Клинический и микробиологический мониторинг больных с обострением хронического бронхита после антибактериальной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Дубровская, Нелли Валерьевна

• Дубровская, Нелли Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дубровская, Нелли Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль инфекции в обострении хронического бронхита.

1.2. Антибактериальная терапия при обострении хронического бронхита.

1.2.1. Целесообразность и критерии выбора антибиотика.

1.2.2. Методология анализа эффективности антибактериальной терапии.

1.3.Антибиотики разных групп при обострении хронического бронхита

1.3.1 b-лактамы.

1.3.2 Фторхинолоны.

1.3.3 Макролиды.

1.4 Резюме.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Краткая характеристика контингента больных с обострением хронического бронхита.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование пациентов с обострением хронического бронхита.

2.2.2 Микробиологическое обследование.

2.3. Оценка результатов антибактериальной терапии.

2.3.1. Клиническая эффективность антибактериальных препаратов

2.3.2 Микробиологическая эффективность АП.

2.3.3 Оценка эффекта на основании длительного мониторинга .46 /

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Этиологическая структура возбудителей обострений хронического бронхита.

3.2. Чувствительность выделенных возбудителей к антибактериальным препаратам.

3.3. Клиническая эффективность препаратов.

3.3.1. Фторхинолоны.

3.3.2. b-лактамы.

3.3.3. Макролиды.

3.4. Микробиологическая эффективность препаратов сравнения.

3.4.1 . Фторхинолоны.

3.4.2 .b-лактамы.

3.4.3. Макролиды.

3.5. Сравнительная эффективность используемых препаратов.

3.5.1 . Клиническая эффективность.

3.5.2. Микробиологическая эффективность.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический и микробиологический мониторинг больных с обострением хронического бронхита после антибактериальной терапии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

У пациентов страдающих хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких (ХБ/ХОБЛ) основной причиной обращения за медицинской помощью, которая требует назначения дополнительной терапии, а в большинстве случаев и госпитализации, является обострение заболевания. Причины обострения в одной трети случаев неясны, но инфекция при этом играет важную роль, поэтому показания к антибактериальной терапии (AT), оценка ее эффективности у пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ является серьезной клинической проблемой. Путем назначения адекватной AT можно добиться не только исчезновение симптомов, но и предупредить будущие обострения. Последний факт имеет важное значение и в медицинском, и в социально-экономическом аспекте. По мере расширения арсенала антибактериальных препаратов (АП) и появления новых антибиотиков основной проблемой для клиницистов становится выбор оптимального АП, отвечающего современным требованиям эффективности и безопасности. В связи с этим возникает необходимость проведения сравнительных клинических исследований эффективности различных АП.

При этом важное значение приобретает методология оценки эффективности современных АП, в частности новых макролидов, респираторных фторхинолонов, защищенных пенициллинов - значительно расширивших возможности антибактериальной терапии обострений ХБ/ХОБЛ.

В большинстве проведенных клинических исследований эффективность АП при обострении ХБ/ХОБЛ оценивается на основании динамики клинических симптомов обострения заболевания, в частности интенсивности кашля, одышки, объема отделяемой мокроты и ее гнойности. В большинстве исследований эффективность AT при обострениях ХБ/ХОБЛ оценивалась именно на основании клинических критериев, предложенных в свое время N.Anthonisen /43/.

Однако наиболее важным результатом антибактериальной терапии является не столько наступление ремиссии, которые при обострениях ХБ/ХОБЛ могут, как известно, наблюдаться спонтанно, сколько ее полноценность и продолжительность, обеспечивающие качество жизни больного ХБ/ХОБЛ /8/. Поэтому истинная эффективность антибиотиков при обострении этих заболеваний должна определяться на основании длительного мониторинга больных после купирования обострения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель: Оптимизировать тактику AT обострений ХБ/ХОБЛ с учетом результатов микробиологической и клинической эффективности на основании длительного наблюдения за пациентами после окончания AT.

Задачи исследования:

1. Оценить удельный вес этиологически значимых возбудителей при обострении ХБ/ХОБЛ и изучить чувствительность этих возбудителей к антибиотикам различных групп.

2. Оценить темпы регрессии клинических симптомов обострений ХБ/ХОБЛ при лечении антибиотиками из группы фторхинолонов (Таваник), защищенных пенициллинов (Аугментин), макролидов (Сумамед, Клацид).

3. Изучить микробиологическую эффективность используемых препаратов на основании эрадикации возбудителя (возбудителей), этиологически ассоциированного с обострением заболевания.

4. Изучить отдаленные эффекты AT на основании оценки длительности безрецидивного периода и выраженности нового обострения ХБ/ХОБЛ.

5. Выявить связь между длительностью ремиссии, тяжестью нового обострения и микробиологической эффективностью различных АЛ после окончания лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Осуществлен длительный клинический и микробиологический мониторинг больных с обострением ХБ/ХОБЛ после AT.

Выявлена зависимость продолжительности ремиссии ХБ/ХОБЛ от эрадикации патогенного микроорганизма.

