Особенности микробной флоры и ее антибиотикорезистентность у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких в зависимости от проводимой базисной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Василькова, Оксана Николаевна

• Василькова, Оксана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Василькова, Оксана Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ КАК АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1Л. Терапия хронической обструктивной болезни легких на амбулаторном этапе: теория и реальная практика

1.2. Пневмонии у пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких

1.3. Этиология инфекционно - зависимых обострений хронической обструктивной болезни легких

1.4. Уровень антибиотикорезистентности этиологически значимых микроорганизмов при обострении хронической обструктивной болезни легких

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты и методы исследования

2.2. Обработка данных и статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ фармакотерапии у больных с хронической обструктивной болезнью легких на амбулаторном этапе в г. Смоленске

3.2. Ретроспективный анализ развития пневмонии при различных фар-макотерапевтических режимах у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

3.3. Этиология инфекционно - зависимых обострений хронической обструктивной болезни легких и антибиотикорезистентность этиологически значимых микроорганизмов

3.4. Сравнительная оценка флоры мазка со слизистой задней стенки глотки и образцов мокроты в период обострения хронической обструктивной

болезни легких

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБП - антибактериальные препараты

АБТ - антибактериальная терапия

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВПО - высшее профессиональное обучение

ВП - внебольничная пневмония

ВРПП - высокорезистентные к пенициллину пневмококки ГКС - глюкокортикостероиды

ГБОУ - государственное бюджетное образовательное учреждение

Д - выборочная доля признака из общей совокупности

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИГКС/ДДБ - ингаляционные глюкокортикостероиды/ длительно действующий бронхолитик ИТ - индекс Тиффно КБ - клиническая больница КЖ - качество жизни

ЛПУ - лечебно - профилактическое учреждение НИИ - научно - исследовательский институт

ОГБУЗ КБ №1- областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения клиническая больница №1 ОФВ1- объем форсированного выдоха за 1 секунду РШ - резистентные штаммы

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования

РФ - Российская Федерация

СГКС - системные глюкокортикостероиды

СГМА - Смоленская государственная медицинская академия

С Д - сахарный диабет CJ1M - сальметерол

СЛМ/ФП - сальметерол/ флутиказона пропионат

ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания

ФВД - функция внешнего дыхания

ФК - функциональный класс

ФП - флутиказона пропионата

УР - умеренно резистентные штаммы

УРПП - умеренно резистентные к пенициллину пневмококки A. baumannii - Acinetobacter baumannii CI. Pneumoniae - Chlamydophila pneumoniae E. coli — Escherichia coli

ESBL— Extended-spectrum beta-lactamase - b-Лактамазы расширенного спектра

GOLD - Global obstructive lung disease H. influenzae — Haemophilus influenzae H. parainfluenzae — Haemophilus parainfluenzae K. pneumoniae - Klebsiella pneumoniae M. Catarrhalis - Moraxella catarrhalis M. pneumoniae - Mycoplasma pneumoniae

MRSA - Methicillin - resistant Staphylococcus Aureus - метициллин- устойчивые штаммы золотистого стафилококка P. aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa P. mirabilis - Proteus mirabilis S. aureus — Staphylococcus aureus S. marcescens - Serratia marcescens S. pneumoniae - Streptococcus pneumoniae

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности микробной флоры и ее антибиотикорезистентность у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких в зависимости от проводимой базисной терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является актуальной проблемой здравоохранения, обусловленной неуклонным ростом числа больных и увеличением смертности [Авдеев С.Н., 2010; Чучалин А.Г., 2007; Лещенко И.В., 2007; GOLD, 2008]. Наиболее значимым фактором риска развития болезни является табакокурение. Заболевание чаще проявляется после 40 лет, в большинстве случаев болеют мужчины, однако в тех регионах, где растет число курящих женщин, эти различия стираются [Антонов Н. С., 2009; Овчаренко С. И., 2009; Чучалин А.Г., 2008; Buist A.S. et al., 2007].

Данные по распространенности и заболеваемости являются недостаточно точными, поскольку болезнь обычно диагностируется при развернутой либо терминальной клинической картине [Чучалин А.Г., 2008; Цой А. Н., 2009; Игнатьев В. А., 2007]. По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, в России зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ. В то время как, по мнению академика А.Г. Чучалина, фактическое количество этих больных может превышать 11 млн., и, по прогнозам специалистов, в будущем будет отмечен неуклонный рост данной патологии как в развитых, так и в развивающихся странах [Чучалин А.Г., 2008].

Актуальность проблемы определяется не только широкой распространенностью ХОБЛ, но и высокой смертностью. В условиях ухудшающейся экологии, при сохраняющемся темпе расширения табакокурения к 2020 году ХОБЛ как причина смерти выйдет на 3-е место во всем мире [Авдеев С.Н., Чучалин А.Г., 2007; GOLD, 2008; Лещенко И.В., 2007; Шмелев Е.И. 2007].

Прямые и непрямые медицинские расходы, связанные с заболеваемостью и преждевременной смертностью от ХОБЛ, представляют серьезную экономическую и социальную проблему для общества и органов здравоохранения [Rabe K.F., 2007; Цой А. Н., 2009; Чучалин А.Г., 2008]. По данным Всемирной организации здравоохранения, по наносимому экономическому ущер-

бу ХОБЛ с 12-го места в 1990 году переместится на 5-е место к 2020 году, опередив все другие заболевания респираторной системы, в том числе и туберкулез легких [Calverley P.M., 2007; Чучалин А.Г., 2008].

Согласно эпидемиологическим данным пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 обострений заболевания и более в течение года, что служит основной причиной обращения за медицинской помощью, госпитализаций, летальных исходов [Юренев Г. Л., 2010; Цой А. Н., 2009; GOLD, 2008]. Как показали недавно проведенные исследования, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [GOLD, 2008].

Примерно в 50% случаев причиной обострений ХОБЛ является бактериальная инфекция [Авдеев С.Н., 2008; Шмелев Е.И., 2011]. Частота смешанных или ко-инфекций (сочетание бактерий и вирусов, типичных и «атипичных» бактериальных возбудителей) составляет около 15% [Чучалин А.Г., Си-нопальников А.И., Козлов P.C., 2005]. Частота клинической неэффективности при лечении обострений ХОБЛ в амбулаторных условиях, по разным данным, составляет 13-25%. При стационарном лечении около 1/3 пациентов отмечает повторное возникновение симптомов в течение ближайших 14 дней после выписки, а в 17% случаев рецидив обострения является причиной госпитализации [Miravitlles М., 2004]. Этиология обострений ХОБЛ в зависимости от степени бронхиальной обструкции и тяжести обострения на сегодняшний день достаточно изучена, однако в литературных источниках до настоящего времени нет однозначного ответа, в какой степени этиология обострений ХОБЛ может зависеть от возраста, длительности заболевания, сопутствующей патологии и проводимой базисной терапии. Следует также учитывать, что выделение этиологически значимых микроорганизмов и их антибиотикорези-стентность при обострении ХОБЛ различается во многих географических зонах (странах, городах, клиниках).

Стартовое назначение антибактериальных препаратов при обострении ХОБЛ остается эмпирическим, основанным на современных представлениях о характере ведущих возбудителей и природной устойчивости микроорганизмов, поэтому необходимо изучать локальный уровень встречаемости и резистентности возбудителей для определения адекватной антибактериальной терапии.

Согласно современным представлениям комплексное лечение больных ХОБЛ тяжелого течения, помимо безусловного отказа от курения, должно предусматривать применение бронходилататоров, противовоспалительное лечение [Чучалин А.Г., 2008; Шмелев Е.И., 2011; GOLD, NHBI/WHO, 2006, 2008; Авдеев С.Н., 2010; Calverley P.M., 2007]. По мнению экспертов документа ERS/ATS GOLD (2008) и авторов Федерального руководства по ХОБЛ, ИГКС рассматриваются в качестве дополнения к регулярно применяемым бронхолитическим препаратам длительного действия и используются у пациентов с ОФВ1 < 50 % от должного (тяжелое/крайне тяжелое течение ХОБЛ) при повторяющихся обострениях заболевания, например 3 обострения за последние три года. ИГКС могут значительно улучшать клинические симптомы ХОБЛ, а также уменьшать частоту обострений ХОБЛ и снижать риск сердечно - сосудистых событий [Авдеев С.Н., 2010; Айсанов З.Р., 2008].

Однако уже после публикации редакции GOLD-2006 появился ряд новых сообщений, касающихся применения ИГКС у данной категории пациентов. На конгрессе Американского торакального общества в 2007 году Calverley P.M. представил данные о снижении потребности в назначениях СГКС у больных, применяющих ИГКС, однако при этом увеличивалась частота назначений антибактериальных средств.

Все вышеизложенное делает актуальным изучение возможной связи между гормональной терапией и развитием инфекционных осложнений у больных ХОБЛ. А полученные данные помогут повысить эффективность проводимой терапии, снизить риск возникновения осложнений хронической об-

структивной болезни легких. Актуальность данной проблемы определила тему настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики инфекционно - опосредованного обострения хронической обструктивной болезни легких и оптимизация антибактериальной терапии на основе изучения спектра микроорганизмов и их антибиотикорезистентности.

Задачи исследования

1. Изучить структуру фармакотерапевтических режимов, применяемых у больных хронической обструктивной болезнью легких в г. Смоленске.

2. Ретроспективно оценить частоту развития пневмонии при различных фармакотерапевтических режимах у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

3. Изучить спектр этиологически значимых микроорганизмов в мокроте при обострении хронической обструктивной болезни легких. Выявить факторы, способствующие развитию инфекционно - зависимых обострений хронической обструктивной болезни легких.

4. Провести сравнительную оценку флоры в мокроте у больных с хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения при различных фармакотерапевтических режимах.

5. Изучить антибиотикорезистентность этиологически значимых микроорганизмов у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких и на основе полученных данных разработать рациональные схемы антибактериальной терапии.

6. Провести сравнительную оценку флоры мазка со слизистой задней стенки глотки и мокроты в период обострения хронической обструктивной болезни легких.

Научная новизна исследования

В работе впервые:

- проведена сравнительная оценка микробной флоры при обострении хронической обструктивной болезни легких на различных режимах базисной терапии. Показано, что у больных, принимающих на постоянной основе ингаляционные глюкокортикостероиды (более 2-х лет), с большей частотой и в более широком спектре встречается микрофлора, ассоциированная с инфек-ционно - опосредованным обострением заболевания;

- доказано, что основными возбудителями обострения хронической обструктивной болезни легких являются: Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumannii, Streptococcus pneumoniae. Впервые показана возрастающая роль в развитии обострений Acinetobacter baumannii с полирезистентностью к антибактериальным препаратам;

- выявлена идентичность микрофлоры мокроты и мазка со слизистой задней стенки глотки у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения.

