Сравнительная эффективность левофлоксацина и клоритромицина при лечении осложненного обострения хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Романовских, Анна Геннадьевна

• Романовских, Анна Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Романовских, Анна Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

ПУБЛИКАЦИИ.Ошибка! Закладка не определена.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль инфекции в обострении ХОБЛ.

1.2. Резистентность основных бактериальных возбудителей.

1.3. Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ.

1.4. Антибактериальные препараты, применяющиеся при обострении ХОБЛ

1.4.1. Фторхинолоны.

1.4.2. Макролиды.

1.5. Сравнительная эффективность антибиотиков различных классов при обострении ХОБЛ.

1.6. Резюме.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Исследуемая терапия.

2.3. Отбор пациентов.

2.3.1. Критерии включения.

2.3.2. Критерии исключения.

2.4. График и процедуры исследования.

2.5. Клиническая эффективность антибактериальных препаратов.

2.5.1.Клиническое обследование.

2.5.2. Критерии оценки клинической эффективности.

2.6. Микробиологическая эффективность антибактериальных препаратов.

2.6.1. Процедуры микробиологического исследования.

2.6.2. Критерии оценки микробиологической эффективности.

2.7. Оценка длительности интервала до следующего инфекционного обострения ХОБЛ.

2.8. Оценка безопасности.

2.9. Статистические методы.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика пациентов, включённых в исследование.

3.2. Этиологическая структура возбудителей осложненного обострения ХОБЛ

3.3. Клиническая эффективность антимикробных препаратов.

3.3.1. Визит 2.

3.3.2. Визит 3.

3.3.3. Визит 4.

3.4. Микробиологическая эффективность препаратов сравнения.

3.5. Длительность периода до следующего инфекционного обострения ХОБЛ

3.6. Профиль безопасности препаратов сравнения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная эффективность левофлоксацина и клоритромицина при лечении осложненного обострения хронической обструктивной болезни легких»

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности в мире. Согласно имеющимся данным ХОБЛ страдают около 10% взрослого населения [63]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболевание ежегодно становится причиной смерти более 3 миллионов человек [123]. Согласно результатам фар-макоэкономических исследований по величине затрат на лечение ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. Только прямые медицинские затраты здравоохранения США на лечение больных ХОБЛ в 2005 г. составили $21,8 млрд., а общий экономический ущерб от заболевания превысил $38 млрд. [54]. Масштабных эпидемиологических исследований, посвященных изучению распространенности ХОБЛ в России, не проводилось. Частота выявления заболевания при оценке функции внешнего дыхания в рамках отдельных отечественных исследований достигала 18% [73].

Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от одного до четырех 'и более обострений заболевания в течение года, что служит основной причиной обращения за медицинской помощью, госпитализаций, летальных исходов [106]. Как показали недавно проведенные исследования, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [8,42,98]. Частота клинической неэффективности при лечении обострений ХОБЛ в амбулаторных условиях, по разным данным, составляет 13-25% [76].

По современным представлениям, до 50% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу. Осложненное обострение заболевания характеризует большая вероятность этиологической роли резистентных микроорганизмов, что определяет актуальность выбора оптимального антибиотика в данной клинической ситуации и необходимость проведения сравнительных клинических исследований эффективности различных классов антимикробных препаратов (АМП).

Важное значение при этом приобретает методология оценки эффективности современных АМП, рекомендованных для лечения обострения ХОБЛ. В большинстве случаев в ходе клинических исследований эффективность антибактериальной терапии (АБТ) оценивается на основании динамики клинических симптомов и частоты эрадикации бактериальных возбудителей. В последние годы все большее внимание при анализе эффективности различных классов антибиотиков уделяется продолжительности так называемого «безынфекционного» интервала или промежутку времени до следующего обострения заболевания. Наблюдение за пациентами после купирования симптомов обострения позволяет оценить влияние различных режимов АБТ на продолжительность ремиссии. Способность антибиотика увеличивать продолжительность «безынфекционного» интервала может стать весомым аргументом при решении вопроса о выборе режима терапии у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель: оптимизировать антибактериальную терапию у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ с учетом результатов клинической и микробиологической эффективности антибиотиков, а также способности препаратов влиять на продолжительность «безынфекционного» интервала.

