Пути снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Степанян, Лусине Вардановна

• Степанян, Лусине Вардановна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Степанян, Лусине Вардановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ (обзор литературы)

1.1. Неразвивающаяся беременность - этиология, патогенез, возможные осложнения в процессе лечения

1.2. Современные методы лечения и профилактики кровотечения при искусственном прерывании беременности

1.3. Применение препаратов транексамовой кислоты в медицинской практике

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общий объем исследований

2.2. Общая характеристика групп наблюдений

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинические методы исследования

2.3.2. Психологические методы исследования

2.3.3. Лабораторные методы исследования

2.3.4. Инструментальные методы исследования

2.3.5. Статистические методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1. Факторы риска неразвивающейся беременности в Астраханской области

3.2. Показатели лабораторных данных гемостаза и провоспа-лительных цитокинов у пациенток с неразвивающейся беременностью

3.2.1. Показатели системы гемостаза у пациенток с неразвивающейся беременностью

3.2.2. Уровень провоспалительных цитокинов при неразвивающейся беременности

Глава 4. УМЕНЬШЕНИЕ КРОВОПОТЕРИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ ГЕСТАЦИИ (до 12 недель)

4.1. Способ снижения кровопотери при лечении пациенток с неразвивающейся беременностью

4.2. Клиническое и психоэмоциональное состояние пациенток с неразвивающейся беременностью до и после хирургического лечения

4.3. Изменения в системе гемостаза в период фармакологического действия транексама

4.4. Динамика показателей провоспалительных цитокинов при

применении транексама

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выводы

Практические рекомендации

Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АКК - эпсилон-аминокапроновая кислота

Ап - апротинин (коммерческие препараты Трасилол, Гордокс, Контрикал) АТ - антитело

АФА - антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

БГЛ - большие гранулярные лимфоциты

ВМС - внутриматочная спираль

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПР - врожденные пороки развития

ГнТ-РГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ЕК - естественные киллеры

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена типа I ИФ - интерферон

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность КАПК - концентрат активированного протромбинового комплекса

КТР - копчиково-теменной размер эмбриона/плода ЛАК - лимфокинактивированные киллеры ЛГ - лютеинизирующий гормон

МКБ - международная классификация болезней

МКПП - маточное кровотечение пубертатного периода

НБ - неразвивающаяся беременность

НЛФ - неполноценная лютеиновая фаза

ПДФ - продукты деградации фибриногена/фибрина

ПР - простагландины

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты

РКИ - рандомизированные клинические исследования

РХ - рецепторы хемокинов

СВД - средний внутренний диаметр плодного яйца ТГО - тромбогеморрагические осложнения ТК - транексамовая кислота

тПАФ - тканевой плазминоген-активирующий фактор

ТФР(32 - трансформирующий фактор роста (32

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗ-сканер - ультразвуковой сканер

TNF-a - фактор некроза опухолей альфа

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ФРФ - фактор роста фибробластов

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦР - цитокиновые рецепторы

BART - The Blood Conservation Using Antifibrinolytics in

a Randomized Trial (кровесбережения при лечении разными

антифибринолитическими препаратами)

HLA - главный комплекс гистосовместимости

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

N0 - оксид азота

PIBF - прогестерониндуцированный блокирующий фактор РРАА - Американская Ассоциация планирования семьи rFVIIa - рекомбинантный активированный фактор VII свертывания крови

Th -Т-хелперное звено клеточного иммунитета VEGF- сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Неразвивающаяся беременность является актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии во всем мире [71, 160] . По данным ряда авторов, за последнее десятилетие частота данной патологии возросла с 5-15% до 25-45% среди всех клинических случаев беременности [80, 84].

Причины прекращения развития беременности многообразны. Основными этиологическими факторами являются инфекци-онно-воспалительные заболевания [18, 76], хромосомные аномалии [79, 83, 131], изменения на генном уровне [147, 178, 189], эндокринные нарушения [88, 210], иммунный статус женщин [64, 134], тромбофилии [47, 60, 123]. Вместе с тем представляет научный интерес уточнить причины прогрессирующего увеличения числа неразвивающейся беременности в различных регионах страны и мира [25, 71, 82].

Прекращение развития эмбриона (плода) и нахождение его в полости матки сопровождается местными воспалительными реакциями, а также изменениями в системе гемостаза [46, 79, 197] . Это способствует увеличению числа кровотечений при самопроизвольном и искусственном прерывании замершей беременности, а также развитию постабортных инфек-ционно-воспалительных осложнений [78, 85] . Поэтому при лечении пациенток с неразвивающейся беременностью важным является адекватная коррекция антифибринолитических механизмов системы гемостаза [22, 47] . Одним из препаратов, обладающих сильным гемостатическим действием, является транексамовая кислота, которая специфически ингибирует активацию профибринолизина (плазминогена) и его превраще-

ние в фибринолизин (плазмин) [169, 207] . Кроме того, за счет подавления образования кининов и других биологически активных веществ, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях, препараты транексамовой кислоты обладают противовоспалительным эффектом [70]. Данные препараты широко применяются в различных областях медицины при кровотечениях, обусловленных повышением общего и местного фиб-ринолиза. Вместе с тем в настоящее время в литературе отсутствуют данные, свидетельствующие о применении препаратов транексамовой кислоты при неразвивающейся беременности. Помимо клинической оценки влияния препарата транексамовой кислоты, представляется важным и актуальным изучение динамики изменений в системе гемостаза и воспалительной реакции. Наиболее информативными показателями данных процессов являются XI1а-зависимый фибринолиз и ан-титромбин-111, интерлейкины 1(3 и б, фактор некроза опухолей альфа [ 68, 102, 108] .

Таким образом, изучение вопросов ведения пациенток с неразвивающейся беременностью и профилактики постабортных осложнений является актуальным, что вызывает значительный научный интерес и имеет практическую значимость.

Цель исследования:

Разработать метод профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности на основе диагностики патогенетических механизмов его возникновения.

Задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости неразвивающейся беременности у жительниц Астраханской области и уточнить клинико-анамнестические данные у пациенток с данной патологией .

2. Изучить показатели XI1а-зависимого фибринолиза и антитромбина-Ш и провоспалительных цитокинов (интерлей-кина-1(3, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей альфа) на местном и системном уровнях при неразвивающейся беременности .

3. Оценить влияние транексама на состояние фибриноли-тической (XI1а-зависимый фибринолиз), противосвертываю-щейся (антитромбин-Ш) систем гемостаза и провоспалительных цитокинов ( XЬ — 1 (3, 1Ь-6, ТЫГ-а) при лечении пациенток с неразвивающейся беременностью.

4 . Уточнить особенности показателей фибринолитиче-ской, противосвертывающейся систем гемостаза и провоспалительных цитокинов, индуцирующие патогенез кровотечения при неразвивающейся беременности, в сравнении с нормой.

5. Разработать и оценить эффективность метода профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности.

Научная новизна:

Впервые изучена частота встречаемости неразвивающейся беременности у женщин, проживающих в Астраханской области, а также уточнены клинико-анамнестические данные пациенток с указанным патологическим состоянием.

Впервые изучены показатели системы гемостаза (ХИа-зависимого фибринолиза, антитромбина-Ш) и провоспали-тельных цитокинов (интерлейкина-1[3, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей альфа) на местном и системном уровнях у пациенток с неразвивающейся беременностью.

Впервые изучено воздействие транексамовой кислоты на уровень провоспалительных цитокинов (1Ь-1[3, 1Ь-6, ТЫГ-а) , а также на показатели гемостаза (XI1а-зависимого фибринолиза, антитромбина-Ш) в сыворотке крови и аспирате из полости матки у пациенток с неразвивающейся беременностью .

Впервые уточнены патогенетические механизмы возникновения кровотечения при неразвивающейся беременности на основе изучения показателей фибринолитической и противо-свертывающейся систем, а также провоспалительных цитокинов на местном и системном уровнях.

Впервые разработан способ снижения кровопотери при неразвивающейся беременности, на который получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности» от 20.08.2012 г. (приоритет от 22.07.2011 г. № 2011130854/15 (045517) ) .

Впервые на местном и общем уровнях изучена клинико-лабораторная эффективность разработанного метода, направленного на уменьшение кровопотери и профилактику кровотечения при неразвивающейся беременности.

Практическая значимость работы

Показана целесообразность исследования ХПа-зависимого фибринолиза, антитромбина-Ш, интерлейкинов 1(3 и 6, фактора некроза опухолей альфа у пациенток с неразвивающейся беременностью для формирования групп риска по развитию повышенной кровопотери при данной патологии гестации.

Установлены диагностические возможности исследования показателей фибринолитической и противосвертывающейся систем гемостаза, а также провоспалительных цитокинов у пациенток с неразвивающейся беременностью, отражающие патогенетические механизмы развития кровотечения, которые позволяют оценить эффективность проводимых профилактических мероприятий.

На основе комплексной клинико-лабораторной оценки показателей гемостаза и провоспалительных цитокинов доказана высокая эффективность применения разработанного способа профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности .

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изучение показателей фибринолитической и противосвертывающейся систем гемостаза, а также провоспалительных цитокинов на системном уровне дает возможность формировать из числа пациенток с неразвивающейся беременностью группу риска по развитию кровотечения.

2. Определение у пациенток с неразвивающейся беременностью показателей XI1а-зависимого фибринолиза, антитром-

бина-III, а также уровня интерлейкинов 1(3 и 6, фактора некроза опухолей альфа позволяет установить патогенетические механизмы развития кровотечения и осуществить контроль за эффективностью проводимых лечебно-профилактических мероприятий.

3. Разработанный метод профилактики кровотечения эффективен при лечении пациенток с неразвивающейся беременностью .

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 2 0 печатных работах, в том числе 3 из них - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ: «Астраханский медицинский журнал (Астрахань, 2011); «Вестник Российского университета дружбы народов» (Москва, 2012); «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» (Москва, 2012). Некоторые положения работы были представлены и доложены на VIII Межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2009); XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2010); IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010); Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-

поликлиническая практика - новые горизонты» (Москва, 2010); XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2010); 14-й Поволжской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (Волгоград, 2010); Региональном XI Всероссийском научном форуме

«Мать и дитя» (Москва 2010); Международной конференции Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности «Астинтех-2010» (Астрахань, 2010); II Региональной конференции молодых ученых и инноваторов «ИННО-КАСПИЙ» (Астрахань, 2011); Региональной научно-практической конференции «Становление Молодой инновационной России. Перспективы и пути развития» (Брянск, 2012); XXV Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2012); V Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2012); XIII Всероссийском научном форуме «МАТЬ И ДИТЯ» (Москва, 2012); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Пятигорск, 2012); 89-й Научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и Астраханской области (Астрахань, 2012); Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и пе-ринатологии» (Судак, 2012) .

Материалы диссертации представлены на заседаниях Областных обществ акушеров-гинекологов (Астрахань, 2010 -2012 гг.).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа построена в традиционном стиле, изложена на 160 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, полученных результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических

рекомендаций, указателя литературы, включающего 102 отечественных и 109 зарубежных источников, приложения. Текст иллюстрирован 25 таблицами и 30 рисунками.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты исследования внедрены и применяются в работе гинекологических отделений ГБУЗ АО «Алек-сандро-Мариинская областная клиническая больница», ГБУЗ АО ГКБ №3, ГБУЗ АО ГКБ №5 и ГБУЗ АО КРД г. Астрахани. Теоретические положения диссертации используются в учебном процессе, в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

(обзор литературы)

1.1. НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ - ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

Впервые о проблеме неразвивающейся беременности (HB) научные сообщения появились в середине XIX века, когда Н. Oldham и A. Mac-Clintok в 1847 г. для описания внутриутробной гибели плода без его элиминации из полости матки в сроке беременности более 6-7 мес. применили термин «missed labour». В 1872 г. был предложен другой термин «missed abortion», который используется акушерами-гинекологами по настоящее время для обозначения аналогичной ситуации, соответствующий сроку гестации менее 6-7 недель [36, 56, 76, 191]. В российской научной литературе используются понятия «неразвивающаяся» или «замершая беременность» .

Неразвивающаяся беременность, или несостоявшийся выкидыш (син. : missed abortion, blighted ovum (погибшее плодное яйцо), anembryonic pregnancy, «empty sac» (анэм-бриония)), считается одним из патогенетических вариантов невынашивания (по классификации Т.Ю. Пестриковой) [4, 134]. Данная патология имеет отдельный шифр в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (1995) [80]. Согласно концепции Е. Jauniaux (1995), анэмбриония — это гибель эмбриона или плода в раннем сроке с длительной задержкой его в полости матки или пустой зародышевый мешок вследствие аплазии или ранней резорбции эмбриобласта [193] .

Удельный вес данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высок - в среднем 10-20% [117]. Частота неразвивающейся беременности за последнее десятилетие возросла с 5-15% до 25-45% среди всех случаев гес-тации.

По данным И.А. Салова и соавт. (1998), Н.М. Подзолко-вой и соавт. (2007) и других исследователей за последние годы частота данной патологии в Российской Федерации среди всех клинических случаев самопроизвольных выкидышей на ранних сроках возросла с 10-20% до 45-88,6%. Согласно же результатам многоцентрового исследования, проведенного зарубежными исследователями J.L. Lindsey, T.V. Verena (2007), распространённость неразвивающейся беременности в Великобритании составляет 2,8%, в США - 15% [36, 75, 76].

Значительное увеличение количества неразвивающихся беременностей за последние 4-5 лет можно объяснить и увеличением числа хирургических абортов [33, 82, 135] .

Несмотря на интенсивное изучение данной проблемы, по-прежнему частота невыясненных причин НБ остается высокой (26-66%) [4, 18, 75]. До настоящего времени многие вопросы этиологии и патогенеза до конца не разрешены.

Причины неразвивающейся беременности разнообразны и зависят от многих факторов [10, 78, 83, 87, 95]. Как правило, это мультифакторная патология [76, 88].

По классификации С. И. Слепцовой, этиологические факторы подразделяются на медицинские (генетические, эндокринные, пороки развития гениталий, экстрагенитальные заболевания, иммунные и инфекционные) и социально-средовые, связанные как с организмом женщины, так и с организмом мужчины и с особенностями развития плода [87]. К социаль-

но-средовым факторам R. Coopper et al. (2002), В. Gunay-din et al. (2007) относят стрессовые ситуации [105, 146] . Многие исследователи, в частности J.A. Hill (2000), считают, что возможна и роль психоцитокинового механизма потери беременности [36, 151, 191]. Благодаря использованию методов генетических исследований в настоящее время появились значительные возможности для выявления генеза неразвивающейся беременности. По литературным данным, выраженные морфологические изменения в соскобе из полости матки, свидетельствующие о генетических нарушениях в развитии хориона и плаценты, выявлены в 21,5% случаев НБ [56, 80, 191]. Летальный эффект мутации, возникшей после имплантации, приводит к прекращению развития эмбриона, результатом чего является выкидыш.