Практическая значимость работы

- выполненные микробиологические исследования и типирование возбудителей обострения с оценкой их антибиотикорезистентности позволили провести рациональную и эффективную терапию в группе исследуемых больных;

- на основании полученных данных расширены возможности врача для эмпирической антибактериальной терапии, основанной на локальных эпидемиологических данных по флоре и ее антибиотикорезистентности, что является условием повышения эффективности лечения;

- апробирован в амбулаторных условиях и внедрен в клиническую практику метод верификации микрофлоры при инфекционно - опосредованном обострении хронической обструктивной болезни легких, основанный на иден-

тичности микрофлоры мокроты и мазка задней стенки глотки у больных сред-нетяжелого и тяжелого течения хронической обструктивной болезни легких. Предложенный метод может служить альтернативой посеву мокроты.

- выделение групп риска по развитию внебольничной пневмонии, в которую включаются пациенты старше 70 лет, лица с тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких, длительностью заболевания более 5 лет, частыми обострениями (3 и более за год), дает возможность оптимизировать лечебно - диагностический процесс у больных хронической обструктивной болезнью легких;

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При обострении хронической обструктивной болезни легких (среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания) значимую роль приобретают грамотрицательные микроорганизмы, в том числе представители госпитальной инфекции с полирезистентностью к антибактериальным препаратам.

2. У больных, принимающих на постоянной основе ингаляционные глюкокортикостероиды (более 2-х лет), с большей частотой и в более широком спектре встречается микрофлора, ассоциированная с инфекционно-опосредованным обострением хронической обструктивной болезни легких.

3. Для выявления этиологически значимых возбудителей инфекци-онно - опосредованного обострения хронической обструктивной болезни легких (среднетяжелого и тяжелого течения) может быть использован предложенный альтернативный метод диагностики, основанный на идентичности микрофлоры мокроты и мазка со слизистой задней стенки глотки.

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ КАК АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1Л. Терапия хронической обструктивной болезни легких на амбулаторном этапе: теория и реальная практика

Согласно результатам фармакоэкономических исследований по величине затрат на лечение ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. Однако в реальной клинической практике не все пациенты получают необходимую им терапию по тем или иным причинам и смертность от ХОБЛ продолжает увеличиваться. По прогнозам «Исследования глобального ущерба от заболеваний» [118, 126], хроническая обструктивная болезнь легких, занимавшая шестое место по числу смертей в 1990 году, к 2020 году выйдет на третье место среди причин смерти. По данным ВОЗ, ежегодно от ХОБЛ погибают около 3 млн. человек [15, 30, 25, 47, 61]. Национальным институтом сердца, легких и крови США и ВОЗ была сформирована рабочая группа ученых, разработавшая международную программу «Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких», известную в настоящее время под сокращенным названием GOLD. ХОБЛ рассматривается экспертами GOLD как заболевание, которое можно предупредить и лечить [30, 27, 39, 56]. Согласно современным международным и национальным рекомендациям объем лечения при стабильном течении ХОБЛ определяется стадией заболевания, тяжестью симптомов, выраженностью бронхиальной обструкции, наличием дыхательной и правожелудочковой недостаточности, сопутствующими заболеваниями [9, 30, 80, 132]. Согласно рекомендациям

GOLD выделены основные ключевые положения, определяющие тактику врача при лечении больного с ХОБЛ:

- подходом к лечению ХОБЛ стабильного течения должен быть ступенчатый принцип усиления терапии в зависимости от тяжести заболевания [39, 46,56, 120];

- показано, что ни один из препаратов для лечения ХОБЛ в долговременной перспективе не позволяет предупредить снижение функции легких, что является отличительной чертой этой болезни. Таким образом, фармакотерапия при ХОБЛ направлена на снижение выраженности симптомов болезни и/или осложнений [19, 35, 41];

- бронхолитики являются основными препаратами для симптоматического лечения ХОБЛ. Они применяются по потребности или на регулярной основе для предупреждения или уменьшения симптомов[4, 54, 55, 102];

- основным бронхолитическим лечением является применение бета-2 агонистов, антихолинергических препаратов, теофиллина и их комбинаций [4, 15,36, 155];

- плановое лечение бронхолитиками длительного действия более эффективно и удобно, чем применение короткодействующих препаратов [17, 66, 102, 106, 136, 161];

- добавление к бронхолитической терапии планового лечения ингаляционных ГКС может применяться для больных ХОБЛ со значимой клинической симптоматикой при ОФВ1 < 50% от должного (стадии III и IV - тяжелая и крайне тяжелая ХОБЛ) и при повторяющихся обострениях [5, 28, 65, 123, 160]; ИГКС могут значительно улучшать клинические симптомы ХОБЛ, а также уменьшать частоту обострений ХОБЛ и снижать риск сердечно - сосудистых событий [3, 7, 45, 58, 122];

- следует избегать постоянного лечения системными ГКС в связи с неблагоприятным отношением: польза/ риск [26, 39, 119];

- показано, что длительное назначение кислорода (более 15 часов в день) у больных с хронической дыхательной недостаточностью увеличивает выживаемость[49, 75, 134, 149].

Несмотря на многочисленные медикаментозные средства и методы лечения ХОБЛ, наблюдается дальнейшее увеличение уровня заболеваемости, снижение качества жизни таких больных, все более ранняя инвалидизация, приносящая большой экономический ущерб обществу. Таким образом, представляются очень важными данные о существующих фармакотерапевтиче-ских режимах, применяемых у пациентов, страдающих ХОБЛ, и соответствие их национальным рекомендациям. Так, при проведении анализа обеспечения инвалидов препаратами базисной терапии для лечения ХОБЛ выявлено, что врачи первичного звена в рамках дополнительного льготного обеспечения используют все препараты базисной терапии, однако даже при наличии льготы отмечается не полное соответствие рекомендациям GOLD. Препараты короткого действия (бета-2 агонисты, антихолинергические и метилксантины) имеют большую частоту использования в лечении пациентов с тяжелым течением ХОБЛ по отношению к препаратам длительного действия. Отмечается редкое использование при тяжелом течении ХОБЛ ингаляционных глюкокор-тикоидов и их комбинаций с длительно действующими бета-2 агонистами [49]. Ингаляционные бронхолитики пролонгированного действия (тиотропия бромид) составили 15% заявки на лекарственные препараты. Однако в данном исследовании была рассмотрена только заявка на лекарственные препараты для пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ, имеющих группу инвалидности, и не изучалась структура фармакотерапии больных с тяжелым течением, но не имеющих льготного лекарственного обеспечения, а также не изучалась терапия пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ.

По инициативе ученых Казанского медицинского университета был проведен анализ медицинских карт больных, госпитализированных с ХОБЛ в

1999, 2000 и 2005 гг. Данный анализ показал, что к 2005 году среди назначений в стационарах появились Ь2-агонисты и холиноблокаторы длительного действия, ингаляционные глюкокортикостероиды. Однако ИГКС получали всего 7,9% госпитализированных больных ХОБЛ и только в 3 случаях применялась комбинированная терапия ИГКС/ДДБА. В исследовании Кожановой И. Н (Минск, 2008) также было выявлено применение не в полном объеме препаратов, рекомендованных национальными и международными протоколами. Так, при лечении ХОБЛ в период ремиссии в амбулаторных условиях муколитики принимали 63% пациентов, производные ксантина короткого действия назначались 38,8% пациентов, антигистаминные средства для системного применения присутствовали в лечении у 19,4% пациентов, а ингаляционный М-холинолитик короткого действия ипратропия бромид принимали только 9,6% больных; селективные бета2-адреномиметики получали 5% пациентов. При проведении анализа лечения за трехлетний период ни одному пациенту не рекомендовались ингаляционные бронхолитики пролонгированного действия[37]. В другом исследовании были изучены материалы амбулаторных карт пациентов, находящихся на диспансерном наблюдении по поводу сочетанного течения ИБС и ХОБЛ в поликлиниках Брянска. Анализу были подвергнуты данные за 2001-2006 годы. При анализе медикаментозной терапии данной группы больных на амбулаторном этапе было выявлено частое назначение лекарственных средств, не входящих в стандарты медикаментозной терапии, а также нерациональная терапия указанной категории больных, повышающая риск побочных эффектов лекарственной терапии [29]. Адекватная медикаментозная терапия пациентов с ХОБЛ на амбулаторно-поликлини-ческом этапе является основным способом помощи и профилактики осложнений этого заболевания [19, 135]. Таким образом, изучение фактических фар-макотерапевтических подходов врачей первичного звена к лечению больных ХОБЛ в реальной клинической практике представляется очень важным.

1.2. Пневмонии у пациентов, страдающих ХОБЛ

Внебольничная пневмония (ВП) является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний [13, 67]. Сегодня пневмония занимает 1 -е место среди причин летальности от инфекционных болезней человека и 7-е место среди всех причин смертности [129]. Заболеваемость ВП в развитых странах колеблется от 2 до 15 случаев на 1000 человек в год, а летальность среди госпитализированных пациентов достигает 5-15% [13, 22, 67].

В настоящее время есть основания рассматривать ХОБЛ как фактор риска для развития ВП, и многочисленные исследования, посвященные изучению ВП, показали, что ХОБЛ упоминается как сопутствующая патология у 19 — 62% пациентов с ВП [13, 40, 104, 114, 128].

Согласно результатам метаанализа D.Sin и соавт. пневмонии чаще развиваются у более пожилых больных ХОБЛ и у больных с более низкими значениями постбронходилатационного ОФВ1 [146]. W.Boersma и соавт. в своей работе также предположили, что бронхиальная обструкция является фактором риска развития ВП [78].

D.Mannino и соавт. на основе базы данных двух крупных эпидемиологических исследований (Atherosclerosis Risk in Communities Study и Cardiovascular Health Study), включивших в совокупности 20 375 больных старше 45 лет, проанализировали риск развития ВП, требующей госпитализации в стационар. Данные авторы сделали вывод, что наличие ХОБЛ и ее тяжесть явились независимыми предикторами развития ВП [130].

C.Crim и соавт. считают не зависящими от лечения факторами риска развития ВП возраст больных старше 55 лет, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 50%, обострения ХОБЛ в течение предшествующего года, тяжелая одышка по шкале MRC (4-5 баллов) и низкий индекс массы тела (менее 25 кг/м2) [89].

Ретроспективный анализ, выполненный Баймакановой Г.Е. и соавт., показал высокую распространенность ВП у больных с обострением ХОБЛ: за 3-летний период она составила 78,5 на 1000 человека - лет. Пневмонией чаще заболевали пациенты с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ и пожилые больные [14, 22]. В исследовании М. Merino- Sanches et al. заболеваемость ВП у больных с обострением ХОБЛ была в 2 раза выше, чем у пациентов в общей популяции [13].