Проведена сравнительная оценка клинической и микробиологической эффективности и влияния на долговременный прогноз трех групп антибиотиков, наиболее часто используемых в клинической практике у больных с обострением ХБ/ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Эффективность АП у больных обострением ХБ/ХОБЛ должна оцениваться на основании длительности безрецидивного периода.

Положительный микробиологический эффект на фоне AT позволяет прогнозировать длительность ремиссии и тяжесть последующего обострения ХБ/ХОБЛ.

Более выраженная эрадикационная способность левофлоксацина и амоксициллина/клавуланата по сравнении с макролидами позволяет считать эти препараты оптимальными для лечения обострений ХБ/ХОБЛ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Преобладающими возбудителями обострений ХБ/ХОБЛ являются Н. influenzae и H.parainfluenzae, которые чувствительны к основным АП.

2. Темпы регрессии клинических симптомов обострения ХБ/ХОБЛ на фоне лечения левофлоксацином и амоксициллином/клавуланатом выше, чем при применении макролидных антибиотиков (азитромицин и кларитромицин).

3. Микробиологическая эффективность левофлоксацина и амоксициллина/клавуланата в отношении ключевых возбудителей обострений ХБ/ХОБЛ выше по сравнению с макролидами.

4. Степень эрадикации этиологически значимых респираторных патогенов при проведении AT определяет длительность безрецидивного периода и выраженность нового обострения заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты проведенного исследования используются в практической работе 7 поликлиники ЦАО, 63 ГКБ и 7 ГКБ г. Москвы

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на совместном заседании кафедры Госпитальной терапии №2 ММА им.

И.М.Сеченова, кафедры микробиологии РМАПО и лаборатории химиотерапии

ГНЦА, лаборатории клинической иммунологии НИИФХМ МЗРФ.

ПУБЛИКАЦИИ

Всего по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ:

1. Дворецкий Л.И., Дубровская Н.В. Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита: почему необходима микробная эрадикация? //Consilium Medicum, Пульмонология, 2004 г, с.3-10.

2. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В., Ноников В.Е., Стрекачев А.Ю., Дубровская Н.В. Моксифлоксацин при инфекционном обострении хронического бронхита: сравнительное исследование эффективности и влияния на долговременный прогноз// Инфекции и антимикробная терапия, 2003г, том 5, № 5/6, с. 142-145.

3. Дворецкий Л.И., Дубровская Н.В. Новые антибиотики в лечении обострений хронического бронхита. Есть ли преимущества? // Consilium Medicum, 2004 г, том 6, № 1, с.9-13.

4. Филимонова О.Ю., Грудинина С.А., Сидоренко С.В., Катосова Л.К., Фатова М.А., Столярова Л.Г., Дубровская Н.В. Динамика распространения антибиотикорезистентностых штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в

Москве с 2002 по 2004 гг. // Антибиотики и химиотерапия, 2004 г, том 49, №12, с. 14-20.

5. Дубровская Н.В., Дворецкий Л.И., Егоров A.M., Пичужкин К.В., Григоренко С.Г., Сидоренко С.В., Яковлев С.В., Chlamydia pneumoniae и обострение хронического бронхита // Сборник тезисов VI Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» и 11 Scientific Meeting European Society of Chemotherapy Infectious Diseases. Москва, 15-18 сентября 2004 года, c.21.

6. Дубровская H.B., Дворецкий Л.И., Яковлев С.В., Грудинина С.А., Филимонова О.Ю., Сидоренко С.В. Респираторные фторхинолоны, защищенные пенициллины и макролиды в лечении обострений хронического бронхита (ХБ) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)// Сборник тезисов VII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» Москва, 2005 г.

7. Yakovlev S., Dvoretsky L., Nonikov V., Strekachev A., Dubrovskaya N. Comparative assessment of moxifloxacin and macrolides in acute exacerbation of chronic bronchitis: clinical efficacy and influence on the long-term prognosis.// Сборник тезисов :14th Evropean Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; Prague, Czech Republic, May 1-4,2004, Volume 10, Supplement 3, 2004.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав изложения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 184 наименования, из них 43 отечественных и 141 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 15 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Дубровская, Нелли Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми возбудителями обострения ХБ/ХОЬЛ являются H.influenzae и H.parainfluenzae. Менее частыми этиологически значимыми патогенами являются S. pneumoniae, St. aureus, Ps. aeruginoza и Acinetobacter spp. и представители сем. Enterobacteriaceae.

2. Резистентность H.influenzae и H.parainfluenzae к антибиотикам составила к ампициллину - 4,7%, азитромицину — 2,3%), кларитромицину - 4,7%, тетрациклину - 9,5%. Устойчивых штаммов к Ам/К и левофлоксацину не выявлено.

3. На фоне лечения левофлоксацином и Ам/К наблюдаются более быстрые темпы регрессии клинических признаков обострения и ранние сроки наступления ремиссии, а также более полноценное качество ремиссии по сравнению с пациентами, получавшими макролиды.

4. Бактериологическое излечение (эрадикация и предполагаемая эрадикация) через 3-5 дней после окончания AT у больных, получавших левофлоксацин составляло 100%, Ам/К - 92%, макролиды - 30%. В группе больных, леченных левофлоксацином, персистенции не наблюдалось, а у пациентов, получавших Ам/К и макролиды персистенция обнаруженных при обострении патогенов выявлялось в 8 % и 70% соответственно.

