ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Смирнова, Ольга Анатольевна

• Смирнова, Ольга Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Ольга Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Ишемическая болезнь сердца: этиология и патогенез.

1.2. Генетические предпосылки развития ишемической болезни сердца.

1.3. Факторы риска развития ишемической болезни сердца.

1.4. Основы метаболизма гомоцистеина.

1. 5. Причины возникновения гипергомоцистеинемии.

1. 6. Механизмы действия гомоцистеина.

1. 7. Роль гомоцистеина в развитии и течении ишемической болезни сердца.

1. 8. Гомоцистеин как фактор риска рестеноза после операции ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

Глава 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2. 1. Объекты исследования.

2. 2. Материалы исследования.

2. 3. Методы исследования.

2. 3. 1. Методы исследования системы гемостаза.

2. 3. 2. Методика определения уровня гомоцистеина.

2. 3. 3. Молекулярно-генетические исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ.

3. 1. Уровень гомоцистеина и частота встречаемости гипергомоцистеинемии в контрольной группе и группе пациентов.

3. 2. Анализ взаимосвязи уровня гомоцистеина и биохимических показателей.

3.3. Состояние системы гемостаза у пациентов на 2 и 14 сутки течения острого коронарного синдрома.

3.4. Влияние уровня гомоцистеина на показатели системы гемостаза.

3. 5. Влияние некоторых клинических факторов на уровень гомоцистеина и состояние системы гемостаза.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ОПЕРАТИВНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО НА КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЯХ.

4. 1. Уровень гомоцистеина и частота встречаемости гипергомоцистеинемии в контрольной группе и группе пациентов.

4. 2. Состояние системы гемостаза у пациентов до и после оперативного вмешательства на коронарных артериях.

4. 3. Влияние уровня ГЦ на состояние системы гемостаза.

4. 4. Влияние некоторых клинических факторов на уровень гомоцистеина и состояние системы гемостаза.

4. 5. Влияние уровня гомоцистеина на развитие рестеноза после операции ангиопластики и стентирования.

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И ПАЦИЕНТОВ В ХРОНИЧЕСКОЙ СТАДИИ ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

5.1. Сопоставление результатов, полученных при определении уровня гомоцистеина и исследовании системы гемостаза.

5.2. Результаты молекулярно-генетического обследования.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности трудоспособного населения во всем мире. Кроме того, заболевание сопровождается значительным снижением качества жизни пациентов. В России распространенность сердечно-сосудистых заболеваний постоянно растет, что обусловливает необходимость использования современных и эффективных методов ее лечения и профилактики и определяет актуальность проблемы.

В основе развития ИБС лежит атеросклеротическое повреждение стенок коронарных артерий. В настоящее время известно более 200 факторов, способствующих возникновению и распространению процессов атерогенеза [50]. Однако примерно у 30% лиц, страдающих ИБС, не определяется ни одного «традиционного» фактора риска. В связи с этим пристальное внимание уделяется выявлению новых состояний, провоцирующих развитие атеросклеротического поражения сосудов. Особое место в этом ряду занимает гипергомоцистеинемия (ГГЦ) — повышенное содержание в плазме крови аминокислоты гомоцистеина (ГЦ). Рассматривать повышенный уровень ГЦ как еще один этиологический фактор развития атеросклероза предложил американский патологоанатом McCully в 1969 году [46], в связи с чем в последующие годы было проведено большое число исследований, посвященных изучению роли ГЦ в возникновении кардиоваскулярной патологии. Было продемонстрировано, что повышенное содержание ГЦ оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада [8, 12, 36, 100]. Тем не менее, данные о непосредственном влиянии ГГЦ на риск развития сердечно-сосудистой патологии остаются достаточно противоречивыми. Мета-анализ результатов первых ретроспективных исследований показал, что относительно небольшое повышение уровня ГЦ плазмы (на 3 мкмоль/л) было ассоциировано с увеличением риска развития ИБС на 49% [57]. Однако в ряде проспективных исследований статистически значимой корреляционной связи между уровнем ГЦ и риском развития ИБС обнаружено не было [40].