Анализ протоколов аутопсий, проведенный А. Л. Черняевым, показал, что ВП была обнаружена у 70,9% больных ХОБЛ, но ее не выявили при жизни в 34,7% случаев [64]. Близкую статистику приводят И. А. Зарембо и соавт.: по данным патологоанатомических исследований, ВП выявлена у 46,5% умерших больных ХОБЛ [32].

В некоторых исследованиях была выявлена взаимосвязь между развитием пневмонии и возрастом, отмечено, что пациенты с ВП и ХОБЛ были старше и чаще госпитализировались из домов престарелых [44, 83].

R. Pifarre et al. выявили наличие взаимосвязи между частотой развития ВП и сопутствующей патологией. Пациенты с ХОБЛ чаще имели такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность [137].

Повышение интереса к проблеме пневмонии у больных ХОБЛ в последние годы связано с появлением относительно новых данных о поддерживающей терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) как о факторе риска развития ВП [18, 105, 113, 147, 159]. Однако увеличение частоты пневмоний не приводит к увеличению смертности от пневмонии, а при длительности использования ИГКС менее 1 года риск пневмоний не повышается [111] . Следует помнить, что риск нежелательных явлений повышается в основном у больных, принимающих ИГКС в эквивалентной дозе >1000 мкг бек-лометазона дипропионата [18, 63, 158].

В пяти крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) была получена информация об увеличении риска развития пневмоний на фоне приема ИГКС [74, 82, 100, 116, 158]. В исследовании TORCH (Towards а Revolution in COPD Health) оценивали влияние флутиказона про-пионата (ФП) в комбинации с сальметеролом (CJIM) на общую летальность среди больных ХОБЛ. Участники исследования - 6184 больных ХОБЛ (средний возраст 65 лет, мужчин - 76%, средний стаж курения - 48 пачка-лет, исходный ОФВ1 - 44%) - были рандомизированы в четыре лечебные группы и в течение 3 лет получали ФП 1000 мкг/сут., СЛМ 100 мкг/сут., комбинацию этих препаратов в одном ингаляторе 100/1000 мкг/сут. или плацебо [18]. В данном анализе не использовали определенных критериев пневмонии, а суммировали все упоминания о пневмонии и легочной инфекции в диагнозах. Установлено, что на фоне приема ИГКС снижается частота среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, однако такая терапия может повышать риск развития пневмоний [82]. Так, за время исследования пневмония чаще регистрировалась у больных, получавших ФП или комбинированную терапию (18,3% и 19,6% соответственно), чем в группах СЛМ и плацебо (12,3% и 13,3% соответственно) [18, 82]. В исследовании INSPIRE в течение 2 лет проводили сравнительный анализ эффективности тиотропия 18 мкг/сут. и СЛМ/ФП 100/1000 мкг/сут. у 1323 больных ХОБЛ, первичной конечной точкой являлось влияние препаратов на обострения ХОБЛ [158]. В ходе исследования не выявлено различий между сравниваемыми препаратами по влиянию на число обострений ХОБЛ, однако в группе пациентов, принимавших СЛМ/ФП, наблюдалось больше случаев ВП (8%), чем у больных, принимавших тиотропий (4%) [42].

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях, включающих 1579 больных ХОБЛ, было показано уменьшение числа среднетяжелых и тяжелых обострений на 30% на фоне комбинированной терапии СЛМ/ФП в течение года. В то же время риск развития ВП увеличивался по сравнению с

контрольной группой до 7% против 4% в одном исследовании и 7% против 2% - в другом [74, 100]. В исследовании VIVACE около 1000 пациентов ХОБЛ принимали СЛМ 100 мкг/сут. или СЛМ/ФП 100/1000 мкг/сут. [116]. На фоне комбинированной терапии отмечено меньше обострений с ХОБЛ, чем на фоне приема СЛМ. Прием СЛМ/ФП привел к достоверно большему числу ВП. Изучению влияния ИГКС на риск развития пневмоний у больных ХОБЛ было посвящено крупное исследование, проведенное P.Ernst и соавт. [98]. В данное исследование включили 175 906 пациентов старше 66 лет, учитывали все случаи смертей в течение 30 суток после госпитализации по поводу пневмонии. Частота приема ИГКС у пациентов, заболевших пневмонией, составила 48,2%, у пациентов контрольной группы - 30,1%. Данное исследование показала дозозависимое увеличение риска госпитализации и летального исхода в связи с пневмонией при приеме ИГКС у больных ХОБЛ.

Повышенный риск развития ВП при приеме ИГКС больными ХОБЛ был также продемонстрирован в нескольких метаанализах [95, 141, 147]. В метаанализ M.Drummond и соавт. были включены 11 РКИ (14 426 больных ХОБЛ). Данный анализ показал, что терапия ИГКС была ассоциирована с более высокой заболеваемостью ВП, но не выявил различий по летальности между больными, принимавшими и не принимавшими ИГКС.

G.Rodrigo и соавт. в метаанализе на основе 18 РКИ (16 996 пациентов с ХОБЛ) пришли к заключению, что ИГКС хотя и повышали риск развития ВП, но не увеличивали летальность от пневмонии или общую летальность у больных ХОБЛ[141].

При анализе терапии будесонидом в виде монотерапии или в комбинации с формотеролом (данные 7 РКИ) пневмонии одинаково часто развивались в двух группах сравнения, при этом отмечен летальный исход одного больного [146]. Таким образом, имеющиеся литературные данные указывают на позитивный эффект применения ИГКС при тяжелом течении ХОБЛ, в то же

время оценка рисков использования ингаляционных стероидов, в том числе в отношении развития ВП, требует проведения дополнительных исследований.

1.3. Этиология инфекционно - зависимых обострений ХОБЛ

ХОБЛ - широко распространенное хроническое, медленно прогрессирующее заболевание, течение которого характеризуется периодически возникающими обострениями [8, 30, 121].

Обострение ХОБЛ - это ухудшение в состоянии пациента в течение двух и более последовательных дней, возникающее остро и сопровождающееся усилением кашля, увеличением объема отделяемой мокроты и/или изменением ее цвета, появлением/нарастанием одышки. Данные клинические изменения требуют, как правило, модификации привычной терапии [2, 8].

Согласно эпидемиологическим данным каждый пациент, страдающий ХОБЛ, в среднем переносит 0,34 обострения в год. Это справедливо для лиц, исключивших воздействие поллютантов, а также регулярно использующих ИГКС в сочетании с длительно действующими Ь2-агонистами [82, 86, 157, 158]. При менее строгом контроле, наблюдаемом в реальной практике, ежегодная частота обострений превышает 1,1-1,9 [82, 121]. Обострение ХОБЛ служит основной причиной обращения за медицинской помощью, госпитализаций, летальных исходов. Как показали недавно проведенные исследования, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [2, 8]. Именно с лечением обострений связаны наибольшие расходы, достигающие 60% от прямых затрат на ведение ХОБЛ [30]. Более того, инфекционные обострения у больных с ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний [87].

На скорость прогрессирования заболевания влияют частота обострений и уровень бактериальной/вирусной колонизации бронхиального дерева в пе-

риод ремиссии [21,30].

Медицинское и социальное значение обострений ХОБЛ определяет высокая летальность, которая колеблется от 4 до 10% у госпитализированных больных. По данным ряда авторов, госпитальная летальность больных с острой дыхательной недостаточностью на фоне обострения ХОБЛ еще выше -24%, а среди пациентов старше 65 лет - 30%. Еще более пессимистично оценивается долговременный прогноз у больных, госпитализированных по поводу тяжелого обострения ХОБЛ, летальность среди которых в течение ближайшего года приближается к 40% [107].

На протяжении второй половины прошлого века взгляды на роль бактериальной инфекции в патогенезе обострений ХОБЛ неоднократно менялись - от признания ведущей роли инфекционных агентов в возникновении обострений заболевания ("британская гипотеза") до отрицания причинно-следственной связи между выявлением бактерий в секрете дыхательных путей и усилением выраженности симптомов [99].

Говоря о патогенезе ХОБЛ, следует отметить, что респираторные инфекции не относятся к числу ведущих факторов риска развития заболевания. Первоначально под воздействием различных аэрополлютантов (основными из которых являются компоненты табачного дыма) у предрасположенных лиц происходят последовательные и тесно связанные между собой структурные изменения воздухоносных путей и легочной ткани. Нарушаются реологические свойства бронхиального секрета, что приводит к развитию эндобронхи-ального воспаления и, как следствие этого, к сужению просвета воздухоносных путей, составляющему основу ХОБЛ [21, 30].

Структурные изменения бронхов, а также нарушения местного проти-воинфекционного иммунитета создают условия, когда защитные факторы макроорганизма способны лишь ограничить микробную "нагрузку", но не элиминировать микроорганизмы, т.е. происходит колонизация бактериальных агентов на поверхности эпителия дыхательных путей (в нормальных условиях

дыхательные пути дистальнее гортани являются стерильными). Результатом колонизации воздухоносных путей становится дальнейшее прогрессирование эндобронхиального воспаления, обусловленного высвобождением продуктов микробного происхождения и ответным "выбросом" провоспалительных медиаторов. Помимо того, микроорганизмы вырабатывают субстанции, приводящие к развитию цилиарной дисфункции, стимулируют гиперсекрецию слизи (Н. influenzae, S. pneumoniae, P. aeruginosa) и оказывают прямое повреждающее действие на эпителий дыхательных путей (Н. influenzae) [2].

В настоящее время для объяснения патогенеза обострений ХОБЛ привлекается гипотеза "порочного круга", объясняющая связь между периодически возрастающей микробной "нагрузкой" на дыхательные пути и преходящим усугублением клинических проявлений заболевания[88].

Инфекционная этиология обострения ХОБЛ выявляется у 2/3 больных. До 55% обострений при нетяжелой (ОФВ1>50%) и до 27% при тяжелой ХОБЛ не связаны с бактериальным возбудителем [6, 24]. В 30-50% случаев вероятной причиной обострений являются вирусы; полимикробная этиология определяется у 12-22% пациентов [142], а, по данным других авторов, смешанная этиология встречается в 6% случаев [99].

Ключевое место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые согласно результатам многочисленных исследований выделяются из мокроты/бронхиального секрета в 40-50% случаев инфекционно-зависимых обострений заболевания [31, 85]. Однако согласно данным Stockley и соавт. у пациентов с обострением ХОБЛ, имеющих гнойную мокроту, положительные бактериальные культуры обнаруживаются в 84% случаев [30].

Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у данной категории пациентов и наиболее вероятными возбудителями обострения являются нетипируемая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес ко-

торых, по различным данным, составляет 13-50, 7-26 и 4-21% соответственно [71,85,99].

Основные бактериальные возбудители при обострении ХОБЛ представлены преимущественно нетипируемыми штаммами Н. influenzae, но в ряде работ отмечено преобладание другого представителя Haemophilus spp. - Н. parainfluenzae. Частота ее обнаружения может достигать 25-41%, но часто микроорганизм выявляется в микробных ассоциациях, что затрудняет оценку его роли. Реже виновниками обострения ХОБЛ являются М. catarrhalis (421%) и S. pneumoniae (7-26%) [52, 126]. В то же время не следует игнорировать тот факт, что ассоциированное с пневмококком обострение чаще всего осложняется пневмонией [101]. Moraxella catarrhalis в ряде стран считается одним из трех ведущих возбудителей, но в России этот микроорганизм исследован недостаточно из-за сложности типирования и поэтому в числе этиологических агентов практически не фигурирует [33]. Moraxella catarrhalis при обострениях ХОБЛ чаще выделяется в сочетании с Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae, а не как монокультура. Однако такое соотношение выделенных возбудителей сохраняется не всегда. В исследовании Chodosh и соавт. Moraxella catarrhalis являлась ведущим возбудителем при обострении ХОБЛ [88].

Менее чем в 5% случаев выделяются Р. aeruginosa, Staphylococcus aureus, представители семейства Enterobacteriaceae, преимущественно К. pneumoniae и Е. coli, [10, 30, 112] . Роль К. pneumoniae возрастает у лиц, страдающих алкоголизмом и/или имеющих выраженные структурные изменения бронхолегочной системы. В ряде исследований, выполненных в Юго-Восточной Азии, доля К. pneumoniae у госпитализированных пациентов составляла 19,6%. При этом у пациентов с I ст. ХОБЛ микроорганизм определялся в мокроте у 39,1%, а при IV ст. выявление К. pneumoniae уменьшалось до 9,4%, что противоречит данным других исследований [125].

Значение Pseudomonas spp. и энтеробактерий возрастает до 8-29% при осложненном течении заболевания (возраст >65 лет, ОФВ1 <30-35% от должного, >4 обострений в год, длительный прием системных глюкокортикосте-роидов, тяжёлая сопутствующая патология, применение АБТ в последние 3 месяца, отсутствие вакцинации против гриппа, колонизация микроорганизмом в стабильную фазу заболевания, низкий питательный статус больных и наличие бронхоэктазов) [97]. Инфекция, обусловленная Pseudomonas, заслуживает самого пристального внимания, так как требует специфической и длительной антимикробной терапии.

По результатам проведенных исследований при легком обострении ХОБЛ наиболее частыми возбудителями являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, для которых характерен природный уровень чувствительности к антибактериальным препаратам [71, 77]. При более тяжелых обострениях удельный вес данных микроорганизмов снижается и увеличивается доля грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, а также значительно чаще выявляются пенициллин-резистентные S. pneumoniae, b- лактамазопродуцирующие штаммы Н. influenzae, составляющие в целом у пациентов со снижением ОФВ1< 35% (от должных значений) до 63% от числа всех бактериальных изолятов [97, 142].

Как было показано рядом исследований, у лиц пожилого и старческого возраста возрастает вероятность выделения в мокроте Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных возбудителей (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Serratia marcescens)[44].

В ряде современных работ [97] показано, что существует корреляция частоты выделения определенных возбудителей от степени тяжести бронхиальной обструкции. В литературе в отношении Н. influenzae по этому вопросу имеются противоречивые данные; так, М. Miravilles и соавт. установили, что при инфекции Н. influenzae наблюдаются более низкие значения ОФВ1 [131] а, по данным J. Eller и соавт., частота обострений, ассоциированных с инфек-

цией Н. influenzae, была приблизительно одинаковой среди больных с различной степенью снижения ОФВ1 [97]. В других исследованиях при легкой степени обструкции наиболее частой находкой в мокроте являлся Streptococcus pneumoniae и другие грамположительные кокки, Moraxella catarrhalis, М. pneumoniae и Cl. pneumoniae; при среднетяжелой - те же возбудители и энте-робактерии, Klebsiella spp., Е. coli, Proteus; при тяжелой - Pseudomonas aeruginosa и другие грамотрицательные кокки выявляются у 20 - 64% пациентов [97].

Различия в этиологической структуре, выявляемые в ходе исследований, могут быть объяснены неоднородностью обследуемых популяций, а также различиями в подходах к микробиологической диагностике.

Установить этиологию при обострении ХОБЛ иногда бывает весьма сложно. Это связано с частой бактериальной колонизацией нижних дыхательных путей как вне обострения, так и после клинически успешной антибактериальной терапии. Так, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae часто встречаются в мокроте людей без клинических признаков инфекции. Streptococcus pneumoniae колонизирует верхние дыхательные пути и является частью нормальной назофарингеальной микрофлоры человека [71]. Поэтому обнаружение этих возбудителей в образцах мокроты не всегда устанавливает этиологию заболевания. Однако и при исследовании неконтаминированного материала, получаемого с помощью фибробронхоскопа с "защищенными" щетками, наличие бактериальных патогенов в дистальных отделах дыхательных путей выявляется более чем в 50% случаев обострений ХОБЛ. Спектр выделяемых при этом видов возбудителей аналогичен таковому при культу-ральном исследовании образцов мокроты. Soler и соавт. [148] в своем исследовании также показали хорошую сопоставимость результатов, полученных методом защищенной браншбиопсии и при исследовании экспекторирован-ной мокроты у больных с обострением ХОБЛ.

Новые доказательства этиологической роли бактериальных возбудителей в возникновении обострений ХОБЛ были получены S.Sethi и соавт. [145]. В ходе исследования осуществляли наблюдение за больными ХОБЛ, включавшее ежемесячный сбор информации о клинической картине заболевания, регистрацию эпизодов его обострения, культуральное исследование образцов мокроты, полученных как во время, так и вне обострения, а также молекулярное типирование выделенных из мокроты патогенов. Полученные данные продемонстрировали, что в большинстве случаев возникновение обострений ХОБЛ ассоциировалось с "приобретением" пациентом новых штаммов бактерий, к которым организм еще не приобрел действенного противоинфекцион-ного иммунитета. Так, 33% от общего количества обострений было связано с инфицированием новыми штаммами микроорганизмов и только в 15,4% обострений не было выявлено новых штаммов. Таким образом, в настоящее время существуют убедительные доказательства того, что в период обострения возрастает степень бактериальной концентрации, а иногда обострения связаны с появлением новых для пациента штаммов бактерий[31, 145].

Этиологический вклад «атипичных» бактерий (в первую очередь Chlamydophila pneumoniae) в развитие обострений ХОБЛ составляет 5-10%, а в некоторых исследованиях атипичные микроорганизмы не были выявлены вообще [24, 93]. В некоторых регионах мира (Турция, Испания) Ch. pneumoniae является причиной 18-22% всех инфекционных обострений ХОБЛ. Определенную роль в генезе обострения ХОБЛ могут играть и Legionella spp.: в недавно проведенном исследовании в Израиле легионеллез-ная инфекция была выявлена у 17% больных с обострением ХОБЛ [124].Однако роль «атипичных» микроорганизмов в качестве самостоятельных возбудителей обострений ХОБЛ, а также их способность влиять на клиническое течение и прогноз заболевания остаются не до конца изученными.

Следует отметить, что в каждом третьем случае причину обострения ХОБЛ выявить не удается. До 55% обострений при нетяжелой (ОФВ1>50%) и

до 27% при тяжелой ХОБЛ не связано с бактериальным возбудителем, в 2550% случаев вероятной причиной являются вирусы [84]. В качестве возможных причин обострений заболевания «неустановленной» этиологии могут рассматриваться как неинфекционные факторы (например, воздействие аэро-поллютантов, декомпенсация сердечной недостаточности, тромбоэмболия ветвей легочной артерии и др.), так и бактериальные возбудители, которых не удается обнаружить в силу известных ограничений традиционных методов микробиологического исследования респираторных образцов[84].

Этиология обострений ХОБЛ в зависимости от степени бронхиальной обструкции и тяжести обострения на сегодняшний день достаточно изучены, однако в литературных источниках до настоящего времени нет однозначного ответа, в какой степени этиология обострений ХОБЛ зависит от возраста, длительности заболевания, сопутствующей патологии и проводимой базисной терапии.

В подавляющем большинстве случаев АБТ при обострении ХОБЛ назначают эмпирически [94]. Эмпирическая терапия должна быть основана на местных эпидемиологических данных о структуре возбудителей и их чувствительности к антимикробным препаратам. Очевидно, что выбор препарата для эмпирической АБТ в каждом конкретном случае должен минимизировать вероятность терапевтической неудачи. На основании факторов риска, возраста, функциональных особенностей больных было предложено несколько классификационных схем обострений ХОБЛ, позволяющих рекомендовать терапию [30, 94]. Такая классификация позволяет оптимально предположить причинный фактор и значительно снизить шанс неуспешной терапии обострения ХОБЛ. Однако частота клинической неэффективности при амбулаторном лечении обострений ХОБЛ, по разным данным, составляет 13-25%, что существенно увеличивает расходы на лечение пациентов [131]. Так, по данным ряда авторов, на долю пациентов с неэффективностью стартовой терапии приходится до 60% всех затрат на лечение обострений[30]. При стационарном ле-

чении около 1/3 пациентов отмечает повторное возникновение симптомов в течение ближайших 14 дней после выписки, а в 17% случаев рецидив обострения является причиной госпитализации [142].

Таким образом, вышеуказанные обстоятельства предопределяют актуальность темы настоящего исследования. Необходимо дополнительно изучить, в какой степени этиология обострений ХОБЛ зависит от возраста, длительности заболевания, стажа курения, наличия профессиональных вредностей, сопутствующей патологии и проводимой базисной терапии, чтобы на основе полученных данных разработать рациональные схемы антибактериальной терапии.

1.4. Уровень антибиотикорезистентности этиологически значимых микроорганизмов при обострении ХОБЛ

Антимикробная химиотерапия — краеугольный камень лечения брон-холегочных инфекций. Несмотря на определенные достижения в изучении пневмотропных патогенов, микробиологическая диагностика не всегда результативна, а ее продолжительность занимает не менее 48 часов, поэтому стартовое назначение антибактериальных препаратов остается эмпирическим, основанным на современных представлениях о характере ведущих возбудителей и природной устойчивости микроорганизмов [6, 30]. Однако проблема заключается в распространении приобретенной резистентности к разным классам АБП.

