Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Джобава, Элисо Мурмановна

• Джобава, Элисо Мурмановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Джобава, Элисо Мурмановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ - КАК

ФОРМА НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ,

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ,

ТРОМБОФИЛИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Понятие неразвивающейся беременности, патогенетические аспекты.

1.2. Этиология невынашивания беременности.

1.2.1. Генетические аспекты невынашивания.

1.2.2. Эндокринные аспекты невынашивания.

1.2.3. Инфекционные аспекты невынашивания.

1.2.4. Иммунологические аспекты невынашивания.

1.3. Генетические и молекулярные формы тромбофилии — акушерско-гинекологические аспекты.

1.3.1. Дефицит AT III.

1.3.2. Тромбофилии, вызванные дефицитом протеинов С и S.".

1.3.3. АРС резистентность и мутация фактора V (Leiden).

1.3.4. Мутация протромбина G20210A.

1.3.5. Гипергомоцистеинемия - как молекулярный аспект тромбофилии.

1.3.5.1. Гомоцистеин - некоторые моменты метаболизма.

1.3.5.2. Причины гипергомоцистеинемии, генетические аспекты.

1.3.5.3. Патогенез и клинические аспекты гипергомоцистеинемии.

1.4. Принципы терапии генетических и молекулярных форм тромбофилии.

1.5. Гирудофармакотерапия - как перспективный метод коррекции тромбофилических состояний.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика групп больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы клинического обследования больных.

2.2.2. Специальные методы исследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Статистическая обработка.

ГЛАВА III. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ И НАЧАВШЕМСЯ ВЫКИДЫШЕ.

3.1. Краткий анализ клинических характеристик групп больных.

3.2. Частота встречаемости мутации Лейдена и мутации протромбина при неразвивающейся беременности, начавшемся выкидыше и у беременных с физиологическим течением беременности, сопоставление с клинико - анамнестическими особенностями групп больных.

3.3. Гомоцистеин и мутация МТНБК при неразвивающейся беременности, начавшемся выкидыше и у беременных с физиологическим течением беременности, сопоставление с клинико-анамнестическими особенностями групп больных.

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ТЕРАПИИ МОЛЕКУЛЯРНЫХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФОРМ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ С КЛИНИКОЙ НАЧАВШЕГОСЯ ВЫКИДЫША В I И II ТРИМЕСТРАХ БЕРЕМЕННОСТИ.

4.1. Оценка эффективности витаминотерапии в коррекции уровня ГЦ в составе комплексного дифференцированного лечения пациенток с прогрессирующей беременностью и клиникой начавшегося выкидыша.

4.2. Оценка эффективности метода гирудофармакотерапии в коррекции тромбофилических нарушений системы гемостаза во время беременности в составе комплексной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша»

В течение последних лет среди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает проблема невынашивания беременности. Невынашиванием беременности считается самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 недель беременности, считая с первого дня последней нормальной менструации. Прерывание беременности в сроки от зачатия до 22 недель — называют самопроизвольным абортом (выкидышем). Прерывание беременности в сроки 28 недель — 37 недель называют преждевременными родами. Срок гестации от 22 недель до 28 недель по номенклатуре ВОЗ относят к очень ранним преждевременным родам и в большинстве развитых стран с этого срока гестации исчисляют перинатальную смертность. В нашей стране этот срок гестации не относят к преждевременным родам и к перинатальной смертности, но при этом помощь оказывают в родильном доме и принимают меры к выхаживанию глубоко недоношенного новорожденного [75].

Самопроизвольный аборт относят к основным видам акушерской патологии. Частота его составляет 15-20% от всех желанных беременностей [75]. Полагают, что в статистику не входит большое количество очень ранних и субклинически протекающих выкидышей. Предполагается, что самопроизвольные выкидыши I триместра являются инструментом естественного отбора, поскольку при исследовании абортусов находят от 60 до 80% эмбрионов с хромосомными аномалиями [112].

Причины спорадического самопроизвольного аборта чрезвычайно разнообразны и не всегда четко обозначены. К ним относят целый ряд социальных (курение, стрессы, профвредности) и медицинских (эндокринные, иммунные, инфекционные) факторов.

Наиболее пристального внимания заслуживает проблема привычного невынашивания беременности. Привычный выкидыш — самопроизвольное прерывание беременности два и более раз подряд. Частота этой патологии в популяции составляет 2% от числа всех беременностей. В структуре же невынашивания в целом частота привычного выкидыша составляет от 5 до 20% [75]. В настоящее время в мировой литературе принят термин «привычная потеря беременности» (recurrent pregnancy loss).

Среди различных форм привычной потери беременности особое место занимает несостоявшийся аборт (missed abortion), или неразвивающаяся беременность. Причины и механизмы внутриутробной задержки неразвивающейся беременности при несостоявшемся аборте остаются до настоящего времени неясными. Существуют мнение о снижении возбудимости подкорковых центров и повышении в них тормозных процессов, изменении гормонального баланса беременной со снижением эстрогенных гормонов, что приводит к инертности матки [27, 70]. Так же выявлено снижение чувствительности рецепторного аппарата миометрия к раздражителям [71, 93]; недостаток рецепторов прогестерона в децидуальной ткани и их ограниченное образование при стимуляции экзогенными гормонами [112].

Одной из важных практических задач современного акушерства является выяснение причин привычной потери беременности, и в частности неразвивающейся беременности. Зная причины и понимая патогенез, можно более успешно проводить патогенетическое лечение, в противном случае оно становится симптоматическим и часто неэффективным.

Этиология неразвивающейся беременности чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов, большинство которых достаточно хорошо изучены, выработаны принципы диагностики и тактика ведения таких пациенток [21, 76]. Однако, по данным различных авторов, у 20 - 40% женщин с привычным невынашиванием, и в частности с неразвивающейся беременностью, причина остается до конца не ясной [41, 75].

В настоящее время уделяется большое внимание генетически детерминированным формам тромбофилии. С начала 90-х годов XX столетия, наряду с открытием наиболее распространенных наследственных тромбофилий, активно ведутся исследования, направленные на выяснение их роли не только в структуре тромбозов, тромбофилических осложнений, но и в структуре репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты [56, 116, 123, 146]. На сегодняшний день накоплены клинические данные и проведен анализ результатов исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности [47, 117, 100]. По данным различных авторов генетические формы тромбофилии среди причин потери беременности составляют 10-30 % [103].

