Гомоцистеин и липопротенд(а) при нефротическом синдроме у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Фаизова, Лилия Талгатовна

• Фаизова, Лилия Талгатовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фаизова, Лилия Талгатовна

Список сокращений

Введение

Глава I (обзор литературы). Значение гомоцистеина и 9 липопротеида(а) при различной патологии

1.1.1 История открытия гомоцистеина

1.1.2 Метаболизм гомоцистеина

1.1.3 Механизм токсичности гомоцистеина. 15 Гомоцистеин и сосудистая патология

1.1.4 Гипергомоцистеинемия

1.1.5 Гомоцистеин и почки

1.1.6 Влияние иммуносупрессивной терапии 27 на концентрацию гомоцистеина в плазме крови

1.1.7 Возможности коррекции гипергомоцистеинемии

1.2.1 Липопротеид (а)

1.2.2 Строение липопротеида(а)

1.2.3 Проатерогенная активность липопротеида (а)

1.2.4 Коррекция уровня липопротеида (а)

Глава II. Объем и методы исследований

2.1 Характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследований 44 2.2.1 Определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови 44 2.2.2. Определение уровня липопротеида (а) в сыворотке крови 45 2.2.3 Расчет статистических результатов

Глава III. Гомоцистеин в сыворотке крови при нефротическом синдроме у детей

3.1 Уровень гомоцистеина у здоровых детей

3.2 Уровни гомоцистеина в сыворотке крови у детей с нефротическим синдромом в зависимости от стадии хронической болезни почек и у детей с тХПН, находящихся на гемодиализе

3.3 Уровни гомоцистеина в сыворотке крови детей в зависимости от активности и клинической формы нефротического синдрома

3.4 Уровни гомоцистеина в сыворотке крови детей с различными морфологическими вариантами нефротического синдрома

3.5 Влияние циклоспорина А на уровень гомоцистеина у детей с нефротическим синдромом

3.6 Гомоцистеин и липиды сыворотки крови у больных с нефротическим синдромом

Глава IV. Липопротеид (а) в сыворотке крови у детей с нефротическим синдромом

4.1 Уровни липопротеида (а) в сыворотке крови детей с различивши клиническими формами нефротического синдрома

4.2 Уровни липопротеида (а) в сыворотке крови детей с различными морфологическими вариантами нефротического синдрома

4.3 Уровни липопротеида (а) в сыворотке крови детей с нефротическим синдромом в зависимости от почечных функций и у детей с тХПН, находящихся на гемодиализе

4.4 Липопротеид (а) и другие липиды сыворотки крови. Липопротеид (а) и общий белок сыворотки крови

Глава V. Обсуждение результатов исследований Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гомоцистеин и липопротенд(а) при нефротическом синдроме у детей»

Изучение патогенетических механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек, выявление факторов риска их возникновения и развития позволило разработать вполне обоснованные схемы консервативной терапии, позволяющие достаточно эффективно контролировать течение болезни, реально отдалять заместительную почечную терапию и повышать выживаемость.

В современной классификации хронической болезни почек (ХБП) отдельной строкой были выделены факторы риска развития и прогрессирования хронической почечной патологии, среди которых установлены так называемые потенциально модифицируемые и немодифицируемые [80]. К новым до сих пор мало изученным факторам относится гипергомоцистеинемия (ГГЦ), являющаяся результатом нарушений обмена гомоцистеина (ГЦ)- серосодержащей аминокислоты.

Распространенность ГГЦ у пациентов с ХБП в несколько раз превышает общепопуляционную уже при начальной дисфункции почек, а концентрация ГЦ может достигать очень высокого уровня у лиц с выраженными нарушениями функционального состояния органа, в особенности у больных, получающих заместительную почечную терапию [4]. В то же время проведены научные исследования, посвященные изучению роли ГЦ как нефротоксического фактора, доказана- связь ГГЦ с развитием микроальбуминурии [62, 107]. Особенно важно, что ГГЦ является изменяемым (модифицируемым) фактором риска: уровень ГЦ поддается медикаментозной коррекции. Интерес к ГГЦ в нефрологии также обусловлен его прямым участием в атеросклеротическом процессе, лежащем в основе сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся главной причиной смертности у больных с ХБП. С 90-ых годов прошлого века концентрация в крови ГЦ признана независимым фактором риска развития атеросклероза [37, 96, 122]. Почти одновременно в нефрологии появились научные работы о другом предикторе развития сердечно-сосудистых осложнений - липопротеиде (а) (Лп(а)) [120]. Было установлено, что катаболизм этого липопротеида осуществляется в почках, а нарушение почечных функций в свою очередь способно пятикратно повышать его уровень в крови. Доказано значительное повышение уровня Лп(а) у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), нефротическим синдромом (НС) и диабетической нефропатией, а также у больных, находящихся на гемодиализе, и четкое снижение его уровня в ремиссии НС [95, 130]. .В то же время при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 70 мл/мин, показана способность JIn(a) и особенно его окисленных форм к стимуляции образования свободных радикалов кислорода, усиливающих прогрессирование ХПН [74, 79]. Поэтому изучение уровней ГЦ и Лп(а) при нефрологической патологии представляет исключительный интерес и является актуальным. В доступной литературе нет сведений о исследованиях содержания ГЦ и Лп(а) у детей, страдающих ХБП, в частности, у детей с НС. Важным представляется оценка частоты ГГЦ и гиперлипопротеидемии (а) у почечных больных уже в детском возрасте.