Хромосомные аномалии у супружеских пар, вероятнее всего, единственная, не вызывающая сомнений, причина неразвивающейся беременности [15]. Замершая беременность может быть результатом патологического развития зиготы, эмбриона, плода или структурными нарушениями в генетической программе развития плаценты [54] . В клинических наблюдениях спонтанных выкидышей Б.Г. Гинзбурга (2006), обусловленных хромосомной патологией, были выявлены различные характерные нарушения развития эмбриона вплоть до его полного отсутствия [20, 54].

Особая роль в этиологии неразвивающейся беременности принадлежит хромосомным аберрациям [21, 207].

По данным литературы, чем меньше срок беременности на момент гибели плодного яйца, тем выше частота хромосомных аберраций. При исследовании материала выкидышей большинство обнаруженных хромосомных нарушений - количественные

(95%). По данным Б.И. Глуховец и соавт. (1999), некоторые хромосомные количественные аномалии сопровождаются множественными пороками развития, причем частота этого явления возрастает с возрастом матери [21]. Однако результаты исследования В. Braj enovic-Milic et al. (1998), К.Т. Walch et al. (2005) свидетельствуют, что возраст матери не имеет решающего значения для других хромосомных аномалий, являющихся причиной остановки развития беременности [118, 207] .

Важной структурной патологией хромосом, по мнению A.B. Мещеряковой и соавт. (2001), является транслокация, которая встречается в 2-10% случаев. Сбалансированную (компенсированную) транслокацию следует подозревать в тех случаях, когда в анамнезе у супружеской пары есть указания на повторные неразвивающиеся беременности или самопроизвольные выкидыши [32].

Хромосомная патология человека зависит не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности отбора. Как утверждает В.М. Сидельникова (2005), с возрастом отбор ослабевает, поэтому чаще встречаются аномалии развития [83].

Среди эндокринных факторов в этиологии НБ первостепенное значение имеют неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) и гиперандрогения [211].

НЛФ как причина эндокринного бесплодия и невынашивания беременности у женщин впервые была описана в 194 9 г. G.Jones et al. [77]. Пусковыми механизмами НЛФ могут быть: снижение уровня ГнТ-РГ, нарушение баланса между ФСГ и ЛГ гормонами, неадекватный стероидогенез или нарушения рецепторного аппарата эндометрия [74, 77, 79, 82, 83,

95] . D. Royston et al. (2007) считают, что снижение уровня гормонов при беременности может быть обусловлено неполноценностью плодного яйца, которое не стимулирует организм матери к должной продукции гормонов [18 3]. Снижение продукции эстрадиола ведет к уменьшению продукции прогестерона, который является одним из основных гормонов, вызывающих децидуальные превращения эндометрия, подготавливающих его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает мио-метрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия ок-ситоцина, снижения синтеза простагландинов, ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода [79, 82]. Прогестерон участвует в продукции прогестеро-ниндуцированного блокирующего фактора (PIBF), который, воздействуя на естественные киллеры (ЕК) , направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных ЕК - больших гранулярных лимфоцитов [59, 74, 83, 109, 137, 141] . Данные зарубежных авторов (Eblen A.C. et al. , 2000; Choi B.S. et al., 2000), свидетельствуют о том, что в присутствии PIBF в активированных лимфоцитах вырабатывается в 8 раз больше цитокина Th2 (IL-2), чем в его отсутствии, а также повышается выработка иммуноглобулинов, что оказывает влияние на гуморальный иммунитет [132, 178] .

Особую роль в сохранении и прерывании беременности в I триместре принадлежит и иммунным механизмам, когда происходят процессы инвазии трофобласта, развития плаценты, сложные процессы иммунных взаимоотношений в системе мать-плод [79, 141]. По данным A.S. Gallus et al. (2005), J. Seceres-Barto et al. (2002), в 40-50% случаев иммунные

аспекты НБ проявляются в виде патологических изменений на различных уровнях иммунной системы, а также неадекватной реакцией организма матери на отцовские антигены (аллоген-ный иммунный ответ) [142, 185]. В I триместре среди иммунных факторов, приводящих к осложнениям и потери беременности, выделяют следующие: антифосфолипидный синдром (АФС), AT к хорионическому гонадотропину, совместимость супругов по антигенам HLA (главный комплекс гистосовме-стимости) и изменения, происходящие в клеточно-опосредованном иммунном механизме, особенно в Т-хелперном звене (Thi, Th2) и секретируемых цитокинах [26, 84 ] . Продукция аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности (эстрадиол, прогестерон, ХГЧ) , связана с активацией Bi-лимфоцитов с маркером CD5+ [85, 115]. По мнению Г.Т. Сухих и соавт. (2003), а также других исследователей, антитела нарушают процессы имплантации и плацентации [20, 60, 9, 144].

По данным литературы, частота АФС при невынашивании беременности составляет 27-35% [10, 11, 45, 68, 83, 95] . Наиболее частыми осложнениями, согласно данным В.Н. Серова и соавт. (2007), являются НБ, прерывание беременности, плацентарная недостаточность,, внутриутробная смерть плода, тромбоэмболические нарушения у матери [78].

Для АФС характерна гибель плода после 10 недель беременности. АФА изменяют адгезивные характеристики предим-плантационной морулы (заряд); усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фиб-ринообразования, что приводит к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. Наличие высокого уровня AT нарушает нормальное формирование

синцитиотрофобласта и приводит к прерыванию беременности [38, 47, 68, 78] .

Согласно теории Н. Carp (2004), тромбофилии не следует рассматривать в качестве ведущей причины невынашивания в I триместре, однако нельзя отрицать их роли в генезе поздних абортов и синдрома задержки развития плода и т.д. [117] .

При анализе литературных данных при НБ в 13% клинических случаев в соскобе со стенок полости матки преобладают морфологические изменения: тяжелые реологические нарушения по типу ретроплацентарной гематомы, расслаивающие кровоизлияния с различной давностью их образования [36, 56, 80, 191]. У пациенток с АФС и неблагоприятным исходом беременности отмечено более высокое содержание Т-лимфоцитов, активированных CD8+, В-лимфоцитов и цитотокси-ческих клеток CD57+ и CD16+ [91] . По данным литературы, при совместимости супругов более чем по 2 антигенам HLA риск невынашивания составляет практически 100% [20, 31, 144].

Эндометрий женщин, которые не имели повторных выкидышей, продуцирует Th2-™n цитокинов (IL-4, 5, б, 9, 10, 13),тогда как цитокины Thx-типа (IL-2, 12, 18, а- и TNF-(3 и ИФ-у) преобладают в эндометрии женщин, страдающих привычным невынашиванием неясной этиологии [10, 20, 59, 64, 119, 124, 153, 156, 178, 184, 195, 197]. По данным литературы, в частности M.D. Stephenson et al. (2002) приблизительно у 25% женщин с необъяснимым привычным выкидышем обнаружено усиление иммунного и воспалительного ответов на трофобластические антигены и преимущественная секреция эмбриотоксических цитокинов Thx [5, 10, 65, 126, 151, 156, 191, 197, 210].

A.W. Home et al. (2005) показали в своих исследованиях, что провоспалительные цитокины (ИФ-у и TNF-a) стимулируют апоптоз ворсинчатого цитотрофобласта [5, 152]. ИФ-у активирует макрофаги к продукции TNF-a и IL-1, -12, 15, которые в свою очередь стимулируют ЕК. Синтезированный макрофагами IL-1 активирует Т-клетки и способствует дальнейшей продукции цитокинов (цитокиновый каскад) моноцитами, макрофагами и эпителиальными клетками. Активированные макрофаги могут продуцировать N0, токсичный для трофобласта. Но до сих пор нет доказательств, что именно оказывает цитотоксическое действие на клетки трофобласта - ЕК или макрофаги [б, 64, 113, 126]. Мишенями для макрофагов и ЕК являются скорее клетки эндотелия, чем трофоб-ласт [53, 211] . Как следствие нарушаются процессы диффе-ренцировки и инвазии трофобласта, в сосудах децидуальной ткани образуются микротромбы. Это также связано с высоким уровнем IL-1, ИФ-у и TNF-a, активирующих свертывание крови, которой снабжается развивающийся эмбрион [156, 174, 197, 204], что способствует его гибели. Кровоток в сосудах сначала снижается, а затем совсем прекращается (сосудистое отторжение), что и является, по мнению Б. Айзеле (2003), одной из причин выкидыша [2] . В результате инфильтрации полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) повышается уровень хемокинов, вызывающих васкулиты. При этом первым симптомом угрожающего выкидыша является снижение уровня ХГЧ в крови [59, 91, 126].

Таким образом, иммунными механизмами, участвующими в развитии выкидыша или разрушении эмбриона, могут быть следующие: с одной стороны, цитотоксические AT, специфически взаимодействуя с эмбриональными АГ-ми, активируют

систему комплемента по классическому пути, что приводит к разрушению эмбриона. С другой стороны, цитотоксические антитела, взаимодействуя с фагоцитами, активируют фагоцитарные реакции, что также приводит к выкидышу; клеточный ответ Thi (Т-хелпер 1-го типа) доминирует над эмбриопро-тективным действием клеток Th2 (Т-хелпер 2-го типа); высвобождение цитокинов Thi, TNF-a и IL-2 превращает ЕК в ЛАК-клетки [2, 49, 123, 178] . Угнетение или активация иммунных реакций может быть следствием и нарушенного равновесия между инфекционным агентом и защитными механизмами организма. Изменение иммунного статуса приводит в свою очередь к активации инфекции, развитию аутоиммунных нарушений [10, 91, 153, 156, 197].

По мнению многих исследователей (Демидова Е.М. и со-авт., 2005; Raziel A. et al. , 2008), инфекция - одна из наиболее значимых причин невынашивания как спорадического, так и привычного [2, 154] . Другие же (Kdous М. et al. , 2005; Маркелова Е.В. и соавт., 2004) считают, что при спорадическом прерывании беременности, может быть, инфекция и играет роль, а при привычном - нет [4 9, 109].

По данным литературы, практически 42% женщин с привычным невынашиванием имеют истмико-цервикальную недостаточность (ИЦН) даже в том случае, если основная причина выкидыша - антифосфолипидный синдром (АФС). При ИЦН инфекцию обнаруживают практически в 100% случаях. Г.Б. Ба-паевой и соавт. (2005), а также другими авторами, доказано, что при АФС аутоиммунные нарушения связаны с перси-стентной вирусной инфекцией [10, 26, 83, 95] . При раннем спонтанном выкидыше и неразвивающейся беременности четко выявляется воспалительная реакция в пределах материнской

части decidua parietalis и decidua basalis. При достаточной трофобластической инвазии в зоне воспалительных микроабсцессов нередко определяются пласты интерстициального цитотрофобласта с некрозом [55, 80, 87, 181]. В последние годы многие исследователи большое значение придают инфекции плода, возбудителями которой являются микроорганизмы условно-патогенной группы. По данным литературы, при персистенции микроорганизмов в эндометрии у 7 0% женщин обнаруживаются проявления дисбиоза в составе микроценоза влагалища, которые выражаются резким снижением количества лактофлоры и преобладанием облигатно-анаэробного компонента [16, 18, 30, 90, 98]. В.В. Гнипова и соавт. (2003) в своих исследованиях доказали, что отрицательные результаты анализов по выявлению инфекции в цервикальном канале не могут являться подтверждением отсутствия микроорганизмов в полости матки. Бессимптомная персистенция микроорганизмов обнаружена в эндометрии у 67,7% женщин с инфекционным генезом невынашивания, у 20% - с НБ в анамнезе [60]. По данным Е.М. Демидова (2005), у женщин с невынашиванием беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован в 61-73,1% случаев [24] . В исследованиях Н.М. Подзолковой и соавт. (2003), в со-скобах эндометрия и ткани плодного яйца урогенитальная инфекция обнаружена у 74% пациенток с НБ, а H.A. Илизаро-вой (2009) - 78-85% [30, 38]. Ассоциация облигатно-анаэробных микроорганизмов - характерная особенность микроценозов эндометрия. По мнению большинства исследователей, для невынашивания беременности характерно наличие не моноинфекции, а сочетанной урогенитальной инфекции, которая часто протекает в субклинической форме, что затрудня-

ет ее выявление. В исследованиях О.Ф. Серовой и соавт. (2001) выявлен один вид возбудителя только у 10% больных (хламидии или уреаплазма), в остальных 90% случаев инфи-цированность носила смешанный характер [80] . По данным A.B. Мещеряковой (2000), Н.М. Подзолковой и соавт. (2003), H.A. Илизаровой (2009), у 52,5% пациенток с НБ, согласно результатам ПЦР, выявлена смешанная вирусно-бактериальная флора, в 20% случаев - моноинфекция, а в остальных случаях - микст-инфекции [30, 38, 53] . При анэмбрионии обнаружено сочетание вируса с мико- и уреа-плазмами (36,6 - 42,8%), гонококками (17,5 - 33,3%), хла-мидиями (23,8 - 33,3%), преобладание герпесвирусной инфекции (28%) над цитомегаловирусной (10,5%), трихомонады - 7%. Хламидийная инфекция определялась у 51,6-57,1% пациенток с невынашиванием беременности [30, 38, 53]. В исследованиях E.H. Зарубиной и соавт. (1996) частота хлами-диоза у женщин с привычным невынашиванием была в 2-3 раза выше, чем в общей популяции [29]. В работах В.Н. Серова и соавт. (1997), Г.Т. Сухих и соавт. (2003) и К.А. Ault et al. (2006) сообщается о действии хламидий через воспалительные цитокины [78, 91, 112]. У пациенток с прерыванием по типу неразвивающейся беременности хронический эндометрит обусловлен персистенцией вирусов (вирус простого герпеса, цитомегаловирус и др.) . Существует связь энтерови-русов с развитием аутоиммунных заболеваний с гемостазио-логическими изменениями: циркулирующие иммунные комплексы, присутствующие в кровотоке длительное время, вызывают изменения в сосудах, в том числе в плаценте [10, 83, 95]. Предполагается, что вирусная инфекция клеток вневорсинча-того трофобласта может негативно влиять на процесс пла-

центарной инвазии и предрасполагать к неблагоприятному-репродуктивному исходу в результате дисфункции плаценты [56, 91]. Плацента является физиологическим барьером, препятствующим проникновению вируса к плоду. Однако на ранних этапах беременности быстро делящиеся клетки формирующегося трофобласта, имеющие высокий уровень обменных процессов, являются прекрасной средой для репликации вирусных частиц, особенно при смешанных бактериально-вирусных инфекциях, которые могут оказывать прямое повреждающее действие на плаценту (первой волны инвазии цито-трофобласта) ускорением цитотоксического эффекта. Это также способствует нарушению дифференцировки зародышевых листков, эмбриопатиям и остановке развития плода [37, 46, 53, 56] . Переход вирусов через плаценту значительно облегчается при ее различных повреждениях, например, при угрозе прерывания, при аутоиммунных нарушениях, токсикозах [56, 76, 189] . Вирусные инфекции во время беременности могут обусловить анэмбрионию, неразвивающуюся беременность, антенатальную гибель плода, пороки развития плода, внутриутробную инфекцию, самопроизвольные выкидыши. Нарушения, вызванные вирусной инфекцией, зависят от срока беременности, в котором произошло внутриутробное инфицирование. Чем меньше срок беременности, тем выше вероятность остановки развития плода и формирования пороков его развития [56, 91].

