Клинико-диагностическое и прогностическое значение матриксных металлопротеиназ при дисплазии соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Джазаева Мадина Балуаевна

• Джазаева Мадина Балуаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Джазаева Мадина Балуаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ИНГИБИТОРОВ ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Строение и функции соединительной ткани в норме

1.2. Дисплазия соединительной ткани: клинико-диагностические и прогностические аспекты

1.3. Основные характеристики матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в норме

1.3.1. Матриксные металлопротеиназы

1.3.2. Тканевые ингибиторы металлопротеиназ

1.4. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы при наследственных нарушениях (дисплазиях) соединительной ткани

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1 Фенотипическое исследование

2.3.2. Эходопплекардиография

2.3.3. ЭКГ и холтеровское мониторирование ЭКГ

2.3.4. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек

2.3.5. Определение уровня матриксных металлопротеиназ-1, 9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 в сыворотке крови

2.3.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ 1, 9 И ИХ ИНГИБИТОР (Т1МР-1) ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ

ТКАНИ: ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)

3.1.Фенотипические особенности и сывороточное содержание ММР-1, ММР-9 и Т1МР-1 у пациентов с дисплазией соединительной ткани

3.2. Оценка взаимосвязи ММР-1, ММР-9 и Т1МР-1 с особенностями дис-пластических проявлений

3.3. Оценка взаимосвязи ММР-1, ММР-9 и Т1МР-1 с клиническими проявлениями при дисплазии соединительной ткани

3.4. Динамика клинико-инструментальных проявлений у пациентов с ДСТ в течение трехлетнего периода наблюдения

3.5. Оценка риска прогрессирования кардиального ремоделирования у

пациентов с дисплазией соединительной ткани

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое и прогностическое значение матриксных металлопротеиназ при дисплазии соединительной ткани»

Актуальность темы исследования

Изучение компонентов системы матриксных металлопротеиназ доказало их диагностическое и прогностическое значение при ряде заболеваний и патологических состояний: сердечно-сосудистых (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии, хроническая сердечная недостаточность, инсульт, аневризма аорты), иммунных (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, гломерулонефрит, рассеянный склероз) и других [43, 91].

Матриксным металлопротеиназам принадлежит центральная роль во всех физиологических и патологических метаболических процессах экстра-целлюлярного матрикса соединительной ткани [71]. Нарушение баланса между деградацией и синтезом компонентов внеклеточного матрикса очевидно в случаях наследственной, или врожденной, дисплазии соединительной ткани (ДСТ), под которой понимают генетически детерминированные дефекты волокнистых структур, основного вещества, приводящие к нарушению формообразования органов, систем и имеющие прогредиентное течение [37].

Вместе с тем роль системы ММРs у пациентов с ДСТ изучена недостаточно. Имеются экспериментальные данные о вкладе ММР-2 в формирование миксоматозного ПМК и различных скелетных аномалий [102]. У пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца выявлены увеличенные показатели ММР-9 и отношения ММР-9/TIMP-1 [42, 71]. Немного имеется информации о взаимосвязи нарушений секреции ММРs и их ингибиторов с различными диспластическими признаками и фенотипами, развитием и про-грессированием диспластикозависимых осложнений.

Актуальность проблемы ДСТ обусловлена не только популяционной частотой (~ 20 %), распространенностью среди лиц юношеского и молодого возрастов, но и гетерогенностью клинических проявлений и прогноза [21, 51]. Вполне очевидно, что полное понимание механизмов развития диспла-

зии соединительной ткани важно для своевременного выявления ассоциированных с соединительнотканными нарушениями осложнений - прогресси-рования костно-мышечных дисплазий, кардиального ремоделирования, аритмического синдрома, артериальной гипертензии и других.

Изучение механизмов развития и прогрессирования ДСТ - приоритетная задача многих современных исследований. В последние годы ведется поиск информативных биологических маркеров, оценка которых позволит, с одной стороны, уточнить механизмы прогрессирования ДСТ, с другой, повысить эффективность прогнозирования течения данной патологии, стратифицировать пациентов на группы риска и для определения дифференцированной тактики их ведения. В этой связи исследование ММРs при ДСТ весьма перспективно.

Степень разработанности темы исследования

Имеются данные об отклонении от референтных величин в случаях ДСТ уровней эндотелина-1, оксида азота, фактора Виллебранда, трансформирующего фактора роста р1, основного фактора роста фибробластов, сосу-дисто-эндотелиального фактора роста типа А, интерлейкина-10, Е-селектина, сосудистой молекулы адгезии 1 типа, молекулы межклеточной адгезии 1 типа, остеопротегерина, гаптоглобина, тромбоцитарного основного белка, C4b компонента комплимента, костного морфогенетического белка 4, белка Р-катенина и др. [4, 14, 15, 26, 89, 124, 150]. Однако указанные молекулы характеризуют преимущественно эндотелиальную дисфункцию и/или являются маркерами миксоматозной дегенерации ПМК, зависят от воспалительного процесса и сопутствующих заболеваний, не обладают достаточной специфичностью в отношении метаболизма соединительной ткани.

Существующие риск-стратификации, в частности у пациентов с ПМК, предназначены для определения группы риска хирургического лечения пролапса и учитывают преимущественно тяжелую митральную регургитацию,

миксоматозную дегенерацию и ряд других ЭхоКГ-параметров, средний или пожилой возраст [27, 124, 142, 158, 159].

Лишь в исследовании И.В. Друк [25] проведена оценка неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений (расширение/аневризма грудной аорты, симптомная сосудистая патология головного мозга, клинически значимые нарушения ритма, коронарная недостаточность, прогрессирующая недостаточность митрального клапана на фоне пролапса и др.) в когорте молодых пациентов с ДСТ в ходе 7-летнего наблюдения с установлением их взаимосвязи с генотипом 5А/6А гена ММР-3 и аллеля О гена ММР-9. Однако остается неизвестным прогноз у данной категории пациентов с учетом влияния множества факторов в более короткий период наблюдения и на фоне естественного течения ДСТ, не исследована связь клинико-фенотипических проявлений с компонентами системы MMPs, включая их ингибиторы. Поэтому поиск диагностических маркеров, предикторов и определение сроков прогрессирования диспластикозависимых осложнений, по-прежнему, актуален.

Цель исследования

Определить клинико-диагностическое значение и прогностические возможности матриксных металлопротеиназ 1, 9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Определить сывороточные уровни матриксных металлопротеиназ 1 и 9, тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

2. Оценить взаимосвязь отклонений матриксных металлопротеиназ 1 и 9, тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 с клинико-фенотипическими особенностями у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

3. Провести анализ клинико-инструментальных проявлений в ходе проспективного трехлетнего наблюдения пациентов с дисплазией соединительной ткани.

4. Изучить возможности клинико-фенотипических параметров и показателей системы матриксных металлопротеиназ в оценке риска развития неблагоприятных событий у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

5. Предложить алгоритм ведения пациентов с дисплазией соединительной ткани на основании комплексного подхода - клинико-фенотипического анализа и определения уровней матриксных металлопро-теиназ 1 и 9, тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 .

Научная новизна

Впервые представлены данные о сывороточном содержании ММР-1, ММР-9, TIMP-1 у пациентов с ДСТ. Повышенные коэффициенты ММР-1/TIMP-1 и ММР-9/TIMP-1 указывают на превалирование деградации коллагена над синтезом и дополняют существующие представления о механизмах дисрегуляции соединительнотканного гомеостаза у пациентов с ДСТ.

Впервые определена ассоциация повышенной ММР-1 с характером клинико-фенотипических проявлений: миксоматозный и/или гемодинамиче-ски значимый ПМК, костно-суставные дисплазии, остеохондроз.

Впервые определены возможности индивидуального прогнозирования ремоделирования сердца у пациентов с ДСТ юношеского или молодого возрастов в течение 3-летнего периода наблюдения с использованием независимых показателей - ПМК с митральной регургитацией II степени и коэффициента ММР-1/TIMP-1.