Частота выделения резистентных штаммов различается во многих географических зонах (странах, городах, клиниках) [53, 108]. European Respiratory Society утверждает, что необходимо изучать локальный уровень резистентности возбудителей для определения адекватной антибактериальной терапии. Представляется важным изучение локальных тенденций антибиотикорезистентности. Во многих странах идентифицируются одни и те же этио-

логические агенты бронхолегочных инфекций. Но одни и те же микроорганизмы могут быть резистентными к различным антибиотикам. Для некоторых патогенов ситуация резистентности к антибиотикам является сходной во всем мире. Так, например, практически все штаммы М. catarrhalis являются продуцентами ß -лактамаз, а атипичные микроорганизмы практически не имеют проблем с развитием приобретенной устойчивости к антибиотикам. Развитие резистентности во многих случаях обусловлено шаблонным применением антибактериальных препаратов в течение многолетней практики, использованием малых дозировок препарата и т.д. Факторами, предрасполагающими к появлению резистентных штаммов, также являются: возраст старше 65 лет, частые инфекционные заболевания, множественная сопутствующая патология, предшествующая терапия бета- лактамными антибиотиками [140].

Развитие резистентности к определенным антибактериальным препаратам во многом зависит от частоты и длительности их использования [140]. Антибактериальная терапия в течение предыдущих 3-х месяцев является фактором риска для проявления резистентных форм пневмококка к тем же самым препаратам (это относится к макролидам, пенициллинам, фторхинолонам)[77, 103].

В последнее время увеличивается резистентность S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и ряда грамотрицательных возбудителей [154].

Все большую актуальность приобретает проблема распространения резистентных к пенициллину штаммов пневмококка. Так, если в 1987 г. в США было выявлено менее 1% S. pneumoniae, резистентных к пенициллину, то в последние годы при определении резистентности in vitro 40% всех выделенных пневмококков были резистентны[53]. Пневмококки демонстрируют резистентность к АБП практически всех групп, не известна их устойчивость только к гликопептидам и некоторым новым препаратам. Однако наибольшее беспокойство вызывает рост резистентности к бета - лактамным антибиотикам и

макролидам, настораживает появление штаммов, устойчивых к современным фторхинолонам. Ряд исследований приводят противоречивые данные о резистентности пневмококков к пенициллинам (от 4% до 80% в разных странах) [109].

В Европе удельный вес высоко и умеренно резистентных к пенициллину пневмококков (ВРПП и УРПП) широко варьирует и суммарно составляет более 50 % в Испании, Франции и Словакии, более 30 % — в Ирландии и Греции, но в Италии, Польше, Бельгии, Германии и Чехии их уровень ниже 10 %, а в Нидерландах — менее 5 % [30, 31]. Удельный вес нечувствительных к пенициллину пневмококков ежегодно растет во всем мире. По данным международного исследования Alexander Project, в 2000 году в Гонконге он достиг 75 %, свыше 50 % изолятов зарегистрировано в Саудовской Аравии, Мексике, Южной Африке и Японии, более 30 % — в Сингапуре и США, менее 20 % в Канаде, Бразилии и лишь 3,2 % УРПП — в России [110]. Среди штаммов пневмококка, включенных в исследование ПеГАС в 2004 - 2005 гг. в России (п = 919), умеренно резистентные к пенициллину штаммы составили 6,9% [38]. Все выделенные штаммы S. pneumoniae были чувствительны к амокси-циллину/клавуланату, левофлоксацину. Наиболее высокий уровень устойчивости был отмечен к тетрациклину (24,8%) и ко-тримоксазолу (11,7%); умеренно резистентными к последнему оказались 29% исследованных штаммов пневмококка [38]. Резистентность S. pneumoniae к макролидам остается невысокой - частота выявления штаммов, нечувствительных к 14- и 15-членным препаратам, составляет 6-9%, к 16-членным - менее 4,5% [38, 50]. Однако при исследовании антибиотикорезистентности возбудителей бронхолегочной патологии в Хабаровском крае частота нечувствительных к 14- и 15-членным макролидам штаммов S. pneumoniae в крае составила более 20%[43]. Эти данные служат подтверждением того, что данные о локальной резистентности пневмококка лежат в широком диапазоне, и поэтому их крайне важно знать.

Следует отметить, что в России устойчивость S. pneumoniae к амокси-циллину и амоксициллии/клавуланату сохраняется на минимальном уровне (менее 1%). Невысокий уровень устойчивости пневмококков отмечен и к це-фалоспоринам II-III поколения. По данным исследования, проведенного в Москве в 2000-2001 г., резистентность S. pneumoniae составила: к пеницилли-ну-8%, амоксициллину- 0%, цефотаксиму/цефтриаксону-3%, эритромицину-12%, азитромицину- 14%, клиндамицину- 9%, офлоксацину- 8% [154]. Минимальная устойчивость S. pneumoniae отмечена к респираторным фторхиноло-нам (левофлоксацин, моксифлоксацин). Таким образом, наиболее надежными антипневмококковыми препаратами остаются амоксициллин, амоксицил-лин/клавуланат, цефалоспорины III поколения и респираторные фторхиноло-ны, причем последние клинически высокоэффективны и в случае полирезистентных штаммов S. pneumoniae [144].

Существенно, что пенициллин-резистентные пневмококки также показывают высокий уровень резистентности и к антибиотикам других групп (макролидам, цефалоспоринам, тетрациклину, доксициклину)[53, 108]. В некоторых исследованиях выявлено нарастание устойчивости S. pneumoniae к макролидам. По некоторым данным, в ряде стран уровень резистентности пневмококка к макролидам превышает уровень резистентности к пеницилли-нам. Однако случаи клинической неэффективности при лечении инфекций, вызванных макролидоустойчивыми пневмококками, встречаются достаточно редко [154]. По данным другого исследования, до 4,1% пневмококков с высокой степенью резистентности к пенициллину были резистентны к ципрофлок-сацину [53]. При резистентности к ципрофлоксацину отмечалась высокая резистентность и к антипневмококковым фторхинолонам [144]. Устойчивость S. pneumoniae к ципрофлоксацину чаще появляется у полирезистентных штаммов [6]. В исследовании, проведенном в США в 1998 году, при высоком уровне резистентности S. pneumoniae к пенициллину in vitro отмечалась также высокая резистентность к цефотаксиму (42%), меропенему (52%), эритро-

мицину (61%). Новые антипневмококковые фторхинолоны (гемифлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин), кетолиды, линезолид и ванкомицин были эффективны против резистентного пневмококка [108].

Устойчивость Н. influenzae к b-лактамам реализуется, главным образом, двумя механизмами - продукцией бета-лактамаз и модификацией пеницил-линсвязывающих белков [31]. В настоящее время частота выделения штаммов Н. influenzae, продуцирующих бета-лактамазу, достаточно вариабельна [110]. В Европе она составляет в среднем 7,6% [91, 103, 143]. В России ситуация благоприятная [59], хотя, по имеющимся данным, частота выделения устойчивых к ампициллину штаммов у лиц с тяжелым течением обострений ХОБЛ достигает 27% [20].

Таким образом, в отношении Н. influenzae и М. catarrhalis защищенные пенициллины имеют преимущество по сравнению с незащищенными [50]. По полученным данным, практически отсутствуют устойчивые штаммы этих микроорганизмов к цефалоспоринам II и III поколений и фторхиноло-нам[126]. Устойчивость также минимальная и к макролидам, но данные антибиотики характеризуются более низкой природной активностью в отношении Н. influenzae и М. catarrhalis по сравнению с ß - лактамами и фторхинолонами [6]. Однако согласно ряду авторов резистентность Н. influenzae к пеницилли-нам и макролидам растет [154]. По данным исследования, проведенного в России, число штаммов, резистентных к пенициллину, составляет 27%. Сохраняется высокая активность аминопенициллинов в отношении Н. influenzae. По результатам исследования ПеГAC-II, 4,7% штаммов Н. influenzae имели устойчивость к данным антибиотикам. Наиболее высокий уровень резистентности гемофильной палочки отмечался к ко-тримоксазолу. Уровень резистентности к азитромицину составлял 1,6%, кларитромицину -10,5%[38].

По данным многоцентрового исследования Alexander Project, посвященного изучению резистентности респираторных патогенов в 26 странах ми-

pa, 22,7% штаммов M. catarrhalis (п=874) оказались чувствительными к амок-сициллину. Высокая активность в отношении возбудителя сохраняется у мак-ролидов, цефтриаксона, ципрофлоксацина. В ходе исследования не было выявлено резистентности к амоксициллину/клавуланату, цефиксиму, моксиф-локсацину[110].

Значительную проблему представляет резистентность P. aeruginosa. По опубликованным в литературе данным, устойчивость среди госпитальных штаммов синегнойной палочки к цефтазидиму составила от 29% до 55%, к цефепиму - 47%, к ципрофлоксацину - от 19% до 45%», к имипенему - от 12% до 19% [6].

Резистентность пневмотропных возбудителей к антибактериальным препаратам является ведущей проблемой современной медицины, которая не теряет свою актуальность с течением времени и приобретает все более широкие масштабы. Изучение регионального спектра чувствительности возбудителей позволит существенно повысить эффективность лечения и будет способствовать улучшению эпидемиологической ситуации в стране.

В пульмонологии чаще имеют дело с эндогенными, а не экзогенными инфекциями, то есть с патологией, индуцированной под влиянием различных пусковых факторов эндогенной микрофлорой, что подтверждается работами ряда авторов[23, 50, 51]. Имеются указания, что при острых и хронических заболеваниях легких микробная флора в большинстве случаев распространяется из носоглотки [51]. Микробиологическому сопоставлению флоры верхних и нижних дыхательных путей у больных с обострением ХОБЛ посвящены лишь единичные исследования. Так, в исследовании Беляевой Е.В. (2009) в составе микрофлоры мокроты больных ХОБЛ были выявлены представители 16 родов микроорганизмов. Многие из этих микроорганизмов были выделены также со слизистой зева и носа этих больных [23].

Таким образом, вышеуказанные обстоятельства предопределяют актуальность темы настоящего исследования.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Василькова, Оксана Николаевна

ВЫВОДЫ

1. В лечении больных хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести на амбулаторном этапе преобладают бронхолитики короткого действия. У больных с тяжелым и крайне тяжелым течением выявлено недостаточное применение ингаляционных глюкокортикостероидов. При этом наблюдается значимое снижение числа пациентов на монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами и увеличение доли комбинированной терапии (ингаляционный глюкокортикостероид / длительнодейст-вующий бронходилататор) с 47% в 2005 г. до 95% в 2010 г.

