), Международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2005).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 91 отечественных и 82 зарубежных источников.

Работа представлена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками и 16 таблицами.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Готовцева, Люция Васильевна

выводы.

1. Факторами риска возникновения неразвивающейся беременности являются возраст старше 35 лет - 16,3%; клинические проявления АФС в анамнезе и при данной беременности у 15% женщин; артериальная гипертензия у 11,8%, нейроэндокринные заболевания у 17,7%, миома матки у 9,9%, операции на матке и ее придатках у 6,5%, первичное или вторичное бесплодие у 8,6%; инфекционные заболевания (в частности, сифилис) у 12,9%; осложненное течение беременности у 78,3% женщин, ВПР плода у 10,2%, пороки развития пуповины у 8,7%, урогенитальные инфекции у 45,4%, вирусные инфекции у 25,1% женщин.

2. Неразвивающаяся беременность во II триместре наблюдалась в сроке 16-20 недель у 99 (64,7%) женщин.

3. Тромбофилические дефекты системы гемостаза — мутация метилентетрагидрофолатредуктазы обнаружены у 65% женщин с неразвивающейся беременностью. Мультигенный дефект формирования тромбофилии отмечен у 5 % женщин - сочетание гетерозиготной формы дефицита MTHFR и гетерозиготная мутация FV Leiden.

4. У 39,8% женщин с внутриутробной гибелью плода во II триместре беременности факторами риска неразвивающейся беременности явились раннее начало СВЗРП, маловодие, и их сочетание, раннее нарушение маточно-плацентарного кровообращения.

5. Геморрагические тенденции при прерывании неразвивающейся беременности во II триместре беременности встречаются у 13,1% женщин. Риск кровотечения при хирургическом методе прерывания беременности составляет 15,8%: при одномоментном удалении плода и плаценты. После полноценной заместительной терапии риск кровотечения минимальный и не зависит от длительности пребывания плода в полости матки.

6. Течение беременности, родов и перинатальных исходов у женщин с многоплодием при внутриутробной гибели одного из плодов зависит от факторов, важным из которых является количество амнионов, в то время как тип хориальности не имеет решающего значения для пролонгирования беременности.

7. Важным прогностическим фактором при многоплодии и внутриутробной гибели одного из плодов во II триместре беременности является срок гибели одного из плодов: на более ранних сроках (в первой половине беременности), что оказывает меньше отрицательных воздействий на перинатальный исход живого плода при условии проведения противотромботического лечения. Исход беременности зависит от эффективности контролируемой противотромботической терапии и профилактики коагулопатического кровотечения.

8. При длительном пребывании плода в матке адаптивные механизмы способствуют восстановлению нарушенных показателей системы гемостаза, отмечена положительная динамика показателей общего анализа кро&и.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При обследовании больных с неразвивающейся беременностью, необходимо исследовать состояние системы гемостаза с целью прогнозирования возможных геморрагических осложнений и выбора метода прерывания беременности, профилактики ДВС и коагулопатических кровотечений.

2. Ведение женщин с многоплодием при внутриутробной гибели одного из плодов во II триместре беременности должно быть индивидуальным под контролем за эффективностью лечения и прогноза дальнейшего течения беременности. Тип плацентации не является решающим фактором для пролонгирования беременности, если гибель одного из плодов произошла на сроках беременности до 14-20 недель и является показанием для проведения противотромботической терапии.

4. У женщин с неразвивающейся беременностью и с выраженной хронической формой синдрома ДВС (реальная гиперкоагуляция и активация тромбинообразования) с целью профилактики коагулопатического кровотечения, необходимо проводить перед прерыванием беременности противотромботическую терапию гепарином (по 10.000-15.000 ЕД в сутки подкожно в течение 5-7 суток) с отменой гепарина не менее чем за 9 часов до прерывания беременности.