Вышеуказанные обстоятельства обусловили цель данной работы: установление клинического значения определения уровней гомоцистеина и липопротеида (а) сыворотки крови у детей с нефротическим синдромом и их роли в прогрессировании болезни.

Задачи исследования:

1. Исследовать содержание гомоцистеина и липопротеида (а) в сыворотке крови детей с нефротическим синдромом в зависимости от морфологического варианта и клинической формы.

2. Выявить наличие связи между изменением уровней изучаемых факторов риска атеросклероза- гомоцистеина и липопротеида (а)- и функциональным состоянием почек.

3. Определить содержание гомоцистеина и липопротеида (а) в сыворотке крови больных с терминальной стадией хронической . почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

4. Оценить значение гипергомоцистеинемии и гиперлипопротеидемии (а) как самостоятельных и независимых маркеров ренальной дисфункции.

5. Установить влияние терапии циклоспорином А на уровень гомоцистеина у детей с нефротическим синдромом.

6. Провести определение уровней гомоцистеина и липопротеида (а) в сыворотке крови здоровых детей (группа сравнения).

Научная новизна:

Впервые проведено исследование уровня гомоцистеина и липопротеида (а) при разных формах и в разных стадиях нефротического синдрома, а также у детей с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Доказана повышенная их продукция при всех изученных видах патологии.

Впервые у детей с патологией почек в клинических условиях удалось показать высокую частоту гипергомоцистеинемии и гиперлипопротеидемии (а), оценить степень их повышения у детей с нефротическим синдромом и у пациентов, находящихся на гемодиализе; а также значимость исследования факторов риска развития атеросклероза -гомоцистеина и липопротеида (а)- как маркеров прогрессирования нефротического синдрома и ренальной дисфункции.

Впервые установлены значения уровней гомоцистеина и липопротеида (а) сыворотки крови у здоровых детей.

Практическая значимость.

1. Установленные показатели уровней гомоцистеина и липопротеида (а) сыворотки крови у здоровых детей могут быть использованы в качестве группы сравнения при их исследовании у детей с различными болезнями.

2. Подтверждено значение гипергомоцистеинемии как маркера ренальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом.

3. Определение высоких уровней гомоцистеина в сыворотке крови больных с нефротическим синдромом и у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, теоретически обосновывает целесообразность включения в терапию препаратов фолиевой кислоты, витамина В 6, витамина В12.

4. При высоких уровнях холестерина липопротеидов низкой плотности у детей с нефротическим синдромом целесообразно определять уровень липопротеида (а) с целью выбора правильной и экономически оправданной тактики терапии и проведения профилактических мероприятий против раннего развития атеросклероза.

5. При отсутствии гипохолестеринемического эффекта статинов также теоретически целесообразно определение в сыворотке крови уровня липопротеида (а) у детей с нефротическим синдромом.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Фаизова, Лилия Талгатовна

ВЫВОДЫ

1. Показано, что уровень гомоцистеина в большей мере связан с функциональным состоянием почек, чем с активностью нефротического синдрома и морфологическим вариантом гломерулопатии.

2. Максимальное значение сывороточного уровня гомоцистеина наблюдается у больных с терминальной стадией ХПН, при этом наблюдается зависимость показателей гомоцистеина от стадии хронической болезни почек, что подтверждает его значимость как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и маркера ренальной дисфункции.

3. У детей с нефротическим синдромом уровень сывороточного липопротеида(а) положительно коррелирует с активностью заболевания, показателями общего холестерина, уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности и характеризует, таким образом, выраженность нарушений липидного метаболизма, сопровождающуюся нарастанием риска атерогенеза.