Впервые предложен и научно обоснован алгоритм стратификации пациентов с ДСТ для ранней диагностики костно-суставной патологии (ско-лиотическая деформация, остеохондроз позвоночника) и формирования группы риска прогрессирующего кардиального ремоделирования в перспективе 3-летнего периода.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты дополняют спектр лабораторных маркеров ДСТ, способствуют наиболее полному пониманию ее патогенеза, расширяют имеющиеся представления о вариантах течения нарушений соединительнотканного гомеостаза.

Доказана целесообразность количественного определения уровня ММР-1 для ранней диагностики сколиотической деформации и/или остеохондроза позвоночника. Представлен оригинальный алгоритм ведения пациентов с ДСТ, основанный на сочетании фенотипических и клинических признаков с содержанием ММР-1, ММР-9 и TIMP-1 в крови. Согласно данному алгоритму, осуществляется стратификация пациентов с ДСТ по характеру их диспластического фенотипа с последующей оценкой нарушений в системе ММРs и формированием с учетом степени митральной регургита-ции при ПМК и значений коэффициента ММР-1/TIMP-1 группы риска про-грессирования кардиального ремоделирования.

Результаты исследования могут быть использованы для улучшения диагностических подходов и диспансерного наблюдения за пациентами с ДСТ.

Методология и методы исследования

Методологическую основу диссертации составили работы отечественных и иностранных авторов, в которых отражены вопросы диагностики соединительнотканной дисплазии, роли ММРs в формировании нарушений соединительной ткани. Диссертация представляет собой прикладное научное исследование, решающее актуальную задачу совершенствования диагностических мероприятий и вопросов прогнозирования у пациентов с ДСТ. Объект исследования: 100 пациентов с ДСТ и 15 здоровых людей. Предмет исследования: диагностика и прогнозирование 3-х летнего течения ДСТ. В исследовании использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение, измерение, сравнение), специальные (фенотипическое

исследование, получение образцов крови, иммуноферментный анализ ММР-1, ММР-9, TIMP-1) и статистические методы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Повышение в крови ММР-9, дисбаланс в соотношениях ММР-1/TIMP-1, ММР-9/TIMP-I, отражающий превышение деградации коллагена над его синтезом у пациентов со следующими диспластическими фенотипами - первичным миксоматозным, семейным и спорадическим пролапсом митрального клапана. Сохранение баланса в системе ММРs у пациентов с повышенной диспластической стигматизацией.

2. Повышение в крови ММР-1 при наличии в фенотипе миксоматоз-ного и/или гемодинамически значимого пролапса митрального клапана, костно-суставных дисплазий, остеохондроза.

3. Прогрессирование в течение 3 лет кардиального ремоделирования в виде увеличения глубины пролабирования митрального клапана и/или нарастания индекса ММЛЖ у четверти пациентов с ДСТ при наличии в фенотипе ПМК с митральной регургитацией II степени, повышенного уровня ММР-1 и сниженного - TIMP-1, увеличенного коэффициента ММР-1/TIMP-1; митральная регургитация и коэффициент ММР-УТШР^ - факторы, определяющие прогноз кардиального ремоделирования в течение 3 лет.

4. Алгоритм ведения пациентов с соединительнотканной дисплазией, включающий определение в крови ММР-1, раннюю диагностику сколиоза, остеохондроза; определение риска прогрессирования кардиального ремоде-лирования на основе учета характера диспластического фенотипа, наличия митральной регургитации II степени и показателя ММР-1/TIMP-L

Степень достоверности исследования

Значимость полученных результатов достигнута достаточным числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения/невключения, применением информативных методов исследования, статистическим ана-

лизом. Выводы и практические рекомендации обоснованы и закономерно следуют из результатов исследования.

Конкретное участие автора в получении результатов

На основе анализа современной научной литературы, проведения патентно-информационного поиска, обоснования научного направления диссертантом сформулированы цель и задачи, определены дизайн, критерии включения и невключения, материал и методы исследования. Автором обследованы пациенты с клиническими проявлениями ДСТ, а также здоровые люди, заполнены индивидуальные регистрационные карты с внесением информации в электронную базу. Совместно с сотрудниками научно-производственного отдела ФКУЗ «Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт» Роспотребнадзора автор участвовала в определении содержания ММР-1, ММР-9, TIMP-1 в крови пациентов с ДСТ и здоровых людей. Осуществлен статистический анализ. Полученные результаты обсуждены, сопоставлены с данными других авторов, на основании чего сформулированы выводы и практические рекомендации, написаны все разделы диссертации.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику работы консультативно-поликлинических отделений ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница» и «Краевой клинический кардиологический диспансер» г. Ставрополя, а также в учебный процесс на кафедрах госпитальной и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 1 0 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ (Терапия, 2018; Медицин-

ский вестник Северного Кавказа, 2018; Врач, 2019). Материалы исследования доложены и обсуждены на 35-й межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (Владикавказ, 14 сентября 2017), XII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 23 ноября 2017), международной научной конференции студентов и молодых ученых на английском языке «Актуальные вопросы медицины», посвященной 80-летию Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь, 26 апреля 2018).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2019).

ГЛАВА 1. РОЛЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ИНГИБИТОРОВ ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Строение и функции соединительной ткани в норме

Соединительная ткань составляет около 50 % массы тела и обеспечивает его структурную поддержку, являясь «экзоскелетом» для всех тканей. Основными компонентами соединительной ткани являются волокнистые структуры коллагенового и эластического типа, интегративно-буферная метаболическая среда (основное вещество), образованная гликопротеинами и протеогликанами, а также клеточные элементы (фибробласты и их разновидности, макрофаги, тучные клетки и др.), создающие и поддерживающие количественное соотношение состава неклеточных компонентов [13, 66]. Принципиальное отличие соединительной ткани от любого другого типа ткани - это избыток внеклеточной матрицы при сравнительно небольшом числе клеток, составляющих ткань [52, 66].

Внеклеточный матрикс - многокомпонентная молекулярная структура, образованная протеинами и протеогликанами и обеспечивающая целостность ткани, ее специфические особенности, и способная к взаимодействию с окружающими клетками [43].

Треть от общего количества белков организма взрослого человека, или 6 % от общей массы тела, составляют коллагены. Насчитывают 28 типов коллагена, которые отличаются аминокислотной последовательностью, по их положению в ткани и по функциональному значению [28] (табл. 1.1).

Интерстициальные коллагены образуют волокнистые структуры и составляют не менее 95 % коллагеновых белков организма. Наиболее распространенным является коллаген I типа, его количество достигает 90 % от общего коллагена организма. Коллаген I типа обусловливает повышенную ри-

гидность соединительной ткани, а коллаген III типа, напротив, повышает ее эластичность [52].

Таблица 1.1 - Характеристика коллагенов

Класс Тип Распределение

Интерсти- циальные коллагены I Кожа, сухожилия, кости, фасции, дентин, соединительнотканные оболочки поперечно-полосатых мышц, склеры, сосудистая стенка

II Хрящи, пульпозное ядро межпозвоночного диска, клапаны сердца

III Кожа, ретикулярная строма кроветворных органов, соединительная ткань опорных, паренхиматозных (легкие, почки, печень, сердце) органов, эндомизий, перимизий мышц, кровеносные сосуды

Коллагены базальных мембран IV Микрофиламенты вокруг толстых коллагеновых волокон, сосудистая стенка

Перицел- люлярные коллагены V Хорион, амнион, кожа, кости, хрящи, эндомизий, перимизий, экзоцитоскелет фибробластов, эндотелиальных, гладко-мышечных клеток

Примечание: составлено на основе [28, 52].

Коллагены базальных мембран служат пограничной структурой между соединительной и другими тканями.

Перицеллюлярные коллагены по структуре занимают промежуточное положение между интерстициальными коллагенами и коллагенами базаль-ной мембраны и ассоциированы с белками обеих групп. Эта структурная особенность перицеллюлярных коллагенов позволяет некоторым исследователям относить коллаген V типа к классу интерстициальных [52].

Коллагены VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII и других типов являются нефибриллярными и минорными [52].

Различные компоненты экстрацеллюлярного матрикса и базальная мембрана в норме подавляют миграцию и пролиферацию расположенных в

матриксе клеток различных типов, действуя как физиологический барьер. Барьерная функция нарушается при «нефизиологичном» матриксном ремо-делировании [13, 28, 52].