К наиболее значимым формам генетически обусловленной тромбофилии относятся мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, гипергомоцистеинемия [4, 178]. Все они в значительной степени предрасполагают в первую очередь к тромбозам, но так, же и к акушерским осложнениям.

В настоящее время мутация фактора V Leiden считается наиболее частой генетически обусловленной причиной тромбофилии. Встречается она в общей популяции в 4-6 раз чаще других генетических дефектов [218, 226]. Следствием её являются нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь. Мутация протромбина G20210A наследуется по аутосомно-доминантному типу и приводит к увеличению активности факторов протромбинового комплекса и гиперкоагуляции [123, 125, 141]. Данные мутации могут приводить к акушерским осложнениям, таким как плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода, тяжелые поздние гестозы.

В последние годы появились данные о взаимосвязи такого молекулярного фактора тромбофилии как гипергомоцистеинемия (ГГЦ) с патогенезом микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике. Пути метаболизма ГЦ требуют участия витаминов (фолатов, В6, В12 и др.). По данным различных исследований существует множество факторов, способных влиять на повышение уровня ГЦ в плазме крови [99, 176]. Особого внимания заслуживают генетические дефекты. Наиболее же частым ферментным дефектом, который связан с гипергомоцистеинемией, является мутация в гене, кодирующем метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR). Полиморфизм MTHFR, в частности термолабильный, в половине случаев коррелирует с развитием ГГЦ средней и легкой степеней [11, 133]. На ранних сроках беременности ГГЦ может быть связана с нарушением плацентации, фетоплацентарного кровотока [128]. На более поздних сроках (II, III триместры) существует взаимосвязь ГГЦ с развитием хронической плацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и ряда осложнений периода новорожденности [24, 77].

В настоящее время еще не так много данных о принципах терапии женщин с генетическими и молекулярными формами тромбофилии и невынашиванием, в частности с неразвивающейся беременностью в анамнезе. Очевидно, что оправданной является антикоагулянтная терапия с добавлением, в зависимости от вида дефекта, витаминов [7].

В литературе имеются данные о применении во время беременности с целью коррекции гемостазиологических нарушений, такого доступного и простого метода как гирудофармакотерапия [90]. Было изучено его влияние на течение беременности и физическое развитие потомства и сделан вывод об отсутствии отрицательного влияния на течение гестационного периода [90]. На основании этих данных были проведены исследования по применению пиявита в комплексном лечении гестозов. Доказано, что на фоне пиявитотерапии при гестозах наблюдается более быстрая стойкая положительная динамика в отношении общей симптоматики заболевания (снижение артериального давления, протеинурии, отеков) [29].

Однако, можно сказать, что литературные данные о роли генетических форм тромбофилии и гипергомоцистеинемии в генезе, в частности, неразвивающейся беременности недостаточны, а существующие на сегодняшний день схемы ведения и лечения, безусловно, высокоэффективны, но при этом достаточно дорогостоящи и не всем доступны. В связи с чем, продолжаются клинические исследования, направленные на уточнение роли молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности, а так же на поиск дополнительных методов коррекции гемостазиологических нарушений при невынашивании беременности.

На основании вышеизложенного ЦЕЛЬЮ нашего ИССЛЕДОВАНИЯ явилось: изучение роли и разработка принципов терапии молекулярных и генетических форм тромбофилии при неразвивающейся беременности и начавшемся выкидыше.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Определить частоту мутации фактора V Leiden, мутации протромбина G20210A, и мутации MTHFR С677Т при неразвивающейся беременности и прогрессирующей беременности с явлениями начавшегося выкидыша.

2. Определить частоту и степень выраженности ГТЦ при неразвивающейся беременности и прогрессирующей беременности с явлениями начавшегося выкидыша.

3. Изучить гемостазиограммы у пациенток с неразвивающейся беременностью и прогрессирующей беременностью с явлениями начавшегося выкидыша.

4. Оценить эффективность дифференцированного подхода к коррекции молекулярных и генетических форм тромбофилии с использованием витаминотерапии и гирудофармакотерапии (пиявит) в составе комплексного лечения у пациенток с прогрессирующей беременностью и клиникой начавшегося выкидыша в I и II триместрах беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые была изучена частота генетических и молекулярных форм тромбофилии при неразвивающейся беременности и доказано, что наибольшую роль при этой патологии играет мутация МТНРЯ.

Впервые доказана необходимость исследования генетических форм тромбофилии и гипергомоцистеинемии у пациенток с неразвивающейся беременностью.

Впервые предложен метод коррекции гемостазиологических нарушений с использованием пиявита в составе комплексной терапии.

Проведенное исследование внесло вклад в изучение роли и принципов терапии молекулярных и генетических форм тромбофилии при невынашивании беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Определение генетических форм тромбофилии и гипергомоцистеинемии у пациенток с неразвивающейся и прогрессирующей беременностью с клиникой начавшегося выкидыша позволяет своевременно проводить патогенетически обоснованную терапию и улучшать прогноз исходов беременностей у данных групп больных.

Применение гирудофармакотерапии (пиявита) в составе комплексной коррекции тромбофилических нарушений у беременных с клиникой начавшегося выкидыша позволяет достичь более продолжительного и выраженного эффекта, снизить стоимость лечения и повысить комплаентность терапии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в работу акушерского и гинекологического отделений Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И.

Пирогова, а так же используются для обучения студентов, врачей -интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ. Материалы диссертации доложены на V и VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 6-10 октября 2003 г., 12-15 октября 2004 г), а так же на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета с курсом ФУВ и сотрудников акушерско-гинекологического объединения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 9 научных работ, отражающие её основное содержание.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения; 4-х глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы и их обсуждению; а так же из заключения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 123 листах машинописного текста, она содержит 11 таблиц и 15 рисунков. Библиографический указатель включает 227 источников, из них 96 - на русском и 131 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Джобава, Элисо Мурмановна

выводы

1. Частота мутации фактора V Leiden и мутации протромбина G2021ОА при неразвивающейся беременности (5% и 5%) и прогрессирующей беременности (5% и 2,5%) с явлениями начавшегося выкидыша соответствует уровню средних общепопуляционных показателей для европейской расы (3 - 5%). Частота мутации MTHFR значительно выше у пациенток с НБ (57,5%) и прогрессирующей беременностью с явлениями начавшегося выкидыша (52,5%) по сравнению с беременными с физиологическим течением беременности (10%).