В последнее время особенно актуальным является вопрос о прогностической роли ГГЦ в течении уже имеющейся сердечно-сосудистой патологии. В ряде исследований продемонстрировано, что высокое содержание ГЦ в плазме оказывает неблагоприятное влияние на дальнейшее течение заболевания [84, 98]. Существует гипотеза, согласно которой ГГЦ может оказывать отрицательный эффект на течение ИБС даже после применения наиболее перспективного метода терапии — операции ангиопластики и/или стентирования коронарных артерий. В этом случае патогенные эффекты повышенной концентрации ГЦ (токсическое повреждение эндотелиоцитов и избыточная фибропролиферативная реакция интимы сосуда) могут приводить к развитию рестеноза - повторного сужения подвергшихся оперативному вмещательству артерий [90]. Тем не менее, некоторые авторы считают, что уровень ГЦ при ИБС может рассматриваться как предиктор повторных сосудистых событий только в совокупности с другими наследственными или приобретенными факторами риска [45], а ряд работ не подтвердил зависимости между повышенным уровнем ГЦ и возникновением рестеноза [35, 60]. Особо следует отметить, что клинические исследования, посвященные изучению влияния ГГЦ на развитие и дальнейшее течение кардиоваскулярной патологии, в популяции Северо-Западного региона России ранее не проводились. Отечественные данные об участии ГЦ в развитии рестеноза коронарных артерий после операции баллонной ангиопластики и стентирования также отсутствуют. Все вышесказанное определило значимость изучения роли ГГЦ в возникновении и течении коронарной патологии и явилось основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования.

Изучить влияние гипергомоцистеинемии на течение ишемической болезни сердца и развитие рестеноза после оперативного вмешательства на коронарных артериях.

Задачи исследования.

1. Определить частоту встречаемости ГГЦ у пациентов в острой и хронической стадии течения ИБС.

2. Оценить корреляцию между уровнем ГЦ плазмы и биохимическим маркером повреждения миокарда (КФК-МВ).

3. Оценить влияние уровня ГЦ на развитие рестеноза после проведения операции коронарной ангиопластики и стентирования.

4. Изучить состояние системы гемостаза у пациентов в острой и хронической стадии течения ИБС.

5. Изучить частоту встречаемости некоторых генетических полиморфизмов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией и активацией системы гемостаза, при различных формах ИБС.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гипергомоцистеинемия является значимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Повышенный уровень ГЦ ассоциирован с неблагоприятным течением коронарной патологии: склонностью к манифестации в форме острой ишемии миокарда и рецидивированию острого коронарного синдрома.

2. Повышение уровня ГЦ ведет к значительному увеличению риска развития рестеноза коронарных артерий после проведения операции коронарной ангиопластики и стентирования.

3. У пациентов с ишемической болезнью сердца имеет место выраженная активация всех звеньев системы гемостаза. Для лиц с ГГЦ характерны более выраженные гиперкоагуляционные изменения в плазменном и тромбоцитарном звеньях гемостаза по сравнению с пациентами без ГГЦ.

4. Носительство ТТ генотипа гена метилентетрагидрофолат редуктазы, ассоциированое с гипергомоцистеинемией, у пациентов с острым коронарным синдромом отмечается в три раза чаще, чем у пациентов со стабильным течением ИБС.

Научная новизна.

Впервые изучена частота встречаемости ГГЦ у пациентов в острой и хронической стадии течения ИБС и динамика уровня ГЦ в течении острого коронарного синдрома в популяции Северо-Западного региона РФ.

Продемонстрировано, что ГГЦ является значимой предпосылкой неблагоприятного течения коронарной болезни. Показано, что пациенты с повышенным уровнем ГЦ склонны к манифестации сердечно-сосудистой патологии в форме острой ишемии миокарда. Установлено, что наличие ГГЦ увеличивает риск рецидивирования острого коронарного синдрома.

Впервые показано, что ГГЦ является значимым фактором риска развития рестеноза коронарных артерий после операции коронарной ангиопластики и стентирования в популяции Северо-Западного региона РФ.

Впервые в российской популяции проведен анализ распределения генетических полиморфизмов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией и активацией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, у пациентов с различными формами ИБС.

Практическая значимость.

Проведенное исследование продемонстрировало значимость ГГЦ в развитии и неблагоприятном течении сердечно-сосудистой патологии.

Показано, что комплексное обследование пациентов в различные периоды течения ишемической болезни сердца должно включать определение уровня ГЦ.

Своевременная диагностика ГГЦ позволит проводить патогенетическую терапию, направленную на снижение уровня ГЦ в плазме, в качестве первичной и вторичной профилактики коронарной болезни.