Соединительная ткань выполняет ряд функций: биомеханическую, трофическую, барьерную, пластическую и морфогенетическую (табл. 1.2).

Таблица 1.2 - Функции соединительной ткани

Функция Характеристика

Морфогенетическая Формирование структуры органов и тканей в эмбриогенезе и постнатальном периоде

Биомеханическая Двигательная способность. Защита органов от повреждений

Трофическая Активный обмен между кровью и тканями

Барьерная П с с Защита от внешних воздействии

Пластическая Регенерация и замещение дефектов

Примечание: составлено на основе [13, 28, 30, 52].

Таким образом, соединительная ткани - это сложная структурная и многофункциональная система, объединяющая различные органы и ткани организма. Строение и функции соединительной ткани предопределены многочисленными механизмами, через которые возможно развитие наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани. Любой дисбаланс в системе соединительной ткани, например, аномальный синтез или сборка коллагена, повышенная деградации коллагена, нарушение структуры колла-геновых волокон вследствие недостаточной поперечной сшивки, аналогичные аномалии, связанных с эластиновыми волокнами, разрушения ткани посредством аутоиммунных реакций и многих других, не изученных на сегодняшний момент механизмов, может приводить к наследственным нарушениям (дисплазиям) соединительной ткани.

1.2. Дисплазия соединительной ткани: клинико-диагностические и прогностические аспекты

В литературе встречается многообразие терминов и разных классификаций врожденной или наследственной дисплазии соединительной ткани. Для унифицирования подходов к диагностике соединительнотканных наследственных синдромов и диспластических фенотипов, сравнения результатов различных исследователей были изданы клинические рекомендации по наследственным нарушениям соединительной ткани [37, 49].

Под наследственными нарушениями соединительной ткани понимают гетерогенную группу заболеваний, обусловленных мутациями генов белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также генов белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани. Термин «дисплазия соединительной ткани» может быть использован как синоним наследственных нарушений соединительной ткани. Более конкретно под ДСТ понимают нарушения соединительной ткани полигенно-мультифакториальной природы, объединенные в фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков [37, 49].

Наследственные нарушения соединительной ткани представлены моногенными синдромами (Марфана, Элерса-Данлоса и др.), а также первичным ПМК, синдромом гипермобильности суставов и рядом диспластиче-ских фенотипов (MASS-подобный фенотип, марфаноидная внешность, элер-соподобный фенотип, доброкачественная гипермобильность суставов, не-классифицируемый фенотип) [49, 113].

В отличие от моногенных наследственных синдромов (Марфана, Элерса-Данлоса и других), ДСТ нередко остается без должного внимания в связи с не столь манифестным их проявлением. Однако, в последнее время проблема ДСТ приобрела большую актуальность, что особенно подчеркивают многочисленные исследования и клинические рекомендации по данной теме [37, 49, 50,79]. Одной из причин этого является достаточно высо-

кая распространенность ДСТ в популяции - до 20%, а отдельных ее признаков - от 2,4 до 85 % [30, 37, 125, 172].

Фенотипические проявления ДСТ обусловлены прежде всего неполноценным развитием соединительной ткани и в дальнейшем развитием осложнений. Поскольку соединительная ткань формирует кости, кожу, хрящи, стенки сосудов, строму органов, диспластические проявления необычайно разнообразны [3, 23, 29, 84]. Они представлены скелетными изменениями (непропорционально длинные конечности, арахнодактилия, деформация грудной клетки, позвоночника, стоп и другие); патологией суставов (гипермобильность, склонность к вывихам); мышечной гипотонией и/или гипотрофией; грыжами и пролапсами органов; гиперэластичностью, истончением, склонностью к травматизации кожи; варикозной болезнью вен в юношеском возрасте; внешними признаками ускоренного старения (раннее формирование морщин, деформация овала лица, в том числе гравитационный птоз) [22, 49, 39, 154, 155].

Весьма разнообразны поражения сердечно-сосудистой системы: расширение аорты, пролапсы клапанов, аневризма межпредсердной перегородки, открытое овальное окно, асимметрия трехстворчатого аортального клапана, аномально расположенные хорды и другие [49, 92, 100, 141].

Кроме того, ДСТ предрасполагает к бронхолегочным (трахеобронхи-альная дискинезия, апикальные буллы, спонтанный пневмоторакс) и рено-васкулярным (птозы почек, удвоение чашечно-лоханочного аппарата) патологиям, нарушениям функции желудочно-кишечного тракта (несостоятельность кардии желудка, дивертикулы пищевода и различных отделов кишечника, долихосигма, недостаточность баугиниевой заслонки, аномалии желчного пузыря), офтальмологической патологии (подвывих хрусталика, миопия, аномально плоская роговица, вызывающая миоз гипопластическая радужная оболочка или гипопластическая мерцательная мышца), а также к патологии гемостаза (легкое образование гематом при незначительных трав-

мах, увеличение тромбогенного потенциала крови за счет усиления агрегации тромбоцитов и ингибирования системы фибринолиза) [49].

Клиническая картина и прогноз при ДСТ гетерогенен: от бессимптомных до клинически манифестных форм, сопряженных с риском развития серьезных осложнений - сердечной недостаточности, тромбоэмболии, нарушений сердечного ритма и проводимости, внезапной смерти, прогрессирующего сколиоза, плоскостопия и других [87, 94, 99, 108, 116, 140, 143, 153].

Типовых аномалий соединительной ткани, которые бы формировали конкретный фенотип, не существует. Диагностика ДСТ базируется в основном на клинико-фенотипическом обследовании с включением преимущественно ЭКГ и ультразвуковых методов [49].

Современные молекулярно-генетические исследования существенно обогатили представления о ДСТ. Однако следует отметить, что генетическая диагностика еще находится в стадии накопления и осмысления полученных фактов [117]. Имеются сведения об участии нескольких генов в формировании ДСТ в целом. В их числе гены VDR (аллель *G локуса rs154410) и MMP-3 (аллель *6А локуса га35068180) [37]. Определены генетические маркеры отдельных диспластических проявлений. Так, аллель *А локуса га2276455 гена COL2A1 и аллель *А локуса га2252070 гена ММР-13 являются маркерами риска формирования гипермобильности суставов, аллель *С локуса rs63118460 гена COL2A1 - долихостеномелии, аллель *G локуса ^154410 гена VDR - деформации грудной клетки, аллель *С локуса га143383 гена GDF-5 и аллель *6А локуса га35068180 гена ММР-3 - миопии, генотип AG MMP-9 локуса га17576 и генотип GG ММР-9 локуса ш17576 -пролапса гениталий у женщин [35, 37, 67]. Генетические локусы для ПМК картированы на хромосомах 16р11.2-р12.1, 11р15.4, 13q31.3-q32, Xq28, обнаружено несколько миссенс-мутаций гена филамина А [35, 67, 146, 147, 119]. Безуспешные попытки обнаружить конкретные генетические дефекты, вероятно, связаны с фенотипической неоднородностью патологии.

С целью диагностики нарушения обмена соединительной ткани на молекулярном уровне определяют оксипролин, гликозаминокликаны, производные пиридина, С-концевые и К-концевые телопептиды в биологических жидкостях (кровь, моча) [28, 41, 77]. Однако оценка их специфичности и чувствительности при различных клинических вариантах ДСТ не проведена. Более того, исследование, например, оксипролина требует подготовительного периода с соблюдением диеты, поэтому получение корректных результатов во многом зависит от выполнения рекомендаций пациентом.

Появились данные пилотного исследования по оценке показателей ремоделирования костной ткани - остекальцина, щелочной и кислой фосфа-тазы, кальция, фосфора, С-концевых фрагментов молекул коллагена I типа -в системе скрининга и динамики развития диспластических нарушений у подростков-спортсменов [36]. Однако чувствительность и специфичность указанных маркеров в качестве скрининга, потенциальных диагностических и прогностических критериев еще не установлена. Кроме того результаты данного исследования относятся к возрастной группе 10-14 лет, то есть периоду с активным ростом пациентов.