2. Средний уровень ГЦ в группах риска выше, чем у беременных с физиологическим течением беременности, и составляет в I группе - 8,55 + 4,10 мкмоль/л, во II - 9,06 + 2,50 мкмоль/л, а в контрольной (III) - 4,35 + 1,87 мкмоль/л (р<0,05). У беременных с физиологическим течением беременности в 65% наблюдений уровень ГЦ не превышает 5 мкмоль/л. ГГЦ определяется у большинства пациенток I и II групп исследования - 85% и 97,5%, при этом чаще всего концентрация ГЦ выявляется в пределах 5,1-8 мкмоль/л.

3. У всех пациенток с генетическими и/или молекулярными формами тромбофилии в 100% наблюдений выявлялась гиперкоагуляция. При этом чаще всего отмечалось повышение активности факторов протромбинового комплекса (в 85,7% и 93,2% случаев у пациенток с генетическими и молекулярными формами тромбофилии соответственно).

4. Дифференцированный комплексный подход к коррекции молекулярных и генетических форм тромбофилии с использованием витаминотерапии и гирудофармакотерапии (пиявит) в составе комплексного лечения у пациенток с прогрессирующей беременностью и клиникой начавшегося выкидыша в I и II триместрах беременности позволяет уменьшить репродуктивные потери и увеличивает число беременностей с благополучным исходом на 65%.

5. Применение пиявита в составе комплексной коррекции тромбофилических нарушений у пациенток с клиникой начавшегося выкидыша позволяет

99 увеличить продолжительность эффекта терапии и снизить частоту осложнений беременности на 25%. Так частота гестоза у беременных, принимавших пиявит, была в 2 раза ниже, чем у пациенток, получавших общепринятую терапию, частота ФПН - в 5 раз, ПОНРП - в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным с НБ, угрозой прерывания беременности, начавшимся выкидышем, невынашиванием беременности в анамнезе, а так же пациенткам с отягощенным семейным и личным тромботическим анамнезом необходимо проводить исследование системы гемостаза и определение уровня ГЦ.

2. Беременным с НБ, начавшимся выкидышем и невынашиванием беременности, пациенткам с отягощенным семейным и личным тромботическим анамнезом при выявлении нарушений гемостаза необходимо включать в обследование определение тромбофилических мутаций: фактора V (Лейден), протромбина 020210А и метилентетрагидрофолатредуктазы (МТЫИ?.) С677Т.

3. При выявлении гипергомоцистеинемии у беременных с начавшимся выкидышем рекомендуется назначение фолиевой кислоты 4-8 мг в сутки с витаминами группы В в составе комплексной терапии, направленной на пролонгирование беременности.

4. При выявлении тромбофилических нарушений гемостаза помимо общепринятых схем терапии, рекомендуется назначение пиявита в дозе 600 - 900 мг сутки для достижения более продолжительного и выраженного эффекта, снижения стоимости лечения и повышения приверженности терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Джобава, Элисо Мурмановна, 2005 год

1. Алипов В. И., Головачёв Г. Д. Репродуктивные потери и хромосомные аномалии. // Акушерство и гинекология,- 1983.-№1.-с.З 8-41.

2. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом. // Автореф. канд. дисс., М.-2003.

3. Баркаган 3. С., Белых С. И. Дефицит протеина С и политромботический синдром, сцепленный с беременностью и невынашиванием плода. // Журнал Гематология.- 1992.-№9.-с.35-37.

4. Баркаган 3. С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии.-1996.-№3 .-с.5-15.

5. Баркаган 3. С., Костюченко Г. И., Котовщикова Е. Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия.-2002.-№1 .-с.65-71.

6. Бауэр К. А. // Вестн. РАМН.- 1997.-№1.-с.32-37.

7. Балуда В. П., Деянов И. И., Балуда М. В. Профилактика тромбозов. // Москва.- 1992.-c.8-ll, 175.

8. Балуда В. П., Деянов И. И., Балуда М. В., и соавт. Профилактика тромбозов. //Издательство Саратовского университета.-1992.

9. Башмакова Н. В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение. // Екатеринбург. Проблемы беременности,- 2000.-№ 1.-е.52-59.

10. Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии. // Автореф. канд. дисс., М.-2002.

11. Баймурадова С. М. Полиморфизм гена МТНБК, гипергомоцистеинемия, и гестозы. // Гинекология.-2003.-№1.-с.6-9.

12. Белобородова Е. В., Баймурадова С. М. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития акушерских осложнений. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-с.26-28.

13. Бицадзе В. О., Макацария А. Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. // Акушерство и гинекология.-1999.-№2.-с.37-41.

14. Бицадзе В. О. Синдром потери плода и тромбофилии. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-с.32-35.

15. Беспалова О. Н., Аржанова О. Н. Иващенко Т. Э., Асеев М. В., Айламазян Э. К., Баранов В. С. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков. // Журнал Акушерства и женских болезней.- 2001.-№1.-с.8-13.

16. Березовский Ю. С. Иммунокомпетентные клетки в децидуальной ткани при нормальной беременности и раннем невынашивании. //Пат. архив.-2001.-№4.-с.44-47.

17. Березовская И. В., Рымарцев В. И., Тычинин В. В., Ахабадзе Л. В. Изучение общетоксического действия пиявита. // Сборник «Гирудотерапия и гирудофармакология». /Под ред. И.П.Басковой/., М.-1994.-С.51-55.

18. Баранова Ф. С., Калашникова Е. А. Иммунодепрессивные свойства пиявита. // Сборник «Гирудотерапия и гирудофармакология». /Под ред. И.П.Басковой/., М.-1994.-С.59-60.

19. Балаболкин М. И., Михайлова Е. В., Чиркова Л. Д. Применение пиявита в комплексной терапии больных сахарным диабетом. // Сборник «гирудотерапия и гирудофармакология». /Под ред. И.П.Басковой/., М.-1994.-c.74.

20. Баскова И. П., Коростелев А. Н., Чиркова Л. Д., Кошкин И. М., Шулутко А. М., Завалова Л. Л., Басанова А. В. Пиявит из медицинской пиявки -новый оральный противотромботический лекарственный препарат. //

21. Сборник «Гирудотерапия и гирудофармакология». /Под ред. И.П.Басковой/., М.-1994-С.67.

22. Бодяжина В. И., Любимрва А. И., Розовский И. С. Привычный выкидыш. // М., «Медицина».-1973.