5. Наличие признаков коагулопатии потребления (удлинение АЧТВ, ПВ; снижение фибриногена и количества тромбоцитов) являются показанием для коррекции дефекта свертывающей системы и проведения заместительной терапии препаратами свежезамороженной плазмы до 10 мл/кг веса.

6. Хирургические методы прерывания беременности, в частности, одномоментное удаление плода, плаценты, являются показанием проведения противотромботической терапии гепарином по 10.000-15.000 ЕД в сутки подкожно в течение 5-7 суток с последующей заместительной терапией СЗП по 10-15 мл/кг веса и предварительным введением массивных доз ингибиторов протеаз (контрикал, гордокс, ингитрил) в дозе 80.000-100.000 ЕД внутривенно перед оперативным вмешательством.

7. У женщин с внутриутробной гибелью плода во II триместре беременности и с тромбофилическим анамнезом дополнительно необходимо обследовать их на выявление генетических дефектов системы гемостаза. При выявлении наследственной формы тромбофилии, лечение должно быть превентивным для предупреждения как тромботических, так и геморрагических осложнений (при прогрессировании хронической формы ДВС в подострую и острую формы, с развитием реальной коагулопатии потребления).

8. При выборе методов прерывания неразвивающейся беременности во II триместре, необходимо учитывать сроки беременности по объективным размерам матки, количество околоплодных вод и состояние гемостатических свойств крови, в том числе после проведения противотромботического лечения. Методом прерывания до 16 недель является одномоментное удаление плода, плаценты; в сроке от 16 недель и более и при нормальном количестве околоплодных вод методом выбора является интраамниальное введение 10% гипертонического раствора или интраамниальное введение энзапроста; в сроке от 16 недель и более и маловодии методом прерывания беременности является неинвазивный управляемый аборт с предварительной подготовкой шейки матки - эндоцервикальным введением ламинарии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Готовцева, Люция Васильевна, 2006 год

1. Аббасси Хайсам. Значение дородового выявления различных форм патологических изменений в системе гемостаза для предупреждения тромбоэмболических осложнений в акушерской практике. Дисс.к.м.н.-М, 1995.-142с.

2. Абдуллаева Д.Д, Султанов С.Н. Применение фраксипарина у беременных с многоплодием при антенатальной гибели одного из плодов. // Проблемы репродукции. 2001.- №1. - С. 47 - 48.

3. Алипов В.И., Головачев Г.Д. Репродуктивные потери и хромосомные аномалии. // Акушерство и гинекология. 1983. -№ 1. - С. 38 - 41.

4. Ан И.П., Раисова Т. Особенности течения беременности и родов у пациенток с внутриутробной гибелью плода во II триместре беременности. // Межвузовский сборник стран СНГ: Клиническая медицина. том 6. - 2000. - С. - 187 - 189.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. — Москва, 1995.- 243с.

6. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. — М.: Медицина, 1988. 528с.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 296с.

8. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. — М.: Ньюдиамед, 2003. 48с.

9. Башмакова Н.В. АФС и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение. // Проблемы беременности. 2000. - №1. С.52 -59.

10. Бицадзе В.О, Баймурадова С.М, Макацария А.Д. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложненийбеременности. Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». // М, 2004.-С. 29-30.

11. Винницкий О.И. Неразвивающаяся беременность: диагностика, профилактика осложнений. // Акушерство и гинекология. 1988. - № 10. С. 69.

12. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. М.: Ньюдиамед, 2004. - 140с.

13. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у беременных с АФС. Автореферат дис. к.м.н.- М., 2000.- 24с.

14. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа. СПб.: ГРААЛЬ, 2002,- 448.

15. Давтян E.JI., Ходжаева З.С., Кирющенков П.А, Сидельникова В.М. Клинико-морфологические параллели при неразвивающейся беременности. Материалы IV Российского форума «Мать и Дитя». // М, 2002. С. 264 - 265.

16. Долгушина Н.В., Макацария А.Д. Вирусные инфекции у беременных. — М.: Триада-X, 2004. 144с.