5.Средняя продолжительность ремиссии у больных леченных левофлоксацином и Ам/К составляла 289,1±90,3 и 263,1± 107,1 дней соответственно (р=0,4). После лечения макролидами средняя длительность ремиссии составляла 164,9±112,2 дней, что достоверно меньше по сравнению с таковой при лечении левофлоксацином и Ам\К. Частота новых тяжелых обострений ХБ/ХОБЛ у больных, леченных макролидами, выше по сравнению с пациентами, леченными левофлоксацином (р=0,03) и имела тенденцию к различию с группой больных, получавших Ам/К (р=0,07).

6. Выявлена зависимость длительности безрецидивного периода от частоты эрадикации и персистенции этиологически значимых возбудителей после проведения антибактериальной терапии обострений ХБ/ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эффективность антибактериального препарата у больных обострением ХБ/ХОБЛ следует оценивать на основании длительности безрецидивного периода, сроков развития новых обострений и их тяжести.

2. Ам/К и левофлоксацин могут рассматриваться как средства выбора при лечении обострений ХБ/ХОБЛ в связи с их большей эрадикационной способностью по сравнению с макролидами.

3. Подбор антибиотика при неэффективности эмпирической AT должен проводиться по данным микробиологического исследования и определения чувствительности in vitro в связи с возможностью наличия патогенного возбудителя, который нечувствителен к данному препарату.

4. При новом обострении у больных, получавших ранее макролиды, оправдано назначение другого антибиотика в связи с возможностью персистенции прежнего возбудителя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дубровская, Нелли Валерьевна, 2005 год

1. Антибиотики: экспериментально-клиническое изучении// Сборник работ под редакцией З.В. Ермольевой. Москва, Медгиз, 1959, с.5.

2. Бекетов А. С. Применение анализа «затраты-эффективность» для выбора препаратов из группы аналогов// Качесвенная клиническая практика, 2002, 2, с. 49-52.

3. Белоусов Ю.Б., Ефременкова О.В., Соколов А.В., Тищенкова Н.Ф. Клиническая и фармакокинетическая оценка ломефлоксацина в разных суточных дозах у пожилых с бронхо-легочной инфекцией // Клиническая фармакология и терапия, 1999, 8 (2), с. 22-24.

4. Белоусов Ю.Б., Комарова В.П., Ефременкова О.В. Выбор антибактериальной терапии при лечении инфекций у лиц пожилого возраста // Антибиотики и химиотерпия, 1998, 10, с. 19—23.

5. Волков И.К. Применение аугментина у детей с хроническими заболеваниями легких // Антибиотики и химиотерапия, 2001, 3(1), с.21-24.

6. Грудинина С.А., Сидоренко С.В., Федорчук В.В., Катосова Л.К., и др. Динамика распространения антибиотикорезистентности среди Streptococcus pneumoniae в Москве в период с 1998 по 2003 гг // Антибиотики и химиотерапия, 2004, 49(4), с. 25-34.

7. Гучев И.А. Насколько реальна угроза резистентности пневмококков для России? // Consilium Medicum, 2004, 6(1), с. 14-18.

8. Дворецкий Л. И. Оправдана ли антибактериальная терапия при обострении хронического бронхита?// Справочник поликлинического врача, 2002; 2:с

9. Ежова О.А., Брагина И.И., Лобанов А.А. К вопросу о диагностике и лечению острой очаговой пневмонии // Сборник резюме 7 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 1997, с.268

10. Зайцев А.А., Карпов О.И. Современные тенденции совершенствования антимикробной терапии// Новые С.-Петербургские врачебные ведомости, 1998, 3, с. 60-62.

11. Ивчик Т.В. О роли генетических маркеров в развитии болезней органов дыхания на примере хронической обструктивной болезни легких // Актуальные вопросы внутренней патологии. Омск, 1998, с.58-79

12. Кокосов А.Н. Хронический бронхит: этапы развития, перспективы профилактики//Терапевтический архив, 1986, 58 (7), с.80-83.

13. Кокосов А.П., Александрова Н.И., Степанова И.Т. Хронический бронхит: механизмы развития, принципы лечения и профилактики// Клиническая медицина, 1991, 69 (2), с. 96-99.

14. Кречикова О.И. Антимикробная резистентность клинических штаммов Streptococcus pneumoniae// Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 2000, 146 с.

15. Лечение обострений хронической обструктивной болезни легких// Новые С.Петербургские врачебные ведомости, 1998, 4, с. 31-35.

16. Лещенко И.В. Фармакоэкономические аспекты лечения хронического обструктивного бронхита // РМЖ: 2001; 9(12): с 41-44

17. Маколкин В. И., Овчаренко С.И. Внутренние болезни. М., Медицина, 1999, 592 с.

18. Мелихов О. Г. Протокол клинического исследования// Клиническая фармакология и терапия, 1998, 7(1), с.43-46.