Определение генотипа гена метилентетрагидрофолат редуктазы может способствовать выявлению лиц с высоким риском развития гипергомоцистеинемии и острой кардиальной ишемии.

Апробация работы.

Результаты работы доложены и обсуждены на третьей Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2007 год), на VI Всероссийской Университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2007 год), на втором Беломорском симпозиуме «Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» (Архангельск, 2007 год), на конференции «Современные достижения молекулярной биологии и медицины в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт - Петербург, 2007 год), на шестом Всемирном конгрессе по гипергомоцистеинемии (Саарбрюкен, Германия, 2007 год), на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2007 год), на XXI международном конгрессе по тромбозу и гемостазу (Женева, Швейцария, 2007 год), на третьей научно-практической геронтологической конференции, посвященной памяти Э. С. Пушковой (Санкт-Петербург, 2007 год), на конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста — жителей блокадного Ленинграда» (Санкт-Петербург, 2007 год), на одиннадцатой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2008 год).

Внедрение в практику.

Результаты работы были использованы при написании медицинской технологии «Клинико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией» (ФС № 2008/081, утверждена Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 13 мая 2008г.). Материалы исследования включены в программу подготовки врачей и научных работников по вопросам физиологии и патологии гемостаза, проводимой лабораторией свертывания крови совместно с СПбГМУ им. И. П. Павлова.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, иллюстрирована 14 рисунками и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы (включает 9 отечественных и 104 зарубежных источника).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Смирнова, Ольга Анатольевна

выводы

1. Гипергомоцистеинемия является фактором риска развития ишемической болезни сердца и ассоциирована с неблагоприятным течением коронарной патологии: склонностью к манифестации в форме острой ишемии миокарда и рецидивированию острого коронарного синдрома.

2. Гипергомоцистеинемия у пациентов в острой и хронической стадии течения ишемической болезни сердца встречается достоверно чаще, чем в контрольной группе (40% и 28,6% vs. 8,6%, соответственно).

3. Уровень гомоцистеина в динамике острого коронарного синдрома достоверно не изменяется и не коррелирует с биохимическим маркером некроза миокарда (КФК-МВ), что позволяет считать гипергомоцистеинемию предиктором развития острого коронарного синдрома.

4. Риск развития рестеноза коронарных артерий после проведения операции коронарной ангиопластики и стентирования при гипергомоцистеинемии увеличивается в 6,6 раза.

5. У пациентов с ишемической болезнью сердца имеет место выраженная активация всех звеньев системы гемостаза. Лица с повышенным уровнем гомоцистеина демонстрируют тенденцию к более выраженным гиперкоагуляционным изменениям (повышению показателей активации тромбоцитов, активности фактора VIII, уровня Д-димера и снижению активности антитромбина).

6. Частота встречаемости изученных генетических полиморфизмов в контрольной группе и группах пациентов с различными формами ишемической болезни сердца значимо не отличалась. Носительство Т аллеля гена метилентетрагидрофолат редуктазы, ассоциированное с гипергомоцистеинемией, отмечалось в 69,2% случаев в группе пациентов с острым коронарным синдромом и в 54,5% случаев в группе пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с острым коронарным синдромом и стабильным течением ишемической болезни сердца целесообразно и оправдано определение уровня гомоцистеина независимо от пола, возраста и наличия других факторов риска развития заболевания.

2. Определение концентрации гомоцистеина следует включить в перечень необходимых исследований у пациентов, направляемых на операцию коронарной ангиопластики и стентирования.

3. Пациентам с гипергомоцистеинемией показано проведение направленной корригирующей терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Ольга Анатольевна, 2008 год

1. Баркаган 3. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 285с.

2. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний: Учебное пособие / Н.Н.Петрищев, Л.П.Папаян. СПб., 1999. - 117с.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ. Ю.А. Данилова. М.: Практика, 1998. - 459 С.

4. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / под ред. Н. Н. Петрищева. СПб.: ИИЦ ВМА, 2007. - 296 с.

5. Капустин С. И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. СПб, 2007. -42 с.б.Остерман JI.A. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1985.-536с.

6. Папаян JI. П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - №2. - С. 7 - 11.

7. Шмелева В.М. Значение гомоцистеина в патогенезе тромбоза и атеросклероза // Ученые Записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. — 2004. Т. 11. -№3.-С. 25-31.

8. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Ишемическая болезнь сердца. СПб.: Элби СПб, 2005.- 160 с.