23. Владимирова Н. Ю., Янн О. Б., Когут Е. П., Лебедева А. Г. Исходы беременности и родов у женщин, страдающих привычным невынашиванием. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1996.-№1.-с.21-24.

24. Воробьёв А. И., Буевич Е. И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул.-2000.

25. Гузов И. И. Гомоцистеин в акушерской патологии. // Интернет (Rambler).- 2003.- февр.-9.-с.1-8.

26. Гинзбург Б. Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования. // Проблемы репродукции,- 2000.-№ 1.-е.57-59.

27. Демидова Е. М., Анкирская А. С., Земляная А. А., Ежова Л. С. Ведение женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом. // Акушерство и гинекология.- 1996.-№4.-с.45-47.

28. Демидова Е. М. Патогенез привычного выкидыша. // Автореф. дисс. докт. мед. наук, М.-1993.

29. Доброхотова Ю. Э., Савченко Т. Н. Учебно-методическое пособие /Под ред. проф. О. В. Макарова/.-М.- РГМУ.- 2002.-c.5-10.

30. Дьячков С.К. Применение пиявита в комплексном лечении гестозов. // Автореф. канд. дисс., М.-1994.

31. Ешимбетова Г. 3., Асатова М. М., Артыкходжаева Г. Ш. Гормональные и иммунные аспекты невынашивания беременности у женщин с диффузным нетоксичным зобом. // Российский вестник акушера-гинеколога.-2001.-№1.-с. 12-14.

32. Ефимов В. С., Цакалоф А. К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза.// Журнал Лабораторная Медицина.- 1999.-№2.-с.44-48.

33. Зубаиров Д. М. Система свёртывания крови и естественные антикоакулянты. // Казанский мед. журн.-1994.-№2.-с.136-154.

34. Зубаиров Д. М. Тромбофилии. // Казанский мед. журн.-1996.-№1.-с.1-5.

35. Кирющенков П. А., Сухих Г. Т., Ванько Л. В., Пономарева И. В. Клинико-иммунологическое значение аутоантител к хорионическому гонадотропину при невынашивании беременности. // Акушерство и гинекология.- 1996.-№4.-с.14 -16.

36. Коновалов О. Е. Социально-гигиенические и медико-биологические факторы риска невынашивания беременности и бесплодия.// Проблемы соц. гигиены.- 1998.-№1.-с.19-22.

37. Кудрина Г. П., Гневковская Т. В. Оценка иммунотоксических свойств препарата «Пиявит».// Сборник «Гирудотерапия и гирудофармакология». /Под ред. И.П.Басковой/., М.- 1994.-С.-56-59.

38. Керчелаева С. Б., Богатырев Ю. А., Озолиня Л. А., Насонов Е. Л., Александрова Е. Н. Антитела к В2-гликопротеину 1 и фосфолипидам при невынашивании беременности. // Российский вестник акушера-гинеколога.-2002.-№5.-с.23-27.

39. Кошелева Н. Г., Плужникова Т. А. Санкт-Петербургский центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Итоги научной и практической деятельности. // Журнал Акушерства и женских болезней.-2002.-№2.-с.84-87.

40. Кошелева Н. Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза. // Проблемы репродукции.- 1997.-№3.-с.45-50.

41. Кошелева Н. Г., Плужникова Т. А. Невынашивание беременности. // Мир медицины.- 1998.-№11-12.-С.43-46.

42. Каттаньи М. Гипергомоцистеинемия, сосудистые заболевания и тромбозы. // Лаб. Медицина.-1999.-№2.-с.ЗЗ-42.

43. Кулаков В. И., Мурашко А. В., Файзуллин Л. 3. и соавт. Генетическая предрасположенность к варикозной болезни у беременных: возможное подтверждение? // Проблемы беременности.-2003.-№3.-с.31-35.

44. Л едина А. В. Роль энтеровирусных инфекций в этиологии невынашивания беременности. // Проблемы репродукции.- 1997.-№3.-с.29-33.

45. Мезинова Н. Н., Чучупалов П. Д. Инфицирование хламидиями эндометрия у женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. // Акушерство и гинекология.- 1992.-№2.-с.25 -26.

46. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.// М.- «Кшзо».- 2001.-С.219-285.

47. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Полиморфизм генетической и приобретенной тромбофилии и некоторые акушерские осложнения. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя».-М.-2000.

48. Макацария А. Д., Мищенко А. Л., Бицадзе В. О., Исмаилова С. Г. Современные диагностические критерии различных форм ДВС-синдрома в акушерской практике. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя».-М.-2000.

49. Макацария А.Д., Мищенко АЛ., Бицадзе В.О., Маров С.В. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания в акушерской практике. // М.-«Триада-Х».-2002.-с.495.

50. Макацария А. Д., Просвирякова И. Г. // Акушерство и гинекология,- 1989.-№11.-с.З-6.

51. Милетич Д. П. // Вестн. РАМН.- 1997.-№1.-с.9-14.

52. Морозова Г. Г., Геращенко Н. Г. Опыт применения пиявита при лечении тромбоза внутренней ярёмной вены. // Сборник «Гирудотерапия и гирудофармакология»./Под ред. И.П.Басковой/., М.-1994.-С.-73.

53. Мещерякова А. В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра. // Автореф. канд. дисс. .,М.-2000.

54. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Долгушина Н.В., и соавт. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве./ Под ред. проф. А. Д. Макацария /. Москва. «Издательское товарищество Адамантъ».- 2002.-С.61-81, 130-153.

55. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». -1999.

56. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике.// М.-2001.-С. 109-151.

57. Макацария А.Д. Болезнь Виллебранда в практике врача акушера-гинеколога. //М.-2000.

58. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Шполянская Н.Ю., Патрушев Л.И. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве и гинекологии. // Акушерство и гинекология.- 2000.-№4.-с.7-9.

59. Мурашко Л. Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. С., Сухих Г. Т., Файзуллин Л. 3. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // Проблемы беременности.-2002.-№6.-с.44-48.

60. Посисеева Л.В., Татаринов Ю.С., Петрунин Д.Д. Специфический альфа-2-микроглобулин репродуктивной системы человека. 20 лет от функциональных исследований до внедрения в клиническую практику. // Монография.- Иваново МИК.- 1998.

61. Посисеева Л.В., Васильева Т.П. Социально-гигиенические проблемы профилактики невынашивания беременности. // Вестник Российской Ассоциации акушерства и гинекологии.- 1998.-№4.-с.4-8.