Получены сведения об отклонениях от нормы в случаях ДСТ и ПМК, в частности, уровней фактора Виллебранда, оксида азота, эндотелина-1, трансформирующего фактора роста р1, основного фактора роста фибробла-стов, интерлейкина-10, Е-селектина, молекулы межклеточной адгезии 1 типа, сосудистой молекулы адгезии 1 типа, сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А, остеопротегерина, гаптоглобина, тромбоцитарного основного белка, С4Ь компонента комплимента, костного морфогенетического белка 4, белка р-катенина [4, 14, 15, 26, 88, 123, 139, 150, 161]. Однако указанные молекулы характеризуют преимущественно эндотелиальную дисфункцию и/или являются маркерами миксоматозной дегенерации ПМК, зависят от воспалительного процесса и сопутствующих заболеваний, не обладают достаточной специфичностью в отношении метаболизма соединитель-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Джазаева Мадина Балуаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдрахманова, А. И. Пролапс митрального клапана в практике врача / А. И. Абдрахманова, И. В. Абдульянов // Практическая медицина. -2015. - № 3(88). - С. 17-24.

2. Аксененко, М. Б. Оценка взаимосвязи ингибирования матриксной металлопротеиназы-9 и содержания коллагеновых волокон в различных органах / М. Б. Аксененко, Т. Г. Рукша // Сибирский мед. журн. - 2013. - № 2. - С. 56-58.

3. Аспекты дисплазии соединительной ткани пациентов молодого возраста / С. Н. Стяжкина, Т. Е. Чернышова, Н. В. Лебедева [и др.] // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. - 2015. - № 4. - С. 8788.

4. Беганская, Н. С. Клинико-функциональные и иммунологические особенности у больных с пролапсом митрального клапана при соединительнотканной дисплазии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. С. Беганская. -Тверь, 2015. - 23 с.

5. Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечнососудистой медицине / Под ред. П. Либби [и др.]; пер. с англ., под общ. Ред. Р. Г. Оганова. В 4 т. - М.: Логосфера, 2015. - Т. 4. - 808 с.

6. Викторова, И. А. Синдром гипермобильности суставов: диагностика и лечение пациентов в амбулаторной практике / И. А. Викторова, Д. С. Киселева, Г. М. Кульниязова // Лечащий врач. - 2014. - № 4. - С. 62-69.

7. Влияние магния оротата на гистоструктуры и динамику изменений матриксной металлопротеиназы-9 в стенке внутренних сонных артерий / Е. А. Улубиева, Т. Г. Боровая, Д. В. Диденко [и др.] // Патогенез. - 2017. -№ 2(15). - С. 62-69.

8. Влияние магния оротата на кардиоваскулярные риски / А. И. Мартынов, Е. В. Акатова, О. П. Николин [и др. ] // Терапия. - 2016. - № 5. -С. 52-57.

9. Влияние уровня магния на концентрацию матриксных металло-протеиназ у пациентов с варикозной болезнью / Р. Е. Калинин, И. А. Сучков, А. С. Пшенников [и др.] // Флебология. - 2016. - № 4. - С. 171-175.

10. Возрастная динамика содержания матриксных металлопротеиназ (ММП-1, -2, -3, -9) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП-1, -2, -4) в плазме крови у жителей Европейской части Арктической зона Российской Федерации / Л. Б. Ким, Г. С. Русских, А. Н. Путятина [и др.] // Успехи геронтологии. - 2018. - № 2(31). - С. 223-230.

11. Возрастные аспекты структурно-функциональных изменений артерий у лиц с дисплазией соединительной ткани / А. А. Семенкин, Г. И. Нечаева, О. В. Дрокина [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2013. - № 3. - С. 46-50.

12. Гасанов, А. Г. Матриксные металлопротеиназы и особенности апоптоза при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца у детей: авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.09 / Гасанов Алекбер Газанфар оглы. - М., 2010. - 49 с.

13. Гистология, эмбриология, цитология. Учебник. 6-е изд., перер. и доп. / Под ред. Ю. И. Афанасьева, Н. А. Юриной, Е. Ф. Котовского. - М., 2012. - 800 с.

14. Гладких, Л. Н. Клиническое и диагностическое значение молекул адгезии при дисплазии соединительной ткани: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Гладких Любовь Николаевна. - Ставрополь, 2015. - 22 с.

15. Гладких, Н. Н. Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции дисплазии соединительной ткани: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.04 / Гладких Наталья Николаевна. - Ставрополь, 2009. - 40 с.

16. Гнусаев, С. Ф. Роль дисплазии соединительной ткани в развитии аритмогенных осложнений у детей с идиопатической экстрасистолией / С. Ф. Гнусаев, Н. Н. Конопко // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2016. - № 2(11). - С. 268-272.

17. Григорьев, С. Г. Роль и место логистической регрессии и ЯОС-анализа в решении медицинских диагностических задач / С. Г. Григорьев, Ю. В. Лобзин, Н. В. Скрипченко // Журнал инфектологии. - 2016. - № 4(8). - С. 36-45.

18. Двустворчатый аортальный клапан и расширение восходящего отдела аорты / Н. Д. Гаврилюк, В. Е. Успенский, О. Б. Иртюга [и др.] // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Ал-мазова. 2013. - С. 5-11.

19. Дерябина, Е. К. Значение физической активности в профилактике остеохондроза / Е. К. Дерябина, В. А. Куташов, О. В. Ульянова // Центральный научный вестник. - 2016. - № 14(1). - С. 22-25.

20. Дисплазия соединительной ткани у женщин с первичным остео-артрозом коленных и тазобедренных суставов / Н. В. Изможерова, Н. А. Гетманова, А. А. Попов [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2018. -№ 2(99). - С. 194-200.

21. Дисплазия соединительной ткани: особенности амбулаторного ведения пациентов в различных возрастных периодах / И. А. Викторова, Г. И. Нечаева, Д. С. Киселева [и др.] // Лечащий врач. - 2014. - № 9. - С. 76-81.

22. Дисплазия соединительной ткани: современные подходы к клинике, диагностике и лечению / Р. О. Демидов, С. А. Лапшина, С. П. Якупова [и др.] // Практическая медицина - 2015. - № 4(2). - С. 37-40.

23. Долихостеномелия как критерий диагностики марфаноидной внешности / Е. В. Тимофеев, Б. И. Зарипов, М. Ю. Лобанов [и др.] // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алма-зова. - 2013. - С. 62-69.

24. Драпкина, О. М. Матриксные металлопротеиназы в кардиологической практике / О. М. Драпкина, Б. Б. Гегенава // Сердечная недостаточность. - 2014. - № 6(15). - С. 397-404.

25. Друк, И. В. Кардиоваскулярные синдромы дисплазии соединительной ткани: характеристика клинических проявлений, прогнозирование

течения, методология оказания лечебно-профилактической помощи: авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук / И. В. Друк. - Омск, 2015. - 43 с.

26. Зангелова, Т. Э. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в диагностике и оценке прогноза у пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Зангелова Тамара Эфклитовна. - Ставрополь, 2018. - 23 с.

27. Земцовский, Э. В. Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы / Э. В. Земцовский, Э. Г. Малев. - СПб., 2012. - 160 с.

28. Кадурина, Т. И. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей / Т. И. Кадурина, В. Н. Горбунова. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2009. -704 с.

29. Кадурина, Т. И. Дисплазия соединительной ткани: путь к диагнозу / Т. И. Кадурина, Л. Н. Аббакумова // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2014. - № 3. - С. 5-11.

30. Казанбаева, А. В. Скрининг диспластической стигматизации в студенческой среде / А. В. Казанбаева, В. А. Легостина, Е. Р. Ганеева // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 4. - С. 257259.

31. Калашников, В. С. Норма в лабораторной медицине. Справочник / В. С. Калашников. - М.: МЕДпресс-информ, 2014. - 336 с.

32. Капранов, Л. Е. Основные структурные типы ингибиторов мат-риксных металлопротеиназ / Л. Е. Капранов, А. Н. Резников, Ю. Н. Климоч-кин // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - № 3(51). - С. 13-19.

33. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии / А. С. Шадрина, Я. З. Плиева, Д. Н. Кушлинский [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2017. - № 4(45). - С.266-279.

34. Клеменов, А. В. Наследственные нарушения соединительной ткани: современный подход к классификации и диагностике (обзор) / А. В.

Клеменов, А. С. Суслов // Современные технологии в медицине. - 2014. - № 6(2): 127-132.

35. Клеменов, А. В. Пролапс митрального клапана: современные представления и нерешенные вопросы (обзор) / А. В. Клеменов // Современные технологии в медицине. - 2017. - № 3(9): 126-137.

36. Клеточно-молекулярный скрининг дисплазии соединительной ткани у подростков-спортсменов (пилотное исследование) / М. В. Дворни-ченко, А. Е. Сизикова, Т. В. Саприна [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - № 16(4). - С. 116-125.

37. Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) / Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2018. - № 1.2(13). - С. 137-209.

38. Клинические рекомендации. Митральная регургитация / М., 2016. - 30 с.

39. Кононова, Н. Ю. Оценка биологического возраста и темпа старения у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Ю. Кононова, Т. Е. Чернышова, Р. М. Загртдинова // Архивъ внутренней медицины. - 2017. - № 4(7). - С. 287-291.

40. Кузьмина, О. К. Ремоделирование миокарда при поражениях клапанов сердца / О. К. Кузьмина, Н. В. Рутковская // Сибирское медицинское обозрение. - 2017. - № 2. - С. 5-14.

41. Лукина, Т. С. Оценка маркера оксипролина и его значение у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Т. С. Лукина // Современная медицина: актуальные вопросы. - 2015. - № 44-45. -С. 6-10.

42. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина, Т. В. Замечник [и др.] // Вест. новых мед. технол. - 2011. - № 2(18). - С. 86-89.

43. Матриксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой ци-токинов, диагностический и прогностический потенциал / Е. В. Маркелова, В. В. Здор, А. Л. Романчук [и др.] // Иммунопатология, аллергология, ин-фектология. - 2016. - № 2. - С. 11-22.

44. Матриксные металлопротеиназы: структура, функции и генетический полиморфизм / А. С. Шадрина, И. В. Терешкина, Я. З. Плиева [и др.] // Патогенез. - 2017. - № 2(15). - С. 14-23.

45. Метаанализ клинических воздействий оротата магния на сердечно-сосудистую систему / И. Ю. Торшин, О. А. Громова, А. Г. Калачева [и др.] // Тер. архив. - 2015. - № 87(6). - С. 88-97.

46. Металлопротеиназы 1 и 13 как маркеры деструктивно-пролиферативного процесса суставного хряща при экспериментальном остеоартрозе / С. А. Демин, Д. А. Маланин, Л. Н. Рогова [и др.] // Вестник ВолГМУ. - 2017. - № 1(61). - С. 69-73.

47. Москаленко, М. И. Ассоциации комбинаций полиморфизмов матриксных металлопротеиназ с развитием эссенциальной гипертензии / М. И. Москаленко // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2017. - № 2. - Публикация 2-16. URL: hyyp://www.medsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2017-2/2-16.pdf (дата обращения 23.06.2018).

48. Наднациональные (международные) рекомендации по структурным аномалиям сердца / Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2018. -№ 1.2(18). - С. 272-324.

49. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) / Росс. кардиол. журн. - 2013. - № 1 (прил. 1). - 32 с.

50. Национальные рекомендации по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани / Под ред. А. И. Мартынова, Г. И. Нечаевой. - М., 2016. - 80 с.

51. Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: сердечнососудистые изменения, современные подходы к диагностике и лечению / Г. И. Нечаева, А. И. Мартынов. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2017. - 399 с.

52. Омельяненко, Н. П. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). Т. 1 / Н. П. Омельяненко, Л. И. Слуцкий. - М.: Известия, 2009. -380 с.

53. Опыт длительного применения магния у пациентов с пролапсом митрального клапана / А. И. Мартынов, Е. В. Акатова, О. П. Николин [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 2(11). - С. 298-302.

54. Орлов, М. А. Остеохондроз позвоночника: спорные и нерешенные вопросы диагностики, лечения, реабилитации / М. А. Орлов, И. П. Дорфман, Е. А. Орлова // Русский медицинский журнал. - 2015. - № 28. - С. 1669-1672.

55. Основы курации пациентов с дисплазией соединительной ткани в первичном звене здравоохранения / Г. И. Нечаева, О. В. Дрокина, А. И. Мартынов [и др.] // Терапия. - 2015. - № 1. - С. 29-36.

56. Оценка информативности методов определения содержания магния в организме на примере пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани / О. В. Тихонова, О. В. Дрокина, Н. Е. Моисеева [и др.] // Ар-хивъ внутренней медицины. - 2014. - № 1(15). - С. 19-24.

57. Патогенетические механизмы участия межклеточного матрикса миокарда в ремоделировании сердца у больных хронической сердечной недостаточностью / О. А. Осипова, К. Г. Плаксина, А. А. Комисов [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2015. - № 22. - С. 18-25.

58. Пащенко, В. Н. Диагностическая роль С-реактивного белка в современной клинической практике / В. Н. Пащенко, С. В. Гирин // Биологическая терапия. - 2010. - № 1. - С. 10-14.

59. Персонифицированная оценка риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов молодого возраста с диспла-зией соединительной ткани / И. В. Друк, Г. И. Нечаева, О. В. Осеева [и др.] // Кардиология. - 2015. - № 3. - С. 75-84.

60. Поиск маркеров генетической предрасположенности к развитию гипермобильности суставов и остеоартрита у больных из республики Башкортостан / А. В. Тюрин, Р. И. Хусаинова, Л. З. Лукманова [и др.] // Молекулярная медицина. - 2016. - № 6(14). - С. 41-47.

61. Полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ и VEGF - предикторы варикозной болезни? / А. И. Шевела, Е. В. Новак, Ю. В. Серяпина [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10. - С. 1399-1403.

62. Полунина, О. С. Роль белков-матриксинов и их ингибиторов в развитии сердечно-сосудистой патологии и ремоделирования миокарда / О. С. Полунина, А. И. Аксенов // Астраханский медицинский журнал. - 2016. -№ 2(11). - С. 42-57.

63. Потеряева, О. Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) / О. Н. Потеряева // Медицина и образование Сибири. - 2010. - № 5. - С. 7-17.

64. Применение регрессии Кокса в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS / Е. Е. Шарашова, К. К. Холмато-ва, М. А. Горбатова [и др.] // Наука и здравоохранение. - 2017. - № 6. - С. 527.

65. Прудников, А. Р. Матриксные металлопротеиназы: роль в развитии постинфарктного ремоделирования миокарда / А. Р. Прудников, А. Н. Щупакова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2018. - № 1(17). - С. 13-24.

66. Птицына, И. А. Возможные механизмы возникновения дисплазии соединительной ткани / И. А. Птицына // Научные итоги года: достижения, проекты, гипотезы. - 2015. - № 5. - С. 64-69.

67. Радзинский, В. Е. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы в патогенезе пролапса тазовых органов / В. Е. Радзинский, М. Л. Хан-задян, Т. А. Демура // Доктор.Ру. - 2014. - № 1(3). - С. 7-10.

68. Распространенность артериальной гипертензии и факторов сердечно-сосудистого риска у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / М. И. Шупина, Г. И. Нечаева, Е. Н. Логинова [и др.] // Лечащий врач. - 2016. - № 2. - С. 14-17.

69. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАИБИСЛ / О. Ю. Реброва. -М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

70. Ремоделирование миокарда и диастолическая дисфункция левого желудочка при пролапсе митрального клапана / Э. Г. Малев, А. Р. Пшепий, Л. В. Васина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 2(100). - С. 12-17.

71. Рогова, Л. Н. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе остеоартроза (обзор литературы) / Л. Н. Рогова, Д. С. Липов // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2018. - № 1. - С. 12-15.

72. Роль системы матркисных металлопротеиназ в ремоделировании миокарда у детей первого года жизни с патологией сердца / Л. А. Максимяк, Н. П. Котлукова, Т. Б. Сенцова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2017. - № 3(96). - С. 15-21.