4. Сохранение повышенного уровня липопротеида(а) сыворотки крови как на ранних, так и в отдаленных сроках ремиссии может быть расценено как фактор риска рецидивирования и прогрессирования заболевания.

5. Не установлено влияния патогенетической терапии, в частности, циклоспорина А на уровни гомоцистеина, что не позволяет связать токсический эффект циклоспорина А с гипергомоцистеинемией.

6. Установлены значения сывороточных уровней гомоцистеина и липопротеида (а) у здоровых детей 7-17лет. У мальчиков старше 12 лет уровень гомоцистеина значимо выше, чем в остальных возрастных группах.

Практические рекомендации

1. Полученные нами результаты исследования ГЦ в сыворотке крови у здоровых детей 7-17 лет могут быть использованы в качестве группы сравнения: у здоровых детей в возрасте 7-12 лет уровень ГЦ в сыворотке крови составляет от 6,2 мкм/л до 10,8 мкМ/л, в среднем - 7,7 ±1,5 мкМ/л; в возрасте 12-17 лет у мальчиков- от 6,0 до 14,9 мкМ/л, в среднем- 9,9±2,7 мкМ/л, у девочек - от 6,2 мкМ/л до 10,6мкМ/л, в среднем- 7,9±1,3 мкМ/л.

2.Полученные значения показателя Лп(а) в сыворотке крови у здоровых детей 7-17 лет также могут быть использованы в качестве группы сравнения : этот показатель у них составляет от 4,1 мг/дл до 50, 1 мг/дл, в среднем- 13,7 ±8,7 мг/дл.

3. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у детей с нефротическим синдромом может быть использован для прогнозирования течения заболевания, определения функциональной стадии заболевания и выбора тактики терапии.

4. Широкая распространенность гипергомоцистеинемии у детей с нефротическим синдромом может рассматриваться в качестве показания для включения в терапию фолиевой кислоты, витамина В 12 и витамина В6 у детей с тяжелым прогностически неблагоприятным вариантом нефротического синдрома и при снижении СКФ ниже 60 мл/мин (III стадия хронической болезни почек).

5. Пациентам с крайне высоким уровнем сывороточного холестерина лнпопротеидов низкой плотности необходимо определять содержание липопротеида (а) с целью построения тактики антигиперлипидемической терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фаизова, Лилия Талгатовна, 2008 год

1. , Арабидзе Г.Г. Клиническое значение липопротеида (а) и апо В-100 в крови, как фактор риска развития и течения ишемической болезни сердца. // Автореф. дис. . д.м.н.-2005.-42 с.

2. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов.// Патология кровообращения и кардиохирургия.- 2002.- №1.-С. 65-71.

3. Добронравов В.А., Жлоба А. А. , Голубев Р.В. Гипергомоцистеинемия и сердечно-сосудистые заболевания у больных на хроническом диализе. //Нефрология.- 2003.- Т.7.- №1.-С. 13-19.

4. Добронравов В.А., Жлоба А.А., Трофименко И.И. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога. //Нефрология.- 2006.- Том 10.-№2.-С.7-17.

5. Жлоба А.А., Иванова С.Ю. Изучение свойств и выявление экспрессии рецептора активированного а2-макроглобулина человека.// Клиническая лабораторная диагностика.- 2002,- Т.4.-С.7-11.

6. Жлоба А.А., Иванова С.Ю. Очистка и энзиматическая активность комплекса а-2М-Ы1Р~рецептор-а2-макроглобулин-трипсин. //Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П.Павлова. -2002.- Т.9 (1).-С.62-66.

7. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В, Гипергомоцистеинемия-кардиоваскулярпые проблемы нефрологических больных. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2002.-Т. 1.-№3.-С. 85- 93.

8. Нефрология./ Руководство для врачей,- Под редакцией Тареевой И.Е.-М.-«Медицина».-2000.- 688 стр.

9. Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г. и др. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции. //Кардиология.- 2001.- №3.-С. 56-61.

10. Сидоренко Г.И. и соавт. Гомоцистеин важный фактор рискасердечно-сосудистых заболеваний.'// Кардиология.- 2001.-№2.-С.6-11.

11. Смирнов А.В., Добронравов В. А. и др. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек.// Нефрология.- 2005.-Т.9.- №2.-С. 48-52.

12. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии.// Нефрология.- 2005.-Т. 9.-№3.-С. 7-15.

13. Смирнов А.В., Есаян A.M., Каюков И.Г. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений.// Нефрология.- 2002.- Т.6.-№4.- С. 11- 17.