9. Albert С. М., Ma J., Rifai, N. et al. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death // Circulation. -2002. Vol. 105. - P. 2595-2599.

10. Aleksis N., Juneja H., Folsom A.R. et al. Platelet P1A2 allele and the incidence of coronary heart disease. Results from the Atherosclerosis Risk in the Communities (ARIC) study // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 1901-1905

11. Al-Obaidi M. K., Philippou H., Stubbs P. J. et al. Relationships between homocysteine, factor Vila, and thrombin generation in acute coronary syndromes // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 372-377.

12. Al-Obaidi M. K., Stubbs P. J., Amersey R. et al. Acute and convalescent changes in plasma homocysteine concentrations in acute coronary syndromes // Heart. 2001. Vol. 85. - P. 380-384.

13. Al-Obaidi M. K., Stubbs P. J., Collinson P. et al. Elevated homocysteine levels are associated with increased ischemic myocardial injury in acute coronary syndromes // JACC. 2000. - Vol. 36. - P. 1217-1222.

14. Anuurad E., Rubin J., Lu G. et al. Protective effect of apolipoprotein E2 on coronary artery disease in African Americans is mediated through lipoprotein cholesterol // Journal of Lipid Research. 2006. - Vol. 47. - P. 2475-2481

15. Ardissino D., Merlini P. A., Bauer K. A. et al. Thrombogenic potential of human coronary atherosclerotic plagues / Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 2726 -2729.

16. Babapulle M., Eisenberg M. Coated stents for the prevention of restenosis: part I // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 2734-2740.

17. Babapulle M., Eisenberg M. Coated stents for the prevention of restenosis: part II // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 2859 - 2866.

18. Boekholdt S. M, Bijsterveld N. R., Arno H.M. et ah Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic review // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 3063 - 3068.

19. Boot M. J., Steegers-Theunissen R.P., Poelmann R.E. ct al. Homocysteine induces endothelial cell detachment and vessel wall thickening during chick embryonic development // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 542 - 549.

20. Bostom A.G., Silbershatz H., Rosenberg I.H. et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women // Arch Intern Med. 1999. - Vol. 159. -P.1077-1080.

21. Boushey C. J., Beresford S. A., Omenn G. S., Motulsky A. G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA. 1995. - Vol. 274. - P. 1049-1057.

22. Brasselet C., Garnotel R., Lafont A. et al. Prepercutaneous coronary intervention plasma homocysteine concentration is a useful predictor of angioplasty-induced myocardial damage // Clin. Chem. 2005. - Vol. 51. -P. 2374 - 2377.

23. Brattstrom L., Wilcken D.E. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? // Am J Clin Nutr. 2000. - Vol. 72. - P. 315-323.

24. Carter A.M., Ossei-Gerning N., Grant P.J. Platelet glycoprotein Ilia PA polymorphism in young men with myocardial infarction. // Lancet. 1996. — Vol.348. - P.485-489.

25. Chambers J., Obeid O., McGregor A. et al. The relationship between hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction is concentration-dependent, and present even at physiological levels // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1192 — 1197.

26. Chambers J.C., Ueland P.M., Obeid O.A. et al. Improved vascular endothelial function after oral В vitamins: an effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2479-2483.

27. Chandrasekaran В., Kurbaan A. S. Myocardial infarction with angiographically normal coronary arteries // J. R. Soc. Med.- 2002. Vol. 95. - P. 398 - 400.

28. Chao C.L., Tsai H.H., Lee C.M. et al. The graded effect of hyperhomocysteinemia on the severity and extent of coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 147. - P. 379-386.

29. Chia S., Wilson R., Ludlam C. et al. Endothelial dysfunction in patients with recent myocardial infarction and hyperhomocysteinaemia: effects of vitamin supplementation // Clin Sci (bond). 2005. - Vol. 108. - P. 65-72.

30. Colombo M. G., Paradossi U., Andreassi M. G. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease / Clin. Chem. 2003.-Vol. 49.-P. 389-395.

31. De Bree A., Verschuren M., Kromhout D. et al. Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease // Pharmacological Reviews. 2002. - Vol. 54. - P. 599-618.

32. De Jong S.C., Stehouwer C. D., Van den Berg M. et al. Endothelial marker proteins in hyperhomocysteinemia // Thromb Haemost. 1997. - Vol. 78. -P. 1332-1337.