62. Пшеничникова Т.Я. Эндокринное бесплодие у женщин обусловленное функциональными нарушениями в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. Современные принципы диагностики и терапии. // Док. дисс., М.-1979.

63. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Сухих Г.Т. и соавт. Антифосфолипидные антитела при осложненном течении беременности. // Акушерство и гинекология. -2000.-№2.-с.12-15.

64. Подзолкова Н.М., Бархина Т.Г., Казачков А:Р. и соавт. Комплексное морфологическое изучение роли инфекционных процессов в этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-с.171-172.

65. Раисова А.Т., Орлова В.Г. Значение некоторых функциональных проб для дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении. // «Методы оценки эндокринной функции репродуктивной системы», сборник научных трудов. М.- 1986.

66. Раисова А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией. // Акушерство и гинекология. -1991.-№6.-с.29 -31.

67. Розендаль Ф.Р. // Вестн. РАМН.-1997.-№1.-с.5-9.

68. Репина М.А., Сумская Г.Ф., Лапина E.H. и соавт. Наследственные тромбофилии у беременных женщин с варикозной болезнью. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-с.182-183.

69. Салов И. А. Неразвивающаяся беременность (клиника, патогенез, диагностика и лечение). // Автореф. дисс. докт. мед. наук, М.-1998.

70. Салов И.А., Хворостухина Н.Ф. Взаимосвязь пролактина и стероидных гормонов у женщин с несостоявшимся выкидышем. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-с. 190-191.

71. Серова О.Ф., Милованов А.П., Липовенко Л.Н. и соавт. Эндометриальные факторы неразвивающейся беременности. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-с.198-199.

72. Старостина Т.А., Демидова Е.М., Анкирская A.C., Волощук И.Н., Мещерякова A.B., Азарова О.Ю., Коваленко М.А., Ржавсков М.Ю. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология.- 2002.-№4.-с.59 -61.

73. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Ю.Д., Сухих Г.Т., Демидова Е.М. Невынашивание беременности. // Акушерство и гинекология,- 1994.-№4.-с. 14 -20.

74. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. // Цикл клинических лекций. М.-2000.-С. 11-23.

75. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. // М.: Триада-Х.-2002.-с.32,36,39,46,48,49,70,92,102.

76. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акушерство и гинекология.-2000.-№3.-c.3-5.

77. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А. и соавт. // Акушерство и гинекология.- 1998.-№5.-с.22-26.

78. Сухих Г. Т., Файзуллин Л. 3., Мурашко Л. Е. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // «Мать и дитя»: Материалы III Российского Форума.-М.-2001.-с.212-213.

79. Серова О.Ф., Федорова М.В., Полетаев А.Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности. // Вестник Российской Ассоциации акушерства и гинекологии.- 1999.-№3 .-с.25-29.

80. Самородина JI. А., Кормакова Т.Л. Невынашивание беременности: иммунологические и гормональные аспекты. // Журнал Акушерства и женских болезней.- 2002.-№2.-с.28-32.

81. Старостина Т.А., Демидова Е.М., Хабарова М.В. Вопросы организации помощи женщинам с невынашиванием беременности инфекционного генеза. //Проблемы соц. гигиены.- 1999.-№5.-с.16-17.

82. Серова О.Ф. Новые подходы к предгравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности. // Российский вестник акушера-гинеколога. -2001 .-№ 1 .-с.69-74.

83. Слепцова С.И. Факторы риска и причины невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология.- 1991.-№4.-с.20-23.

84. Созанский O.A., Ковалишин Б.И., Коновалова Т.В., Гулеюк Н.Л. Цитогенетические исследования при невынашивании беременности. // Акушерство и гинекология.- 1990.-№2.-с.71-72.

85. Сидельникова В.М., Мурашко Л.Е., Асрибекова М.К., Карпова С.К., Малышева В.А., Пронина И.В. Содержание стероидных рецепторов вэндометрии при привычном невынашивании беременности поздних сроков. // Акушерство и гинекология. -1991.-№4.-с.23-26.

86. Стрижова Н.В., Дьячков С.К., Петрунина Ю.А. Экспериментальное исследование влияния пиявита на течение второй половины беременности и физическое развитие потомства. «Гирудотерапия и гирудофармакология» /Под ред. И.П. Басковой /., М.-1994.-е. 102-109.

87. Танамян М.М., Кистенев Б. А., Гераскина Л.А., Поворинская Т.Э. Использование пиявита при цереброваскулярных заболеваниях. // Сборник «Гирудотерапия и гирудофармакология» /Под ред. И.П.Басковой /., М.-1994.-C.76-77.

88. Фролова О.Г., Токова 3.3., Волгина В.Ф., Пугачева Т.Н., Гудимова В.В. Медико-социальные аспекты невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология.- 1996.-№4.-с.7-11.

89. Ходжаева З.С., Давтян E.JL, Сидельникова В.М., Милованов А.П. Этиопатогенетические факторы неразвивающейся беременности. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя».-М.-2003.-с.252.

90. Чиркова Л.Д. Применение препарата «Пиявит» в хирургической клинике. // Сборник «Гирудотерапия и гирудофармакология». / Под ред. И.П. Басковой /., М.- 1994.- е.- 69-72.

91. Явелов И.С. Гомоцистеин и атеротромбоз. // Русский Медицинский Журнал.- 1999.-№3.-Том 7.-С.1-3.

92. Amstey M.S. Viral infection in pregnancy: some general principles.// Clin. Obstetrics & Gynecology.-1976. Mar. 19(l).-p. 55-60.

93. Arnadottir M., Hultberg B., Vladov V., Nilsson-Ehle P., Thysell H. Hyperhomo-cysteinemia in cyclosporinetreated renal transplant recipients. // Transplantation.-1996.-vol.61 .-№3 .-p.509-512.

94. Bauters A., Zawadzki C., Bura A., et al. // Blood Coagul. Fibrinolys.-1996.-vol.7.-p.705-710.

95. Bick R. L. Sticky platelet syndrome: a common cause of unexplained arterial and venous thrombosis. // Clin. Appl. Thrombosis / Haemostasis.-1998.-vol.4,-№2.-p.77-81.

96. Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage. // Journal Fertil. Steril. 1999.-vol.72.-№5.-p. 765-774.

97. Bertina R. M., Reitsma P.H., Rosendaal F.R., et al., // Seminars Thrombosis Haemostasis.-1995.-vol.74.-p.449-453.

98. Beer A. E., Kwak J. Reproductive medicine program Finch University of Health Science. // Chicago Medical School.-1999.-p.132.