14. Сергеева Т.В., Цыгин А.Н., Чумакова О. А. и др. Факторы прогрессирования гломерулонефрита у детей.// Рос. педиатр. журнал.-2000.-№5.-С.20-22.

15. Титов В.Н. Аполипопротеин (а)- маркер активности атеросклеротического процесса.//Терархив.-1993.-Т. 312.-С. 79-81.

16. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата.-М.- Реафарм,- 2004.-272 с.

17. Хубутия М.Ш. и соавт. Клиническое значение гомоцистеина при трансплантации сердца. //Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.- 2002.-№6.-С. 64-70.

18. Цыгин А.Н. Патогенетические основы первичного нефротического синдрома и лечения его стероидрезистентных вариантов у детей.// Автореф. дис. . д.м.н.-1996.-42с.

19. Шевченко О.П. Олефиренко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение.// Лаборатория.- 2002.-№ 1.-С. 3-6.

20. Akgual A.et al. Low total plasma homocysteine level in relation to malnutrition, inflamation, and outcome in hemodialisis.///J. Ren. Nutr.- 2008.-V.18 (4).-P.338-346.

21. Arnadottir M., Hultberg В., Nilsson- Ehle P., Thysell H. The reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentation.// Scand J. Clin. Lab. Invest.-1996,- V.56 (l).-P.41-46.

22. Arnadottir M., Hultberg В. Treatment with high-dose folic acid effectively lowers plasma homocysteine concentration in cyclosporine-treated renal transplant recipients.// Transplantation.- 1997.-Vol.15.-P.1087.

23. Austin R.C., Lentz S.R., Werstuck G.H. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherotrombotic disease. //Cell Death Differ.- 2004,-Vol.ll.-P56-64.

24. Au-Yeung K.K., Woo C.W., Sung F.L. et al. Hyperhomocysteinemia activates nuclear factor-B in endothelial cells via oxidative stress.// Circ. Res.-2004.-Vol. 94.-P. 28-36.

25. Bellamy M.F., McDowell I.F., Ramsey M.W. et al. Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinemic subjects. /'/Eur. J. Clin. Invest.-1999.-Vol. 29.-P.659-662.

26. Beltowslci J. Protein homocysteinylation: a new mechanism of atherogenesis?// Postepy Hig. Med. Dosw.- 2005.-Vol. 59.-P. 392-404.

27. Berglund L., Ramakrishnan R. Lipoprotein (a): an exclusive cardiovascular risk factor. //Artherioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2004.-Vol. 24.-P.2219-2226.

28. Berman R.S., Martin W. Arterial endothelial barrier dysfunction: actions of homocysteine and the hypoxanthine-xanthineoxidase free radical generating system. //Br. J. Pharmacol.- 1993.-Vol. 108.-P. 920-926.

29. Binder C.J., Chang M.K., Shaw P.X. et al. Innate and acquired immunity in atherosclerosis. //Nat. Med.- 2002.-Vol.8.-P. 1218-1226.

30. Boers G.H.J, et al. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. // N. Engl. J. Med.- 1985.-Vol. 313.-P. 709715.

31. Bostom A.G., Gohh R.Y., Beaulieu A.J. et al.Determinants of fasting plasma total homocysteine levels among chronic stable renal transplant recipients. // Transplatation.- 1999.- V.68.-P.257-261.

32. Bostom A.G. et al. High dose B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients.// Kidney Int.- 1996.-Vol. 49.-P. 147-152.

33. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease:prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes./VKidney Int.- 1997.-Vol.52 (l).-P.10-20.

34. Bostom A.G., Rosenberg I.H., Silbershatz H. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: The Framingham Study.//Ann. Intern. Med.- 1999.-Vol.131 (5).-P.352-3551.

35. Bostom A.G., Shemin D., Gohn R.Y. et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients // Kidney Int.-2001.-V.59 (Suppl.78).-P. 246-252.

36. Bostom A.G., Shemin D., Verhoev P. et al. Elevated fasting total homocysteine levels and cardiovascular disease outcomes in maintenance dialysis patients: A prospective study.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol.l7.-P.2554-2558.

37. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease // JAMA.-1995.-V.274 (13).-P. 1049-1057.

38. Buccianti G., Raselli S., Baragetti I. et al. 5-Methyltetrahydrofolate restores endothelial function in uraemic patients on convective haemodialysis. //Neephrol. Dial. Transplant.- 2002.-Vol. 17 (5).-P.857-864.