19. Миронов А.Ю., Савицкая К.И., Воробьев А.А. Условно-патогенные микроорганизмы при заболеваниях дыхательных путей у больных региона Московской области // ЖМЭИ, 2000, 1, с.81 84.

20. Митрохин С.Д., Зайцева О.П., Константинова Т.Д., Ноников В.Е., и др. Анализ чувствительности возбудителей внебольничных пневмоний к азитромицину// Антибиотики и химиотерапия, 1998, 4, с. 40-42.

21. Ноников В.Е., Макарова О.В., Зубков М.Н., Гугуцидзе Е.Н. Максаквин при лечении обострений хронического бронхита и очаговых пневмоний// Пульмонология, 1993, приложение, с. 67-71.

22. Ноников В.Е., Макарова О.В., Копылев И.Д., Минаев В.И., Ритчик А.А. Эффективность лечения бактериальных пневмоний 3-дневным курсом азитромицина в сравнении с 10-дневной терапией ко-амоксиклавом// Пульмонология, 1997, 5, с. 46-49.

23. Ноников В.Е., Константинова Т.Д., Макарова О.В., Мознюк Е.Н., Минаев

24. B.И., Ритчик А.А. Цефтриаксон при лечении бронхолегочных инфекций// Терапевтический архив, 1997, 10, с. 84-88.

25. Путов Н.В. Хронический бронхит: спорные и нерешенные вопросы // Пульмонология, 1991, 1, с. 9-15.

26. Сидоренко С.В., Резван С.П., Сперанская О.Н., Тихонова А.С., Навашин

27. C.М., и др. Сравнительная активность in vitro ампициллина, цефоперазона, их комбинаций с сульбактамом и других антибиотиков в отношении стафилококков и стрептококков // Антибиотики и химиотерпия, 1995, № 3, с. 22- 28.

28. Сидорова Л. Д., Логвиненко А. С. Клинико-паталогоанатомические сопоставления диагностических ошибок при пневмониях // Сборник резюме 9 Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М.:1999, С.137- 56.

29. Синопальников А.И., Фесенко О.В., Маев Э.З. Антибиотики и хронический бронхит // Русский медицинксий журнал, 2002, №5, с. 54-57

30. Страчунский J1.C., Каманин Е.И., Тарасов А.А. и др. Антибактериальная терапия синуситов // Антибиотики и химиотерапия, 1999, № 9. стр. 24 28.

31. Фаустова М.Е., Сологуб Т.Е., Резцова Ю.В., Александрова Н.И., Вишнякова Л.А. Особенности бактериального инфекционного воспалительного процесса при хроническом бронхите// Сб. Резюме 9 Национального конгресса по болезням органов дыхания. М, 1999, с.315.

32. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств. Выпуск 1. Москва: 2000, с. 34

33. Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации // Клиническая фармакология и терапия, 1997, 6(3): с.63.

34. Чучалин А.Г. Болезни органов дыхания, М.: Медгиз, 2000; 43: с.8-9.

35. Чучалин А.Г., Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей// Труды VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство": 1999, с. 236 244.

36. Чучалин А.Г., Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Пособие для врачей. Инфекции и антимикробная терапия, 2003, 5(4), с.99-118.

37. Шмелев Е.И. Хронический обструктивный бронхит. В: Хронические обструктивные болезни легких // Под ред. А.Г.Чучалина. М.: БИНОМ, 1998.

38. Яковлев С. В. Применение левофлоксацина в пульмонологии// Пульмонология: 2001, 3, с. 76-83.

39. Яковлев С.В. Клинико микробиологические обоснования выбора антибактериальных препаратов при обострении хронического бронхита // Инфекции и антимикробная терапия, 2000, 2(2), с.54-58.

40. Abb J., Breuninger H., Kommereil M. Prevalence of antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in southwest Germany as determined by the E test // Eur. J. Epidemiol.: 1994, 10(5), p. 621-623.

41. Aigner K., Schindl R., Mittermayer H. Augmentin in acute exacerbations of chronic bronchitis // J. Int. Med. Res. 1984, 12(6), p. 321-326.

42. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P., Hershfield E.S., Harding G.K., Nelson N.A. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease //Ann. Intern. Med.: 1987, 106, p. 196-204.

43. Anthonisen N.R. Bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease //NewEngl. J.Med.: 2002, 347, p. 526-527.

44. Appelbaum P.C. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview// Clin. Infect. Dis.: 1992, 15, p. 77-83.

45. Aspin M.M. Hobcrman A., McCarty J. et al.// J. Pediatr.: 1994, 125, p. 136141.

46. Balbisi EA Cefditoren, a new aminothiazolyl cephalosporin // Pharmacotherapy: 2002, Oct, 22(10), p.1278-1293.

47. Baldwin D.R, Macfarlan J.T. Community-acquired pneumonia. // In: Armstrong D, Cohen J., Infectious Diseases. London: Harcourt Publishers Ltd: 1999, p.271 -279.

48. Ball P., Harris J.M., Lowson D. et al. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis study of outcome by clinical parameters Q//J.Med.: 1995, 88, p. 6168.