По данным Н.Ю. Владимирова и соавт. (2003), при привычном невынашивании беременности имеет место снижение процентного содержания Т-лимфоцитов в 1,4 раза, значительное снижение Т-хелперов (в 2 раза) при нормальных показателях Т-супрессоров, в связи с чем отмечается сниже-

ние иммунорегуляторного индекса также в 2 раза. Выявлено достоверное снижение содержания ЕК, что поддерживает хро-низацию инфекционного процесса и появление персистирующих форм инфекции [15] . Таким образом, персистенция в эндометрии условно-патогенных микроорганизмов и вирусов приводит к активации иммунопатологических процессов, повышенному синтезу провоспалительных цитокинов (1Ь-1|3, ИФ-у и ТОТ-а и 1Ь-б), что служит препятствием для создания в предымплантационный период локальной иммуносупрессии, которая необходима для формирования защитного барьера и предотвращения выкидыша.

Синдром мертвого плода обусловлен внутриутробной задержкой погибшего плода или эмбриона. Это патологическое состояние, характеризующееся угнетением сократительной деятельности матки и гемостазиологическими нарушениями в организме матери [45, 67, 107, 160] . Как правило, в I триместре в 75% случаев сначала происходит гибель эмбриона, а только потом могут наблюдаться явления угрозы прерывания беременности или выкидыш. Для НБ характерно отсутствие каких-либо пролиферативных и метаболических процессов с участием клеточно-тканевых элементов плодного яйца в связи с их далеко зашедшими дистрофическими и нек-робиотическими изменениями. Данная ситуация усугубляется ареактивностью матки, которая не отторгает погибший плод. Характерным клиническим признаком неразвивающейся беременности является стертая картина субъективных проявлений нарушения беременности на фоне стабилизации размеров матки и их несоответствия сроку беременности. При этом, как правило, подтвержденные данными Б. И. Глуховец и соавт. (1999) ХГЧ в крови женщины находится на предельно низком

уровне или даже полностью отсутствует [21]. Диагноз неразвивающейся беременности или анэмбрионии нередко ставится до появления клинических симптомов прерывания или выкидыша благодаря возможностям УЗИ.

Генез неспособности матки к плодоизгнанию при НБ весьма разнообразен и не всегда поддается объяснению [107] . Как правило, причины задержки плодного яйца при НБ могут быть сочетанными [67]. Б.И. Глуховец и соавт (1999) выделяют 3 основных механизма в патогенезе НБ: глубокая инвазия ворсин хориона, обеспечивающая более плотное прикрепление или даже истинное приращение формирующейся плаценты; неполноценность реакций иммуноклеточного отторжения погибшего плодного пузыря; нарушение сократительной способности миометрия [21].

При несостоявшемся выкидыше пассивное состояние матки обусловлено глубокими изменениями ее нервно-мышечного аппарата. Установлено, что угнетение сократительной деятельности матки связано с влиянием на миометрий продуктов аутолиза погибшего эмбриона (плода) . И.А. Салов (1998) в своей работе подтвердил, что причиной является недостаточное количество рецепторов прогестерона в децидуальной ткани и их ограниченное образование при стимуляции экзогенными гормонами у пациенток с НБ. Продолжающаяся продукция трофобластом прогестерона при НБ препятствует отторжению плодного яйца и наступлению выкидыша. Внутриутробная гибель плода, по-видимому, отрицательно влияет на уровень эстрадиола в крови матери в результате повреждения фетального очага образования эстрогенов. Это, в свою очередь, может вызвать патологическую инертность матки [71, 7 6] . Для морфологической картины НБ характерны еле-

дующие патологические процессы: нарастающая редукция эм-брионально-хориального кровообращения в сочетании с инволюционными изменениями ворсин хориона; прекращение маточно-плацентарного кровообращения в сочетании с инволюционными изменениями децидуальной ткани, накопление фибринои-да в межворсинчатом пространстве; перифокальная лейкоци-тарно-фибринозная экссудативная реакция эндометрия [21].

Кроме того, при задержке погибшего плодного яйца в полости матки более 3 недель наблюдается клинически значимая активация условно-патогенной анаэробной флоры, которая, несмотря на относительно низкую вирулентность, наиболее опасна в связи с развитием возможных гнойно-воспалительных осложнений как в процессе настоящей беременности, так и после ее прерывания.

Таким образом, представленные в гл.1.1. данные литературы показали, что неразвивающаяся беременность является распространенным и полиэтиологическим заболеванием, сопровождается различными патологическими изменениями в организме и может приводить к такому грозному осложнению, как маточное кровотечение, в том числе и при хирургическом лечении. В связи с этим для сохранения репродуктивного здоровья и детородной функции женщины важным является изучение вопросов предупреждения патологической крово-потери в процессе инструментального удаления погибшего плодного яйца или плода.

1.2.СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ ИСКУССТВЕННОМ ПРЕРЫВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

При диагностике неразвивающейся беременности перед врачами ставится очень сложный и спорный вопрос - выбор оптимального метода ее прерывания.

При искусственном прерывании беременности значительно повышается риск возникновения осложнений в виду неадекватного функционирования адаптационных механизмов. Согласно исследованиям И.К. Богатова и соавт. (2001), С.Л. Воскресенского и соавт. (2000), Э.А. Сирадзе и соавт. (2005), частота осложнений прерывания беременности составляет 59,4 %, причем она возрастает с увеличением срока гестации [17, 58, 86].

В настоящее время существуют консервативные и хирургические методы прерывания беременности. Ряд авторов (Аб-рамченко В.Г. и соавт., 2005; Володин А.Л. и соавт., 2004 ; Серова О.Ф., 2005; Hill J.A. et al. , 2005) в своих работах указывают, что на малых сроках гестации на практике чаще прибегают к медикаментозному методу прерывания нежеланной беременности [1, 50, 58, 81] . С этой целью применяются препараты группы антипрогестинов, подавляющие биосинтез прогестерона, блокируя его действие на уровне рецепторов в эндометрии, миометрии и трофобласте, что повышает спонтанную маточную активность [170, 202].

Согласно исследованиям И.К. Богатовой и соавт.

(2004), А.Л. Володина и соавт. (2004), О.Ф. Серовой

(2005), Э.А. Сирадзе и соавт. (2005), чем меньше срок гестации, тем применение антипрогестинов считается более эффективным. Однако для прерывания замершей беременности

применяется хирургический кюретаж в виду особенностей па-томорфологических изменений, происходящих в организме женщины, в частности в системе местного гемостаза [50, 52, 58, 81, 86].

В практическом здравоохранении для прерывания беременности в сроке до 6 недель в амбулаторных условиях с последующим двухчасовым наблюдением врача используют вакуум-аспирацию (мини-аборт). Суть методики заключается в прерывании нежеланной беременности путем удаления плодного яйца вакуумным отсосом. Достоинствами данного метода являются: быстрота процедуры, минимальное повреждение слизистой матки и быстрое ее восстановление, применение вакуум-аспирации не требует общего наркоза, практически исключены тяжелые осложнения (повреждения матки и шейки матки, кровотечения). Однако данная методика не применима для лечения неразвивающейся беременности, так как диагноз чаще подтверждается в сроки более 6 недель.

Другим, более близким к данной процедуре, методом является вакуум-экскохлеация. Отличительной особенностью ее является то, что при сроке 6-12 недель выполняется в стационарных условиях с использованием расширителей шейки матки. Достоинства данного метода аналогичны вакуум-аспирации. Однако есть и недостатки - не ликвидируются провокационные факторы осложнений, которые могут возникнуть при лечении НБ (воспалительные агенты, источник кровотечения) . Риск осложнений в этом случае, по данным И.К. Вогатовой и соавт. (2004), А.Л. Володина и соавт. (2004), В.И. Кулакова и соавт. (2005), О.Ф. Сероваой (2005), варьирует в пределах 0,8-7,7% [50, 51, 58, 81]. В доступ-

ной нам литературе мы не нашли данных о целесообразности применения данного метода при лечении НБ.

Осложнениями вакуум-аспирации и вакуум-экскохлеации являются прогрессирование беременности, остатки плодного яйца, плацентарный полип, гематометра, кровотечение, перфорация стенок матки, воспалительные осложнения. По данным ряда авторов, кровянистые выделения из половых путей при данных методах прерывания беременности продолжаются до 2 суток [58, 86].

Искусственное прерывание беременности (хирургический кюретаж) проводится в сроки гестации до 12 недель и является часто выполняемой гинекологической операцией. Частота осложнений, по данным современных авторов, в частности Е.В. Фроловой и соавт. (2002), колеблется от 6,8 до 12,5% [63, 97]. Согласно исследованиям С.Л. Воскресенского (2000), В.И. Кулакова и соавт. (2005), Э.А. Сирадзе и соавт. (2005), структура их такова: воспалительные процессы (эндометрит и аднексит) составляют от 3,2-18%, травматическое повреждение шейки матки достигает 2,6-11%, маточное кровотечение, которое наблюдается в 3,5% случаев, перфорация матки - 0,6-2,8%, гематометра встречается у 0,8% пациенток [17, 51, 86] . С целью же профилактики возможных кровотечений при хирургическом удалении погибшего плодного яйца накануне операции предлагается проводить инфузию реополиглюкина до 4 00 мл и Пентоксифиллина 2%-5 мл в/в на физрастворе 200 мл; перед операцией - проводить инфузию 0,9% физраствора в объеме 1000 мл; необходимо иметь запас одногруппной свежезамороженной плазмы; контрикала 20 000 ЕД; желательно иметь запас препарата Ново-Севен. Инструментальное удаление плодного яйца про-

водят при развернутой операционной; для профилактики гипотонии матки после опорожнения полости в/в струйно вводится Окситоцин 1 мл и раствор 10% хлористого кальция 10 мл; при возникновении гипотонии - Энзапрост 1 мл в/в ка-пельно[39, 4 6]. Однако этот способ предупрежедения кровотечения достаточно дорогостоящий.

Отдаленными последствиями искусственного прерывания беременности являются хронический сальпингоофорит, эрозия шейки матки, нарушения менструального цикла, невынашивание беременности, бесплодие и др.

Длительность кровянистых выделений при данном методе прерывания беременности колеблется от 3 до 8 суток у 53,4% женщин [63, 86].

В настоящее время в мировой практике накоплен большой опыт применения ПГ с целью прерывания беременности разных сроков без оперативного вмешательства [7, 9, 17, 22, 42, 51, 69, 89, 97, 145] . Как указывают С.К. Йен и соавт. (1998), ПГ способны в очень низких концентрациях оказывать сильное фармакологическое действие [72]. Однако имеются побочные действия на ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), развитие флебитов по ходу пунктируемых вен и другие (бронхоспазм, гипертермия, повышение внутриглазного давления, аллергические реакции) [35]. По данным S. Hoves et al. (2006), UNFPA (1997), при введении ПГ частота кровотечений после прерывания беременности в 3 раза выше, чем без их применения [125, 138, 150, 167, 170, 202].

Основными противопоказаниями являются наличие рубца на матке, аномалии развития половых органов, аллергия к препарату, тромбофлебит вен конечностей и малого таза, тиреотоксикоз, язвенный колит, заболевания печени и почек

с нарушением их функции, для ПГ F2a дополнительными противопоказаниями являются бронхиальная астма, глаукома, эпилепсия. При излитии околоплодных вод, наличии кровянистых выделений из половых путей и наличии кольпита запрещено применение местных форм ПГ [22, 92, 209].

В литературе последних лет появились сообщения о возможности использования антипрогестинов для индукции аборта в комбинации с аналогами ПГ [7, 40, 86, 137, 145, 201, 205] .

К хирургическим методам прерывания беременности в поздние сроки относятся: гистеротомия (трансабдоминальным или трансвагинальным доступом) или малое кесарево сечение. Влагалищное, или малое, кесарево сечение [M. Mandelin, 1980] в поздние сроки беременности дает самый высокий процент тяжелых интраоперационных (кровотечения, ранение соседних органов) и послеоперационных осложнений по сравнению с любыми другими методами, даже при современном уровне оперативной техники. В связи с этим, согласно ВОЗ, гистеротомия должна производиться в случае необходимости экстренного прерывания беременности (при кровотечении), ввиду тяжелой экстрагенитальной патологии, при необходимости стерилизации, наличии патологических состояний шейки матки и влагалища, аномалий развития половых органов, препятствующих прерыванию беременности другими методами, при предлежании плаценты, отсутствии эффекта от консервативных методов прерывания беременности [28] . Как свидетельствуют данные C.JI. Воскресенского, эффективность метода составляет 100%, однако, несмотря на постоянное совершенствование хирургической техники и анестезиологического пособия, процент осложнений при использовании кеса-

рева сечения продолжает оставаться высоким [17] . В настоящее время предпочтительнее абдоминальный доступ, поскольку влагалищное кесарево сечение является технически более сложной операцией, а в послеоперационном периоде увеличивается риск инфекционно-септических осложнений. Однако данные Л.С. Гуляевой (2006), Т.Н. Колгушкиной и др. (2000), В.И. Кулакова и др. (2005), Э.А. Сирадзе и др. (2005) свидетельствуют, что и при малом кесаревом сечении с абдоминальным доступом возможно развитие осложнений анестезии, тромбоэмболических состояний, кровотечения, гнойно-септических осложнений и др. В отдаленном послеоперационном периоде иногда возникают нарушения менструального цикла, реже бесплодие, спаечная болезнь органов малого таза, несостоятельность рубца на матке при последующих беременностях и др. [22, 51, 69, 86].