17. Егорова О.А.Течение беременности и родов у женщин с многоплодной беременностью. Автореферат дисс. .к.м.н. // М.- 2002. 204с.

18. Зайцев JI.M., Денисенко О.Н., Макаровский А.П. Особенности сократительной функции матки при внутриутробной гибели плодов. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1997. - № 1. С. 38-40.

19. Исмаилова С.Г. Профилактика тромботических осложнений после операции кесарева сечения у больных с АФС. Автореферат дисс.к.м.н. // М. -2002. 24с.

20. Казимировская В.Б, Семенова Н.В, Москвитина Л.Г, Непша В.Д, Новикова Н.В, Воронков М.Г. Действие алкалонаммониевых солей ароксиуксусных кислот на процесс агрегации тромбоцитов. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1995. №3. — С. 37 -40.

21. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология. — М.:Y

22. Медицинское информационное агенство, 2002. — 651с. ^ 24. Карпенко Л.В, Егорова А.Т. Антифосфолипидный синдром !-в генезеневынашивания беременности. // Проблемы репродукции.- 2002. №4. — С. 37 - 40. а

23. Кидралиева А.С. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС. Автореферат дисс.к.м.н. // М. —1994.-ЗГс.

24. Клечан М.М. Эндогенные механизмы замерзшей беременности (клинико-диагностическое исследование). Дисс.к.м.н. Саратов.1995.-204с.

25. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. М.: Вузовская книга, 2004. 296с.

26. Курцер М.А. Перинатальная смертность, и пути ее снижения.

27. Международный медиципский журнал. 1998.-том 6 №1. С. 58-61.

28. Липовенко JI.H. Клиническое значение эндометриальных факторов в генезе неразвивающейся беременности. Автореферат дисс.к.м.н.// М. -2004. 24с. ' :

29. Макацария А.Д; Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.:»Триада Х>>, 2003. 903с.39; Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской пракгике. -М.: «РУССО», 2001.- 704с.

30. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В., Мищенко A.JI. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. -М.: «РУССО», 2000. 343с.

31. Манухин И.Б., Селиванова Г.Б., Макиян З.Н., Кокая И.Ю. Причины антенатальной гибели плода. Материалы IV Российского форума «Мать и Дитя». // М, 2002. С. 394 - 395.

32. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. -М.: Медицинское информационное агентство. 2001.

33. Маринушкин Д.Н. Нарушения сократительной деятельности матки при внутриутробной гибели плода (патогенез, принципы профилактики и лечения). Дисс.к.м.н. Саратов. - 1999. — 190с.

34. Матвеева Т.Е, Бицадзе В.О, Баймурадова С.М, Аляутдин О.С, Патрушев Л.И, Макацария А.Д. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе. // Акушерство и гинекология. 2003.-№4. - С.26 - 30.

35. Мезин Е.В. Значение биохимических маркеров в диагностике клинических форм неразвивающейся беременности в I триместре гестации на фоне гиперандрогении. Автореферат дисс.к.м.н. // Рязань. -2001.-24с.

36. Мещерякова А.В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности I триместра. Автореферат дисс. .к.м.н. // М. 2000. — 19с.

37. Милованов А.П. Патология системы мать плацента - плод. — Медицина, 1999.-448с.

38. Мищенко A.JI. Диагностика нарушений свертывания крови и обоснование противотромботической терапии при ДВС синдроме в акушерстве. Дисс.д.м.н. М, 2001.- 252с.

39. Насонов E.J1. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтерра, 2004. — 440с.

40. Никонов А.П, Липман А.Д, Чилова Р.А. Искусственное прерывание беременности в поздние сроки методом расширения шейки матки и одномоментного удаления плодного яйца (ДЕ). // Акушерство и гинекология. 2001. - №1. - С. 23 - 26.

41. Озолиня Л.А. Прогнозирование и профилактика тромбозов' и< тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии. Автореферат дисс.д.м.н. //М.- 1999.-46с.