33. De Luca G., Suryapranata H., Gregorio G. et al. Homocysteine and its effects on in-stent restenosis // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. e307-e311.

34. Demuth K., Drunat S., Girerd X. et al. Homocysteine is the only plasma thiol associated with carotid artery remodeling // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 165. -P. 167-174.

35. Durand P., Prost M., Loreau N. et al. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease 11 Lab Invest. 2001. - Vol. 81. - P. 645-672.

36. Egerton W., Silberberg J., Crooks R. et al. Serial measures of plasma homocysteine after acute myocardial infarction // Am J Cardiol. 1996. - Vol. 77. -P. 759-761.

37. Eichner J. E., Dunn S. Т., Perveen G. P. et al. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review // Am J Epidemiol. -2002.-Vol. 155.-P. 487-95.

38. Eikelboom J., Lonn E., Genest J. et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence // Ann Int Med.- 1999.-Vol. 131.-P. 363-375.

39. Genser D., Prachar H., Hauer R. et al. Relation of homocysteine, vitamin B(12), and folate to coronary in-stent restenosis // Am J Cardiol. 2002. - Vol. 89. -P. 495-499.

40. Gorog D. A., Rakhit R., Parums D. et al. Raised factor VIII is associated with coronary thrombotic events // Heart. 1998. - Vol. 80. - P. 415 - 417.

41. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // JAMA. -1997.-Vol. 277.-P. 1775-1781.

42. Hankey G.J., Eikelbom J.W. Homocysteine and vascular disease // Lancet — 1999. — Vol. 354. — P. 407—413.

43. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PROCAM study in healthy men // Arterioscler Thromb. 1994. - Vol. 14. - P. 54-59.

44. Heitzer Т., Schlinzig Т., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2673-2678.

45. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a metaanalysis. Homocysteine Studies Collaboration // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 2015-2022.

46. Hopkins P. N., Williams R. R. A survey of 246 suggested coronary risk factors // Atherosclerosis. 1981. - Vol. 40. - P. 1-52.

47. Ilveskoski E., Perola M., Lehtimaki T. et al. Age-dependent association of apolipoprotein E genotype with coronary and aortic atherosclerosis in middle-aged men: an autopsy study // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 608- 13.

48. Jacobsen D. W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 1833 - 1843.

49. Kaul S., Zadeh A. A., Shah P. K. Homocysteine hypothesis for atherothrombotic cardiovascular disease: not validated // JACC. 2006. - Vol. 48. -P. 914 - 923.

50. Kazemi M., Eshraghian K., Omrani G. R. et al. Homocysteine level and coronary artery disease // Angiology. 2006. - Vol. 57. - P. 9 - 14.

51. Kennedy R. H., Owings R., Shekhawat N. et al. Acute negative inotropic effects of homocysteine are mediated via the endothelium // Am. J. Physiol. 2004. -Vol. 287.-P. H812-H817.

52. Klerk M., Verhoef P., Clarke R.et al. MTHFR 677CT polymorphism and risk of coronary heart diseasea meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 20232031.

53. Knekt P., Reunanen A., Alfthan G. et al. Hyperhomocystinemia: a risk factor or a consequence of coronary heart disease? // Arch Intern Med. 2001. — Vol. 161.-P. 1589-1594.

54. Kuch В., Bobak M., Fobker M. Associations between homocysteine and coagulation factors a cross-sectional study in two populations of central Europe // Thromb Res. - 2001. - Vol. 103. - P. 265-273.

55. Lange H., Suryapranata H., De Luca G. et al. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting // NEJM. 2004. - Vol. 350. - P. 2673-2681.

56. Lee K. W., Lip G. Y., Tayebjee M. et al. Circulating endothelial cells, von Willebrand factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes // Blood. 2005. - Vol. 105. - P. 526-532.

57. Lee K., Hill J. S., Walley K. R. et al. Relative value of multiple plasma biomarkers as risk factors for coronary artery disease and death in an angiography cohort // Can. Med. Assoc. J. 2006. - Vol. 174. - P. 461 - 466.

58. Lijfering W., Veeger N., Brouwer J.L. et al. The risk of venous and artherial thrombosis in hyperhomocysteinemic subjects may be a result of elevated factor VIII levels // Haematologica. 2007. - Vol. 92. - P. 1703 - 1706.