Таким образом, несмотря на имеющиеся в литературе работы по предупреждению осложнений при искусственном прерывании беременности, данная проблема представляет собой направление, требующее дальнейшего изучения и интенсивного развития. Кроме того, в литературе, по нашему мнению, пока не нашли достаточного освещения вопросы применения современных технологий в профилактике развития патологической кровопотери при лечении замершей беременности. На наш взгляд, перспективным в этом отношении является изучение действия лекарственных препаратов, высокая фармакологическая эффективность которых уже доказана научными работами в различных областях медицины.

1.3.ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ТРАНЕКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ

Гемостаз - это комплекс защитно-приспособительных физиологических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, остановку кровотечения, восстановление целостности сосудистой стенки. Основными компонентами, обеспечивающими гемостаз, являются сосудистая стенка, тромбоциты, система коагуляции и система фибринолиза. Сущность коагуляции заключается в последовательной активации факторов свертывания, приводящей к расщеплению фибриногена и превращающего его в нерастворимый фибрин. Препятствуют процессу свертывания специальные протеины - природные антикоагулянты, составляющие систему фибринолиза. Фибринолиз (Яглов В.В., 2007) представляет собой процесс расщепления фибринового сгустка, который отражает сложную реакцию между компонентами плазминовой системы организма и фибрином [102]. В процессе активации фибринолиза происходит расщепление фибриногена и фибрина на низкомолекулярные фрагменты, получившие название продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ). Обладая выраженным антикоагулянтным действием, образовавшиеся ПДФ значительно усугубляют расстройства звеньев цепи гемостаза - формируется геморрагический синдром. Главным ферментом, ответственным за протеолитическую деградацию фибрина, является плазмин. Плазмин образуется из плазминогена под действием активаторов тканевого и урокиназного плазминогена. Образование плазмина начинается тогда, когда синтезируемый в печени плазминоген и активатор плазминогена присоединяется к фибрину [101 ] .

Транексам - это препарат транексамовой кислоты, антигеморрагическое средство группы антифибринолитиков, который специфически ингибирует активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в фибринолизин (плаз-мин) . С. Duangrat et al. (2007), L. Tengborn et al. (2007) доказали, что TK также является стимулятором синтеза коллагена, благодаря которой увеличивается эластичность фибринового сгустка, что также ускоряет остановку кровотечения [129, 192] . ТК обладает местным (чем и обусловлена нейтрализация фибринолитической активности в эндометрии) и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. По данным J. Paul et al. (2007), L. Tengborn et al. (2007), TK обладает двойным механизмом антифибринолитического действия (конкурентно ингибирует активатор плазминогена и связывает плазмин) [172, 192]. J.H. Levy (2007) и L. Tengborn et al. (2007) также доказали, что гемостатический эффект указанного препарата превосходит таковой в сравнении с аминокапроновой кислотой в 10-20 раз [162, 192] . Кроме того, за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, транексамовая кислота обладает противовоспалительным эффектом.

Указанный препарат впервые был синтрезирован в Японии в 60-х годах прошлого столетия [133]. За рубежом он активно используется в практической медицине. В нашей стране препарат транексамовой кислоты появился только недавно и выпускается отечественной компанией «Мир-Фарм» под названием «Транексам». Имеются немногочисленные исследова-

ния по применению указанного препарата в акушерстве и гинекологии .

Клиническое применение препаратов ТК весьма обширно и многообразно.

Приоритетной областью являются акушерство и гинекология [139, 177, 166, 192, 199].

Gohel Mayur (2007) исследовал эффективность и безопасность транексамовой кислоты для снижения кровопотери во время и после кесарева сечения в нижнем сегменте. Было проведено рандомизированное контролируемое перспективное исследование с участием 100 пациенток, которым проводилась операция кесарево сечение в нижнем сегменте матки. Пятидесяти беременным вводили транексамовую кислоту непосредственно перед КС в нижнем сегменте и сравнивали с пятьюдесятью другими пациентками, которым не вводили препарат. Кровопотеря измерялась в течение двух периодов КС. Первый период измерялся от отделения плаценты до конца КС в нижнем сегменте, а второй период - с конца КС в нижнем сегменте до истечения 2 часов после родов. В обеих группах определялось содержание гемоглобина, проводилось исследование мочи, функций печени и почек. Результаты исследования показали, что ТК значительно уменьшала величину кровопотери в период операции КС в нижнем сегменте до истечения 2 часов после родов: 75,71 мл в группе исследования против 133,03 мл в контрольной группе. Она также значительно снизила величину кровопотери в период от отделения плаценты до истечения 2 часов после родов: 372,71 мл в группе исследования против 469,70 мл в контрольной группе. Осложнений или побочных эффектов на применение указанного препарата не наблюдалось. Таким обра-

зом, по результатам исследования был сделан вывод о том, что применение ТК достоверно уменьшает объём кровопотери во время и после кесарева сечения, и её использование не было связано с побочными эффектами или осложнениями, такими как тромбообразование.

Другие исследователи (Бикмуллина Д.Р., Зайнулина М.С., Вашукова Е.С., 2009) также изучали применение тра-нексамовой кислоты для профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении у беременных с гестозом. Авторы проводили клинико-лабораторное, эхо-графическое и молекулярно-генетическое обследование 40 женщин с тяжелым гестозом и 50 женщин с физиологическим течением беременности. Наследственная тромбофилия была выявлена у всех беременных с тяжелым гестозом, причем мультигенные мутации были отмечены в 86,84% наблюдениях. У 8 9% беременных с тяжелым гестозом отмечалась активация внутрисосудистого свертывания крови, а также патологическая плазминемия, что свидетельствует об активации фибри-нолитической системы. В связи с этим исследователи предположили, что у беременных с тяжелым гестозом развитие геморрагического шока и ДВС-синдрома может произойти при кровопотере, незначительно превышающей физиологическую. В ходе проведенного исследования было доказано, что введение транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с тяжелым гестозом позволило достоверно снизить интраоперационную кровопотерю и предотвратить коагу-лопатическое кровотечение. При наличии наследственной тромбофилии оценка параметров гемостаза также является обязательным компонентом обследования женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и беременных с

акушерской патологией. Авторы рекомендуют дифференцированный подход к определению степени риска акушерских осложнений у женщин с наследственной тромбофилией и применение разработанного ими алгоритма диагностических и лечебных мероприятий для профилактики акушерских осложнений, включающего препарат ТК [12, 13, 33, 39].

A.B. Пырегов, В.А. Гурьянов, JI. В. Кречетова (2008) считают, что применение транексамовой кислоты при абдоминальном родоразрешении беременных с гестозом тормозит избыточную активность биологически активных веществ, являясь ингибитором протеаз и противокининовым препаратом, что способствует более эффективной защите от операционного стресса и предупреждает развитие или прогрессирование синдрома полиорганной недостаточности. Кроме того, при применении ТК в качестве компонента комбинированной анестезии имеет место значительное потенцирование действия препаратов для наркоза [23, 70, 99]

Работами Н.К. Тетруашвили и В.М. Сидельниковой (2006, 2007, 2008) было доказано, что включение препарата «Тра-нексам» в схему лечения женщин с начавшимся выкидышем позволяет ускорить регресс признаков угрозы прерывания беременности и способствует успешному пролонгированию беременности. Кроме того, ими рекомендуется использование транексамовой кислоты у пациенток с кровотечениями в первом и втором триместрах беременности в составе патогенетической терапии угрожающего и начавшегося выкидыша [93, 94] .

Акушерскими показаниями к применению антифибринолити-ков, в том числе ТК, могут быть также тяжелые родовые кровотечения. Такие кровотечения, как правило, случаются

у женщин с патологией гемостаза (например, болезнь Вил-лебранда); лечение их требует индивидуального подхода. Однако в любом случае в послеродовом периоде резко возрастает фибринолитическая активность в крови роженицы. Объясняется это, прежде всего, снижением уровня ингибитора активатора плазминогена PAI-2 при отделении плаценты. Соответственно, лечение таких кровотечений предполагает применение антифибринолитиков, среди которых препараты ТК занимают явно не последнее место. Единственным противопоказанием может быть применение концентратов активированного протромбинового комплекса (КАПК), например, ФЕЙБА. В таких случаях имеет место риск тромботических осложнений. Применять при этом препараты ТК (как и вообще антифибри-нолитики) можно лишь в самых крайних случаях и с очень большой осторожностью [192].

С.И. Жук и соавт. (2008) в своих клинических исследованиях доказали эффективность применения препарата ТК при лечении акушерских кровотечений на фоне предлежания плаценты и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в различные гестационные сроки, а также при гипотонии матки в раннем послеродовом периоде. Это является возможной альтернативой оперативным вмешательствам, порой инвалидизирующих женщин [61].

Классический случай применения ТК — меноррагии, то есть обильные менструальные кровотечения [127, 130, 158, 190] . По определению меноррагии — менструальные кровопо-тери от 80 мл крови и больше в течение одного цикла. Многочисленные исследования показали, что у женщин, подверженных меноррагии, содержание тканевого плазминоген-активирующего фактора в эндометрии в первый день цикла

выше, чем у женщин с нормальной кровопотерей. По данным К.А. Е1-Агоис1 е 11 а1. (2007), I. МИбош (2007), Б. Зг1пИ et а1. (2005), Ь. ТепдЬогп et а1. (2007), прием во время цикла транексама существенно снижает кровопотерю [133, 166, 190, 192] .

В.В. Яглов (2007), К. 0иск1^ (2007) в своих исследованиях доказали достоверное уменьшение кровотечения при меноррагии на фоне применения ТК (разница составила 94 мл (95% ДИ от - 151,4 мл до - 36,5 мл) [102, 130] .

Б. Ыа1:Ь. и Э. В1"1а1^асЬагуа (2006) по данным литературы изучили преимущества и риски фармакологических препаратов, используемых для лечения меноррагий. Основной целью терапии меноррагий является улучшение качества жизни пациенток. Многие женщины, имеющие данный патологический симптом, выбирают инвазивные методы лечения. Однако медикаментозная терапия является методом выбора для тех пациенток, которые хотят сохранить детородную функцию. В настоящее время имеется широкий выбор препаратов для лечения меноррагий. Проанализировав современные данные литературы, пришли к выводу, что до недавнего времени ТК назначался только в 5% случаев. Это было связано с тем, что врачи боялись таких побочных эффектов, как тромбоэмболи-ческие осложнения. Однако шведскими исследователями доказано, что риск развития тромбоза у женщин, принимающих ТК, практически не отличается от такового в общей популяции. В итоге авторы пришли к выводу, что наименьшее число побочных эффектов при высокой клинической эффективности в симптоматическом лечении меноррагий имеют препараты ТК [169] .

В своей работе Coulter et al. показали, что ТК уменьшает менструальное кровотечение на 46,7% (95% ДИ 45,04 6,7%). При рандомизированном клиническом исследовании было выявлено, что ТК также уменьшает менструальное маточное кровотечение на 33-41%. ТК способна нормализовать обильные маточные кровотечения, связанные с наличием внутриматочных противозачаточных средств.

S. Nath и S. Bhattacharya (2006), представители Королевского колледжа акушеров-гинекологов, рекомендуют препараты ТК в качестве лекарстенного средства выбора для женщин, страдающих меноррагиями, у которых нет необходимости использования контрацептивов или которые предпочитают получать негормональную терапию [169].

Авторы из Китая сообщают еще об одном случае успешного применения препарата ТК (Transamin®) . Речь идет о лечении меноррагии после установления внутриматочной спирали (ВМС) [177] . Профилактическое (до установки ВМС) применение трансамина® в обычных дозах значительно снижало объем менструальной кровопотери и частоту случаев меноррагии после установки спирали по сравнению с группой плацебо. Авторы сообщают также о возможности снижения дозы препарата вдвое по сравнению с обычной конкретно для этих целей без снижения эффективности. Очевидно, отечественный транексам не уступает в эффективности трансамину®.

Ряд авторов отмечает положительный эффект ТК при кро-вопотерях в связи с различными случаями гинекологической хирургии. Это объясняется высоким уровнем тканевого плаз-миноген-активирующего фактора (тПАФ) в тканях как шейки матки, так и самой матки. Имеется ряд сообщений об успешном применении препаратов ТК при конизации шейки матки,

выскабливании полости матки, а также при радикальных операциях на матке [139, 155, 192].

Н.М. Веселовой (2007), Е.В. Уваровой (2008) были проведены клинико-лабораторные обследования девочек с МКПП в возрасте 11-18 лет на фоне негормонального симптоматического гемостаза препаратами Транексам и нестероидным противовоспалительным средством (НПВС) нимесулидом. Ими получены данные о высокой эффективности применения препарата Транексам с целью остановки маточного кровотечения и для профилактики кровотечений у девочек с обильными, но регулярными менструациями. Остановка кровотечения препаратом Транексам была достигнута в оптимальные сроки с практически полным отсутствием побочных эффектов и негативного влияния на организм девочки-подростка [14, 96].

Н.М. Веселова (2007) в своей работе показала, что клиническая эффективность гемостаза транексама при маточных кровотечениях пубертатного периода сопоставима с применением эстроген-гестагенсодержащих контрацептивов. Автор считает, что данный препарат целесообразно использовать не только для остановки ювенильных кровотечений, но и для их предупреждения [14].

Применение антифибринолитиков «по аналогии» строится на большой доказательной базе эффективности этих препаратов в уменьшении кровопотери при маточных кровотечениях у рожениц, малых хирургических вмешательствах у больных гемофилией, стоматологии, JIOP-практике, хирургии печени, кардиохирургических вмешательствах и многих других областях медицины [19].

Носовые кровотечения и кровотечения в полости рта (в связи с прикусом щек и губ или с разрывом уздечки языка),

как правило, случаются в раннем детстве и могут иметь самую разную природу [157, 192]. Наряду с отсутствием выявленной конкретной причины, они могут быть следствием ан-тикоагулянтной терапии или проявлением различных нарушений гемостаза, таких как болезнь Виллебранда, дисфункции тромбоцитов и, реже, гемофилии [175, 192, 194] . A. Fer-nandez-L. et al.(2007), G. Giuffre et al. (2006), B. Gu-naydin et al. (2007) в своих исследованиях показали, что при болезни Виллебранда для купирования таких кровотечений рекомендуется оральное или местное (в виде полоскания рта) применение препаратов ТК индивидуально или в сочетании с десмопрессином или концентратом фактора Виллебранда [146, 175].

Вне зависимости от природы носовых и ротовых кровотечений, разные авторы отмечают повышение уровня фибриноли-тической активности как в плазме крови, так и в слизистой носа больных во время таких кровотечений по сравнению с периодом их отсутствия [146, 175, 192]. Именно этим обосновывается эффективность препаратов ТК при их купировании .