42. Омаров М.А, Магомедов Ю.И. Профилактика кровотечений при^ неразвивающейся беременности. // Акушерство и гинекология. — 1991. -№3. С. 43-46.

43. Пайкачева Ю.М. Профилактика и лечение невынашивания беременности у женщин после ЭКО. Автореферат дисс.к.м.н. С — П., 2000.- 23с.

44. Пархоменко Т.В. Профилактика ретромбозов в акушерстве. Автореферат дисс.к.м.н. //М. 1999. -25с.

45. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. // Биохимия. 2002. — 67. - С. 40 — 55.

46. Патрушев Л.И., Коваленко Т.Ф., Шполянская Н.Ю., Игнатченко О.Ю., Озолиня* Л.А., Решетняк Т.М., Тихонова Т.Л., Козлова Т.В., Бокарев

47. Салов И.А, Маринушкин Д.Ы. Еемостазиологические нарушения при неразвивающейся беременности. // Проблемы беременности. — 2000;- С.21. 26. / V ,

48. Салов И: А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника; диагностика и лечение). Автореферат дисс. д.м.н.7/ НЦАГ и П. — 1998.. 42с. . . ' . ■■ '

49. Сепиашвили;; Р.И;. Основы физиологии иммунной; системы. — М.: Медицина Здоровье, 2003. - 240с.

50. Сидельникова В;М^ Сухих Г.Т, Верясов В.Н. Иммунологические причины привычной-потери5 беременности. Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». // М, 2004. 205с.

51. Сидельникова В.М, Шмаков Р.Г. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности. М: «Триада-X», 2004; - 192с.

52. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М.: Триада X, 2000.- 304с.66: Сидельникова В.М;, Кирющенков^П;А^ Еемостазги беременность. М.: Триада- X, 2004. - 208с. : \

53. Сичинава Л;Г, Панина OlB, Калашников C.Aj Висантова М:Б, Ермолаева А.С. Многоплодие:: диагностика и тактика ведения беременности иродов. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2002. -№2.-С. 47-51.

54. Сичинава Л.Г, Панина О.Б, Калашников С.А, Висантова М.Б. Ультразвуковая диагностика в тактике ведения беременности и родов при многоплодии. // Акушерство и гинекология. 2001. — №6. - С.5 - 10.

55. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН, 2003. - 398с.

56. Таболин В.А, Макацария А.Д, Гениевская М.Г, Ильина А.Я, Кашин В.Н, Круть Ю.Я, Лазарева С.И. Синдром потери плода. // Педиатрия. 2002. -№2. - С. 27 - 30.

57. Титов С.Ю. Диагностические критерии хронической внутриутробной гипоксии плодов у женщин с многоплодной беременностью в III триместре беременности. Автореферат дисс.к.м.н. //М. — 2001: — 22с.

58. Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекции (обзор литературы). // Проблемы беременности. 2002. - №5. - С.З - 9;~

59. Фаткуллин И.Ф., Зубаиров Д.М. Наследственные и приобретенные дефекты системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике. -М: «Медпресс информ», 2002. -63с.

60. Фермилен Ж., Ферстрате М. Гемостаз. / Пер. с франц. яз.; Под ред. Бокарева И.Н. М.: Медицина, 1984. - 192с.

61. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. / Пер. с франц. яз.; Под ред. Бокарева И.Н. М.: Медицина, 1986. - 336с.

62. Филатова Е.М. Прогнозирование невынашивания беременности. Оптимизация ведения женщин с невынашиванием беременности в анамнезе. Автореферат дисс. .к.м.н.// М. 2003. - 21с.

63. Фролова О.Г, Егорова О.А, Макарова Е.Е, Ильичева И.А. Многоплодная беременность (особенности течения и обследования). // Проблемы беременности. 2000. - №2. - С.11 - 16.