2. Значимых различий в частоте развития пневмоний в зависимости от приема ингаляционных стероидов не выявлено. Частота развития пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких имела взаимосвязь с возрастом пациентов, степенью тяжести, длительностью заболевания и частотой обострений.

3. При обострении хронической обструктивной болезни легких у 51% больных в мокроте выявлен рост этиологически значимых микроорганизмов. Доминирующими микроорганизмами являются Haemophilus influenzae (21%) , Acinetobacter baumannii (10%), Streptococcus pneumoniae (8%). Частота обнаружения флоры увеличивалась при тяжелом течении заболевания длительностью более 5 лет, наличии 2-х и более обострений в год и госпитализаций в анамнезе.

4. При обострении хронической обструктивной болезни легких качественный состав микроорганизмов в мокроте имеет различия в зависимости от базисной терапии. Этиологически значимые микроорганизмы как в виде моноинфекции, так и в виде ассоциаций чаще выявляются у больных, принимающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

5. Учитывая данные об уровне резистентности основных возбудителей обострения хронической обструктивной болезни легких к антибактериальным препаратам, можно рекомендовать в качестве препаратов первой линии защищенные пенициллины и респираторные фторхинолоны. При недостаточном эффекте препаратом второй линии служит имипенем.

6. Сравнительная оценка результатов посева мокроты и мазка со слизистой задней стенки глотки показывает идентичность выделенной микрофлоры в 71% случаев, а в 31% случаев имеет место совпадение одного из ассоциации выявленных микроорганизмов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации лечебно - диагностического процесса и динамичного наблюдения за больными хронической обструктивной болезнью легких целесообразно выделение групп риска по развитию внебольничной пневмонии, в которую включаются пациенты старше 70 лет, лица с тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких, длительностью заболевания более 5 лет, частыми обострениями (3 и более за год).

2. При выборе антибактериальной терапии для больных с обострением хронической обструктивной болезни легких целесообразно руководствоваться региональными данными по антибиотикорезистентности микроорганизмов у данной категории больных. При выборе препарата принимается во внимание, что доминирующими микроорганизмами в мокроте больных с обострением ХОБЛ являются: Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumannii, Streptococcus pneumoniae, на долю которых приходится 76% случаев обнаружения.

3. В качестве препаратов первой линии при обострении хронической обструктивной болезни легких следует назначать защищенные пенициллины и респираторные фторхинолоны. При недостаточном эффекте препаратом второй линии служит имипенем.

4. Для выявления этиологически значимого возбудителя инфекционно опосредованного обострения хронической обструктивной болезни легких среднетяжелого и тяжелого течения рекомендовано микробиологическое исследование мазка слизистой задней стенки глотки как метод альтернативный посеву мокроты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Василькова, Оксана Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н. Антибактериальная терапия при обострении ХОБЛ: что необходимо знать терапевту? // Consilium medicum. - 2009. - №1. - С. 23-31.

2. Авдеев С.Н. Антибактериальная терапия при обострении хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. - 2010. - №2. - С. 96106.

3. Авдеев С.Н. Воспаление дыхательных путей у больных ХОБЛ и новые возможности противовоспалительной терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2012. - №3. - С. 28-36.

4. Авдеев С. Н. Выбор оптимальной терапии при ранних стадиях хронической обструктивной болезни лёгких // Справочник поликлинического врача.- 2009.-№11.-С. 27-31.

5. Авдеев С. Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. - 2010. - №6. - С. 109118.

6. Авдеев С.Н. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких: значение антибактериальной терапии // Лечебное дело. -2010. - №2.-С. 44-54.

7. Авдеев С.Н. Место комбинированного препарата будесонида/формо-терола в терапии ХОБЛ: что нового? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. - №1. - С. 12-18.

8. Авдеев С.Н. Моксифлоксацин или амоксициллин/клавуланат при обострении ХОБЛ у амбулаторных пациентов: результаты исследования MAESTRAL // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2012. - №1. - С. 20-24.

9. Авдеев С. Н. Определение клинических фенотипов хронической об-структивной болезни лёгких - новый подход к терапии заболевания // Архив патологии. - 2011. - №3. - С. 66-74.

10. Авдеев С.Н. Перспективы длительной терапии азитромицином при хронической обструктивной болезни легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2012. - №4. - С. 6-14.

11. Авдеев С.Н. Тиотропия бромид для терапии хронической обструктивной болезни легких: слагаемые успеха // Пульмонология. - 2011. - № 1. - С. 100-106.

12. Авдеев С. Н., Баймаканова Г.Е. Ингаляционные глюкокортикосте-роиды и риск развития пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. - 2010. - № 5. - С. 101-109.

13. Авдеев С. Н., Баймаканова Г.Е. Пневмония как причина острой дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ // Пульмонология. - 2006. - № 5. -С. 115-121.

14. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Чучалин А.Г. Роль С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. - 2010. - № 2. - С. 49-55.

15. Аверьянов A.B. Хроническая обструктивная болезнь легких с частыми обострениями: Возможные пути разрешения // Справочник поликлинического врача. - 2009. - № 2. - С. 1-4.

16. Айсанов З.Р. Стереотипы в лечении ХОБЛ и их преодоление: уроки исследования UPLIFT // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2009. -№2. - С. 24-30.

17. Айсанов З.Р., Калманова E.H. Новая парадигма диагностики и лечения больных ХОБЛ: место р2-агонистов длительного действия // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2012. - № 2. - С. 53-58.

18. Айсанов З.Р., Калманова E.H. Результаты исследования TORCH: новая эпоха в терапии ХОБЛ // Пульмонология. - 2007. - №5. - С. 88-93.

19. Архипов В.В. Хроническая обструктивная болезнь легких: фармако-экономические аспекты // Пульмонология. - 2010. - №4. - С. 99-104.

20. Архипов В.В. Подходы к назначению антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. -№ 3. - С. 24-28.

21. Багишева Н.В., Иванова Т.И., Капралов Э.А. Микробный фон при обострении хронической обструктивной болезни легких // Сборник трудов XIX Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2009. - С. 394-395.

22. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Особенности клинической картины и течения внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. -2009. - №2. - С. 33-41.

23. Беляева Е.В., Борискина Е.В. Биологическая характеристика бактерий, колонизирующих слизистые оболочки дыхательных путей, при хронических заболеваниях // Медицинский альманах.- 2009. - № 2 (7). - С. 114-117.

24. Бердникова Н.Г., Цыганко Д.В.,. Кудинова С.Н,. Мальцева H.A., Дымова А. В. Почему макролиды сохраняют свои позиции при инфекции нижних дыхательных путей? // РМЖ. - 2012. - Т. 17.- С. 1-6.

25. Бродская О.Н. Влияние тиотропия на риск смертности при ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. - № 1. - С. 45-48.

26. Будневский A.B., Прозорова Г.Г., Бурлачук В.Т., Пашкова О.В., Лу-кашев В.О. Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. - № 4. - С. 34-38.

27. Визель A.A. Фиксированные комбинации ингаляционных глюкокор-тикостероидов и р2-агонистов длительного действия: реалии 2011 г. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2011. - № 3. - С. 24-26.

28. Вознесенский H.A. Новые данные в пользу применения тиотропия для начальной поддерживающей терапии у больных ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2009. - № 4. - С. 39-40.

29. Воронцов К.Е., Козырев O.A. Медикаментозное лечение больных на амбулаторном этапе при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких // Научно-практический медицинский журнал « Медицинские вести регионов». -2007. - №2. - С. 30-31.

30. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.) / Пер. с англ. под ред. Белевского A.C. - М.: Российское респираторное общество, 2012. - 80 с.

31. Дворецкий Л.И. Ключевые вопросы антибактериальной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. -2011. - №4. - С. 87-96.

32. Зарембо И.А., Кокосов А.Н., Карлова Е.А. Некоторые аспекты развития пневмонии на фоне хронической обструктивной болезни легких в пожилом возрасте // Пульмонология. - 2004. - №3. - С. 22-24.

33. Зубков М.Н. Moraxella (Branchamella) catarrhalis: роль в патологи человека, идентификация и антибиотикорезистентность // Инфекции и антимикроб. химиотер. - 2001. - № 3. - С. 38-41.

34. Зыков К.А., Агапова О.Ю. Комбинированная бронхолитическая терапия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и сочетан-ной сердечно-сосудистой патологией // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2012. - № 4. - С. 24-30.

35. Княжеская Н.П. Особенности назначения комбинированной терапии больным ХОБЛ с учетом утренних симптомов заболевания // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. - №3. - С. 16-19.

36. Княжеская Н.П., Белевскнй А.С. Особенности применения Саламола Эко Легкое Дыхание при хронических обструктивных заболеваниях легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2009. - №3. - С. 29-33.

37. Кожанова И. Н. Фармакоэпидемиологическая и фармакоэкономиче-ская оценка эффективности лечения хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дисс. ... канд. мед.наук - Минск, 2008. - 27 с.

38. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и соавт. Динамика резистентности S.pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг.: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - № 12 (4). - С. 329-341.

39. Косарев В. В., Бабанов С.А. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: современное понимание // Новые С-П врачебные ведомости 2011. -№1. - С. 50-54.

40. Ландышев Ю.С., Бабич М.В. Фармакоэкономическая оценка эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология,- 2010. -№3. - С. 97-101.

41. Лещенко И.В. Обоснование выбора лекарственной терапии при хронической обструктивной болезни легких // Consilium medicum. - 2009. - № 1. -С. 18-22.

42. Лещенко И.В. Современные подходы к лекарственной терапии при стабильном течении хронической обструктивной болезни легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология.- 2009. - №3. - С. 10-14.

43. Молчанова О.В. Антибиотикорезистентность возбудителей бронхо-легочной патологии в Хабаровском крае // Дальневосточный медицинский журнал.- 2009. - №1. - С. 8-10.

44. Ноников, В. Е. Хроническая обструктивная болезнь лёгких в пожилом и старческом возрасте // Клиническая геронтология. - 2009. - №6. - С. 3-9.

45. Овчаренко С.И. Тяжелое обострение хронической обструктивной болезни легких и его лечение с применением небулизированного будесонида // Consilium medicum. -2009. Т. 11, № 3. - С. 24-27.

46. Овчаренко С.И. Хроническая обструктивная болезнь легких- новые успехи в лечении (Приложение Протокол обсуждения) // Пульмонология.-2009. -№ 4. - С. 108-110.

47. Овчаренко С. И., Капустина В.А. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: особенности у женщин // Пульмонология. - 2009. - №2. - С. 102112.

48. Поликарпов Л.С., Балашова Н.А., Карпухина Е.О., Деревянных Е.В., Иванов А.Г., Хамнагадаев И.И. Дополнительные методы обследования больного в терапевтической практике // Учебное пособие для студентов медицинских вузов. Часть 1. Красноярск, 2011.- С. 5-12.