49. Baquero F., Barret J.F, Courvalin P., et al. Epidemiology and mechanisms of resistance among respiratory tract pathogens // Clin. Microbiol. Infect.: 1998;4(suppl 2): p. 19-26.

50. Barash M., Khan F., Clark R. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.: 1991, 10: Suppl: p.8-10.

51. Barley C.J., Masterton R.G. A double-blind comparison of oral levofloxacin 500 mg once daily for 7 days in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis // Clin. Microbiol. Infect.: 1999, 5(suppl.3) Abstr. N P 715, p. 276.

52. Bauernfeind A. In vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides // J.Antimicrob. Chemother.: 1993, 31, p. 39-49.

53. Beghi G., Bemi F., Carratu L. et al Effiicacy and tolerability of azithromycin versus amoxicillin\clavulanic in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis //J.Chemother.: 1995, 7, p. 146-152.

54. Bergan T. Pharmacokinetics of newer macrolides. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. // Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.). New York, etc.: 1995, p. 51-60.

55. Bhargava S., Lodha R., Kabra S.K. Cefprozil: a review. Indian // J. Pediatr.: 2003, May;70(5), p. 395-400.

56. Black P., Staykova Т., Chacko E., Ram FS., Poole P. Prophylactic antibiotic therapy for chronic bronchitis // Cochrane Database Syst. Rev.: 2003, 1, CD004105.

57. Bousquet J., Leynaert В., Neukirch F. Prevalence of nasal symptoms and their relation to self-reported asthma and chronic bronchitis/emphysema // Eur. Respir. J.: 2002, Jan, 19(1), p. 202-3.

58. Butler JC, Hofrnan J, Cetron MS, et al. The continued emergence of drug-resistant pneumococcal infections in the United States // J. Infec.Dis.: 1996, 174, p. 986-993.

59. Casellas J.M., Gilardoni M., Tome G. et al. Comparative in-vitro activity of levofloxacin against isolates of bacteria from adult patients with community-acquired lower respiratory tract infections // J. Antimicrob. Chemother.: 1999, 43. p. 37-42.

60. Cazzola M., Ariano R., Gioia V., Mancini V., Rimoldi R. et al. Bacterial isolates and cigarette smoking in patients with chronic bronchitis: results from an Italian multicenter survey // Clin. Ther.: 1990, 12 (2), p. 105-117.

61. Cluzel R., Portier H., Modai J. Treatment of bacterial pneumonias with cefiiroxime-axetil. Predictive value of measurement of the in vitro susceptibility // Pathol. Biol. (Paris): 1996, Mar, 44(3), p.217-223.

62. Chodosh S. Bronchitis and astma. // In : Chodosh S.I., Bartlett J.G., Blacrlow N.R.(eds).// Infectious Diseases. Philadelphia, WB Saunders Co, 1992, c. 476485.

63. Commission of the European Communities. Committee on Proprietary Medical Products in the European Community // Brussels, European Commission, 1990, 3, p. 3976-3989.

64. Corso A., Severina E.P., Petruk V.F., et al. Molecular characterization of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates causing respiratory disease in the United States// Microbiol. Drug. Resist. :1998, 4, p.325-337.

65. Coughlin C.M., Nelson M., Merchant S., Gondek K. Costs of broad-spectrum antibiotic use for acute sinusitis, chronic bronchitis, and pneumonia in a managed care population // Manag Care Interface: 2003. Jun, 16(6), p.34-40, 55.

66. Craft J.C., Olson C. Clarithromycin in the treatment of lower respiratory tract infection by age // In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon: 1996, abstr. 13.08.

67. Davidson R.J., Low D.E. Canadian Bacterial Surveillance Network. A cross-Canada surveillance of antimicrobial resistance in respiratory tract pathogens// J. Infect. Dis.: 1999, 10, p.128-133.

68. Desnottes J.F. New aspects of spiramycin's effect on bacteria host cell interactions// Predicting Antibiotic Response in Respiratory Tract Infections. Highlights from the 7th International Congress for Infectious Diseases. Hong Kong: 1996. p. 4-6.

69. Destache C.J. Optimizing economic outcomes in acute exacerbations of chronic bronchitis // J. Pharmacotherapy: 2002, Jan;22(l Pt 2):12S-17S; discussion 30S-32S

70. Dever L.L, Shashikumar K., Johanson W.G. J. Antibiotics in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // Expert Opin Investig Drugs: 2002 Jul, 11(7), p.911-925.

71. Doern G.V., Jorgensen J.H., Thornsberry C., Preston D.A. Prevalence of antimicrobial resistance among clinical isolates of Haemophilus influenzae: acollaborative study // Diagn. Microbiol. Infect. Dis.: 1986, Feb, 4(2), p.95-107.i

72. Doern G.V. et al.// J. Antimicrob.Ag. Chemother.: 1996, 38, Snppl A,c. 59-69.

73. Ednie L.M., Visalli M.A., Jacobs M.R. et al. Comparative activities of clarithromycin, erythromycin, and azithromycin against penicillin-susceptible and penicillin-resistant pneumococci // Antimicrob. Agents Chemother.: 1996, 40, p. 1950-1952.