64. Фролова О.Г, Токова 3.3, Матвеенко М.Е. Многоплодные роды и исходы для матери. // Проблемы беременности. — 2001. №3. — С. 3 -5.

65. Фукс М.Л. Многоплодная беременность (акушерская тактика). Автореферат дисс.д.м.н. // М. 1988. -48с.

66. Хамадьянов У.Р., Мавзютов AiP., ГараеваJI.H. Несостоявшийся аборт: новые подходы к проблеме этиопатогенеза. // Вопросы гинекологии,акушерства и перинатологии. 2004. - том 3. - № 1. - С. 90 93.

67. Хватов В;Б. Трупная кровь — история и современное состояние вопроса. // Проблемы гематологии' и переливания крови. 1997. - №1. - С. 51 —59. '

68. Хворостулина Н.Ф. Взаимосвязь пролактина и стероидных гормонов у женщин; с внутриутробной гибелью плода, принципы их медикаментозной коррекции: Автореферат/ дисс. к.м.н.// Волгоград. -2003. 25с.

69. Ходжаева З.С. Причины неразвивающейся беременности 1 триместра. Вопросы предгестационной подготовки; Материалы: VI Российского-форума «Мать и Дитя». // М, 2004. 246с. ^

70. Шешукова Н;А, Быкова О.А. Медикаментозные методы прерывания беременности во II триместре беременности. //, Акушерство и гинекология. 2002.- № 1. - С.З — 6.

71. Ширшев С.В. Роль хемокинов плаценты в биологии репродукции и формированииг клеточных сообществ фетоплацентарного комплекса. V/ Успехи современной биологии. 2002. - том 122. - С. 594 - 607.

72. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. / Пёр. с англ. яз.;; Под ред. Наточина Ю.В. М. - СПб.: Бином — Невский диалект, 2001. — 448с.

73. Шустрова К.С, Чирков А.В, Максимова А.П. Несостоявшийся выкидыш: клиника, диагностика и лечение. Искусственное прерывание беременности. Сборник научных трудов. // Саратов, 2002. С. 115-117.

74. Щербаков А.Ю, Сумцов Д.Г, Щербаков В.Ю. Морфофункциональные особенности плаценты при невынашивании беременности различной этиологии. // Международный медицинский журнал. — 2003. — том 9 №2. -С. 76-80.

75. Щербаков А.Ю. Состояние системы гемостаза при нормальном гестационном процессе и невынашивании беременности. // Международный медицинский журнал. 2001. - том 7 №З.С. 59 - 62.

76. Adelberg А.М, Kuller J.A. Thrombophilias and recurrent miscarriage. // Obstet Gynecol Surv. 2002. 57 (10). P. 703 - 709.

77. Alonso A, Soto I, Urgelles M.F, Corte J.R, Rodrigues M.J, Pinto C.R. Aquired and inherited thrombophilia in women with unexplained fetal losses. // Am J Obstet Gynecol. 2002. 187 (5). P. 1337 - 1342.

78. Arkel Y.S, Ku D.H. Thrombophilia and pregnancy: review of the literature1.and some original data. // Clin Appl Thromb Haemost. 2001. 7 (4). P. 259 -268.

79. Babbage S.J, Arkwright P.D, Vince G.S, Perrey C, Pravica V, Quenby S, Bates M, Hutchinson I.V. Cytokine promoter gene polymorphism and idiopathic recurrent pregnancy loss. // J Reprod Immunol. — 2001. 51 (1). P. 21 -27.

80. Bar J, Cohen Sacher B, Hod M, Blickstein D, Lahav J, Merlob P. Low -molecular - weight heparin for thrombophilia in pregnant women. // Int J Gynaecol Obstet. - 2000. 69 (3). P.209 - 213.

81. Bar J, Mashian R, Cohen Sacher B, Hod M, Orvieto R, Ben - Rafael Z, Lahav J. Effect of thrombophylaxis on uterine and fetal circulation in pregnant women with a history of pregnancy complications. // Thromb Res. -2001. 101 (4). P. 235-241.