59. Lindgren F., Israelsson В., Lindgren A. et al. Plasma homocysteine in acute myocardial infarction: homocysteine-lowering effect of folic acid // J Intern Med. 1995. - Vol. 237. - P. 381 - 386.

60. Loscalzo J. Homocysteine trials clear outcomes for complex reasons // NEJM. - 2006. - Vol. 354. - P. 1629 - 1632.

61. Malinov M.R., Duell P.B., Fess D.L. et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease // NEJM.— 1998. Vol. 338 — P. 1009—1015.

62. Malinow M. R. Plasma concentrations of total homocysteine predict mortality risk // Am. J. of Clinical Nutrition. 1997. - Vol. 74. - P. 1 - 3.

63. Mangoni A. A., Jackson S. H. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects // Am J Med. 2002. - 112. - P. 556 - 565.

64. Marian A.J., Brugada R., Kleiman N.S. Platelet glycoprotein IHa P1A polymorphism and myocardial infarction. // NEJM. 1996. - Vol.334. - P.1071-1076

65. Matetzky S., Freimark D., Ben-Ami S. et al. Association of elevated homocysteine levels with a higher risk of recurrent coronary events and mortality in patients with acute myocardial infarction // Arch Intern Med. 2003. - Vol. 163. - P. 1933-1937.

66. McCully K. S. Homocysteine and vascular disease // Nat Med. 1996. -Vol. 2.-P. 386-389.

67. Medina M. A., Urdiales J. L., Amores-Sanchez M. I. Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functions // FEBS J. 2001. - Vol. 268.-P. 3871 -3882.

68. Menon V., Sarnak M., Greene T. et al. Relationship between homocysteine and mortality in chronic kidney disease // Circulation. — 2006. Vol. 113.-P. 1572-1577.

69. Methia N., Andre P., Denis C. et al. Localized reduction of atherosclerosis in von Willebrand factor-deficient mice // Blood. — 2001. Vol. 98. -P. 1424-1428

70. Miner S.E., Hegele R.A., Sparkes J. et al. Homocysteine, lipoprotein (a), and restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: a prospective study // Am Heart J. 2000. - Vol. 140. - P. 272-278.

71. Morita H., Kurihara H., Kuwaki T. et al. Homocysteine as a risk factor for restenosis after coronary angioplasty // Thromb Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 27-31.

72. Naimi S., Goldstein R., Proger S. Studies of coagulation and fibrinolysis of the arterial and venous blood in normal subjects and patients with atherosclerosis // Circulation. 1963. - Vol. 27. - P. 904-918.

73. Nurk E., Tell G., Vollset S. et al. Plasma total homocysteine and hospitalizations for cardiovascular disease: the Hordaland Homocysteine Study // Arch Intern Med. 2002. - Vol. 162. - P. 1374-1381.

74. Omland Т., Samuelsson A., Hartford M. et al. Serum homocysteine concentration as an indicator of survival in patients with acute coronary syndromes // Arch Intern Med.-2000.-Vol. 160.-P. 1834-1840.

75. Pahor M., Elam M. В., Garrison R. J. et al. Emerging noninvasive biochemical measures to predict cardiovascular risk // Arch Intern Med. 1999. -Vol. 159.-P. 237-245.

76. Ravaglia G., Forti P., Maioli F. et al. Apolipoprotein E e4 allele affects risk of hyperhomocysteinemia in the elderly // AJCN. 2006. - Vol. 84. - P. 14731480.

77. Religa D., Styczynska M., Peplonska B. et al. Homocysteine, apolipoproteine E and methylenetetrahydrofolate reductase in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment // Dement Geriatr Cogn Disord. — 2003. Vol. 16. — P. 64-70.

78. Ridker P. M, Brown N. J., Vaughan D. E. et al. Established and emerging plasma biomarkers in the prediction of first atherothrombotic events // Circulation. 2004. - Vol. 109 (suppl. 1). - P. IV-6 - IV-19.

79. Ridker P. M., Shih J., Cook T. J. et al. Plasma homocysteine concentration, statin therapy, and the risk of first acute coronary events // Circulation.- 2002.-Vol. 105.-P. 1776-1779.

80. Rosendaal F. R. Factor VIII and coronary heart desesase // Eur J Epidemiol. 1992.-Vol 8.-P. 71-75.

81. Rossi G., Cesari M., Zanchetta M. et al. The T-786C endothelial nitric oxide synthase genotype is a novel risk factor for coronary artery disease in Caucasian patients of the GENICA study // JACC. 2003. - Vol. 41. - P. 930-937.