73. Романова, Е. Н. Матриксные металлопротеиназы как триггер системного воспалительного ответа при остеоартрозе и атеросклерозе / Е. Н. Романова, С. М. Цвингер, О. О. Портянникова / Сб. науч. тр. VI съезда терапевтов Забайкальского края (22-23 марта 2018 г., Чита). - Чита, 2018. - С. 58-61.

74. Румянцева, В. А. Роль генетических факторов в этиологии пролапса митрального клапана (аналитический обзор) / В. А. Румянцева, Е. В. Заклязьминская // Клин. и экспер. хирургия. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2013. - № 2. - С. 47-55.

75. Синдром соединительнотканной дисплазии сердца как фактор риска отбора спортсменок в художественной гимнастике / В. С. Василенко, Н. Д. Мамтев, Е. Б. Карповская [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. - Режим доступа: Шр:/А№№^8шепсе-education.rU/109-9567.

76. Соколов, В. А. Структурные особенности соединительнотканных дисплазий при хронических соматических заболеваниях и заболеваниях суставов у взрослых / В. А. Соколов // Медицинский альманах. - 2013. -№ 6. -С. 202-204.

77. Солейко, Е. В. Механизмы развития идиопатического пролапса митрального клапана: биохимические акценты / Е. В. Солейко, И. П. Осипенко, Л. П. Солейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2015. - № 3. - С. 36-39.

78. Сороковиков, В. А. Остеохондроз: некоторые аспекты состояния вопроса / В. А. Сороковиков, З. В. Кошкарева, О. В. Скляренко // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2016. - № 2. - С. 22-27.

79. Стяжкина, С. Н. Дисплазия соединительной ткани в современной клинической практике / С. Н. Стяжкина, А. Д. Князев, И. И. Минаханов // Современные инновации. - 2016. - № 5(7). - С. 57-64.

80. Тихомирова, Н. Ю. Влияние недифференцированной дисплазии на индивидуальные показатели здоровья лиц молодого возраста / Н. Ю. Тихомирова, Л. Н. Елисеева, Н. П. Белозерова // Аспирант. - 2015. - № 5(2). -С. 11-15.

81. Торшин, И. Ю. Систематический анализ молекулярных механизмов участия магния в регуляции пигментообразования кожи / И. Ю. Тор-шин, О. А. Громова // Русский медицинский журнал. - 2012. - № 22. - С. 1142-1149.

82. Травматология и ортопедия / Под ред. В. М. Шаповалова, А. И. Грицанова, А. Н. Ерохова. - СПб., 2004. - 544 с.

83. Тюрин, А. В. К вопросам патогенеза остеоартрита и дисплазии соединительной ткани / А. В. Тюрин, Р. А. Давлетшин // Медицинские вести Башкортостана. - 2013. - № 4(8). - С. 80-83.

84. Чебышев, Н. В. Клинический анализ распространенности недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани среди различных групп в популяции / Н. В. Чебышев, А. А. Биндеева / Молодежь в науке: новые аргументы: сб. науч. работ VIII Международного конкурса / Липецк, 2018. - С. 215-218.

85. Шупина, М. И. Эпидемиологическая характеристика артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых факторов риска у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани / М. И. Шупина, Г. И. Нечаева // Лечащий врач. - 2016. - № 4. - С. 22-29.

86. Экспрессия матриксных металлопротеиназ в ткани плаценты зависит от выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Е.А. Дубова, И.В. Климанцев, К.А. Павлов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - № 7. - С. 123-127.

87. Ягода, А. В. Аритмический синдром у лиц молодого возраста с пролапсом митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2017. - № 1. - С. 249-255.

88. Ягода, А. В. Взаимосвязь плазменных уровней молекул адгезии с геометрическими моделями левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - № 11. - С. 315-319.

89. Ягода, А. В. Особенности адгезивной функции эндотелия при различных клинических вариантах первичного пролапса митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, Л. Н. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - № 1. - С. 45-50.

90. Ярмолинская, М. И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М. И. Яромлинская, А. С. Молот-

ков, В. М. Денисова // Журн. акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, № 1. - С. 113-125.

91. Amar, S. Matrix metalloproteinase collagenolysis in health and disease / S. Amar, L. Smith, G. B. Fields // Biochim. Biophys. Acta. - 2017. - Vol. 1874(11). - P. 1940-1951.

92. Antoine, C. Mitral valve prolapse: where is the missing link? / C. Antoine, H. I. Michelena, M. Enriquez-Sarano // J. Thorac. Dis. - 2016. - Vol. 8(9).

- P. 2394-2396.

93. Apte, S. S. Metalloproteinases: a parade of functions in matrix biology and an outlook for the future // S. S. Apte, W. C. Parks // Matrix Biol. - 2015. -Vol. 44-46. - P. 1-6.

94. Arrhythmic mitral valve prolapse and sudden cardiac death / C. Basso, M. M. Perazzolo, S. Rizzo [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 132. - P. 556-566.

95. Association between the matrix metalloproteinase-9 rs3918242 polymorphism and development of coronary artery disease in a Chinese population / L. M. Qin, G. M. Qin, X. H. Shi [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2016. - Vol. 15(2).

- P. 1-7.

96. Association between the matrix metalloproteinase-9 rs3918242 polymorphism and ischemic stroke susceptibility: a meta-analysis / T. He, J. Wang, X. L. Wang [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2017. - Vol. 26(5). - P. 11361143.

97. Associations of MMP 1, 3, 9 and TIMP3 genes polymorphism with isolated systolic hypertension in Chinese Han population / R. Huang, L. Deng, A. Shen [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2013. - Vol. 10(7). - P. 840-847.

98. Biological role of matrix proteins in human organism / P. Staskus, J. Kalman, L. Mayer [et al.] // Matrix Biology. - 2012. - Vol. 94. - P. 180-197.

99. Biology of mitral valve prolapse: the harvest is big, but the workers are few / C. Loardi, F. Alamanni, M. Trezzi [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2011. -Vol. 151(2). - P. 129-135.

100. Boudoulas, K. D. Floppy mitral valve (FMV) - mitral valve prolapse (MVP) - mitral valvular regurgitation and FMV/MVP syndrome / K. D. Boudoulas, A. A. Pitsis, H. Boudoulas // Hellenic J. Cardiol. - 2016. - Vol. 57(2). -P. 73-85.

101. Brew, K. The tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs): an ancient family with structural and functional diversity / K. Brew, H. Nagase // Bio-chim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1803(1). - P. 55-71.

102. Cardiac transgenic matrix metalloproteinase-2 expression induces myxomatous valve degeneration: a potential model of mitral valve prolapse disease / R. Mahimkar, A. Nguyen, M. Mann [et al.] // Cardiovasc. Pathol. - 2009. -Vol. 18 (5). - P. 253-261.

103. Cell sex affects extracellular matrix protein expression and proliferation of smooth muscle progenitor cells derived from human pluripotent stem cells / Y. Li, Y. Wen, M. Green [et al.] // Stem Cell Res. Ther. - 2017. - Vol. 156(8) -P. 1-16.

104. Cieplak, P. Matrix metalloproteinases - from the cleavage data to the prediction tools and beyond / P. Cieplak, A. Y. Strongin // Biochim. Biophys. Acta. - 2017. - Vol. 1874(11). - P. 1952-1963.

105. Circulating matrix metalloproteinase-2 and -9 enzyme activities in the children with ventricular septal defect / K. S. Cheng, Y. C. Liao, M. Y. Chen [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 9(6). - P. 557-563.

106. Classic mitral valve prolapse causes enlargement in left ventricle even in the absence of significant mitral regurgitation / O. Yinginer, N. Keser, N. Ozmen [et al.] // Echocardiography. - 2012. - Vol. 29. - P. 123-129.

107. Cui, N. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases / N. Cui, M. Hu, R. A. Khalil [et al.] // Prog. Mol. Biol. Transl. - 2017. -Vol. 147. - P. 1-73.