74. Eller J., Ede A., Schaberg Т., Niedermann M.S., Mauch H., Lode H. Infective exacerbations of chronic bronchitis relations bettween bacteriologic etiology and lung function // Chest: 1998, 113 (6), p. 1542-1548.

75. Fayon M., Just J, Thien HV, Chiba T, et al. Bacterial flora of the lower respiratory tract in children with bronchial asthma // Acta Pediatr.: 1999, 88 (11), p. 1216-22.

76. Felmingham D., Washington J. Trends in the antimicrobial susceptibility of bacterial respiratory tract pathogens—findings of the Alexander Project 19921996 //J. Chemother.: 1999,Feb,11 Suppl. 1, p.5-21.

77. Fierek O., Hinniger P., Panzig B. Antibiotic sensitivity of important pathogens of bacterial respiratory tract infections in Northeast Germany // Med Klin: 1998, Nov 15,93(11), p. 656-661.

78. Gaja M., Higa F., Yamashiro T. et al. Penetration of levofloxacin, a new quinolone antibacterial agent, inti to human neutrophils // Chemotherapy (Tokyo): 1992, 40 (suppl.3), p. 64—67.

79. Goh S.K., Joban A., Cheong Т.Н., Wang Y.T. A prospective study of infections with atipical pneumonia organisms in acute exacerbations of chronic bronchitis // Ann. Acad. Med. Singapore: 1999, 28, p. 476-478.

80. Grossman R.F. Guidelines for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // JAMA: 1997, 278, p. 901-904.

81. Guay D.R. Cefdinir: an advanced-generation, broad-spectrum oral cephalosporin//Clin. Ther.: 2002, Apr,24(4), p. 473-489.

82. Gump D.W., Phillips C.A., Forsyth B.R. et al. Role of infection in chronic bronchitis//Am.Rev.Respir.Dis. : 1976, 113, p. 465-473.

83. Нага K., Hirota M., Kohno S., et al. Double-blind comparative study on TE-031 (clarithromycin) and cefaclor in the treatment of chronic respiratory tract infections// Chemotherapy: 1989, 37, p. 314-332.

84. Hayakawa Y., Furuhama K., Takayama S., Osada Y., Levofloxacin a new quinolone antibacterial agent // Arzneim Forsch Drag Res.: 1992, 42, c.363-364.

85. Hedlung J., Svenson S.B., Kaiin M. et al. Incidence, capsular types, and antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae in Sweden // Clin. Infect. Dis.: 1995, 21, p.948-953.

86. Hermans P.W.M., Sluijter M., Elzenaar K. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in the Netherlands: results of a 1-year molecular epidemiologic survey//J. Infect. Dis.: 1997, 175, p.1413-1422.

87. Hortal M., Suarez A., Deleon C., Estevan M., Mogdasy M.C. et al. Etiology and severity of Community acquired pneumonia in children from Uruguay: a 4-year study // Rev Inst Med Trop Sao Paulo: 1994, May-Jun, 36(3), p.255-264.

88. Hosie J., Quinn P., Smits P., et al. A comparison of 5 days of dirithromycin and 7 days of clarithromycin in acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis // J. Antimicrob. Chemother.: 1995, 36, p. 173-183.

89. Huchon G., Woodhead M., Gialdroni-Grassi G. et al. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections // Eur. Respir. J.: 1998, 11, p. 986.

90. ICH Harmonized Tripartite Guideline for good Clinical practice // Published by Brookwood Medical Publications in Good Clinical Practice J. 1996; 3(4).

91. Kikuchi N., Onozaki I., Shirasawa T. Community acquired pulmonary infections in a general hospital. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi // 1989; 27 (2), p. 166-172.

92. Klasterski J., Glauser M. P. et al. Prospective randomized comparison of three antibiotic regimens of susceptive bacteremic infections in febrile granulocytopenic patients // Antimicrob. Ag. Chemother.: 1986, 29, p. 263-270.

93. Kokosov A.N. Chronic bronchitis and obstructive lung disease: analytical assay// Ter. Arch.: 2000, 72(3), p.75-77.

94. Koontz F.P. The clinical relevance of susceptibility testing // Infect. Med.: 1999, 16(suppl E), p. 8-16.

95. Koornhof H.J., Wasas A., Klugman K. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: a South African perspective// Clin. Infect. Dis.: 1992, 15, p. 84-94.

96. Kosarev V.V., Mokina N.A., Igumenova I.A. Clinical and epidemiological diagnosis of chronic dust-induced bronchitis// Gig. Sanit.: 2001, Mar-Apr,(2), p. 43-46.

97. O.Laurent K. Efficacy, safety and tolerability of azithromycin versus roxithromycin in the treatment of acute lower respiratory tract infections// J. Antimicrob. Chemother.: 1996, 37 (suppl. C), p. 115-124.

98. Leclerq R., Courvalin P. Resistance to macrolides, azalides, and streptogramins// In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.). New York, etc.: 1995, p. 31-40.

99. Lee H.J., Park J.Y., Jang S.H., et al. High incidence of resistance to multiple antimicrobials in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae from a University Hospital in Korea// Clin. Infect. Dis.: 1995, 20, p.826-835.