39. Cantin В., Gagnon F., Moorjani S., et al. Is lipoprotein (a) an independent risk factor for ischemic heart disease in men? The Quebec Cardiovascular study. //J. Am. Coll. Cardiol.- 1998.-Vol.31.-P.519-525.

40. Cattaneo M., Tsai M.Y., Bucciarelli P. et al. A common mutation in the MTHFR gene increases the risk for deep-vein thrombosis in patients with mutant factor V. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol. 17.-P. 1662-1666.

41. Clarke R. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease.//N. Engl. J. Med. -1991.- Vol. 324.-P. 1149-1155.

42. Cole DEC., Ross H., Evrowsky J. et al. Correlation between total homocysteine and cyclosporine concentrations in cardiac transplant recipients//. Clin. Chem.-1998.-V.44.-2307-2312.

43. Costello J.F., Plass C. Methylation matters.// J. Med. Genetics.- 2001.-Vol.38.-P.285-303.

44. Culleton B.F., Bostom A.G. Hyperhomocysteinemia in cronic renal disease. In: Loscalszo J., London G.M. (eds.) //Cardiovascular disease in end-stage renal failure. New York: Oxford university press.- 2000.-P. 211-228.

45. Dahlen G.H., Guyton J.R., Attar M. et al. Association of levels of lipoprotein LP (a), plasma lipids, and other lipoproteins with coronary artery disease documented by angiography.//Circulation.-l 986.-Vol.74.-P.785-765.

46. Dan-en S. Parsons et al. Relationship of renal function to homocysteine and lipoprotein(a) levels: the frequency of the combination of both risk factors in chronic renal impairment.-Am. J. Kidney Dis.-V.40.-№5.-2002.-P.916-923.

47. Ducloux D., Aboubakr A., Motte G. et al. Hyperhomocysteinemia therapy in hemodialysis patients: folinic vs folic acid in combination with vitamins B6 and В12. //Nephrol. Dial. Transplantant.- 2002.-Vol. 17 (5).-P. 865-870.

48. Endemann D.H., Sciffrin E.L. Endothelial dysfunction.// J. Am. Soc. Nephrol.-2004.-Vol. 15.-P. 1983-1992.

49. Fodinger M., Mannhalter C., Wolfl G. et al. Mutation (677 С to T) in the methyltetrahydrofolate reductase gene aggravates hyperhomocysteinemia in hemodiaysis patients. //Kidney Int.-1997.-Vol. 52 (2).-P. 517-523.

50. Folsom A., Nieto F.J., McGovern P.G. et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms and B-vitamins //Circulation.-1998,- V.98.-P. 204- 210.

51. Franken D.G. et al. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analis of randomized trils.1998.

52. Frischmann M.E., Kronenberg F., Trenkwalder E. et al. In vivo turnover study demonstrates diminished clearance of lipoprotein(a) in hemodialysis patients.//Kidney Int.- 2007.-Vol.71(10).-P.1036-1043.

53. Genest J.Jr. et al. Plasma homocysteine levels in men with premature coronary artery disease.// J. Am. Coll. Cardiol,-1990.-Vol. 16.-P. 1114-1119.

54. Guldener van C., Donker A.J.M., Jakobs C. et al. No net renal extraction of homocysteine in fasting humans. //Kidney Int.- 1998.-Vol.54 (1).-P. 166-169.

55. Guldener van C., Kulik W., Berger R. et al. Homocysteine and methioninemetabolism in ESRD: a stable isotope study. //Kidney Int.-1999.-Vol. 56 (3).-P. 1064-1071.

56. Guldener van C., Stam F., Stehouver C. A. Homocysteine metabolism in renal failure.// Kidney Int.- 2001.-Vol. 59 (Suppl. 78).-P. 234-237.

57. Green R., Miller J.W. Folate deficiency beyond megaloblastic anaemia: hyperhomocysteinemia and other manifestations of dysfunctional folate status.// Semin. Hematol.- 1999.-Vol.-36.-P.47-64.

58. Heinecke J.S. Superoxide mediated oxidation of low-density lipoproteins by thiols. In:Cerutti P.A., Cerutti J.M., McCord I., I. Fridovich, eds. Oxy-radicals in Molecular Biology and Pathology, Alan R. Liss, New York, 1988: 433-457.

59. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Jager A. et al. Serum homocysteine level and protein intake are related to risk of microalbuminyria: the Hoorn study.// Kidney Int.- 1998.-Vol.54.-P.203-209.

60. House JD, Brosnan ME, Brosnan JT. Characterization of homocysteine metabolism in the rat kidney.// Biochem. J.-1997.-Vol.328.-P.287-292.