Обоснование применения препаратов ТК в стоматологической хирургии восходит к 1960-м годам, когда было показано, что вероятной причиной кровотечений после удаления зубов является местный фибринолиз в зубных альвеолах. С тех пор проведено множество исследований (Aframian D.J. et al. , 2007; Patatanian E. et al. , 2006) по применению антифибринолитических агентов при удалении зубов или операциях в полости рта у больных болезнью Виллебранда или гемофилией [106, 171, 192].

Уже в начале 1970-х годов было показано, что применение препаратов ТК значительно снижает число кровотечений по сравнению с группой плацебо. Также доказана эффективность местного применения ТК в виде полосканий рта (наряду с пероральным приемом). При этом у больных легкой формой гемофилии при стоматологических операциях не наблюдалось кровотечений даже в отсутствие заместительной терапии. Далее появились сообщения о существенном снижении необходимого числа доз концентрата фактора Виллебранда при применении ТК в виде полосканий рта в сочетании с фибриновым клеем. Наконец, появились протоколы применения препаратов ТК и других антифибринолитиков при стоматологических операциях у больных гемофилией и болезнью Виллебранда [192] . В настоящее время эти протоколы довольно разнообразны, но всегда их основу составляют антифибрино-литические агенты, индивидуально или в сочетании со средствами заместительной терапии или десмопрессином. Очевидно, оральная хирургия еще требует проспективных исследований [106, 171, 192].

Имеются убедительные данные об эффективности применения ТК при обширных хирургических вмешательствах.

Наглядным примером служат различные ортопедические операции [44, 121, 180, 192, 203]. Так, по имеющимся сведениям, при операциях по полному замещению коленного сустава применение ТК в дозах 10 - 15 мг на кг массы тела снижало общую кровопотерю приблизительно на 50%, благодаря чему существенно уменьшалась необходимость в переливании компонентов крови. Например, в систематическом обзоре D.A. Henry et al. (2007) обобщены результаты историй болезни в хирургии [ 44, 108 ] . Результаты мета-анализа сви-

детельстуют о том, что у оперируемых в плановом порядке пациентов Ап и ТК снижают необходимость в трансфузии донорских эритроцитов на 30% и 34% соответственно. По совокупным данным 8 прямых сравнительных исследований Ап и ТК, препараты уменьшают кровопотерю одинаково эффективно. Результаты применения АКК, по данным авторов обзора, свидетельствуют о неэффективности препарата по уменьшению донорских трансфузий.

При операциях по полному замещению тазобедренного сустава введение ТК в тех же дозах непосредственно перед операцией сокращало общую потерю крови примерно на 25% по сравнению с группой плацебо. Ю.Л. Шевченко и соавт. (2008) в проспективном открытом исследовании выявили эффективность ТК как средства уменьшения кровопотери при протезировании коленного сустава. У пациентов, которым непосредственно перед снятием турникета внутривенно вводили ТК (Транексам, ЗАО «Мир-Фарм») в дозе 15 мг/кг, в ближайшем послеоперационном периоде достоверно снизился объем дренажных потерь и расчетная величина общей кровопотери. Осложнений, связанных с применением ТК, не было [41, 114, 132, 192, 198].

Весьма эффективным оказалось применение препаратов ТК при операциях на позвоночнике (артродез позвонков), что доказано трудами F. Shapiro et al. (2007) : существенно снижался объем кровопотери во время операции и, соответственно, потребность в гомологичных трансфузиях цельной крови и эритроцитной массы [128]. Кроме того, имеются сообщения об операциях больным гемофилией разной степени тяжести (Molloy D.O. et al. , 2007; Tengborn L., 2007). При введении ТК с 6-8-часовыми перерывами в течение 7

дней общий объем кровопотери не превышает такового у больных без гемофилии при той же операции и такой же схеме введения ТК [121, 192].

Также имеются публикации РКИ в онкоурологии (Rannikko A. et al., 2004) и онкогематологии (Курмуков И.А., 2009 и др.) [44, 73, 179, 186] . В первом было показано, что двухдневное использование ТК в дозе 6,0 в сутки позволило вдвое снизить кровопотерю при трансуретральной простатэк-томии, не увеличив частоту тромботических осложнений. Во втором было продемонстрировано, что применение ТК приводит к значимому снижению частоты кровотечений, уменьшению потребности в трансфузиях, в том числе трансфузиях тромбоцитов, но не увеличивает частоту тромботических осложнений .

Необходимо подчеркнуть крайне важное значение анти-фибринолитических агентов при операциях на мочевыводящих путях и предстательной железе. Это связано с высоким содержанием в моче почечного плазминоген-активирующего фактора и высокой фибринолитической активностью тканей предстательной железы. Оба обстоятельства создают реальный риск кровотечения при урологической хирургии. Имеются сообщения об эффективном применении антифибринолитиков (в том числе ТК) как дополнительного гемостатического средства при простатэктомии у больных гемофилией и болезнью Виллебранда [111, 192].

Одним из серьезных показаний к применению препаратов ТК в настоящее время являются желудочно-кишечные кровотечения [110, 120, 161, 192] . Оно основывается на высокой локальной активности фибринолитических ферментов в верхней части желудочно-кишечного тракта. Имеются убедитель-

ные статистические данные (Higuchi К. et al., 2007; Leon-tiadis G.I. et al., 2007) по снижению частоты повторных кровотечений и хирургических вмешательств и, что самое главное, смертности при применении препаратов ТК в этих случаях.

Особый случай желудочно-кишечных кровотечений представляет ангиодисплазия кишечника. Ее клиническому проявлению нередко способствует болезнь Виллебранда. Однако, по данным А.P. Vlaar et al. (2007), G.I. Leontiadis et al. (2007), независимо от того, есть она у больного или нет, препараты ТК по этим показаниям являются эффективным поддерживающим средством [103, 136].

Еще одна область применения препаратов ТК - кардиохирургия, в том числе коронарное шунтирование. Недавние публикации сообщают об успешном использовании этих препаратов (наряду с другими антифибринолитиками) при операциях на сердце: помимо обычных преимуществ (сокращения объема потери крови и уменьшения количества доз переливаемых компонентов крови), имеет место уменьшение частоты повторных обследований после операции [116, 122, 148, 163, 164, 165, 168, 173, 183, 187, 188, 196].

T. Sorimachi et al. (2007) доказали, что антифибрино-литики, в том числе препараты ТК, также успешно можно применить и при внутримозговых кровотечениях. Противопоказанием считается предшествующее применение антиагреган-тов, способствующих в этих случаях росту гематомы [17 6].

Препараты ТК эффективно применяются как дополнительное средство при лечении самых различных категорий больных препаратами rFVIIa (рекомбинантного активированного фактора VII свертывания крови). В этих случаях ТК, наряду

с апротинином, добавляется в состав фибринового клея, успешно используемого при оперативных вмешательствах у больных гемофилией с высоким титром ингибитора. На более поздних этапах лечения препараты ТК эффективны как добавка к гБУЫа при различных случаях ингибирования коагуля-ционных факторов и при болезни Гланцманна. Имеются сообщения (ТепдЬогп Ь., 2007) о безопасном и эффективном применении препаратов ТК как добавочного средства при постоянных инфузиях гБУЫа при ингибиторной форме гемофилии А, дефиците фактора XI и врожденном дефиците фактора VII [192] .

Ингибиторы фибринолиза (ТК, ЕАКК) успешно используются внутривенно, орально или местно как для профилактики, так и для лечения самых разнообразных патологических кровотечений. Противопоказанием считается беременность (несмотря на доказанность отсутствия тератогенного действия ТК) и, в еще большей мере, почечные кровотечения и лечение полными дозами КАПК. При нарушении функции почек дозы ТК должны быть снижены. Авторы единодушны также в хорошей оценке переносимости препаратов ТК. При оральном применении могут быть желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея, боли в животе). Скорость внутривенного введения ТК не должна превышать 100 мг в минуту, так как более быстрое введение может вызвать гипотонию и головокружение [122, 136, 176] .

Антифибринолитические препараты приобретают особую значимость в связи с участившимися случаями гемотрансмис-сивных заболеваний, так как снижают потребность в переливании компонентов аллогенной крови. Кроме того, они сни-

жают потребность в концентратах факторов свертывания крови, уменьшая тем самым стоимость лечения.

Нельзя, однако, забывать о том, что в определенных случаях назначать препараты ТК (как и другие средства) следует с предосторожностью. Так, по данным P.P. Ip et al. (2007), у больных лейомиомой матки тромбозы и некрозы (по типу инфаркта и коагуляционные) наблюдались именно в случаях лечения транексамовой кислотой. Впрочем, авторы очень осторожны в конкретных рекомендациях: по их мнению, в подобных случаях следует принимать соответствующие меры в зависимости от течения заболевания. Об отмене препаратов ТК вопрос не ставится [200].

Кроме того, имеются сообщения об усилении дисфункции сосудов головного мозга при ее лечении ТК у подопытных мышей с болезнью Альцгеймера [172]. Еще один опубликованный случай отрицательного действия ТК авторами Т. Mori et al. (2007) - развитие первичного тромбоза печеночных вен вскоре после ее введения при трансплантациях аллогенных гемопоэтических стволовых клеток [14 9]. Более того, имеются данные, доказанные работами W. Fürst et al. (2007), об отрицательном влиянии ТК на формирование фибрина и регенерацию тканей [14 0]. Такие редкие исключения должны, тем не менее, приниматься во внимание.

Таким образом, исходя из вышеуказанного, следует, что применение препаратов транексамовой кислоты целесообразно для профилактики развития кровотечений, в том числе и при различных акушерско-гинекологических клинических ситуациях. Однако в доступной нам литературе мы не нашли работ, посвященных применению транексама для предупреждения патологического кровотечения и развития инфекционно-

воспалительных осложнений при лечении замершей беременности .

* * *

Итак, исходя из представленного обзора литературы, следует, что предупреждение осложнений при хирургическом лечении пациенток с неразвивающейся беременностью является актуальной проблемой, имеющей большое практическое значение и требующей дальнейшего изучения с учетом новых научно-теоретических знаний.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Степанян, Лусине Вардановна

выводы

1. Установлено, что у жительниц Астраханской области за последние 5 лет частота встречаемости неразвивающейся беременности увеличилась в 4 раза. У пациенток с неразвивающейся беременностью чаще встречаются в анамнезе хронические заболевания органов малого таза (62%), заболевания почек и мочевыводящих путей (45%), а также перенесенные во время настоящей беременности острые респираторно-вирусные инфекции (92%).

2. У женщин с неразвивающейся беременностью в сыворотке крови показатели ХИа-зависимого фибринолиза составляют 16,27 + 1,12 мин., АТ-Ш - 139, 7±1, 07%, 1Ь-1£ -2,85±0, 04 пг/мл, 1Ь-6 - 11,34±1,01 пг/мл, ТЫБ-а -8,44 + 0, 64 пг/мл, а в аспирате из полости матки: ХИа-зависимого фибринолиза — 16,39±1,45 мин., АТ-Ш — 142, 14±1, 45%, 1Ъ-1(3 - 10, 39±1, 28 пг/мл, 1Ь-6 - 35,93±0,87 пг/мл, ТЫБ-а - 16,9110,93 пг/мл;

3. Выявлено, что у пациенток с неразвивающейся беременностью показатели системы гемостаза и провоспалитель-ных цитокинов после введения транексама имеют в последующем тенденцию к снижению, в отличие от аналогичных величин у женщин, не получавших данный препарат.

4. Установлено, что у пациенток с неразвивающейся беременностью показатели фибринолитической и противосверты-вающейся систем гемостаза как на местном, так и на системном уровнях превышают аналогичные показатели у беременных в первом триместре гестации в 2 раза; а провоспа-лительных цитокинов — в сыворотке крови превышают в 2-3 раза, в аспирате из полости матки - в 5-7 раз. Это свидетельствует о высоком риске развития кровотечения.

5. Разработанный метод профилактики кровотечения при неразвивающейся беременности способствует нормализации показателей XI 1а-зависимого фибринолиза, АТ-Ш, 1Ь-1(3, 1Ь-6 и ТЫБ-а за кротчайший период, уменьшению объема кро-вопотери в 2 раза и предупреждению коагулопатического кровотечения при хирургическом вмешательстве, а также сокращает сроки пребывания пациенток в стационаре (с 5,6+1,2 койко-дней до 3,7+0,2 койко-дней (р<0,05)).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациенток с неразвивающейся беременностью рекомендуется использование алгоритма, включающего: на первом этапе - формирование групп риска по развитию кровотечения с учетом показателей XI1а-зависимого фибринолиза, антитромбина-111, интерлейкинов 1(3, 6 и фактора некроза опухолей альфа, а на втором этапе - применение разработанного метода профилактики кровотечения с учетом патогенетических механизмов его развития (рис.30).

2 . При обследовании женщин с НБ необходимо исследование показателей XI1а-зависимого фибринолиза, антитром-бина-Ш, интерлейкинов 1(3, 6 и фактора некроза опухолей альфа в сыворотке крови. При значениях, соответствующих патологическим (XI1а-зависимого фибринолиза 16,27+1,12 мин., АТ-Ш - 139,711,07%, 1 (3 - 2,8510,04 пг/мл, 1Ь-6

- 11,34 + 1,01 пг/мл, ТЫГ-сх - 8, 44±0, 64 пг/мл), следует целенаправленно планировать проведение профилактических мероприятий по снижению риска возникновения кровотечения.

3. У пациенток с неразвивающейся беременностью, имеющих высокий риск развития кровотечения, необходимо применять разработанный «Способ снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности»: однократное внутривенное капельное ведение 0,75 г транексама в разведении с 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия за 30-60 минут до инструментального удаления погибшего плодного яйца из полости матки в течение 20-30 минут.

Неразвивающаяся беременность г^

Показатели Х11-а зависимого фибринолиза, АТ-Ш, 1Ь-1(3, 1Ь-б, ТЫГ-а в пределах допус тимых значений в сыворотке крови Г

Показатели КП-а зависимого фибринолиза, АТ-Ш, 1Ь-1(3, 1Ь-б, ТЫГ-а выше допустимых значений в сыворотке крови

Однократное внутривенное капельное введение 0,75 г транексама в разведении с 200 мл 0, 9% раствора хлорида натрия за 30-60 минут до инструментального удаления погибшего плодного яйца из полости матки в течение 20-30 минут.

Рисунок 30. Алгоритм ведения пациенток с неразвивающейся беременностью

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Степанян, Лусине Вардановна, 2012 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрамченко В.В.Медикаментозный аборт / В. В. Абрам-ченко, Е.Н. Гусева. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. - 116 с.