99. Bertina R. M. Laboratory diagnosis of resistance to activated protein C (APC-resistance). // Journal Thrombosis and Haemostasis.-1997.-vol.78.-№l.-p.478-483.

100. Botella-Zlusia J. Endocrinology of women. // Philadelphia: Saunders.-1973.

101. Boue J., Boue A., Lasar P. The epidemiology of human spontaneous abortions with chromosomal anomalies. // In: Aqing gametes Basel.-1975.-p.330-348.

102. Bertina R. M. Factor V Leiden and other coagulation factor mutations affecting thrombotic risk. // Clinical Chemistry.-1997.-vol.43.-№9.-p.l678-1683.

103. Boue J., Boue A., Lasar P. Retrospective and prospective epidemiologic studies of 1500 Karyotyped spontaneous abortion. // Teratology.-1975.-vol. 11.-p. 11-26.

104. Broughton P. F. What is the place of genetics in the pathogenesis of preeclampsia? // J. Biol. Neonate.-1999.-vol.76.-№6.-p.325-330.

105. Bonnar J., Green R., Norris L. Inherited thrombophilia and pregnancy: the obstetric perspective. // Semin. Thromb. Haemost.-1998.-vol.24.-suppl.l.-p.49-53.

106. Bonnar J., Green R., Norris L., et al. Perinatal Aspects of Inherited Thrombophilia. // Semin. Thromb. Haemost.-1999.-vol.25 .-№5.-p.481-485.

107. Botto L. D., Yang Q. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and birth defects. // Am. J. Epidemiol.-2000.-vol. 15l.-№9.-p.862-877.

108. Boven H. H., Vandenbroucke J. P., Rosendaal F. R., et al. Gene-gene and geneenvironment interaction determine risk of thrombosis in families with inherited antithrombin deficiency. // Blood.-1999.-vol.94.-№8.-p.2590-2594.

109. Bovil E. G., Hasstedt S. J., Leppert M. F., et al. Hereditary thrombophilia as a model for multigenic disease. // Journal Thrombosis and Haemostasis.- 1999.-vol.82.-№2.-p.662-667.

110. Blom H. J. Determinants of plasma homocysteine. // Am. J. Clin. Nutr.-1998.-vol.67.-p. 188-189.

111. Brouwer I. A. Folic acid, folate and homocysteine: human intervention studies. // European J. of Obstet. Gynecol, and Reprod. Biol.-2000.-vol.92.-p. 183-184.

112. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Journal Thrombosis and Haemostasis.-1999.-vol.82.-№2.-p.634-641.

113. Campos-Garsia M., Moralis S., Cabela J., et al. Does coexistence of factor V Leiden mutation and a factor II variant (20210 G>A) lead to increasedphenotype severity? // 16-th International Congress on Thrombosis, Porto, may 2000.

114. Cannegieter S. C., Rosendaal F. R., Wintzen A. R., et al. Optimal oral anticoagulant therapy in the patients with mechanical heart valves. //New Engl. J. Med.-1995.-vol.333.-p.l 1-17.

115. Ceberio I., Alberca I., Montes R., et al. Prevalence of factor V Leiden and the prothrombin variant 20210 GA in patients with arterial thrombosis. // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

116. Conard J., Horellou M. H., van Dreden P., et al. // Ibid.-1990.-vol.63.-p. 319320.

117. Coumans A. B., Huijgens P. C., Jacobs C., et al. Haemostasis and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion. // Human Reproduction.-1999.-vol. 14.-№ 1 .-p.211 -214.

118. Clarke R, Woodhouse P., Ulvik A., et al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population. // C linical Chemistry.-1998.-vol.44.-№l.-p. 102-107.

119. Creasy M. R., Crolla J., Alberman E. A cytogenetic study of human spontaneous abortions using banding techniques. // Hum. Genetic.-1976.-vol.31.-p. 177.

120. De Moerloose P., Wutschert R., Heinzmann M., et al. Superficial vein thrombosis of lower limbs: influence of factor V Leiden, factor II G20210A and overweing. // Thrombosis Haemostasis.-1998.-№80.-p.239.

121. De Vries J. I. P., Dekker G. A., Huijgens P. S., et al. // Br. J. Obstetrics Gynaecology.-1997.-vol. 104.-p. 1242-1254.

122. Duell P. B., Malinow M. R. Effects of folic acid on homocysteine in persons by methylenetetrahydrofolate reductase genotype. // Am. Journal Clin. Nutr.-1999.-vol.69.-p. 1287-1292.

123. Dilley A., Austin H., Hooper W. C., et al. The relationship of three genetic traits to venous thrombosis in an African-American population. // Am. J. of Epidemiology.-1998.-vol.l47.-№l.-p.30-35.

124. Eskes T. K. Open or closed? A world of difference: a history of homocysteine research. //Nutr. Rev.-1998.-vol.56.-№8.-p.23 6-244.

125. Eskes T. K. Homocysteine and human reproduction. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol.-2000.-vol.27 .-№3 .-p. 157-167.

126. Eskes T. K. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine a new risk factor. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.- 2001,- vol.95.-p.206-212.

127. Eskes T. K. A. B. Neural tube defects, vitamins and homocysteine. // European Journal Pediatrics.-1998.-vol. 157.-suppl.2.-p. 139-141.

128. Frantzen F., Faaren A. L., Alfheim I., et al. Enzyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum. // Clinical Chemistry.1998.-vol.44.-p.311-316.

129. Frenkel E. P., Bick R. L. Prothrombin G20210A gene mutation, heparin cofactor II defects, primary (essential) thrombocythemia, and thrombohemorragic manifestation. // Seminars in thrombosis and haemostasis.1999.-vol.25.-№4.-p.375-3 86.

130. French F., Bierman J. Probability of fetal mortality. // Public Health Rep.-1972.-vol.77.-p.835.

131. Fermo I. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. // Ann. Intern. Med.-1995.-vol. 123,-№10.-p.747-753.

132. Gaughan D. J., Kluijtmans L. A. J., Barbaux S., et al. The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations. // Atherosclerosis.-2001.-vol.157.-p.451-456.

133. Graham I. Homocysteine in health and disease. // Ann Intern. Med.-1999.-vol.l31.-p.387-388.

134. Genievskaya M., Makatsaria A. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as longterm single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome. // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

135. Girling J., De Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. // Curr. Opin. Obstetrics Gynecology. 1998.-vol. 10.- p.135-144.