61. House J.D., Brosnan M.E., Brosnan J.T. Renal uptake and exretion of homocysteine in rats with acute hyperhomocysteinemia.// Kidney Int.- 1998.-Vol.54.-P. 1601-1607.

62. Jacques P.F. et al. Relation betwen folate status, a common mutation in methylentetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations.// Circulation.- 1996.- Vol.93.-P.7-9.

63. Jakubowski H. Homocysteine Thiolactone: metabolic origin and protein homocysteinylation in humans. //J. Nutr. 2000.- Vol. 130. -P. 377-381.

64. Jakubowski H. Translation incorporation of S- nitrosohomocysteine into protein. //J. Biol. Chem.- 2000.-Vol. 275 (29).-P. 21813-21816.

65. Kang S.S. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for occlusive vascular disease. //Annu Rev. Nutr.-1992.-Vol.l2.-.P.259-278.

66. Kawasaki Y., et al. Prediction of relapse by plasma lipoprotein(a) concentration in children with steroid-sensitive nephrotic syndrome.// Nephron.- 2002.- V.92.-807-811.

67. Knipp M., Braun О., Vasak M. Searching for DDAH inhibitors:S-nitroso-L-homocysteine is a chemical lead. //J.Am. Chem .Soc.- 2005.-Vol.127.-P. 23722373.

68. Komai N., Morishita R., Yamada S., et al. Mitogenic activity of oxidized lipoprotein (a) on human vascular smooth muscle cells. //Hypertension. -2002,-Yol. 40 (3).-P. 310-314

69. Koschinsky M.L.Novel Insights into Lp(a) Physiology and Pathogenicity: More Questions Than Answers?// Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets.-2006.-Yol. 6 (4).-P.267-278.

70. Kostner G.M., Czinner A., Pfeiffer K.H., et al. Lipoprotein (a) concentrations as risk indicators for atherosclerosis. //Arch. Dis. Child.- 1991.-Vol.66.-P.1054-1056.

71. Kostner K.M., Kostner G.M. Factors affecting plasma lipoprotein (a) levels: role of hormones and other nongenetic factors.// Semin. Vase. Med.-2004.-P. 211214.

72. Kronenberg F., Lingenhel A., Lhotta K., et al. The apolipoprotein(a) size polymorphism is associated with nephrotic syndrome. //Kidney Int.-2004.-Vol.65 (2).-P.606-612.

73. Lee M.E., Wang H. Homocysteine and hypomethylation. A novel link to vascular disease.//Trends Cardiovasc. Med.- 1999.-Vol.9.-P.49-54.

74. Lee R., Frencel E.P. Hyperhomocysteinemia and thrombosis.// Hematol. Oncol. Clin. North Am. -2003.-Vol. 17 (l).-P. 85-102.

75. Lemming L., Klausen I. C., Gerdes L.U. et al. Apolipoprotein(a) phenotypes inDanes with and without coronary heart disease. //Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis.-1995.-Vol.5.-P.231-236.

76. Liu J., Rosner M.H. Lipid abnormalities associated with end-stage renal -disease.// Semin Dial.-2006.-Vol. 19 (l).-P.32-40.

77. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P. The importance of early detection of chronic kidney disease.//Nephrol. Dial. Transplant.-2002.-Vol. 17, Suppl. 11.-P. 27.

78. London G., Drueke T.B. Atherosclerosis and arteriosclerosis in cronic renal failure. //Kidney Int.-1997.-Vol.57.-P.1678-1695.

79. Loscalso J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia.// J. Clin. Invest. -1996.-Vol.98.-P. 5-7.

80. Machado D.J. de В., F.J.De Paula, E.S. and Luiz Estevan Ianhez. Hyperhomocysteinemia in chronic stable renal transplant patients.// Rev. hosp. Clin. Fac. Med. sPaulo.-2000.-V. 55(5).- P. 161-168.

81. Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M. Homocysteine, diet and cardiovascular disease. A statement for Health Professionals from the Nutrition Committee, American. Heart Association. //Circulation.- 1999.-Vol.99.-P.178-182.

82. Malinow M.R. et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. //N. Engl. J. Med.- 1998.-Vol. 338.-P.1009-1015.

83. Mallamaci F., Zoccali C., Tripepi G. et al. Hyperhomocysteinemia predicts cardiovascular outcomes in hemodialysis patients.//Kidney Int.- 2002.-Vol. 61.-P.609-614.

84. Massy Z.A. Reversal of hyperhomocysteinemia in cronic renal failure- is folic or folinic acid the answer? //Nephrol. Dial. Transplant.- 1999.-Vol.l4(12).-P. 28102812.

85. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia; implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. //Am. J. Pathol.- 1969.-Vol. 56.-P. 111-128.

86. Morrison H.I., Shaubel D., Desmeules M., et al. Serum folate and risk of fatalcoronary heart disease // JAMA.-1996.- V. 275.-P. 1893-1896.

87. Moustapha A., Naso A., Nahlawi M. et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. //Circulation.- 1998.-Vol.97.-P.138-141.

88. Mudd S.H., Slcovby F., Levy H.L. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. //Am. J. Hum. Genet.- 1997.-Vol. 37.-P.1-31.

89. Nath K.A., Norby S.M. Reactive oxygen species and acute renal failure.// Am. J. Med.- 2000.-Vol. 109.-P.665-678.

90. Noto D., Barbagallo C., Cascio A. et al. Lipoprotein(a) levels in relation to albumin concentration in chilhood nephrotic syndrome.// Kidney Int.-1999.-Vol.55.-P.2433-2439.

91. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. //N. Engl. J. Med.- 1997.-Vol. 337 (4).-P.230-236.

92. Ossani G.P., Fischer P.A., Caram S.G. et al. Mild hyperhomocysteinemia promotes renal hemodynamic dysfunction without histopathologic changes in adult rats. //Kidney Int.-2004.-Vol. 66 (5).-P. 1866-1872.

93. Outinen P.A., Sood S.K., Pfeifer S.I. et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress and growth arrest leads to specific changes in gene expression in human vascular endotelial cells.//Blood.- 1999.-Vol. 94.-P. 959-967.

94. Papandreou D., Mavromichalis I., Makedou A. et al. Total serum homocysteine, folate and vitamin В12 in Greek school age population. //Clin. Nutr.- 2006.-Vol. 25 (5).-P.797-802.

95. Pema A.F., Ingrosso D., Castaldo P. et al. Homocysteine and transmethylations in uremia. //Kidney Int.-2001.-Vol. 59 (Suppl. 78).-P.223-233.

96. Perna A.F., Ingrosso D., Lombardi C. et al. Possible mechanisms of homocysteine toxicity.// Kidney Int.- 2003.-Vol. 63.-P.137-140.

97. Rasmussen K., Moller J., Lyngbank M. et al. Age- and gender-specific reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation.// Clin. Chemistry.- 1996.-Vol. 42.-P.630-636.

98. Refsum H., Helland S., Ueland P.M. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma in urine.// Clin. Chem.- 1985.-Vol. 31.-P.624-628.

99. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease.// Ann. Rev. Med.- 1998.-Vol.49.-P.31-62.

100. Rimm E., Willett W.C., Hu F.B. et al. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women// JAMA.-1998.-V.279.-P 359-364.

101. Robinson K., Dennis V.W. From microalbuminuria to hyperhomocysteinemia.// Kidney Int. -1998.- Vol.54.- P.281-282.

102. Rozen R. et al. Genetic modulation of homocysteinemia.// Seminars in Trombosis and Hemostasis.- 2000.-Vol. 26.-P. 255-261.

103. Saas J.O., Nakanishi Т., Sato T. et al. S-homocysteinylation of transthyretin is detected in plasma and serum of humans wiht different types of hyperhomocysteinemia. //Biochem. Biophys Res. Common.- 2003.-Vol.310.-P.242-246.

104. Salazar F.J., Pinilla J.M., Lopes F. et al. Renal effects of prolonged synthesis inhibition of endothelium- derived nitric oxide.// Hypertension.- 1992.-Vol.20.-P. 113-117.

105. Schieppati A., Remuzzi G. The futureof renoprotection: Frustration and promises.//Kidney Int.- 2003.-Vol.64 (6).-P.1947-1955.

106. Schneede J., Refsum H., Ueland P.M. Biological and environmental determinants of plasma homocysteine. //Semiii. Thromb. Hemost. -2000.-Vol.26.-P.263-279.

107. Siri P., Verhoef P., Kok F.J. et al. Vitamins B6. В12, and folate: Associationwith plasma tHcy and risk of coronary atherosclerosis.// J. Am. Coll. Nutr.- 1998.-Vol.l7.-P.435-441.

108. Sotiriou S.N., Orlova V.V., Al-Fakhri N., et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic plaques recruiys inflammatory cells through interaction with Mac-1 integrin.// FASEB J.- 2006.-Vol.20(3).-P.559-561.