82. Bates M.D, Quenby S, Takakuwa K, Johnson P.M, Vince G.S. Aberrant cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in recurrent pregnancy loss? // Hum Reprod. 2002. 17 (9). P. 2439 - 2444.

83. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster Т., Rosendael F.R., Dirven R.J., De Ronde H., Van Der Velden P.A., Rteisma P.H. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. // Natur. — 1994. 369. P.64 —67.

84. Biumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia associated pregnancy wastage. // Fertil Steril. - 1999; 72(5). P. 765 - 774.

85. Bonnar J, Green R, Norris L. Inherited thrombophilia and pregnancy: the obstetric perspective. // Semin Thromb Hemost. 1998; 24 Suppl 1. P. 49 -53.

86. Bonnar J. Massive obstetric haemorrhage. // Baillieres Best Pract*Res Clin Obstet Gynaecol. 2000. 14 (1). P. 1 - 18.

87. Boyd T.K, Redline R.W. Chronic histiocytic intervillositis: a placental lesion associated with recurrent reproductive loss. // Hum Pathol. 2000. 31 (11). P. 1389-1396. b

88. Brenner B, Mandel H, Lanir N, Younis J, Rothbart H, Ohel G, Blumenfeld Z. Activated protein С resistance can be associated with recurrent fetal loss. // Br J Haematol. 1997; 97(3). P. 551 - 554.

89. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis J.S. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. // Thromb Haemost. 2000. 83 (5). P. 693 - 697.

90. Brenner B, Sarig G, Weiner Z, Younis J, Biumenfeld Z, Lanir N. Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause. // Thromb Haemost. 2000; 83(2). P. 350 - 351.

91. Brenner B. Inherited thrombophilia and fetal loss. // Curr Opin Hematol. — 2000. 7(5). P. 290-295.

92. Bricker L, Farquharson R.G. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implicationfor research and clinical practice. // Hum Reprod. -2002. 17(5). P. 1345- 1350.

93. Carnier J.M. Influenza and the pregnant women. // Arch. Pediatr. — 2000. 7 (suppl 3). P. 489-491.

94. Carp H, Salomon O, Seidman D, Dardik R, Rosenberg N, Inbal A. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss. // Hum Reprod. 2002. 17 (6). P. 1633 - 1637.

95. Clark P, Sattar N, Walker I.D, Greer I.A. The Glasgow Outcome, APCR and Lipid (GOAL) Pregnancy Study: significance of pregnancy associated activated protein С resistance. // Thromb Haemost. 2001. 85 (1). P.30 - 35.

96. Dawood F, Farquharson R, Quenby S. Activated protein С resistance and pregnancy loss. // Hosp Med. 2003. 64 (1). P. 24 - 27.

97. De Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications. // Haematologica. — 2002. 87(10). P. 1095- 1108.

98. Dear Sir. Enhanced PAL 1 levels from early second trimester and during labour and plasminogen activators in normal pregnancy. // Thromb Hemost. -2002. l.P. 175-176.

99. Dear Sir. Recurrent late fetal death in women with and without thrombophilia. // Thromb. Haem. 2002. - №2. - P. 358 - 359.

100. Di Rosa F. Persisting viruses and chronic inflammation: understanding their relation to autoimmunity. // Immunol. Rev. 1998. 164. P. 17-27.

101. Drakeley A.J, Quenby S, Farquharson R.G. Mid trimester loss - appraisal of a screening protocol. //Hum Reprod. - 1998. 13 (7). P. 1975 - 1980.

102. Dulicek P, Chrobak L, Kalousek I, Pesavova L, Pecka M, Stransky P. Is factor V Leiden a risk factor for fetal loss ? // Acta Medica (Hradec Kralov). 1999. 42(3). P. 93 - 96.

103. Dunjic R, Elezovic I, Rakic S, Mikovic Z, Loncar Stevanovic H. Protein S and pregnancy. // Srp Arh Celok Lek. - 2002. 130 (1-2). P. 36 - 37.