100. Lee L.J., Shu X., Gotjried M. et al. Penetration of levofloxacin into lung tissue after oral administration to subjects undergoing lung biopsy or lobectomy // Pharmacotherapy: 1998, 180, p. 35—41.

101. Lieberman D., Shvartzman P., Lieberman D,, Ben-Yaakov M., Lazarovich Z. et al. Etiology of respiratory tract infection in adults in a general practice setting // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.: 1998, Oct, 17 (10), p. 685-689.

102. Linares J., Pallares R., Alonso T. et al. Trends in antimicrobial resistance of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Bellvitge Hospital, Barcelona, Spain (1979-1990) // Clin. Infect. Dis.: 1992, 15, p. 99-105.

103. Linares J. Community-acquired antimicrobial resistance: is it controllable? // Int. J. Clin. Pract.: 1998, 95(suppl), p. 23-26.

104. Lyon D.J., Scheel O., Fung K.S., Cheng A.F., Henrichsen J. Rapid emergence of penicillin-resistant pneumococci in Hong Kong // Scand J. Infect. Dis.: 1996, 28(4), p. 375-376.

105. Macfarlane J. Prospective study of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community// Thorax: 2001, 56, p. 109114.

106. Machka K., Braveny I., Dabernat H., Dornbusch K., Van Dyck E. et al. Distribution and resistance patterns of Haemophilus influenzae: a European cooperative study // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.: 1988, Feb, 7(1), p. 1424.

107. Management of chronic obstructive pulmonary disease// Edited by D.S.Postma andN.M.Siafakas. European Respiratory Monograph: 1998.

108. Marchese A., Ramirez M., Schito G., Tomasz A. Molecular epidemiology of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates recovered from Italy 1993 to 1996//J. Clin. Microbiol.: 1998, 36, p. 2944-2949.

109. Mihajlovic-Ukropina M., Milutinovic M. Sensitivity of Streptococcus pneumoniae to antimicrobial drugs // Med. Pregl.: 1998, Mar-Apr, 51(3-4), p. 169-173.

110. Miravitlles M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: when are bacteria important? // Eur. Respir. J.: 2002, 20, Suppl. 36, 9s-19s.

111. Miravitlles M. Rapid symptom relief drives the speed of recovery // Evening Symposium at the 13th Annual Congress of the European Respiratory Society (ERS), 2003.

112. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska В., Bayindir U., Gelikel Т., Korten V., Colpan N. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection // Amer. J. Resrir. Crit. Care Med.; 1999, 160, p. 349-353.

113. Mogulkoc N. et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection // Am. J. Respir. Crit. Care Med.: 1999, 1, p. 349-353.

114. Morris S., Anderson P., Irwin D.E. Acute exacerbations of chronic bronchitis: a pharmacoeconomic review of antibacterial use // Pharmacoeconomics.: 2002, 20(3), p. 153-68.

115. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing // Eighth Informational Suppl. 1998.-Vol. 18. № 1.

116. Nissinen A., Leinonen M., Huovinen P. et al. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in Finland, 1987-1990 // Clin. Infect. Dis.: 1995, 20, p. 1275-1280.

117. Pato M.V., Carvalho C.B., Tomasz A. Antibiotic susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolates in Portugal. A multicenter study between 1989 and 1993 // Microb.Drug Resist.: 1995, Spring, 1 (1), p. 59-69.

118. Periti P., Mazzei Т., Mini E., et al. Clinical pharmacokinetic properties of the macrolide antibiotics. Effects of age and various pathphysiological states (part I)// Clin. Pharmacokinet.:1989, 16, p. 193-214.

119. Pontani D., Washton H., Bouchillon S., Johnson J. Susceptibility of European respiratory tract isolates to trovafloxacin, ciprofloxacin, clarithromycin, azithromycin and ampicillin // J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.: 1998, Jun. 17(6), p. 413.

120. Powell M., Williams J.D. Antimicrob Agents Chcmotlicr 1987: 31, p. 18711873.

121. Pozzi E., Grossi E., Pecori A., et al. Azithromycin versus clarithromycin the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // Curr. Ther. Res.: 1994, 55, p. 759-764.

122. Rahav G., Toledano Y., Engelhard D. et al. Invasive pneumococcal infections: a comparison between adults and children // Medicine.: 1997,76, p. 295-303.

123. Raz R., Elhanan G., Shimoni Z. et al. Pneumococcal bacteremia in hospitalized Israeli adults: epidemiology and resistance to penicillin // Clin. Infect. Dis.: 1997, 24, p. 1164-1168.

124. Reinert R.R., Queck A., Kaufold A. et al. Antimicrobial resistance and type distribution of Streptococcus pneumoniae isolates causing systemic infections in Germany, 1992-1994 // Clin. Infect. Dis.: 1995, 21, p. 1398-1401.

125. Saint S., Bent S., Vittinghoff E. et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a meta-analysis // JAMA: 1995, 273, p. 957960.

126. Schito G.C., Mannelli S., Pesce A. Trends in the activity of macrolide and beta-lactam antibiotics and resistance development. Alexander Project Group // J. Chemother.; 1997, 9(suppl3), p. 18-28.