109. Stein G., Muller A., Busch M. et al. Homocysteine, its metabolites, and B-group vitamins in renal transplant patients. // Kidney Int.-2001.-Vol. 59 (Suppl. 78).-P. 262-265.

110. Stuhlinger M.C., Oka R.K., Graf E.E. et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocysteinemia role of asymmetricdimethylarginine.// Circulation.-2003.- Vol.108 (8).-P. 933-938.

111. Taylor L.M., Moneta G.L., Sexton G.J. et al. Prospective blinded study of the relationship between plasma homocysteine and progression of symptomatic peripheral arterial disease// J. Vase. Surg.- 1999.-Vol. 29.-P.8-21.

112. Tragetti E. Homocysteine, MTHF-gene polymorphisms, and cardiocerebrovascular risk.//J Appl. Genet.-2008.- V.49 (3).-P. 267-282.

113. Tsai J.C., Perrelle M.A., Yoshizumi M. et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis.// Proc. Natl. Acad. Sci Usa.- 1994.-Vol. 91.-P. 6369-6373.

114. Tsurimi Y., Nagashima H., Ichikawa K. et al. Influence of plasma lipoprotein (a) levels on coronary vasomotor response to acetylcholine.//JACC.-1995.-Vol.26.-P. 1242-1250.

115. Tyagi N., Sedoris K.C., Steed M. et. al. Mechanisms of homocysteine induced oxidative stress. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2005.-Vol. 289 (6).- P.2649-2656.

116. Ueland P.M., Refsum H., Beresford S.A.A, Vollset S.E. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk.// Am. J. Clin. Nutr.- 2000.- Vol.72.-P. 324332.

117. Undas A., Jancowski M., Twardowska M. et al. Antibodies to N-homocysteinylated albumin as a marker for early-onset coronary artery disease inmen. //Tromb. Haemost.- 2005.-Vol.93.-P.346-3 50.

118. Undas A., Williams E.B., Butenas S. et al. Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein CM J. Biol. Chem.- 2001.-Vol. 276.-P. 43894397.

119. Utermann G. Genetic architecture and evolution of the lipoprotein (a) trait. //Cuit. Opin. Lipidol.- 1999.-Vol. 10.-P.133-141.

120. Wang H.,Yoshizymi M., Lai K. et al. Inhibition of growth and p21 ras methylation in vascular endotelial cells by homocysteine but not cysteine.// J. Biol. Chem.- 1997.-Vol.272 (40).-P. 25380-25385.

121. Wang X., Wang J. Lipoprotein (a) in children and adolescence. //Pediatr Endocrinol. Rev.-2003.-Vol. 1 (2).-P. 109-119.

122. Wanner C,, Rader D., Bartens W.et al. Elevated plasma lipoprotein (a) in patients with the nephrotic syndrome.// Ann. Intern. Med.- 1993.- Vol.ll9(4).-P.263-269.

123. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. // N.Engl. J. Med.- 1998.-Vol. 338.-P. 1042-50.

124. Welch G.N., Upchurch G.R.J, Loscalso J. Homocysteine, oxidative stress, and vascular disease. //Hosp. Pract.- 1997.-Vol.32.-P.81-82.

125. Werstuck G.H., Lentz S.R., Dayal S. et al. Homocysteine- indused endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and trigleciride biosynthetic pathways. //J. Clin. Invest.- 2001.-Vol. 107 (10).-P 12631273.

126. Wilclcen D.E.L, Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism.// J. Clin. Invest.- 1976.-Vol. 57.-P. 10791082.

127. Wollesen F., Brattstrom L., Refsum H. et al. Plasma total homocysteine andcysteine in relation to GFR in diabetes mellitus. //Kidney Int.- 1999.-Vol.55 (3).-P.1028-1035.

128. Wrone E.M., Zehnder J.L., Hornberger J.M. et al. An MTHFR variant, homocysteine and cardiovascular comorbidity in renal disease. //Kidney Int.-2001.-Vol. 60 (3).-P. 1106-1114.

129. Xue J.L., Ma J.Z., Louis T.A., Collins A.J. Forecast of the number of patients with end- stage renal disease in the United States to the year 2010.// J. Am. Soc. Nephrol.-2001 .-V. 12.-P.2753-2758.

130. Yilmaz F.M., Yilmaz G., Duranay M., et al. Cardiovascular risk factor in hemodialysis and peritoneal dialysis patients.// Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 2005.-Vol.65(8.-P.739-745.

131. Zhang C., Cai Y., Adachi M.T. et al. Homocysteine induses programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response.//J. Biol. Chem.- 2001.-Vol. 276.-P. 35867-35874.