104. Galli Monica. MNC class II and III polymorphisms and the antiphospholipid syndrome. // Thromb Hemost. 2001. P. 193 - 194.

105. Gharavi A.E. Origin of aPL: induction of aPL by viral peptides. // Lupus. -1998. 7Suppl 2. P. 52-54.

106. Gibson P.S, Rosene Montella K. Drugs in pregnancy. Anticoagulants. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2001. 15 (6). P. 847 - 861.

107. Gonic В., Loo L. S., West S. NK cell cytotoxicity and antibody - depehdent cellular cytotoxicity to HSV - infected cell in human pregnancy. 7/ Am J Reprod. Immunol. Microbiol. - 1987. 13. P. 23.

108. Goodwin T.M, Gazit G, Gordon E.M. Heterozygous protein С deficiency presenting as severe protein С deficiency and peripartum thrombosis: successful treatment with protein С concentrate. // Obstet Gynecol. — 1995; 86 (4 Pt). P. 662 664.

109. Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, Pavone G, Paladini D, Martinelli P, Di Minno G. Lower birth weight in neonates of mothers carrying factor V G1691A and factor II A (20210) mutations. // Haematologica. - 2002. P. 177 -181.

110. Greaves M. Antiphospholipid syndrome: state of the art with emphasis on laboratory evaluation. // Hemostasis. 2000. 30 Suppl 2. P. 16 - 25.

111. Greer A Jan. Procoagulant microparticles: new insight and opportunities in pregnancy loss? // Thromb Hemost. 2001. 1. P. 3 - 4.

112. Harris-E.N, Pierangeli S.S, Gharavi A.E. Diagnosis of the antiphospholipid syndrome: a proposal for use of laboratory tests. // Lupus. 1998; 7 Suppl 2. P. 144-148.

113. Herrath M. G., Oldstone M: Virus indused autoimmune disease. // Current Opiniondn Immunol. - 1996. 8. P. 878 - 885.

114. Joffe H.V, Goldhaber S.Z!„ Laboratory thrombophilias and venous thromboembolism. // Vase Med. 2002. 7 (2). P. 93 - 102.

115. Jordan J., Craig K. Luteal phase defect: the sensitivity and'specificity of diagnostic methods in common clinical use. // Fertile Steril. — 1994. 62. P. 54.

116. Kammer A.R. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis С virus at the level of cytotoxic T cell5 recognition: // J Exp. Med: 1999: 190" (2). P:241 -253;

117. Khamashta MIA. Management- of thrombosis and pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome. // Lupus. 1998; 7 Suppl 2. P. 162 - 165.

118. Lagrange F, Vergnes. Absence of placental transfer of pentasaccharide (fondaparinux, arixtra) in the dually perfused human cotyledon in vitro. // Thromb Hemost. 2002. 5. P. 831 - 835.

119. Laude L, Rongieres — Bertrand C. Circulating procoagulant microparticles in women with unexplained pregnancy loss: a new insight. // Thromb Hemost. -2001.

120. Lee R.M, Silver R.M. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations. // Semin Reprod Med. 2000. 18 (4). P. 433 - 440.

121. Lockwood C. J. Inherited thrombophilias in pregnant patients: detection and treatment paradigm. // Obstet Gynecol. 2002. 99 (2). P. 333 - 341.

122. Manucci P.M. The measurement of multifactorial thrombophilia. // Thromb Hemost. 2002. 7. P. 1 - 2.

123. McGlennen R.C. Clinical and laboratory management of the prothrombin G20210A mutation. // Arch Pathol Lab Med. 2002. 126 (11). P. 1319 -1325. . г

124. Meyer M., Kutscher G., Vogel G. Simultaneus genotyping for factor V Leiden and prothrombin G20210A variant by a multiplex PCR SSCP assay on whole blood. // Thromb. Haemost. 1999. 81. P. 162 - 163.