82. Schneider D., Sobel B. Conundrums in the combined use of anticoagulants and antiplatelet drugs // Circulation. 2007. - Vol. 116. - P. 305-315.

83. Schnyder G., Flammer Y., Roffi M. et al. Plasma homocysteine levels and late outcome after coronary angioplasty // JACC. 2002. - Vol. 40. - P. 17691776.

84. Schnyder G., Roffi M., Flammer Y. et al. Association of plasma homocysteine with restenosis after percutaneous coronary angioplasty // Eur Heart J.- 2002. Vol. 23. - P. 726-733.

85. Schnyder G., Roffi M., Pin R. et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels // NEJM. 2001. - Vol. 345. -P. 1593-1600.

86. Senaratne M.P., Griffiths J., Nagendran J. Elevation of plasma homocysteine levels associated with acute myocardial infarction // Clin Invest Med. -2000. Vol. 23. - P. 220-226.

87. Simmonds R., Hermida J., Rezende S., Lane D. Haemostatic genetic risk factors in arterial thrombosis // Thromb Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 374-85.

88. Smith N., Bis J., Biagiotti S. et al. Variation in 24 hemostatic genes and associations with non-fatal myocardial infarction and ishemic stroke // J Thromb Haemost. 2008. - Vol. 6. - P. 45 - 53.

89. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians // JAMA. 1992.-Vol. 268.-P. 877-881.

90. Stehouwer C., Weijenberg M., Jakobs C. et al. Serum homocysteine and risk of coronary heart disease and cerebrovascular disease in elderly men a 10-year follow-up // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1998.- Vol. 18. - P. 1895-1901.

91. Stein J., McBride P. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease. Pathophysiology, screening, and treatment // Arch Intern Med. — 1998.-Vol. 158. —P. 1301-1306.

92. Stover P. J. Physiology of folate and vitamin B12 in health and disease // Nutr Rev. 2004. - Vol. 62. - P. S3-S12.

93. Stubbs P. J., Al-Obaidi M.K., Conroy R.M. Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients with acute coronary syndromes // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 605-610.

94. Symons S. Vascular dysfunction produced by hyperhomocysteinemia is more severe in the presence of low folate // Am. J. Physiol. 2006. - Vol. 290. - P. H181-H191.

95. Thambyrajah J., Townend J.N. Homocysteine and atherothrombosis— mechanisms for injury // Eur Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 967-974.

96. Thanyasiri P., Celermajer D. S., Adams M. R. Endothelial dysfunction occurs in peripheral circulation patients with acute and stable coronary artery disease // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005. - Vol. 289. - P. H513 - H517.

97. Title L. M., Cummings P. M., Giddens K. el al. Effect of folic acid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease // JACC. 2000. - Vol. 36. - P. 758 - 765.

98. Voutilainen S., Virtanen J. K., Rissanen Т. H. et al. Serum folate and homocysteine and the incidence of acute coronary events: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study // AJCN. 2004. - Vol. 80. - P. 317 - 323.

99. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis // BMJ. — 2002. — Vol. 325. — P.1202-1202.

100. Wald N.J., Watt H.C., Law M.R. et al. Homocysteine and ischemic heart disease // Arch Intern Med. 1998. - Vol. 158. - P. 862-867.

101. Welch G. N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // N Engl J Med. 1998.-Vol. 338.-P. 1042-1050.

102. Whincup P.H., Refsum H., Perry I.J. et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease: prospective study in middle aged men // Heart. 1999. - Vol. 82.-P. 448-454.

103. Widlansky M.E, Gokce N., Keaney J.F. et al. The clinical implications of endothelial dysfunction // JACC. 2003. - Vol. 42. - P. 1149-1160.

104. Wilcken D., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism // J. Clin. Invest. 1976. — Vol. 57. - P. 1079-1082.

105. Wilcken D.E., Wang X.L., Sim A.S. et al. Distribution in healthy and coronary populations of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 878 - 882.

106. Wilson P.W. Homocysteine and coronary heart disease: how great is the hazard? // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 2042-2043.

107. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 2542-2544.

108. Ye Z., Liu E. H., Higgins J. p. et al. Seven hemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66155 cases and 91307 controls // Lancet. 2006. - Vol. 367. - P. 651 - 658.