108. Delling, F. N. Epidemiology and pathophysiology of mitral valve prolapse: new insights into disease progression, genetics, and molecular basis / F. N. Delling, R. S. Vasan // Circulation. - 2014. - Vol. 129(21). - P. 2158-2170.

109. Developmental basis for filamin-A-associated myxomatous mitral valve disease / K. Sauls, A. de Vlaming, B. S. Harris [et al.] // Cardivasc. Res. -2012. - Vol. 96. - P. 109-119.

110. Eligibility and disqualification recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities: Task force 5: valvular heart disease / R.O. Bonow, R.A. Nishimura, P.D. Thompson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2015. - Vol. 66. - P. 2385-2392.

111. Evidence of vicious cycle in mitral regurgitation with prolapsed / K. Otani, M. Takeuchi, K. Kaku [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol, 126 (suppl. 1).

- P. S214-S222.

112. Evolution of mitral valve prolapse: insights from the Framingham heart study / F. N. Delling, J. Rong, M. G. Larson [et al.] // Circulation. - 2016. -Vol. 133. - P. 1688-1695.

113. Familial clustering of mitral valve prolapse in the community / F. N. Delling, J. Rong, M. G. Larson [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 131. - P. 263268.

114. FBN1 gene mutation characteristics and clinical features for the prediction of mitral valve disease progression / K. Kühne, B. Keyser, E. F. Groene [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 168(2). - P. 953-959.

115. Fingleton, B. Matrix metalloproteinases as regulators of inflammatory processes / B. Fingleton // Biochim. Biophys. Acta. - 2017. - Vol. 1864(11). - P. 2036-2042.

116. Floppy mitral valve/mitral valve prolapse syndrome: beta-adrenergic receptor polymorphism may contribute to the pathogenesis of symptoms / E. K. Theofilogiannakos, K. D. Boudoulas, B. E. Gawronski [et al.] // J. Cardiol. -2015. - Vol. 65. - P. 434-438.

117. Genetic association analyses highlight biological pathways underlying mitral valve prolapse / C. Dina, N. Bouatia-Naji, N. Tucker [et al.] // Nat. Genet.

- 2015. - Vol. 47. - P. 1206-1211.

118. Genetic predisposition to essential hypertension in children: analysis of 17 single nucleotide polymorphisms / S. V. Goncharov, V. L. Gurianova, D. O. Stroy [et al.] // Fiziol. Zh. - 2013. - Vol. 59(6). - P. 12-24.

119. Genetics of syndromic and non-syndromic mitral valve prolapse / T. Le Tourneau, J. Merot, A. Rimbert [et al.] // Heart. - 2018. - Vol. 104(12). - P. 978-984.

120. Guy, T. S. Mitral valve prolapse / T. S. Guy, A. C. Hill // Ann. Rev. Med. - 2012. - Vol. 63. - P. 277-292.

121. Halade, G. V. A proximal biomarker for cardiac remodeling and a distal biomarker for inflammation / G. V. Halade, Y. P. Jin, M. L. Linsey // Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 139(1). - P. 32-40.

122. High MMP-1, MMP-2, and MMP-9 protein levels in osteoarthritis / G. Q. Zeng, A. B. Chen, W. Li [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2015. - Vol. 14(4). - P. 14811-14822.

123. Human myxomatous mitral valve prolapse: role of bone morphogenet-ic protein 4 in valvular interstitial cell activation / P. Sainger, J. B. Grau, E. Branchetti [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2012. - Vol. 227(6). - P. 2595-2604.

124. Identification of patients affected by mitral valve prolapse with severe regurgitation: a multivariable regression model [Electronic resource] / P. Songia, B. Porro, M. Chiesa [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2017. - Режим доступа: http://doi.org/10.1155/2017/6838921.

125. Increased infiltration of extra-cardiac cell in myxomatous valve disease / K. Sauls, K. Toomer, K. Williams [et al.] // J. Cardiovasc. Dev. Dis. -2015. - Vol. 2. - P. 200-213.

126. Inhibition of MMP-9-dependent degradation of gelatin, but not other MMP-9 substrates, by the MMP-9 hemopexin domain blades 1 and 4 / E. Ugarte-Berzal, J. Vandooren, E. Bailon [et al.] // J. Biol. Chem. - 2016. - Vol. 291(22). -P. 11751-11760.

127. Intricate functions of matrix metalloproteinases in physiological and pathological conditions / R. Mittal, A. P. Patel, L. H. Debs [et al.] // J. Cell Physiol. - 2016. - Vol. 231(12). - P. 2599-2621.

128. Investigation of the matrix metalloproteinase-2 gene in patients with non-syndromic mitral valve prolapse / M. Perrocheau, S. R. Kiando, D. Vernerey [et al.] // J. Cardiovasc. Dev. Dis. - 2015. - Vol. 3(2). - P. 176-189.

129. Jackson V., Olsson T., Kurtovic S. Matrix metalloproteinase 14 and 19 expression is associated with thoracic aortic aneurysms // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2012. Vol. 144. P. 459-466.

130. Jaoude, J. Matrix metalloproteinases in exercise and obesity / J. Jaoude, Y. Koh // Vasc. Health. Risk Manag. - 2016.- Vol. 14(12). - P. 287-295.

131. Lindsey, M. L. Temporal and spatial expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases following myocardial infarction / M. L. Lindsey, R. Zamilpa // Cardiovasc. Ther. - 2012. - Vol. 30. - P. 3141.

132. Liu, J. Matrix metalloproteinase inhibitors as investigational and therapeutic tools in unrestrained tissue remodeling and pathological disorders / J. Liu, R. A. Khalil // Prog. Mol. Biol. Tansl. Sci. - 2017. - Vol. 148. - P. 355-420.

133. Matrix metalloproteinase (MMP)-2 decreases calponin-1 levels and contributes to arterial remodeling in early hypertension / V. A. Belo, J. M. Parente, J. E. Tanus-Santos [et al.] // Biochemical pharmacology. - 2016. - Vol. 118. - P. 50-58.

134. Matrix metalloproteinase polymorphisms in patients with floppy mitral valve/mitral valve prolapse (FMV/MVP) and FMV/MVP syndrome / S. M. Lima, A. A. Pitsis, T. G. Kelpis [et al.] // Cardiology. - 2017. - Vol. 138. - P. 179-185.

135. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in pressure-overloaded human myocardium during heart failure progression / V. Polyakova, S. Hein, S. Kostin [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 44(8). - P. 16091618.

136. Matrix metalloproteinases in coronary artery disease / B. Mittal, A. Mishra, A. Srivastava [et al.] // Adv. Clin. Chem. - 2014. - Vol. 64. - P. 1-72.

137. Matrix metalloproteinases in remodeling of lower extremity veins and chronic venous disease / Y. Chen, W. Peng, J. D. Raffetto [et al.] // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2017. - Vol. 147. - P. 267-299.

138. Metallothionein-dependent up-regulation of TGF-beta2 participates in the remodeling of the myxomatous mitral valve / A. Hulin, C. F. Deroanne, C. A. Lambert [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 93. - P. 480-489.

139. Mitral valve endothelial cells secrete osteoprotegerin during endothelial mesenchymal transition / P. Songia, E. Branchetti, A. Parolari [et al.] // J. Molecul. Cell. Cardiol. - 2016. - Vol. 98. - P. 48-57.

140. Mitral valve prolapse and sudden cardiac arrest in the community / K. Narayanan, A. Uy-Evanado, C. Teodorescu [et al.] // Heart Rhythm. - 2016. -Vol. 13(2). - P. 498-503.

141. Mitral valve prolapse is associated with altered extracellular matrix gene expression patterns / D. G. Greenhouse, A. Murphy, P. Miqnatti [et al.] // Gene. - 2016. - Vol. 586(1). - P. 56-61.

142. Mitral valve prolapse syndrome and MASS phenotype: stability of aortic dilatation but progression of mitral valve prolapse / M. Rippe, J. de Backer, K. Kutsche [et al.] // Int. J. Cardiol. Heart Vasc. - 2016. - Vol. 10. - P. 39-46.

143. Mitral valve prolapse, psychoemotional status, and quality of life: prospective investigation in the current era / T. Bayer-Topilsky, R. M. Suri, Y. Topilsky [et al.] // Am. J. Med. - 2016. - Vol. 129(10). - P. 1100-1109.