49. Пунин А.А., Молотков А.О., Ляхова Н.В., Солдатенкова И.А. GOLD: международные рекомендации и реальная клиническая практика в рамках выполнения программы дополнительного лекарственного обеспечения // Вестник Смоленской медицинской академии. -2008. -№2. - С.97-100.

50. Рачина С.А., Козлов Р.С., Шаль Е.П., Устюжанин И.В., Кречикова О.И. Структура бактериальных возбудителей внебольничной пневмонии в многопрофильных стационарах Смоленска // Пульмонология. - 2011. - №1. -С.5-18.

51. Рекалова Е. М. Условно-патогенная микрофлора при неспецифических заболеваниях легких // Украинский пульмонологический журнал. - 2003. - № 3. - С. 65-69.

52. Романовских А. Г., Синопальников А.И. Антибактериальная терапия инфекционного обострения ХОБЛ: какой антибиотик предпочесть? // Фарматека .- 2009 .- №20 .- С. 86-90.

53. Синопальников А.И., Романовских А.Г. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей у взрослых: диагностика и антимикробная химио-

терапия (по материалам согласительных рекомендаций ERS и ESCMID, 2011 г.) // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2012. - №3. - С. 42-54.

54. Степанян И.Э. Влияние длительного применения тиотропия на функцию легких у больных хронической обструктивной болезнью легких: исследование UPLIFT // Пульмонология. - 2008. - № 4. - С. 90 -94.

55. Степанян И.Э. Опыт практического применения комбинированного ингаляционного препарата фенотерол/ипратропий (Беродуал) при бронхооб-структивном синдроме различного генеза // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. - №2. - С. 30-32.

56. Татарский А.Р. Обоснование подходов к терапии ХОБЛ, базирующихся на интегральной оценке тяжести заболевания (данные исследования ECLIPSE) // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2011. - №4. - С. 6164.

57. Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории. Методические указания МУ 4.2.2039-05, Москва.-2006 .-С. 32-35.

58. Трофимов В.И., Минеев В.Н., Лалаева Т.М. от имени группы исследователей "ФАКТОР" Результаты ретроспективного фармакоэкономического анализа "ФАКТОР": применение комбинированного препарата салмете-рол/флутиказона пропионат при тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. - №2. - С. 16-21.

59. Филимонова О.Ю., Грудинина С.А., Сидоренко С.В. Антибиотико-резистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в Москве с 2002 по 2004 гг. // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. -№ 4. - С. 14-20.

60. Фишман Б.Б., Токмачев М.С., Медик В.А. Статистика в медицине и биологии. В 2 т. - М.: Медицина, 2001. Т. 1. - 764 с.

61. Цветкова О. А., Мустафина М.Х. Хроническая обструктивная болезнь лёгких у женщин // Пульмонология. - 2010. - №1. - С. 111-118.

62. Цой А. Н. К вопросу о фармакотерапии хронической обструктивной болезни лёгких // Consilium Medicum. - 2009. - №11. - С. 69-74.

63. Цой А.Н. Фармакотерапия ХОБЛ: новые данные, лучший прогноз заболевания // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2009. - №4. - С. 20-24.

64. Черняев А. Л. Диагностические ошибки в пульмонологии // Пульмонология. - 2005. - №3. - С. 5-11.

65. Чикина С.Ю. Роль экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона дипропионата и формотерола в лечении бронхиальной астмы и ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2011. - №2. - С. 33-37.

66. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Илькович М.М., Лещенко И.В., Лебедева М.К. и соав. Открытое наблюдательное исследование эффективности и приверженности терапии препаратом Форадил Аэролайзер у пациентов с ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. - №1. - С. 25-30.

67. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачи-на С.А. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010. 106 с.

68. Шмелев Е.И. Свежий взгляд на ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2011. - №4. - С. 51-54.

69. Юренев, Г. Л. . Хроническая обструктивная болезнь легких. Ведение пациентов с обострением // Справочник поликлинического врача. - 2010.-№12. -С.22-26.

70. Albert R.K., Connett J., Bailey W.C., et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol.- 365.- P. 689-98.

71. Albertson Т.Е., Chan A.L. Antibiotic Therapy in elderly patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Exp. Rev. // Respir. Med. - 2009. - Vol.-3 (5).- P. 539-548.

72. Amedei A., Delia Bella C., Niccolai E. Moraxella catarrhalis-specific Thl cells in BAL fluids of chronic obstructive pulmonary disease patients // Intern. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2009. - Vol. 22, №4. - P. 979-990.

73. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P., et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann Intern Med. - 1987. -Vol. 106. - P. 196-204.

74. Anzueto A., Ferguson G.T., Feldman G. et al. Effect of fluticasone pro-pionate/salmeterol (250/50) on COPD exacerbations and impact on patient outcomes // Ann Intern Med. - 2009. - Vol. 6. - P. 320-329.

75. Austin M.A., Wills K.E., Blizzard L., Walters E.H., Effect of high flow oxygen on mortality in chronic obstructive pulmonary disease patients in prehospital setting: randomised controlled trial // B.M.J. - 2010. - Vol. - 341. - P. 54-62.

76. Beier J., Beeh K.M., Brookman L. et al. Bronchodilator effects of indaca-terol and formoterol in patients with COPD // Pulm. Pharmacol. Ther.- 2009. - Vol. - 22 (6). - P. 492-496.

77. Blasi F. Therapeutic experience with levofloxacin in pneumonia and COPD // Infez. Med. - 2009. - Vol. - 17.- P. 23-8.

78. Boersma W.G., Sportel J.H., Lowenberg A., Koeter G.H. High prevalence of obstructive airways disease in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: comparison of four etiologies // Clin. Pulm. Med. - 2005. -Vol. 12. - P. 291-6.

79. Bourbeau J., Christodoulopoulos J., Maltais F. Effect of salmeterol /fluticasone propionate on airway inflammations in COPD : a randomized controlled trial // Thorax. - 2007. - № 62. - P. 938-943.

80. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., et al. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study results // Thorax. - 2010. - Vol. - 65. - P. 71925.

81. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD // Chest. - 2010. - Vol. - 137 (1). - P. 20-30.

82. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P.775-89.

83. Calverley P.M., Stockley R.A., Seemungal T.A., et al. Reported pneumonia in patients with COPD: findings from the INSPIRE study // Chest. - 2011. -Vol. - 139. - P.505-12.

84. Camargo C.A., Ginde A.A., Clark S. et al. Viral pathogens in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Intern. Emerg. Med. - 2008. -P. 345-68.

85. Canut A., Martin-Herrero J.E., Labora A., Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? // A therapeutic outcomes model. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2007. - Vol.60. - P. 605-12.

86. Cazzola M., Matera M.G. Emerging inhaled bronchodilators: an update // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. - 34. - P. 757-769.

87. Celli B.R., Barnes P.J. Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29. - P. 1224-38.

88. Chodosh S. Clinical significance of the infection-free interval in the management of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Chest. - 2005. -№127.-P. 2231-6.

89. Crim C., Calverley P.M., Anderson J.A. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol .34. - P. 641-7.

90. Cyr M. C., Beauchesne M. F., Lemiére C. et al. Effects of inhaled corticosteroids in monotherapy or combined with long-acting p2-agonists on mortality among patients with chronic obstructive pulmonary disease // Ann. Pharmacotherapy. - 2010. - Vol. - 44. - P. 613-622.

91. Dabernat H., Seguy M., Faucon G., Delmas C. Epidemiology of Haemophilus influenzae strains collected in 2004 in France and in vitro assessment of their

susceptibility to antibiotics // Med. Mai. Infect. Jun. - 2007. - Vol .37, Issue 6. - P. 320-324.

92. Decramer M., Celli B., Kesten S. et al. for the UPLIFT investigators. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial//Lancet. - 2009. - Vol. - 374. - P. 1171-1178.

93. Diederen B.M., van der Valk P.D., Kluytmans J.A. The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 30. - P. 240-4.

94. Dimopoulos G., Siempos 1.1., Korbila I.P., Manta K.G., Falagas M.E.Compar son of first-line with second-line antibiotics for acute exacerbations of chronic bronchitis: a metaanalysis of randomized controlled trials // Chest. - 2007. -Vol.132.-P. 447-55.

95. Drummond M.B., Dasenbrook E.C., Pitz M.W. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review and meta-analysis // JAMA. - 2008. - Vol. 300. - P. 2407-16.

96. Eisner M.D., Blanc P.D., Yelin E.H., et al. Influence of anxiety on health outcomes in COPD // Thorax. - 2010. - Vol. - 65. - P. 229-34.

97. Eller J., Ede A., Schaberg T., et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function // Chest. -1998. -№113. - P. 1542-1548.

98. Ernst P., Gonzalez A.V., Brassard P., Suissa S. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176. - P. 162-6.

99. Farrell D.J., Flamm R.K., Jones R.N., Sader H.S. Spectrum and potency of ceftaroline tested against leading pathogens causing community-acquired respiratory tract infections in Europe // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. -2013.-Vol. -75. -P. 86-88.

100. Ferguson G.T., Anzueto A., Fei R. Effect of fluticasone propio-nate/salmeterol (250/50 mg) or salmeterol (50 mg) on COPD exacerbations // Res-pir. Med. - 2008. - Vol.102. - P. 1099-108.

101. File T.M., Jr., Monte S.V., Schentag J.J. A disease model descriptive of progression between chronic obstructive pulmonary disease exacerbations and community-acquired pneumonia: roles for underlying lung disease and the pharmacokinetics/pharmacodynamics of the antibiotic // International journal of antimicrobial agents. - 2009. - Vol. 33. - P. 58-64.

102. Gani R., Griffin J., Kelly S. et al. Economic analyses comparing tiotro-pium with ipratropium or salmeterol in UK patients with COPD // Prim. Care Res-pir. J. - 2010. - Vol. - 19(1). - P. 68-74.

103. Garcia-Cobos S., Campos J., Lazaro E. et al. Ampicillin-resistant non-beta-lactamase-producing Haemophilus influenzae in Spain: recent emergence of clonal isolates with increased resistance to cefotaxime and cefixime // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2007. - Vol.51, Issue 7. - P. 2564-2573.

104. Garcia-Vidal C., Ardanuy C., Tubau F. Pneumococcal pneumonia presenting with septic shock: host- and pathogen-related factors and outcomes // Thorax. - 2010. - Vol.65. - P. 77-81.

105. Gau J.T., Acharya U., Khan S. Pharmacotherapy and the risk for community-acquired pneumonia // BMC Geriatr. - 2010. - Vol. 10. - P. 45.