2. Айзеле Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности и Дюфастон (дидрогестерон)/ Б. Айзеле // Consilium Medicum (экстравыпуск). — 2003. — С.3-5.

3. Айламазян Э.К. Невынашивание беременности: этиопа-тогенез, диагностика и лечение / Э.К. Айламазян. — СПб., 2002. - 247 с.

4. Анастасьева В. Г. Морфофункциональные нарушения фе-то-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности (Современные методы диагностики и лечения)/ В.Г. Анастасьева. — Новосибирск: Новосиб. мед. ин-т и др., 1997. - 505 с.

5. Апоптоз в фимбриальном отделе маточных труб и эндометрии при гнойно-воспалительных заболеваниях придатков матки / А.В. Жданов, Д.Ф. Курбанова, М.П. Давыдова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2 003.

Т.135, №2. - С. 173-177.

6. Астафьева О. В. Комплексная оценка функционального состояния беременных при нормальной гестации и невынашивании: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.В. Астафьева. — Краснодар, 2001. — 23 с.

7. Астахова Т.М. Сравнительное изучение консервативных методов искусственного прерывания беременности в первом триместре: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.М. Астахова. - М., 1993. - 26 с.

8. Бараз В. Р. Корреляционно-регрессионный анализ связи показателей коммерческой деятельности с использованием

программы Excel: учеб. пособие / В. Р. Бараз. — Екатеринбург: ГОУ ВПО «УГТУ-УПИ», 2005. - 102 с.

9. Баклаенко Н.Г. Современное состояние охраны репродуктивного здоровья подростков / Н.Г. Баклаенко, JI.B. Гаврилова // Здравоохранение. — 2000. — №7. — С. 26-33.

10. Бапаева Г.Б. Взаимосвязь между прогестероном и цитокинами при привычном невынашивании беременности / Г.Б. Бапаева, Н.М. Мамедалиева // Проблемы репродукции. — 2005. - Т.11, №5. - С. 93-96.

11. Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение / Н.В. Башмакова // Проблемы беременности. — 2000. — №1 . — С. 52-59.

12. Бикмуллина Д.Р. Профилактика интраоперационных коагулопатических кровотечений при гестозе / Д.Р. Бикмуллина, М.С. Зайнулина, Е.С. Вашукова // Журн. акушерства и женских болезней. - 2009. - Т.58, №4. - С. 3-8.

13. Бикмуллина Д. Р. Применение транексамовой кислоты с целью профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении / Д.Р. Бикмуллина, М.С. Зайнулина // Журн. акушерства и женских болезней. — 2009. — Т.58, №5. - С. 97-98.

14. Веселова Н.М. Дифференцированный подход к лечению маточных кровотечений пубертатного периода / Н.М. Веселова / Проблемы репродукции. — 2007. — №3. — С. 25-28.

15. Владимирова Н.Ю. Иммунный статус у женщин с синдромом потери плода вирусной этиологии / Н.Ю. Владимирова, Г.В. Чижова // Материалы 5-го Рос. форума "Мать и дитя". - М.: Авиаиздат, 2003. - С. 43-44.

16. Воронова С.И. Бактериальный вагиноз у беременных / С.И. Воронова // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов - 2000. - №1. - С.50-55.

17. Воскресенский C.JI. Искусственное прерывание беременности во втором триместре / C.JI. Воскресенский, M.JI. Тесакова // Мед. новости. - 2000. - №8. - С. 6-10.

18. Ганина С. А. Патология плодного яйца и внезароды-шевых органов у женщин с генитальной инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.А. Ганина. — Омск, — 2001. -23с.

19. Гемофилия: современный взгляд на старую болезнь / В.А. Люсов, В.Н. Соболева, Е.О. Таратухин, Ю.М. Машукова, B.C. Обруч, Е. В. Манякина // Приложение Consilium Medicum. Хирургия №1. - 2007. - Т.9, №7. - С.11-17.

20. Гинзбург Б. Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования / Б. Г. Гинзбург / Проблемы репродукции.-2000. - №1. - С.57-59.

21. Глуховец Б. И. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей: метод, пособие / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. - СПб., 1999. - 96 с.

22. Гуляева Л.С. Методы прерывания беременности в ранние и поздние сроки: метод, рекомендации / Л.С. Гуляева. - Минск, 2006. - 14 с.

23. Гурьянов В. А. Современная многокомпонентная сбалансированная анестезия: оптимизация оценки операционно-анестезиологического риска, предоперационной подготовки и компонента аналгезии: дис. ... д-ра мед. наук / В.А. Гурьянов. - М., 2003. - 344 с.

24. Демидова Е.М. Патогенез привычного выкидыша: ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.М. Демидова. - М., 1993. - 36 с.

25. Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и клинико-иммунологические факторы: руководство / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, Р.И. Озерова.

- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 144 с.

26. Доброхотова Ю.Э. Инфекционно-иммунологические аспекты неразвивающейся беременности: возможности цитоки-нотерапии в программе реабилитации в раннем послеабортном периоде (обзор литературы) / Ю.Э. Доброхотова, Г. Т. Сухих, Р.И. Озерова // Проблемы репродукции. - 2006. - №1.

- С. 15-19.

27. Зайнулина М.С. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности / М.С. Зайнулина, Д. Р. Бикмуллина, Е.А. Корнюшина // Журн. акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. 59, №1. - С. 18-30.

28. Занько С.Н. Прерывание первой беременности в структуре всех абортов населения России / С.Н. Занько, С.Д. Шилова // Охрана материнства и детства. - 2007.

Т.9, №1. - С. 60-62.

29. Зарубина E.H. Влияние урогенитального хламидиоза на течение и исход беременности и родов / E.H. Зарубина, E.H. Фомичева // Тез. докл. Симп. «Новое в урологии, анд-рологии, дерматовенерологии: наука и практика». — М.; Саратов: СГМУ, 1996. - С. 11-12.

30. Илизарова H.A. Привычное невынашивание беременности: патоморфологический анализ эндометрия, клинические

особенности и обоснование стратегии терапии (14.09.2009)/ Н.А. Илизарова //DiBase.ru. URL:

http://dibase.ru/article/14 092009_ilizarovana/8

31. Иммунологический HLA -статус y женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар) / Серова Л.Д., Манишкина Т.В. и со-авт.: метод, рекомендации №98/195. - M., 1998. - 11с.

32. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующей урогенитальной хламидийной инфекции / А. В. Мещерякова, Е.М. Демидова, Т.А. Старостина и др. // Акушерство и гинекология. - 2001. - №3. - С. 22-23.

33. Карпов А. Б. Амбулаторный аборт / А. Б. Карпов, Е.А. Ланцеа, М.В. Сазонов // Материалы III Рос. Науч. форума «Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и пери-натологии». — М., 2001. — 84с.

34. Качалина Т. С. Гиперандрогения и невынашивание беременности / Т.С. Качалина // Рос. вестн. акушера-гинеколога - 2004. - №3. - С. 61-64.

35. Кеттинг Э. Контрацепция в Нидерландах: низкий уровень абортов объясним / Э. Кеттинг, А.П. Виссер // Планирование семьи. — 1996. — №4. — С. 31 -37.

36. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности / Н.М. Подзолкова, В.Г. Истратов, Т.В. Золотухина, Б. Б. Мукова, М.Ю. Кириллов, В.В. Кузнецов, М.С. Соколова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003. - №2. - С. 40-44.

37. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазмен-ные заболевания гениталий: руководство для врача / В. И. Козлова, А.Ф. Пухнер. - М.: ИИД «Филин», 1997.- 536 с.

38. Комплексное морфологическое изучение роли инфекционных процессов в этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности / Н.М. Подзолкова, Т.Г. Бархина, А.Р. Казачков и др. // Материалы 5-го Рос. форума "Мать и дитя".

- М.: Меди-Экспо, 2003. - С. 171.

39. Корнюшина Е.А. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с тромбо-филией и невынашиванием / Е.А. Корнюшина, М.С. Зайнулина // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2009. — №4. - С.71-78.

40. Корхов В. В. Простагландины в акушерстве / В.В. Корхов, М.Н. Мац // Акушерство и гинекология - 1994. №1. - С. 6-8.

41. Кровосберегающий эффект транексамовой кислоты при протезировании коленного сустава / Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин и др. // Общая реаниматология.

2 008. - Вып.4, №6. - С. 21-25.

42. Кулаков В. И. Индуцированный аборт и особенности репродуктивного поведения женщины / В.И. Кулаков, В.М. Вихляева, Е.И. Николаева // Планирование семьи. - 1998. -№1 . - С. 4-8.

43. Кулаков В.И. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / В. И. Кулаков, В.Н. Прилепская. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. -1056 с.

44. Курмуков И.А. Антифибринолитики — вспомогательные препараты профилактики и лечения кровотечений в онкологии / И. А. Курмуков // Журн. «Практическая медицина - реферат». Разд. «Клиническая онкогематология». - 2009. — №1.

- С. 59-61.

45. Макацария А.Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированнного внутрисосудистого свертывания крови / А.Д. Макацария, А.Л. Мищенко // Акушерство и гинекология. - 1997. - №1. - С.38-41.

46. Макацария А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфо-липидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. - М.: Триада-Х, 2002. - 80 с.

47. Макацария А. Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике: Моногр. / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе.

- М.: Russo, 2001. - 703 с.

48. Мальгина Г. Б. Патогенез, профилактика и коррекция перинатальных осложнений при психоэмоциональном стрессе в период беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г.Б. Мальгина. - СПб., 2003. - 21 с.

49. Маркелова Е.В. Значение цитокинов плаценты в нормальном течении беременности и родов / Е.В. Маркелова, О. В. Недобыльский, Ю.П. Недобыльский // Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии. — 2004. - Т.З, №1. -С. 299 -302.

50. Медикаментозные возможности подготовки организма женщин к искусственному прерыванию беременности / А.Л. Володин, М.И. Жиленко, A.B. Александрова, И.Е. Шульц и др. // Гинекология. - 2004. - Т.6, №6. - С. 15-20.

51. Медико-консультативная помощь при искусственном аборте / В.И. Кулаков, Е.М. Вихляева, И.С. Савельева и др. - М.: Гэотар-Медиа, 2005. - 114 с.

52. Медицинские и социальные аспекты репродуктивного здоровья подростков: Материалы гор. конф. - Минск, 1999.

- 81 с.

53. Мещерякова A.B. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.B. Мещерякова. - М., 2000. -19 с.

54. Милованов А. П. Патология системы мать-плацента-плод / А.П. Милованов. - M.: Медицина, 1999. - 448 с.

55. Некоторые особенности несостоявшегося аборта у женщин с неотягощенным гинекологическим анамнезом / Л.Н. Гараева, A.JI. Фролов, С.Ф. Тайчинова, C.B. Щекин, K.P. Бондаренко, А. Р. Мавзютов // Материалы Междунар. конгр. «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006. - С. 231-232.

56. Неразвивающаяся беременность: учебно-метод. пособие / сост. Ю.Э. Доброхотова, Т.Н. Савченко; ред. О.В. Макарова. - М.: РГМУ, 2008. - С. 5-10.

57. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность / А.П. Никонов, O.P. Асцатурова // Акушерство и гинекология. - 1997. - №1. - С. 11-14.

58 . Обоснование возможности применения аналога мифе-пристона (отечественного антигестагена) для прерывания беременности у подростков / И.К. Богатова, Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, С. С. Горбуля // Акушерство и гинекология. - 2001. - №2. - С. 14-17.

59. Овсянникова Т. В. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности / Т.В. Овсянникова, И.С. Сидорова, О.С. Данилова // Гинекология. 2004. - Т.б, №2. - С. 73-76.

60. Оптимизация патогенетической терапии у женщин с привычными потерями беременности I триместра с учетом им-муноморфологических особенностей эндометрия / В.В. Гнипо-

ва, В.М. Сидельникова, A.A. Агаджанова и др. // Материалы 5-го Рос. форума "Мать и дитя". - М.: Авиаиздат, 2003. -С. 51-52.

61. Опыт применения транексамовой кислоты при некоторых видах акушерских кровотечений / С.И. Жук, С.Б. Чечуга, Т.В. Пехньо, Н.В. Пехньо // Ж1ночий л1кар. - 2008. -№6. - С. 22-25.

62 . Осложнения при аборте: Руководство по техническим управленческим аспектам предупреждения и лечения. - Женева: ВОЗ, 1995. - 183 с.

63. Охрана здоровья матери и ребенка. Материалы 4-го Рос. науч. форума. - М.: Авиаиздат, 2002. - 528 с.

64. Оценка цитокинового профиля при физиологической и патологически протекающей беременности / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева и др. // Журн. «Цитокины и воспаление». 2007. - №1. - С. 3-8.

65. Паттерсон Р. Аллергические болезни: диагностика и лечение / Р. Паттерсон, JI.K. Грэммер, П.А. Гринбер-гер; пер. с англ., под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина (гл. ред.), чл.-кор. РАМН И. С. Гущина (отв. ред.). —

М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000. - 768 с.

66. Перечень лекарственных средств для оказания медицинской помощи в условиях стационара (стационарный формуляр) . URL: http://www.rspor.ru/mods/formular/Perechen_ stac_formular.pdf

67. Пестрикова Т.Ю. Невынашивание беременности: самопроизвольный аборт, преждевременные роды, неразвивающаяся беременность. Ведение беременности и родов высокого риска / Т.Ю. Пестрикова. - М.: Релакс, 1994. - 288 с.

68. Пономарева И. В. Нарушения в системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем антифосфолипидных антител / И. В. Пономарева, Ж. А. Городничева, J1. В. Ванько и др. // Акушерство и гинекология. - 1999. - №3. - С. 2023 .

69. Прерывание беременности в поздние сроки: методики и исходы / Т.Н. Колгушкина, В.И. Близнюк, М.А. Шкроб, В.А. Шостак // Мед. новости. - 2000. - №1. - С. 63-64.

70. Профилактика активации синдрома системной воспалительной реакции при абдоминальном родоразрешении беременных с гестозом / A.B. Пырегов, В. А. Гурьянов, JI.B. Кречетова, Н. К. Тетруашвили // Проблемы репродукции. 2006. - №6. - С. 108-110.

71. Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзинский, В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 200 с.

72. Репродуктивная эндокринология: 2 т. Т. 2: пер. с англ. / Под ред. C.C.K. Йена, Р.Б. Джаффе. - М.: Медицина, 1998. - 432 с.

73. РКИ транексамовой кислоты, зарегистрированные на сайте Национального института здоровья США. URL:

http://clinicaltrials.gov/ct2/results ?intr=TRANEXAMIC +ACID

74. Рогожина И.Е. Особенности структурно-функциональных механизмов иммунитета и системы гемостаза при неразвивающейся беременности / И.Е. Рогожина // Фун-дам. исслед. - 2011. - №10. - С. 375-379.