136. Ginsberg J. S. Acquired free protein S deficiency is associated with antiphospholipid antibodies and increased thrombin generation in patients with systemic lupus erythematosus. // American Journal Medicine.-1995.-№98.-p.379-383.

137. Ginsberg J. S. Thromboembolism and pregnancy. // Journal Thrombosis and Haemostasis.-1999.-vol.82.-№2.-p.620-626.

138. Glickman S., Rosenfield R., et al. Multiple androgenic abnormalities, including elevated free testosterone, in hypoprolactinemic women. // J. Clin. Endocrin. Metab.-1982.-vol.55.-p.251.

139. Gordon G. G., Southren A., et al. Effect of hyperthyroidism and hypothyroidism on the metabolism of testosterone and androstendion in man. // J. Clin. Endocrin. Metab.-1969.-vol.29.-p.164.

140. Gokcil Z., Odabasi Z., Vural O., et al. Cerebral venous thrombosis in pregnancy: the role of proteine S deficiency. // Acta neurol. Belg.-1998.-vol.98.-p.36-38.

141. Graves J. A. Genomic imprinting, development and disease is preeclampsia caused by a maternally imprinted gene? // Reprod. Fertil. Dev.-1998.-vol.10.-№l.-p.23-29.

142. Guba S. C., Fink L. M., Fonseca V. Hyperhomocysteinemia. An emerging and important risk factor for thromboembolic and cardiovascular disease. // American Journal Clinical Pathology .-1996.-vol.l 05.-№6.-p.709-722.

143. Guba S. C., Fonseca V., Fink L. M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. // Seminars in thrombosis and haemostasis.-1999.-vol.25.-№3.

144. Hakten M., Deniz U., Ozbag G., Ulutin O. N. // Thrombosis and Haemorrhagic Disorders.-London, 1989.-p. 177-181.

145. Hankey G. J., Eikelboom J. W. Homocysteine and vascular disease. // Lancet.-1999.-vol.3 54.-p.407-413.

146. Hajjar K. A. Homocysteine: a sulphrous fire. // Journal Clinical Investigation.-2001 .-vol. 107.-№6.-p.663-664.

147. Heijer M., Koster T., Blom H. J. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deepvein thrombosis. //N. Engl. J. Med.-1996.-vol.334.-p.759-762.

148. Hoffman M. A. Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. // Journal Clinical Investigation.-2001.-vol. 107.-p.675-683.

149. Jordan J., Craig K., et al. Luteal phase defect: the sensitivity and specificity of diagnostic methods in common clinical use. // Fértil. Steril.-1994.-vol.62.-p.54.

150. Kapusta L., Haagmans M. L., Steegers E. A., Cuypers M. H., et al. Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine metabolism. // Journal Pediatr.-1999.-vol. 13 5 .-№6.-p.773-774.

151. Kolodie L. Disseminated intravascular coagulation. Etiology, physiopathology, diagnosis, principles for treatment. // Rev. Prat.-1989.-vol.l 1.-№39.-p.2375.

152. Kuller L. H., Evans R. W. Homocysteine, Vitamins, and Cardiovascular Disease. // Circulation.-1998.-vol.98.-p. 196-199.

153. Laffan M., Tuddenham E. // Molecular Medicine Today.-1997.-vol.3.-p.303-309.

154. Lane D. A.,Kunz G., Olds R. J., et al. Molecular genetics of antithrombin deficiency. //Blood. Rev.-1996.-vol.10.-p.59.

155. Lentz S. R., Sadler J. E. Homocysteine inhibits von Willebrand factor processing and secretion by preventing transport from the endoplasmic reticulum. // Blood.-1993.-vol.81.-p.683-689.

156. Lentz S. R., Sadler J. E. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine. // Journal Clinical Investigation.-199l.-vol.88.-p. 1906-1914.

157. Li T. C., Dockery P. Haw precise is hystologic dating of endometrium using the standard dating criteria. // J. Fertil. Steril.-1989.-vol.5l.-p.759.

158. Makris M., Rosendaal F. R., Preston F. E. // Journal Intern. Medicine.-1991.-vol.242.-suppl.740.-p.9-15.

159. Makatsaria A. D., Bitsadze V. O., Genievskaya M. G., Hamani I. Multigenic pattern of thrombophilia in pregnant with heart deseases and history of thrombosis. // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

160. Morita H., Kurihara H., Sugiyama T., et al. Polymorphism of the methionine synthase gene. Association with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease in the Japanese population. // Thromb. Vase. Biol.-1999.-vol.l9.-p.298-302.

161. Morgan T., Ward K. New insights into the genetics of preeclampsia. // Semin. Perinatol.-1999.-vol.23.-№l .-p. 14-23.

162. Mosesson M. W., Siebenlist K. R., Bercowits S. D., et al. Thrombophilia associated with dysfibrinogenemia (fibrinogen Cedar Rapids (R275C)) and heterozygous factor V Leiden defect. // Thrombosis Haemostasis.-1997.-vol.41.-p.382.

163. McColl M. D., Walker I. D., Greer I. A. The role of inherited thrombophilia in venous thromboembolism associated with pregnancy. // Br. J. Obstet. Gynecology.-1999.-vol. 106.-№8.-p.756-766.

164. McColl M. D., Walker I. D., Greer I. A. A mutation in the prothrombin gene contributing to venous thrombosis during pregnancy. // Br. J. Obstet. Gynecology.-1998.-vol. 105 .-p.923-925.

165. McCully D. M., Wilson S., Boushey L., et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. // Ann. Intern. Med.-1999.-vol. 131 .-p.363-375.

166. Nathalie M.J. van der Put, Blom H. J. Neural tube defects and a disturbed folate dependent homocysteine metabolism. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.- 2000.-vol.92.-p.57-61.

167. Nelen W. L. Hyperhomocysteine and human reproduction. // Clin. Chem. Lab. Med.-2001.-vol.39.-№8.-p.758-763.

168. Nelen W. L. D., Steegers E. A. P. Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss. // Lancet.-1997.-vol.350.-p.861.

169. Nicholas P. B. Dudman An alternative view of homocysteine. // Lancet.-1999.-vol.354.-p.2072-2074.

170. Olivieri O., Friso S., Manzato F., et al. // British Journal Haematology.-1995.-vol.91 ,-№2.-p.465-470.

171. Ono H., Sakamoto A., Eguchi T., et al. Plasma total homocysteine concentration in epileptic patients taking anticon-vulsants. // Metabolism.-1997.-vol.46.-№8.-959-962.