144. Modulation of transforming growth factor-beta signaling and extracellular matrix production in myxomatous mitral valves by angiotensin II receptor blockers / A. Geirsson, M. Singh, R. Ali [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126(11 Suppl. 1). - P. 189-197.

145. Moore, C. S. An alternate perspective on the roles of TIMPs and MMPs in pathology / C. S. Moore, S. J. Crocker // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 180(1). - P. 12-16.

146. Mutations in DCHS1 cause mitral valve prolapse / R. Durst, K. Sauls, D. S. Peal [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 525. - P. 109-113.

147. MVP-associated filamin A mutations affect FinA-PTPN12(PTP-PEST) interactions / D. Duval, P. Labbe, L. Bureau [et al.] //J. Cardiovasc. Dev. Dis. - 2015. - Vol. 2(3). - P. 233-247.

148. Myocardial deformation and rotational profiles in mitral valve prolapse / C. Zito, S. Carerj, M. C. Todaro [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 112. - P. 984-990.

149. Next generation matrix metalloproteinase inhibitors - novel strategies bring new prospects / M. Levin, Y. Udi, I. Solomonov [et al.] // Biochim. Bio-phys. Acta. - 2017. - Vol. 1864(11). - P. 1927-1939.

150. Nonbiased molecular screening identifies novel molecular regulators of fibrogenic and proliferative signaling in myxomatous mitral valve disease / N. M. Thalji, M. A. Hagler, H. Zhang [et al.] // Circulation: Cardiovasc. Gen. - 2015.

- Vol. 8(3). - P. 516-528.

151. Novel therapeutic approaches targeting matrix metalloproteinase in cardiovascular disease / A. Briasoulis, D. Tousoulis, N. Papageorgiou [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2012. - Vol. 12. - P. 1214-1221.

152. Osovska, N. Y. Cardiac arrhythmias in adolescents with mitral valve prolapse and myxomatous degeneration of mitral valve leaflets / N. Y. Osovska, N. V. Kuzminova, I. I. Knyazkova // Wiad. Lek. - 2016. - Vol. 69(6). - P. 730733.

153. Padang, R. Genetic basis of familial valvular heart disease / R. Pa-dang, R. D. Bagnall, C. Semsarian // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2012. - Vol. 5(5).

- P. 569-580.

154. Pectus excavatum and heritable disorders of the connective tissue / F. Tocchioni, M. Ghionzoli, A. Messineo [et al.] // Pediatric Reports 2013. - Vol. 5.

- P. 58-63.

155. Pectus excavatum and MASS phenotype: an unknown association / F. Tocchioni, M. Ghionzoli, A. Messineo [et al.] // J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. - 2012. - Vol. 22. - P. 508-513.

156. Plasma concentration, genetic variation, and gene expression levels of matrix metalloproteinase 9 in Iranian patients with coronary artery disease / K. Mahmoodi, K. Kamali, E. Karami [et al.] // J. Res. Med. Sci. - 2017. - Vol. 22. -P. 1-7.

157. Polovina, M. M. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders / M. M. Polovina, T. S. Potpara // Postgrad. Med. - 2014. - Vol. 126(2). - P. 38-53.

158. Predictor of ventricular arrhythmias in patients with mitral valve prolapse / Y. Turker, M. Ozaydin, G. Acar [et al.] // Int. J. Cardivasc. Imaging. -2010. - Vol. 26. - P. 139-145.

159. Predictors of long-term outcomes in patients with significant myxomatous mitral regurgitation undergoing exercise echocardiography / P. Naji, B. P. Griffin, F. Asfahan [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129(12). - P. 1310-1319.

160. Proteomic protease specificity profiling of clostridial collagenases reveals their intrinsic nature as dedicated degraders of collagen / H. Eckhard, P. F. Huesgen, H. Brandstetter [et al.] // J. Proteomics. - 2014. - Vol. 100. - P. 102114.

161. Proteomics discovery of biomarkers for mitral regurgitation caused by mitral valve prolapse / H. T. Tan, L. H. Ling, M. C. Dolor-Torres [et al.] // J. Proteomics. - 2013. - Vol. 94. - P. 337-345.

162. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American society of echocardiography and the European association of cardiovascular imaging / R. M. Lang, L. P. Badano, V. Mor-Avi [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2015. - Vol. 28. - P. 1-39.

163. Reference values for echocardiographic assessment of the diameter of the aortic root and ascending aorta spanning all age categories / L. Campens, L.

Demulier, K. de Groote [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 114(6). - P. 914920.

164. Regulation and involvement of matrix metalloproteinases in vascular diseases / M. Amin,_ S. Pushpakumar, N. Muradashvili [et al.] // Front. Biosci. -2016. - Vol. 21(1). - P. 89-118.

165. Salhiyyah, K. Cellular mechanisms in mitral valve disease / K. Salhiy-yah, M. H. Yacoub, A. H. Chester // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2011. - Vol. 4. - P. 702-709.

166. Schlage, P. Proteomic approaches to uncover MMP function / P. Schlage, U. Kelle // Matrix Biol. - 2015. - Vol. 44-46. - P. 232-238.

167. Seesaw of matrix metalloproteinases (MMPs) / C. Kapoor, S. Vaidya, V. Wadhwan [et al.] // J. Cancer Res. Ther. - 2016. - Vol. 12. - P. 28-35.

168. Standardized transthoracic echocardiography in patient with primary and secondary mitral valve regurgitation / A. Hagendorff, S. Stoebe, A. Tan [et al.] // Ultraschall in der Medizin. - 2015. - Vol. 36(1). - P. 10-34.

169. The evolution of mitral valve prolapse: insights from the Framingham Heart Study / Z. Niu, V. Chan, T. Mesana [et al.] // J. Thorac. Dis. - 2016. - Vol. 8(8). - P. E827-E828.

170. The history of matrix metalloproteinases: milestones, myths, and mis-perceptions / R. P. Iyer [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. -Vol. 303(8). - P. H919-H930.

171. The polymorphisms of the MMP-1 and the MMP-3 genes and the risk of pelvic organ prolapse / P. Skorupski, K. Jankiewicz, P. Miotia [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2013. - Vol. 24(6). - P. 1033-1038.

172. The prevalence and clinical characteristics of mitral valve prolapse in a large population-based epidemiologic study / Y. Turker, Y. Turker, D. Baltaci [et al.] // JACC. - 2013. -Vol. 62(Suppl. C). - P. C6-C7.

173. Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 (TIMP-3) induces FAS dependent apoptosis in human vascular smooth muscle cells / W. R. English, H. Ire-land-Zecchini, A. H. Baker [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(4). - P. 1-22.

174. Trojanek, J. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors / J. Trojanek // Postepy Biochem. - 2012. - Vol. 58(3). - P. 353-362.

175. Tschope, C. K. Mesenchymal stromal cells: a promising cell source for the treatment of inflammatory cardiomyopathy / C. K. Tschope, H. P. Schul-theiss // Curr. Pharm. Des. -2011. - Vol. 17(30). - P. 3295-3307.

176. Usefulness of circulating biomarkers for the prediction of left ventricular remodeling after myocardial infarction / M. Fertin, E. Dubois, A. Belliard [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 110(2). - P. 227-283.

177. Van Doren, S. R. Matrix metalloproteinase interactions with collagen and elastin / S. R. Van Doren // Matrix Biol. - 2015. - Vol. 44-46. - P. 224-231.

178. Vempati, P. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning / P. Vempati, A. S. Popel, F. M. Gabhann // Cytokine Growth Factor Rev. - 2014. - Vol. 25 (1). - P. 1-19.

179. Wang, X. Matrix metalloproteinases, vascular remodeling, and vascular disease / X. Wang, R. A. Khalil // Adv. Pharmacol. - 2018. - Vol. 81. - P. 241-330.

180. Wheeler, J. B. Connective tissue disorders and cardiovascular complications: the indomitable role of transforming growth factor-beta signaling / J. B. Wheeler, J. S. Ikonomidis, J. A. Jones // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - Vol. 802. - P. 107-127.