75. Салов И.А. Гемостазиологические нарушения при не-развившейся беременности / И.А. Салов, Д.И. Маринушкин // Пробл. беременности. - 2000. - №1. - С. 21-26.

76. Салов И. А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.А. Салов. - М., 1998. - 41 с.

77. Самородинова Л.А. Невынашивание беременности: иммунологические и гормональные аспекты / Л.А. Самородинова, Т.Л. Кормакова // Журн. акушерства и жен. болезней. -2002. - Т.51, Вып.2. - С. 28-32.

78. Серов В.Н. Руководство по практическому акушерству / В.Н. Серов, А. Н. Стрижаков, С.А. Маркин. - М.: МИА, 1997. - 435 с.

79. Серова О.Ф. Гормональные препараты в программе прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности / О.Ф. Серова // Consilium Medicum, экстравыпуск. - 2002. - С. 11-12.

80. Серова О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин / О.Ф. Серова, А.П. Милованов // Акушерство и гинекология. - 2001. - №1. - С. 19-23.

81. Серова О.Ф. Стресс и подростковая беременность / О.Ф. Серова // Рус. мед. журн. - 2005. - Т.113, №15. - С. 984-986.

82. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности: цикл клинических лекций / В.М. Сидельникова. - М.: Триада-Х, 2000. - 136 с.

83. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. - М.: Триада-Х, 2005. - 308 с.

84. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: Рук. для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г. Т. Сухих.- М.: ООО «Мед. информац. агентство», 2010. - 536 с.

85. Сидельникова В.M. Современные принципы терапии кровотечений в первом и втором триместрах беременности / В. M. Сидельникова // Журн. акушерства и жен. болезней. -2007. - Т.56, Вып.2. - С. 46-49.

86. Сирадзе Э.А. Современные методы прерывания беременности во 2 триместре / Э.А. Сирадзе, U.C. Логутова, Т.Н. Мельник // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2005. — №6 . - С. 18-21 .

87. Слепцова С.И. Факторы риска и причины невынашивания беременности / С.И. Слепцова // Акушерство и гинекология. - 1991. - №4. - С. 20-23.

88. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности / Т.А. Старостина, Е.А. Демидова, А. С. Анкирская и др. / Акушерство и гинекология. - 2002. - №5. - С. 5 9-61.

89. Старостина Т.А. Методы прерывания беременности / Т.А. Старостина, Н.И. Розмахина, И.Г. Торганова // Мед. науч. Internet журнал "MedWeb". - 2002. - №6. С. 1-6.

90. Стрижаков А.Н. Система обследования и лечения беременных с нарушениями микроценоза родовых путей, инфекциями, передаваемыми половым путем, и восходящим инфицированием плода / А.Н. Стрижаков, O.P. Баев, П.В. Буданов // Акушерство и гинекология. 2003 . - №1. - С. 47-52.

91. Сухих Г. Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. - М. : РАМН, 2003. - 400с.

92. Терапевтические методы прерывания беременности: доклад научной группы. - Женева: ВОЗ, 1999. — 143 с.

93. Тетруашвили Н.К. Оценка эффективности Транексама® при начавшемся выкидыше / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидель-

никова // Журн. «Вопросы гинекологии, акушерства и пери-натологии». - 2006. - Т.5, №4, - С. 81-83.

94. Тетруашвили Н.К. Современные принципы терапии кровотечений в первом и во втором триместрах беременности

/ Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова // Журн. акушерства

»

и жен. болезней. - 2007. - Т.56, №2. - С. 84-90.

95. Тихомиров A.JI. Привычное невынашивание беременности / A.JI. Тихомиров, Д.М. Лубнин // Практ. врач. - 2004.

- №3. - С. 10-21.

96. Уварова Е.В. Клиническое значение применения препарата Транексам для остановки маточного кровотечения в пубертатном периоде / Е.В. Уварова, И.М. Лободина, Н.М. Веселова // Репрод. здоровье детей и подростков. - 2008.

- №1. - С. 8-13.

97. Фролова Е.В. Медико-социальные аспекты абортов в поздние сроки беременности / Е.В. Фролова // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2002. - №2. - С. 2933 .

98. Хабарова М.В. Особенности терапии бактериального вагиноза у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности I триместра, автореф. дис. . . . канд. мед. наук / М.В. Хабарова. - М., 2002. - 16 с.

99. Хроническая боль как результат хирургического вмешательства: состояние проблемы, способы ее решения (аналит. обзор) / A.M. Овечкин, Ю.В. Гагарина, Д.В. Морозов, И.П. Жарков // Анестезиология и реаниматология. 2002. - №4. - С. 34-38.

100. Шилова С.Д. Итоги работы акушерско-гинекологической службы Республики Беларусь за 2 00 6 год /

С.Д. Шилова // Охрана материнства и детства. - 2007. Т.9, №1. - С. 9-18.

101. Юдаева JI.C. Профилактика и коррекция тромбоге-моррагических осложнений во время беременности и при кесаревом сечении у больных с врожденными заболеваниями соединительной ткани / J1. С. Юдаева, А. Д. Макацария // Акушерство и гинекология. - 2006. - №6. - С. 20-24.

102. Яглов В. В. Маточные кровотечения и гемостаз / В.В. Яглов // Репрод. здоровье женщины. - 2007. - Т.9, №6. - С. 54-58.

103. A neonatal presentation of factor V deficiency: a case report / A. Chingale, M. Eisenhut, A. Gadiraju et al. // BMC Pediatr. - 2007. - Vol.21, №7. - P. 8.

104. A patient with repeated, life-threatening gastro-intestinal haemorrhages treated by means of medication, open surgery, endoscopic surgery, intervention radiology and conservative method / A.P. Vlaar, E.J. van Soest, M. Levi et al. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2007.

- Vol.151, №25. - P. 1412-1417.

105. A randomized, multicenter trial of safety and efficacy of the NovaSure® System in the treatment of me-norrhagia / J. Cooper, R. Gimpleson, P. Laberge, D, Galen et al. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparoscop. - 2002.

- Vol.9, №4. - P. 418-428.

106. Aframian D.J. Management of dental patients taking common hemostasis-altering medications / D.J. Aframian, R.V. Lalla, D.E. Peterson // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2007. - Vol.103, S.45.

- P. 1-11.

107 . Anticardiolipin and anti-beta-2-glycoprotein I antibodies / I. Marai, A. Tincani, G. Balestrieri, Y. Shoenfeld // Autoimmunity. - 2005. - Vol.38, №1. - P. 3338 .

108. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Update // D.A. Henry, A.J. Moxey, P.A. Carless et. al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. - 4: CD001886.

109. Antiphospholipid antibodies and pregnancy / M. Kdous, R. Hachicha, R. Lombroso, G. Gallardo // Tunis Med. - 2005. - Vol.83, №1. - P. 1-5.

110. Are gastroprotective drugs useful for gastric ulcer healing: re-evaluation using current ICH E9 guidelines / K. Higuchi, T. Watanabe, T. Tanigawa et al. // Inflammopharmacology. - 2007. - Vol.15, №1. - P. 18-21.

111. Astedt B. Tranexamic acid: a potent inhibitor of fibrinolysis / B. Astedt, B.L. Sheppard, H. Soma. - ADIS International: Osaka, 1991. - 30 p.

112. Ault K.A. Tumor necrosis factor-a response to infection with Chlamydia trachomatis in human fallopian tube organ culture / K.A. Ault, O.W. Taulik et al. // Am. J. Obstet. Gynec. - 1996. - №175. - P. 1242-1245.

113. Baines M.G. Decidual infiltration and activation of macrophages leads to early embryo loss / M.G. Baines, A.J. Duclos et al. / Am. J. Reprod. Immunol. - 1997. -Vol.37, №6. - P. 471-477.

114. Bechstein W.O. Local and systemic hemostasis in surgery / W.O. Bechstein, C. Strey // Chirurg. - 2007. -Vol.78, №2. - PP. 95-96, 98-100.

115. Beer A.E. Reproductive medicine program Finch University of Healf Science / A.E. Beer, J.Y.H. Kwak. -Chicago Medical School. - 2000. - 96 p.

116. Brown J.R. Meta-analysis comparing the effectiveness and adverse outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery / J.R. Brown, N.J. Birkmeyer, G.T. O'Connor // Circulation. - 2007. - Vol.115, №22. - P. 27902792 .

117. Carp H. Cytokines in recurrent miscarriage / H. Carp // Lupus. - 2004. - Vol.13, №9. - P. 630-634.

118. Chronomomal anomalies in abnormal human pregnancies / B. Brajenovic-Milic, 0. Petrovic, M. Krasevic et al. // Fetal. Diagn. Ther. - 1998. - Vol.13, №3. - P. 187-191.

119. Clark A.L. Pregnancy complicated by the anti-phospholipid syndrome: outcomes with intravenous immunoglobulin therapy / A.L. Clark, D.W. Branch et al. // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol.93. - P. 437-441.

120. Clinical practice .and evidence in endoscopic treatment of bleeding peptic gastroduodenal ulcer / S. Adamsen, J. Bendix, F. Kallehave et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 42, №3. - P. 318-323.

121. Comparison of topical fibrin spray and tranexam-ic acid on blood loss after total knee replacement: a prospective, randomised controlled trial / D.O. Molloy, H. A. Archbold, L. Ogonda et al. // J. Bone Joint. Surg. Br. - 2007. - Vol.89, № 3. - P.306-309.

122. Comparison of aminocaproic acid and Tranexamic acid in adult cardiac surgery / S. Chauhan, P. Gharde, A.

Bisoi et al. // Ann. Card. Anaesth. - 2004. - Vol.7, №1 .

- P. 40-43.

123. Control of natural killer (NK) cells functions by CD4+CD25+ regulatory T cells / N. Ralainirina, A. Poli, T. Michel et al. // J. Leukoc.Biol. - 2007. - Vol.81, №1. - P. 144-153.

124. Coulam C.B. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: Analysis of results from clinical trials / C.B. Coulam, M. Stephenson et al. // Amer. J. Reprod. Immunol.

- 1996. - Vol.35. - P. 352-359.

125. Depletion of CD8+ cells abolishes the pregnancy protective effect of progesterone substitution with dy-drogesterone in mice by altering the Thl/Th2 cytokine profile / S.M. Blois, R. Joachim, J. Kandil et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol.172, №10. - P. 5893-5901.

126. Delves P.J. The immune system / P.J. Delves et al. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.343. - P. 37-49.

127. Diagnosis and treatment of menorrhagia / R. Hurskainen, S. Grenman, I. Komi et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2007. - Vol.86, №6. - P. 749-757.

128. Differences in number and activity of peripheral natural killer cells in primary versus secondary recurrent miscarriage / K. Shakhar, S. Ben-Eliyahu, R. Loewen-thal, E. Rosenne, H. Carp // Fertil. Steril. - 2003. -Vol.80. - P. 368-375.

129. Duangrat C. Spectrofluorimetric determination of tranexamic acid in hydrogel patch formulations by deriva-tization with naphthalene-2,3-dicarboxaldehyde/cyanide / C. Duangrat, K. Wongsri, Y. Pongpaibul // J. Cosmet. Sci.

- 2007. - Vol.58, №3. - P. 215-227.

130. Duckitt K. Medical management of perimenopausal menorrhagia: an evidence-based approach / K. Duckitt // Menopause Int. - 2007. - Vol.13, №1. - P. 14-18.

131. Eblen A. C. Alterations in humoral immune responses associated with recurrent pregnancy loss Fertil Steril / A. C. Eblen et al. // Am. J. Reprod. Imm. - 2000, Feb. - Vol.73, №2. - P. 305-313.

132. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and metaanalysis / I.Q. Molenaar, N. Warnaar, H. Groen et al. // Am. J. Transplant. - 2007. - Vol.7, №1. - P. 185-194.

133. El-Aroud K.A. Spectrophotometric and spectroflu-orimetric methods for the determination of tranexamic acid in pharmaceutical formulation / K.A. El-Aroud, A.M. Abushoffa, H.E. Abdellatef // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2007. - Vol.55, №3. - P. 364-367.

134. El-Zibdeh M.Y. Randomized study comparing the efficacy of reducing spontaneous abortion following treatment with a dydrogesterone and human chorionic gonadotrophs (hCG) / M.Y. El-Zibdeh // Fertil. Steril. -1998. - Vol.70. - P. 77-78.

135. El-Zibdeh M.J. Solvey Farmaceutical Sympoz / M.J. El-Zibdeh // Synergy Med. Education. - 2002. - P. 810 .

136. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy / G.E. Lash, B. Schiessl, M. Kirkley et al. // J. Leukoc. Biol. -2006. - Vol.80. - P.572-580.

137. Fautz Z.S. Physiological function of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological ac-

tion / Z.S. Fautz et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 42. - P. 71-75.

138. Fisher S.J. Human cytotrophoblast invasion / S.J. Fisher, С. A. Damsky // Semin. Cell Biol. - 2003. -Vol.4. - P. 183-189.

139. Fernandez H. Dysfunctionnal uterin bleedings / H. Fernandez, A. Gervaise // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). - 2007. - Jun 13. [Epub ahead of print].

140. Furst W. Comparison of structure, strength and cytocompatibility of a fibrin matrix supplemented either with tranexamic acid or aprotinin / W. Furst, A. Baner-jee, H. Redi // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater.

- 2007. - Vol.82, №1. - P. 109- 114.

141. Galli M. Antiphospholipid syndrome: clinical and diagnostic utility of laboratory tests / M. Galli, T. Barbui // Semin. Thromb. Hemost. - 2005. - Vol.1, №31. -P. 17-24.

142. Gallus A.S. Management options for thrombophilias / A.S. Gallus // Semin. Thromb. Hemost. - 2005. -Vol.1, №31. - P. 118-126.

143. Greaves M. Approach to the diagnosis and management of mild bleeding disorders / M. Greaves, H.G. Watson // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol.5, Suppl. 1. - P. 167-174.

144. Greenwold N. Получение ворсин хориона под УЗИ контролем с целью улучшения цитогенетической диагностики несостоявшейся беременности в раннем сроке / N. Greenwold, Е. Jauniaux // Журн. «Проблемы репродукции №4»

- Human Reproduction. - 2002. - №2. - P. 452-457.

145. Greer I.A. Thrombophilia: implications for pregnancy outcome / I.A.Greer // Thromb Res. - 2003. Vol.109, №2-3. - P.73-81.

146. Gunaydm B. Recombinant activated factor VII and epsilon ammocaproic acid treatment of a patient with Glanzmann's thrombasthenia for nasal polipectomy / B. Gunaydm, Z. Ozkose, S. Pezek // J. Anesth. - 2007. Vol.21, №1. - P. 106-107.