172. Pala A., Goghi Z., Spampinato G. Immunochemical and biological characteristics of a human autoantibody to human chorionic gonadotropin and luteinizing hormone. // Journal Clin. Endocrin. and Metab.-1988.-vol.67.-№6.-p.1317-1321.

173. Picciano M. F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? // Am. J. Clin. Nutrition.-2000.-vol.71 .-№4.-p.857-858.

174. Pinto S., Fidalgo T., Marques D., et al. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

175. Powers R.W., Evans R. W., Majors A. K., et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation. //Am. J. Obstet. Gynecol.-1998.-vol.l79.-p.l605-1611.

176. Price D. T., Ridker P. M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical prospective. // Ann. Intern. Med.-197.-vol.127.-p.895.

177. Rached R. A., Horellou M. H., Elalamy I., et al. Homozygous 2021 OA prothrombin mutation combined with heterozygous factor V Leiden mutation. Thrombotic consequences in 5 unrelated women. // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

178. Rajkovic A., Catalano P. M., Malinov M. R. Elevated homocysteine level with preeclampsia. // Obstetrics Gynecology.-1997.-vol.90.-p. 168-171.

179. Ray J. G., Laskin C. A. Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclamsia and spontaneous pregnancy loss: A systematic review. //Placenta.-1999.-vol.20.-№7.-p.519-529.

180. Rao A. K., Sheth S., Kaplan R. Inherited hypercoagulable states. // Vase. Med.-1997.-vol.2.-№4.-p.313-320.

181. Refsum H., Fiskerstrand T., Guttonnsen A. B., et al. Assesment of homocysteine status. // Clin. Chem. Lab. Med.-2000.-vol.37.-№7.-p.558-563.

182. Rosenblatt D. S. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome. // Am. J. Clin. Nutrition.-1999.-vol.70.-№4.-p.429-430.

183. Raijmakers M. T. M., Zusterzeel P. L. M., Steegers E. A. P., et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for preeclampsia? // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.- 2001.- vol.95.-p.226-228.

184. Reitsma P. H., Poort S. R., Bernardi F., et al. // Thrombosis Haemostasis.-1993.-vol.69.-p.77-84.

185. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). // Journal Thrombosis and Haemostasis.-1997.-vol.78.-№l.-p.523-527.

186. Rizk N., Toon P. G., et al. Protein S deficiency and factor V Leiden gene in pregnancy. //J. Obstetrics & Gynecology.-1998.-vol.l8.-№2.-p.l78-179.

187. Rosing J., Hemker H. C., Trans G. // Seminars Thrombosis Haemostasis.-1998.-vol.24.-№4.-p.329-335.

188. Shelton A. J., Harher J. M. Association between familial autoimmune disease and recurrent spontaneous abortion. // Am. J. Reprod. Immunol.-1994.-vol.32.-p.82-87.

189. Sorensen T. K., Valinov M. R., Williams M. A., et al. Elevated second -trimester serum homocysteine levels and subsequent risk of preeclampsia. // Gynecology Obstetrics Investigation.-1999.-vol.48.-№2.-p.98-103.

190. Shigu M. Laboratory diagnosis of viral myocarditis. // J. Iph. Cirl.-1989.-vol.53.-№l .-p.87-93.

191. Scholl T. O., Johnson W. G. Folic acid: influence on the outcomes of pregnancy. //Am. J. Clin. Nutrition.-2000.-vol.71.-№5.-p.l295-1303.

192. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., et al. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

193. Sokol R. Z., Mellure R. D., et al. Gonadotropin therapy failure secondary to human gonadotropin induced antibodies. // Journal Clin. Endocrin. and Metab.-1980.-vol.52.-№5.-p.929-933.

194. Solomon B. P., Duda C. T. Homocysteine determination in plasma. // Current Separations.-1998.-vol.17.-№1.-p. 152-155.

195. Steegers-Theunissen R. P. M., Wathen N.C., Eskes T. K. A. B. et al Maternal and fetal levels of methionine and homocysteine in early human pregnancy. // Br. J. Obstet. Gynecology.-1997.-vol.l04.-p.20-24.

196. Thorogood M. // Curr. Opin. Haematology.-1998.-vol.5.-№3.- p.350-354.

197. Tsai M. Y., Gard U., Key N. S., et al. Molecular and biochemical approaches in the identification of heterozygotes of homocystinuria. // Atherosclerosis.-1996.-vol.l22.-p.69-77.

198. Tans G., Nicolas G. A. F., Rosing G. Regulation, of thrombin formation by activated proteine C effect of the factor V Leiden mutation. // Semin. Hematol.-1997.-vol.34.-p.244.

199. Ubbink J. B., Delport R., Allen R. H., et al. The effect of a subnormal vitamin B6 status on homocysteine metabolism. // J. Clin. Invest.-1996.-vol.98.-№1.-p.177-184.

200. Van der Meer F. J. M., Koster T., Vanderbroucke J. P., et al. The Leiden thrombophilia study (LETS). // Journal Thrombosis and Haemostasis-1997.-vol.78.-№l.-p.631-636.

201. Vinazzer H. Hereditary and acquired antithrombin deficiency. // Seminars in thrombosis and haemostasis.-1999.-vol.25.-№3.

202. Vollset S. E., Refsum H., Irgens L. M., et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine Study. // Am. J. Clin. Nutrition.-2000.-vol.71.-p.962-968.221. 222.223.224.225.226.227.

203. Weathersbee P. S. Early reproductive loss and the factor that may influence itsoccurrence. //J. Reprod. Med.-1980.-vol.25.-№6.-p.315-318.

204. Wilcox A. J., Weinberg C. R. Incidence of early pregnancy loss. // New Engl. J.

205. Med.-1988.-vol.319.-p.189.

206. Wouters M. G., Boers G. H., Blom H. J. et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor in women with unexplained recurrent early pregnancy loss. // Fertil Steril.-1993.-vol.60.-p.l20-125.

207. Zabalegui N., Monies R., Mestre T., et al. Coagulation and fibrinolysis markers in healthy subjects and venous thrombosis patients carrying the G20210A variant of the prothrombin gene. // 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.

208. Zoller B., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated proteine C and factor V gene mutation in venous thrombosis. // Lancet.-1994.-vol.369.-p. 1536-1538.