127. Schito G.C. Osservatorio epidemiologico italiano della Fondazione Smith Kline: il secundo anno di attivita // GIMMOC.: 1999, 3, p.81-88.

128. Seemungal Т., Donaldson G. C., Breuer J., Jhonston I. S., Jeffries D.J., Wedzicha J.A. Rinoviruses are associated with exacerbations of COPD // Eur. Resp. J.: 1998,12 (Suppl. 28), p. 2985.

129. Sequeira M.D., Zerbini E., Imaz M.S., Veronessi I., Latini O. et al. Etiology of acute lower respiratory tract infections among children younger than 5 years old in Santa Fe. //Medicina (B Aires): 1997, 57(2), p. 191-199.

130. Setchanova L., Tomasz A. Molecular characterization of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates from Bulgaria // J. Clin. Microbiol.: 1999, 37, p. 638-648.

131. Sethi S., Evans N., Grant B.J.B., Murphy T.F. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med.: 2002, 347, p.465-471.

132. Shah P.M., Maesen F.P.V., Dolmann A. et al. Levofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis: results of a randomised, double-blind study // J. Antimicrob. Chemother.: 1999, 43, p.529-539.

133. Shibl A.M., Gaillot O. Susceptibility of clinically significant Haemophilus influenzae strains to oral antimicrobial agents used in Saudi Arabia // J. Chemotherapy: 1994, 40(6), p.399-403.

134. Soares S., Kristinsson K.G., Musser J.M. et al. Evidence for the introduction of a multiresistant clone of serotype 6B Streptococcus pneumoniae from Spain to Iceland in thelate 1980s // J. Infect. Dis.: 1993, 167, p. 850-856.

135. Soepandi P., Mangurmegoro H., Yunus F., Gunawan J. The pattern of microorganisms and the efficacy of new macrolide in acute lower respiratory tract infections // Respirology: 1998, Jun, 3(2), p. 113-117.

136. Spiritus E. Clarithromycin in the treatment of bacterial exacerbations of chronic bronchitis in smokers // Curr. Ther. Res.: 1995, 56, p. 16-23.

137. Taira K., Toga H., Kohno S. Accumulastion of a newly developed fluoroquinolone, OPC-17116, bay human polymorphonuclear leukocytes // Antimicrob. Agents Chemother.: 1993. 37, p. 1877—1881.

138. Tarasi A., Chong Y., Lee K. et al. Spread of serotype 23F multi-drug-resistant Streptococcus pneumoniae clone to South Korea // Microbiol. Drug Resist.: 1997,3, p. 105-109.

139. Torres A., Serra-Batlles J., Ferrer A., Jimenez P., Celis R. et al. Severe community-acquired pneumonia. Epidemiology and prognostic factors // Am Rev Respir. Dis.: 1991, Aug, 144(2), p.312-318.

140. Trupl J., Hupkova H., Appelbaum P.C., Jacobs M.R. The incidence of penicillin-resistant pneumococci in the Slovak Republic. Pneumococcus Study Group // Chemotherapy: 1997, Sep-Oct, 43(5), p. 316-22

141. Venkata B.Apicella M., Mason E. et al. Nontypeable Haemophilus influenzae in the Lower Respiratory Tract of Patients with Chronic Bronchitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med.: 2001, 11, p. 2114-2119.

142. Verhaegen J., Glupzynski Y., Verbist L. et al. Capsular types and antibiotic susceptibility of pneumococci isolated from patients in Belgium with serious infections, 1980-1993 // Clin. Infect. Dis.; 1995, 20, p. 1339-1345.

143. Vernejoux J.M., Texier-Maugein J., Rio P., Guizard A.V., Tunon de Lara JM, et al. Bacterial infectious agents implicated in lower respiratory tract infections in general practice // Rev Pneumol Clin 1997; 53 (3), p. 138-143.

144. Vuori E., Peltola H., Kallio M.J., Leinonen M., Hedman K. Etiology of pneumonia and other common childhood infections requiring hospitalization and parenteral antimicrobial therapy. SE-TU Study Group // Clin. Infect. Dis.: 1998, Sep,27(3), p. 566-572.

145. White A. J. The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax: 2003, 58, p. 73-80.

146. Williams J.D., Sefton A.M. Comparison of macrolide antibiotics // J. Antimicrob. Chemother.: 1993, 31, p.l 1-26.

147. Wilson R. A new landmark in the therapy of AECB the MOSAIC study // Evening Symposium at the 13th Annual Congress of the European Respiratory Society (ERS); 2003.

148. Zhanel G.G., Karlowsky J.A., Palatnick L., Vercaigne L., Low D.E. et al. Prevalence of antimicrobial resistance in respiratory tract isolates of

149. Фармакотерапия хронического обструктивного бронхита // Методическое пособие. Москва. 1997.183 .Методические указания по определению чувствительности микрооганизмов к антибактериальным препаратам // МУК 4.2. 1890-04 Москва: 2004.

150. Приказ МЗ СССР № 535 от 22.04.1985 «Об унификации бактериологических методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».