147. Gynaecological and obstetric management of women with inherited bleeding disorders / C. Demers, C. Derzko, M. David et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2006. -Vol.95, №1. - P. 75-87.

148. Hanif M. Does the use of topical tranexamic acid m cardiac surgery reduce the incidence of post-operative mediastinal bleeding? / M. Hanif, S.M. Nourei, J. Dunning // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2004. - Vol.3, №4. - P. 603-605.

149. Hepatic veno-occlusive disease after tranexamic acid administration m patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / T. Mori, Y. Aisa, T. Shimizu et al. // Am. J. Hematol. - 2007. - Vol.82, № 9. - P.838-839.

150. Heuer J.G. Adoptive transfer of m vitro-stimulated CD4+CD25+ regulatory T cells increases bacterial clearance and improves survival m polymicrobial sepsis / J.G. Heuer, T. Zhang, J. Zhao // J.Immunol.-2005. - Vol.174. - P. 7141-7146.

151. Hill J.A. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure / J.A. Hill, B.C. Choi // J. Reprod. Fert. Suppl. - 2000. - Vol.55. - P. 91-97.

152. Home A.W. Recurrent miscarriage / A.W. Home, C.I. Alexander // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. -2005, Apr. - Vol.31, №2. - P. 103-107.

153. Hviid U.R. New insights into the etiology and pathogenesis of preeclampsia / U.R. Hviid, T.V. Hviid // Ugeskr. Iaeger. - 2000. - Vol.162. - P. 6057-6061.

154. Hypercoagulable thrombophilic defects and hyper-homoceysteinemia in patients with recurrent pregnancy loss / A. Raziel, Y. Romberg, S. Friedler, M. Schachter, В.A. Sela, El.R. Ron // Am.J.Reprod.Immunol. - 2008, Feb. - Vol.45, №2. - P. 65-71.

155. Intravenous tranexamic acid use in myomectomy: A prospective randomized double-blind placebo controlled study / G.S. Caglar, Y. Tasci, F. Kayikcioglu et al . // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2007. - May 10; [Epub ahead of print].

156. Interleukins and pregnancy: a disputed reality / J. Gonzales Moreno, F.J. Hernandez Mora, R. Vargas Rodri-quez et al. // Ginekol. Pol. - 2003. Vol.10, №7 4. - P. 1343-1347.

157. IVIG in APS pregnancy / G. Triolo, A. Ferrante, A. Accardo-Palumbo, F. Ciccia et al. // Lupus. — 2004. — Vol.13, №9. - P. 731 -735.

158. Kouides P.A. Menorrhagia associated with laboratory abnormalities of hemostasis: epidemiological, diagnostic and therapeutic aspects / P.A. Kouides, R.A. Kadir // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol.5, Suppl. 1. - P. 175-182.

159. Laird S.M. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage / S.M. Laird,

E.M. Tuckerman, B. A. Cork // Hum. Reprod. - 2003. -Vol.9. - P. 163-174.

160. Lanier L.L. NK cell recognition / L.L. Lanier // Annu. Rev. Immunol. - 2005. - Vol.23. - P. 225-274.

161. Leontiadis G.I. Pharmacologic Treatment of peptic ulcer bleeding / G.I. Leontiadis, C.W. Howden // Curr. Treat. Options Gastroenterol. - 2007. - Vol.10, №2.

- P. 134-142.

162. Levy J.H. Anti-mf lammatory strategies and hemostatic agents: old drugs, new ideas / J.H. Levy // He-matol. Oncol. Clin. North. Am. - 2007. - Vol.21, №1. - P. 89-101.

163. Maddali M.M. Tranexamic acid and primary coronary artery bypass surgery: a prospective study / M.M. Maddali, M.C. Rajakumar // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann.

- 2007. - Vol.15, №4. - P. 313-319.

164. Mehr-Aem A. Does Tranexamic acid reduce blood loss m off-pump coronary artery bypass? / A. Mehr-Aem, M. Sadeghi, M. Madani-Civi // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2007. - Vol.15, №4. - P. 285-289.

165. Mehr-Aem A. Effects of Tranexamic acid and autotransfusion m coronary artery bypass / A. Mehr-Aem, S. Davoodi, M. Madani-Civi // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2007. - Vol.15, №1. - P. 49-53.

166. Milsom I. The levonorgestrel-releasmg intrauterine system as an alternative to hysterectomy m peri-menopausal women / I. Milsom // Contraception. - 2007. -Vol.75, Suppl. 5 - P. 152-154.

167. Monocyte-derived human macrophages mediate anergy m allogeneic T cells induce regulatory T cells /

S. Hoves, S.W. Krause, C. Schutz et al. // J. Immunol. -

2006. - Vol.17 7. - P. 2691-2698.

168. Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery / D.T. Mangano, Y. Miao, A. Vuylsteke et al. // JAMA. -

2007. - Vol.297, № 5. - P. 471-479.

169. Nath S. Преимущества и риски фармакологических препаратов, используемых для лечения меноррагий / S. Nath, S. Bhattacharya // Отделение акушерства и гинекологии. Клиника Материнства Абердина, Абердин, Англия, 2006. - 37 р.

170. O'Riordan M.N. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy / M.N.01Riordan, J.R. Higgins // 11 Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol.17, №3. - P. 385-396.

171. Patatanian E. Hemostatic mouthwashes in anticoa-gulated patients undergoing dental extraction / E. Patatanian, S.E. Fúgate // Ann. Pharmacother. - 2006. Vol.40, №12. - P. 2205-2210.

172. Paul J. Fibrin deposition accelerates neurovascular damage and neuroinflammation in mouse models of Alzheimer's disease / J. Paul, S. Strickland, J.P. Melchor // J. Exp. Med. - 2007. - Vol.204, №8. - P. 19992008 .

173. Perioperative management of four anaemic female Jehovah's Witnesses undergoing urgent complex cardiac surgery / V. Casati, A. D'Angelo, L. Barbato et al. // Br. J. Anaesth. - 2007. - Vol.99, №3. - P. 349-352.

174. Phenotypic characterization of regulatory T-cells in the human deciduas / J. Heikkinen, M. Mottonen,

A. Alanen, 0. Lassila // Clin.Exp.Immunol. - 2004. Vol.36. - P.373-378.

175. Platelet-rich plasma treatment and hemostasis m patients with hemorrhagic risk / G. Giuffre, G. Caputo, S. Misso et al. // Minerva Stomatol. - 2006. - Vol.55, №11-12. - P. 599-609.

176. Predictors of hematoma enlargement m patients with intracerebral hemorrhage treated with rapid administration of antifibrinolytic agents and strict blood pressure control / T. Sorimachi, Y. Fujn, K. Morita et al. // J. Neurosurg. - 2007. - Vol.106, №2. - P. 250-254.

177. Preventive treatment of intrauterine device-induced menstrual blood loss with tranexamic acid m Chinese women / X. Lin, E.S. Gao, D. Li et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2007. - Vol.86, №9. - P. 11261129 .

178. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Thl cytokine production to trophoblast m women with recurrent pregnancy loss / B.C. Choi, K. Polgar, L. Xiao et al. // Hum. Reprod. - 2000. - Vol.15. - P. 46-59.

179. Rannikko A. Tranexamic acid m control of primary hemorrhage during transurethral prostatectomy / A. Rannikko, A. Petas, K. Taan // Urology. - 2004. Vol.64. - P. 955-958.

180. Recombinant activated factor VII for hemostatic cover of orthopedic interventions m a girl with thrombocytopenia with absent radii syndrome / A. Coppola, C.D. Simone, N.M. Palmieri et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2007. - Vol. 18, №2. - P. 199-201.

181. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus / R. Varuna, R. Aluvihare, M. Kallikourdis, A. G. Be t z // Nat. Immunol. - 2004. - Vol.5. - P. 266 -271.

182. Ronin-Walknowska E. Immunological aspects of premature termination of pregnancies / E. Ronm-Walknowska, 0. Sipak-Szmigiel // Med. Wieku Rozwoj. — 2003. - Vol. 7, №3. (Suppl. 1). - P. 65-78.

183. Royston D. Aprotinin: friend or foe? A review of recent medical literature / D. Royston, N. van Haaften, P. De Vooght // Eur. J. Anaesthesiol. - 2007. - Vol.24, №1. - P. 6-14.

184. Sato T. Role of systemic and local IGF-I m the effect of estrogen on growth and epitelial proliferation of uterus / T. Sato, G. Wang, M.P. Hardy // Endocrinol. -2002. - Vol.142. - P. 2670-2673.

185. Seceres-Barto J. Solvey Farmaceutical Sympoz / J. Seceres-Barto // Synergy Med. Education. - 2002. - P. 4-7 .

186. Shapiro F. Tranexamic acid diminishes intraoperative blood loss and transfusion m spinal fusions for duchenne muscular dystrophy scoliosis / F. Shapiro, D. Zurakowski, N. Sethna // Spine. - 2007. - Vol.32, №20. -P. 2278-2283.

187. Small flexible drains after cardiac surgery. Efficacy and safety of a new system / M.I. Nassar, R. Martinez, R. Liana et al . // Cir. Esp. - 2007. - Vol.81, №1. - P. 2 8-30.

188. Sodha N.R. Is there still a role for aprotinin in cardiac surgery? / N.R. Sodha, M. Boodhwani, F.W. Sellke // Drug. Saf. - 2007. - Vol.30, №9. - P. 731-740.

189. Soluble thrombomodulin levels among women with a history of recurrent pregnancy loss, with or without an-tiphospholipid antibodies / G.F. De Larranaga, G. Remon-dino, B.S. Alonso, L. Voto // Blood Coagul. Fibrinolysis.

- 2005, - Vol. 16, №1. - P. 31-35.

190. Srinil S. Treatment of idiopathic menorrhagia with tranexamic acid / S. Srinil, U. Jaisamrarn // Med. Assoc. Thai. - 2005. - Vol.88, Suppl.2. - P. 1-6.

191. Stephenson M.D. Цитогенетический анализ аборту-сов у пар с привычным невынашиванием: исследование случай

- контроль / M.D. Stephenson, К.A. Awartanil, W.P. Robinson // Журн. «Проблемы репродукции №4» - Human Reproduction. - 2002. - №2. - P. 446-451.

192. Tengborn L. Fibrinolytic inhibitors in the management of bleeding disorders / L. Tengborn // Treatment of Hemophilia. - 2007. - №42. - P. 15.

193. The origin of a-fetoprotein in first-trimester anebryonic pregnancies / E. Jauniaux, B. Gulbis, D. Jur-kovic, P. Gavriil, S. Campbell // Am. J. Obstet.Gynecol.

- 1995. - Vol.173. - P. 1749-1753.

194. Therapeutic action of tranexamic acid in hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT): regulation of ALK-l/endoglin pathway in endothelial cells / A. Fernan-dez-L., E.M. Garrido-Martin, F. Sanz-Rodriguez et al. // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol.97, №2. - P. 254-262.

195. The role of T-helper cytokines m human reproduction / K.J. Lim, 0. A. Odukova, R.A. Ajjan, T.C. Li, A.P. Weetman // Fertil.Steril. - 2000 - Vol.73. - P. 136-142.

196. Thiagarajamurthy S. Does prophylactic tranexamic acid safely reduce bleeding without increasing thrombotic complications m patients undergoing cardiac surgery? / S. Thiagarajamurthy, A. Levine, J. Dunning // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2004. - Vol.3, №3. - P. 489494 .

197. Till and Th2 cytokine profiles m recurrent abortus with successful pregnancy and with subsequent abortions / M. Makhseed, R. Raghupathy, F. Azizieh et al. // Hum. Reprod. - 2001. - Vol.10, №16. - P. 2219-2226.

198. Topical use of antif ibnnolytic agents reduces postoperative bleeding: a double-blind, prospective, randomized study / D. Baric, B. Biocma, D. Unic et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2007. - Vol.31, №3. - P. 366-371.

199. Topical use of tranexamic acid to control perioperative local bleeding m gynaecology patients with clotting disorders: two cases / I. Sams, A. Arafa, L. Konaris et al. // Haemophilia. - 2007. - Vol.13, №1. - P. 115-116.

200. Tranexamic acid-associated necrosis and mtrale-sional thrombosis of uterine leiomyomas: a clinicopatho-logic study of 147 cases emphasizing the importance of drug-induced necrosis and early infarcts m leiomyomas / P.P. Ip, K.W. Lam, C.L. Cheung et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol.31, №8. - P. 1215-1224.

201. Trotter M.I. Evidence-based management of epistaxis in adults / M.I. Trotter, R. De, A. Drake-Lee // Br. J. Hosp. Med. (Lond) . - 2006. - Vol.67, №12. - P. 651-653.

202. UNFPA. The State of World Population NY: UNFPA 1997. - P. 33-34.

203. Use of antifibrinolytic therapy to reduce transfusion in patients undergoing orthopedic surgery: A systematic review of randomized trials. Thrombosis research. / Y.K. Kagoma, M.A. Crowther, J. Douketis et al. // Available online November 11, 2008. URL:

http://www.elsevier.com/locate/thromres

204. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone / K. Czajkowski, J. Sienko, M. Mogilinski et al. // Fértil. Steril. - 2007. - Vol.87, №3. - P. 613-620.

205. Vaginal yeast colonisation, prevalence of vaginitis, and associated local immunity in adolescents / M.M. Barousse, B.J. Van Der Pol, D. Fortenberry et al. // Sex. Transm. Infect. - 2004. - Vol. 80, №1. - P. 48-53.

206. Walch K. A polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene promoter and the polycystic ovary syndrome / K. Walch, C. Grinm et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. - Vol.123, №1. - P. 77-81.

207. Walch K.T. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions / K.T. Walch, J.C. Huber // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2008. -Vol.22, №2. - P. 375-389.

208. Walken D. The use of LMWH in pregnancies at risk: new evidence or perception? / D. Walken // Thromb. Haemost. - 2005. - Vol.3, №4. - P. 778-779.

209. Wu S. Obstetrical antiphospholipid syndrome. /S.Wu, M.D. Stephenson // Semin. Reprod. Med. - 2006. -Vol.24, №1. - P. 40-53.

210. Yasuda S. Pathogenic roles of anti-beta2-GPI antibody in patients with antiphospholipid syndrome / S. Yasuda // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. — 2004. — Vol.27, №6. - P. 373-378.

211. Younis J.S. Gestational vascular complications / J.S. Younis, A. Samueloff // Best Practice & Research Clin. Hematology. - 2003. - Vol.16, №2. - P. 332-338.