106. Gelb A.F., Taylor C.F., Cassino C. et al. Tiotropium induced bronchodi-lation and protection from dynamic hyperinflation is independent of extent of emphysema in COPD // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. - 22. - P. 237-242.

107. Ghan R., Radcliff T., Fish R. Predictors of rehospitalisation and death after a severe exacerbation of COLD // Chest. - 2007. - Vol. - 132, №6. - P. 17481755.

108. Gotfried M.H., Grossman R.F. Short-course fluoroquinolones in acute exacerbations of chronic bronchitis // Expert Rev. Respir. Med.- 2010.- Vol.-4(5).-P. 661-72.

109. Hoogendoorn M., Hoogenveen R.T., Rutten-van Molken M.P., et all Case fatality of COPD exacerbations: a meta-analysis and statistical modelling approach // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. - 37. - P. 508-515.

110. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C., et al. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - Vol.52, Issue 2. - P.229-46.

111. Jenkins C.R., Jones P.W., Calverley P.M., et al. Efficacy of salmete-rol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebo-controlled TORCH study // Res-pir.Res. - 2009. - P. 10-59.

112.Jones R.N., Fritsche T.R., Sader H.S. Antimicrobial activity a new fluoroquinolone, against 1,149 recently collected clinical isolates // Antimicrob. Agents Chemother. - 2008. - Vol. 52, Issue 10. - P. 3763-75.

113. Joo M.J., Au D.H., Fitzgibbon M.L., Lee T.A. Inhaled corticosteroids and risk of pneumonia in newly diagnosed COPD // Respir. Med. - 2010. - Vol. 104. - P. 246-252.

114. Justo D., Lachmi S., Saar N. et al. C-reactive protein velocity following antibiotics in patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbation and community acquired pneumonia // Eur. J. Intern. Med. - 2009. - Vol. - 20. - P. 518521.

115. Kaji C., Watanabe K., Apicella M.A. et al. Antimicrobial effect of fluoroquinolones for the eradication of nontypeable H.influenzae isolates within biofilms // Tohoku J. Exp. Med. - 2008. - Vol.214. - P. 121-4.

116. Kardos P., Wencker M., Glaab T., Vogelmeier C. Impact of salmete-rol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2007. - Vol.175. -P. 144-9.

117. Ko F W. S., Ip M., Chan P.K. A one-year prospective study of infectious etiology in patients hospitalized with acute exacerbations of COPD and concomitant pneumonia // Respir. Med. - 2008. - Vol. 102. - P. 1109-16.

118. Lacoma A., Prat C., Andreo F., Domínguez J. Biomarkers in the management of COPD // Eur. Respir. Rev. - 2009. - Vol. - 18 (112). - P. 96-104.

119. Lam K.B., Jiang C.Q., Jordan R.E., Prior T.B., smoking, and airflow obstruction: a cross sectional analysis of the Guangzhou Biobank Cohort Study // Chest. - 2010. - Vol. - 137. - P. 593-600.

120. Lamprecht B., McBurnie M.A., Vollmer W.M., et al. COPD in never smokers: results from the population based burden of obstructive lung disease study //Chest. -2011. - Vol. - 139. - P. 752-63.

121. Langsetmo L., Platt R.W., Ernst P. Underreporting exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in a longitudinal cohort // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2008. - Vol.177. - P. 396-401.

122. Lapperre T.S., Snoeck-Stroband J.B., Gosman M.M. et al. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial // Ann. Intern. Med. - 2009. -Vol. - 151. - P. 517-527.

123. Lee J.H., Lee Y.K., Kim E.-K. et al. Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype // Respir. Med. - 2010. - Vol. - 104. - P. 542-549.

124. Lieberman D., Lieberman D., Shmarkov O. Serological evidence of Legionella species infection in acute exacerbation of COPD // Eur. Respir. J. - 2002. -Vol.19. - P. 392-7.

125. Lin S.H., Kuo P.H., Hsueh P.R., et al. Sputum bacteriology in hospitalized patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Taiwan with an emphasis on Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa // Respirology. - 2007. - Vol. 12. - P. 812-817.

126. Lopez A. D., Shibuya K., Rao C., Mathers C. D., Hansell A. L., Held L. S. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27, Issue 2. - P. 397-412.

127. MacRedmond R.E., Greene C.M., Dorscheid D.R. Epithelial expression of TLR 4 is modulated in COPD and by steroids, salmeterol and cigarette smoke // Respir. Res. - 2007. - P. 8-84.

128. Malo de Molina R., Mortensen E.M., Restrepo M.I. et al. Inhaled corticosteroid use is associated with lower mortality for subjects with COPD and hospitalised with pneumonia // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol.36. - P. 751- 757.

129. Mandell L., Wunderink R., Anzueto A. Infectious disease society of America / American Thoracic Society consensus guidelines on the management of Community-acquired pneumoniae in adults // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol.44. -P. 27-72.

130. Mannino D.M., Davis K.J., Kiri V.A. Chronic obstructive pulmonary disease and hospitalizations for pneumonia in a US cohort // Respir. Med. - 2009. -Vol. 103.-P. 224-9.

131. Miravitlles M., Mayordomo C., Artes T. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease and its exacerbations in General Practise // Respir. Med. -1999. - Vol. 93. - P. 173-9.

132. Mohamed Hoesein F.A., Zanen P., Lammers J.W. Lower limit of normal or FEV(1)/FVC <0.70 in diagnosing COPD: An evidence based review // Respir. Med. - 2011. - Vol. - 105. - P. 907-15.

133. Montefour K., Frieden J., Hurst S. Acinetobacter baumannii // Antimi-crob. Agents. Chemother. - 2007. - Vol. 51, Issue 10. - P. 3471-84.

134. Moore R.P., Berlowitz D.J., Denehy L., et al. A randomised trial of domiciliary, ambulatory oxygen in patients with COPD and dyspnoea but without resting hypoxaemia // Thorax. - 2011. - Vol. - 66. - P. 32-7.

135. Morice A.H., Celli B., Kesten S. et al. COPD in young patients: a pre-specified analysis of the four-year trial of tiotropium (UPLIFT) // Respir. Med. -2010. - Vol. - 104. - P. 1659-1667.

136. Naik Sh., Kamal Kh.M., Keys P.A., Mattei T.J. Evaluating the cost-effectiveness of tiotropium versus salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // ClinicoEconom. Outcomes Res. - 2010. - Vol. - 2. - P. 25-36.

137. Pifarre R., Falguera M., Vicente-de-Vera C., Nogues A. Characteristics of community-acquired pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease//Respir Med. - 2007. - Vol. 101. - P. 2139-44.

138. Postma D.S., Calverley P. Inhaled corticosteroids in COPD - a case in favour // Eur. Respir. J. - 2009. -Vol. - 34. - P. 10-12.

139. Quint J.K., Donaldson G.C., Hurst J.R. et all., Predictive accuracy of patient-reported exacerbation frequency in COPD // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. -37.-P. 501-507.

140. Roede B.M., Bresser P., Prins J.M. et al. Reduced risk of next exacerbation and mortality associated with antibiotic use in COPD // Eur. Respir. J. - 2009. -Vol.33. - P. 282-8.

141. Rodrigo G.J., Castro-Rodriguez J.A., Plaza V. Safety and efficacy of combined long-acting b-agonists and inhaled corticosteroids vs long-acting b-agonists monotherapy for stable COPD. A systematic review // Chest. - 2009. -Vol.136.-P. 1029-38.

142. Rothberg M.B., Pekow P.S., Lahti M. et al. Antibiotic therapy and treatment failure in patients hospitalized for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // J.A.M.A. - 2010. - Vol. - 303 (20). - P. 2035-2042.

143. Sener B., Tunckanat F., Ulusoy S. A survey of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in Turkey, 2004 -2005 // J. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 60. - P. 587-93.

144. Sethi S., Jones P.W., Theron M.S., et al. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial // Respiratory research. - 2010. - P. 111-10.

145. Sethi S., Sethi R., Eschberger K. Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2007. - Vol.176. - P.356-61.

146. Sin D.D., Tashkin D., Zhang X. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data // Lancet. - 2009. - Vol.374. - P. 712-9.

147. Singh S., Amin A.V., Loke Y.K. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease. A metaanalysis // Arch. Intern. Med. - 2009. - Vol.169. - P. 219-29.

148. Soler N., Agusti C., Angrill J. et al. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 29-35.

149. Stoller J.K., Panos R.J., Krachman S., Doherty D.E., Make B. Oxygen therapy for patients with COPD: current evidence and the longterm oxygen treatment trial // Chest. - 2010. - Vol. - 138. - P. 179-87.

150. Suissa S., Barnes P.J. Inhaled corticosteroids in COPD: the case against // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. - 34. - P. 13-16.

151. Tashkin D.P., Fabbri L.M. Long-acting beta-agonists in the management of chronic obstructive pulmonary disease: current and future agents // Respir. Res.-2010.-P.l 1-149.

152. Tashkin D.P., Pearle J., Iezzoni D., Varghese S.T. Formoterol and tio-tropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD // COPD. - 2009. -Vol.-6.-P. 17-25.

153. Troosters T., Celli B., Lystig T. et al. Tiotropium as a first maintenance drug in COPD: secondary analysis of the UPLIFT trial // Eur. Respir. J. - 2010. -Vol. - 36. - P. 65-73.

154. Uzun S., Djamin R.S., Kluytmans Jan A.J.W. et al. Influence of macro-lide maintenance therapy and bacterial colonisation on exacerbation frequency and progression of COPD (COLUMBUS): Study protocol for a randomised controlled trial // Trials. - 2012. - Vol. 13. - P. 82.

155. Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T., et al. Tiotropium versus salmete-rol for the prevention of exacerbations of COPD // N. Engl. J.Med. - 2011. - Vol. -364. - P. 1093-103.

156. von Baum H., Welte T., Marre R. for THE CAPNETZ STUDY GROUP. Community-acquired pneumonia through enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa: diagnosis, incidence and predictors // Eur. Respir. J. - 2010. -Vol.35. - P. 598-615.

157. Washko G.R., Fan V.S., Ramsey S.D. The effect of lung volume reduction surgery on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2008. - Vol. 177. - P. 16-49.

158. Wedzicha J.A., Calverley P.M., Seemungal T.A. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2008. - Vol.177. -P. 19- 26.

159. Welte T. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of pneumonia // Lancet. - 2009. - Vol. - 374. - P. 668-670.

160. Welte T. Optimising treatment for COPD - new strategies for combination therapy // Int. J. Clin. Pract. - 2009. - Vol. - 63. - P. 1136-1149.

161. Welte T., Miravitlles M., Hernandez P., et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. - 180. - P. 74150.