125. Michieelsen P.P., van Damm P. Viral hepatitis in pregnancy. Acta Gastroenterol. Belg. 1999. 62. P. 21 - 29.

126. Naucler C.S. A novel mechanism for virus — indused autoimmunity in humans. Immunol. Rev. 1996. 152. 175 - 192.

127. Porter T.F, Scott J.R. Alloimmune causes of recurrent pregnancy loss. // Semin Reprod Med. 2000. 18 (4). P. 393 - 400.

128. Preston F.E, Rosendaal F.R, Walker I.D, Briet E, Berntorp E, Conard J, Fontcuberta J et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. //Lancet. 1996; 348(9032). P. 913-916.

129. Prober C.G. Epidemiology and transmission of herpes simplex virus in pregnancy and the neonate. // Herpes. 1995. 2 (1). P. 13 - 15.

130. Rai R, Regan L. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome. // Semin Reprod Med. 2000. 18 (4). P. 369 - 377.

131. Raziel A, Kornberg Y, Friedler S, Shachter M, Sela B.A, Ron El R. Hypercoagulable thrombophilic defects and hyperhomocysteinemia in patients with recurrent pregnancy loss. // Am J Reprod Immunol. - 2001. 45 (2). P. 65-71.

132. Regan L, Rai R. Thrombophilia and pregnancy loss. // J Reprod Immunol. -2002. 55 (1-2). P. 163- 180.

133. Rey E, Kahn S.R, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. //Lancet.-2003. 361 (9361). P. 901 -908.

134. Richards E.M, Makris M, Preston F.E. The successful use of protein С concentrate during pregnancy in a patient with type 1 protein С deficiency, previous trombosis and recurrent fetal loss. // Br J Haematol. — 1997; 98(3). P. 660-661.

135. Rodger M.A, Carrier M, Keely E, Karovitch A, Nimrod C, Walker M, Wells P.S. The management of thrombophilia during pregnancy: a Canadian survey. // J Obstet Gynaecol Can. 2002. 24 (12). P. 946 - 952.

136. Saade G.R, McLintock C. Inherited thrombophilia and stillbirth. // Semin Perinatol. 2002. 26 (1). P. 51-69.

137. Sarig G, Younis J.S, Hoffman R, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss and is assotiated with late pregnancy wastage. // Fertil Steril. — 2002. 77 (2). P. 342 -347.

138. Sarig Galit, Lanir Naomi, Hoffman Ron, Brenner Benyamin. Protein С global assay in the evaluation of women with idiopathic pregnancy loss. // Thromb Hemost. 2002. 7. P. 32 - 36.

139. Sipek Dolnicar A, Hojnik M, Rozman B, Vizjak A, Ferluga D. Small vessel thrombosis without major thrombotic events in systemic lupus erythematosus patients with antiphospholipid syndrome. // Wien Klin Wochenschr. - 2000. 112 (15-16). P. 707-710.

140. Tal J, Schliamser L.M, Leibovitz, Ohel G, Attias D. A possible role for activated protein С resistance in patients with first and second trimester pregnancy failure. //Hum Reprod. 1999; 14(6). P. 1624-1627.

141. Unfried G, Tempfer C, Schneeberger C, Widmar B, Nagele F, Huber J.C. Interleukin 1 receptor antagonist polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage. // Fertil Steril. 2001. 75 (4). P. 683 - 687.

142. Walker I.D. Congenital thrombophilia. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. -1997; 11(3). P. 431-445.

143. Walker I.D. Thrombophilia in pregnancy. // J Clin Pathol. 2000. 53 (8). P. 573 -580.

144. Yamada H, Kato E. H, Kobashi G, Ebina Y, Shimada S, Morikawa M, Yamada T, Sakuragi N, Fujimoto S. Recurrent pregnancy loss: etiology of thrombophilia. // Semin Thromb Hemost. 2001. 27 (2). P. 121 - 129.