Задачи:

1. Проанализировать структуру вероятных возбудителей осложненного обострения ХОБЛ.

2. Изучить чувствительность выделенных возбудителей к АМП.

3. Оценить клиническую эффективность левофлоксацина и кларитромицина при лечении осложненного обострения ХОБЛ.

4. Оценить микробиологическую эффективность левофлоксацина и кларит-ромицина при лечении осложненного обострения ХОБЛ.

5. Изучить влияние используемых антибиотиков на продолжительность интервала до следующего инфекционного обострения заболевания.

6. Оценить безопасность применения левофлоксацина и кларитромицина у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Изучена структура возбудителей, ответственных за развитие осложненного обострения ХОБЛ, определена их чувствительность к действию антимикробных препаратов.

2. Проведена сравнительная оценка клинической и микробиологической эффективности левофлоксацина и кларитромицина при лечении осложненного обострения ХОБЛ.

3. Изучено влияние левофлоксацина и кларитромицина на долговременный прогноз у пациентов с осложненным обострением заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Уточнена этиология осложнённого обострения ХОБЛ (основными возбудителями являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae). Предсказуемость этиологии позволяет отказаться от обязательного проведения микробиологического исследования мокроты у пациентов данной категории.

Эффективность применения АМП при лечении осложненного обострения ХОБЛ следует оценивать с учетом влияния антибиотиков на продолжительность периода до следующего инфекционного обострения заболевания.

Несмотря на микробиологическое превосходство левофлоксацина над кларитромицином оба препарата продемонстрировали сопоставимую клиническую эффективность при лечении осложнённого обострения ХОБЛ. Не выявлено различий и во влиянии антибиотиков на продолжительность «безынфекционного" интервала, что позволяет предположить отсутствие четкой взаимосвязи между микробиологической эффективностью АМП и его способностью увеличивать длительность периода до следующего инфекционного обострения заболевания у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у больных с осложненным обострением ХОБЛ являются S. pneumoniae и Н. Influenzae.

2. При лечении осложненного обострения ХОБЛ микробиологическая эффективность левофлоксацина превосходит таковую кларитромицина.

3. Клиническая эффективность левофлоксацина и кларитромицина при лечении данной категории пациентов сопоставима.

4. У пациентов с осложненным обострением ХОБЛ не выявлено взаимосвязи между микробиологической эффективностью применяемого АМП и продолжительностью периода до следующего инфекционного обострения заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты, полученные в ходе исследования, используются в практической работе пульмонологических отделений Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко, Городской клинической больницы № 29, в учебном процессе на кафедре пульмонологии с курсом фтизиатрии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения и результаты исследования доложены на на межкафедральном заседании кафедр пульмонологии, терапии, военно-полевой терапии ГИУВ МО РФ. Результаты работы доложены на: пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов (март, 2007г.), заседаниях

XVII (октябрь 2007 г., г.Казань) и XVIII (декабрь 2008 г., г.Екатеринбург) национальных конгрессов по болезням органов дыхания.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Романовских, Анна Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у больных с осложненным обострением ХОБЛ являются S. pneumoniae и Н. Influenzae, сохраняющие высокую чувствительность к действию фторхинолонов, ß-лактамов, макролидов. При этом в этиологии осложненного обострения заболевания возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и Р. aeruginosa.

2. Клиническая эффективность левофлоксацина и кларитромицина у данной категории пациентов сопоставима.

3. Микробиологическая эффективность левофлоксацина при лечении осложненного обострения ХОБЛ превосходит таковую кларитромицина.

4. У пациентов с осложненным обострением ХОБЛ не выявлено взаимосвязи между микробиологической эффективностью антибиотика и продолжительностью периода до следующего инфекционного обострения.

5. Применение левофлоксацина и кларитромицина для лечения осложненного обострения ХОБЛ сопровождается сопоставимой частотой возникновения НЯ.

6. Существующие в настоящее время критерии оценки эффективности использования антимикробных препаратов не позволяют в полной мере выявить различия между антибиотиками с отличными друг от друга фарма-кокинетическими и фармакодинамическими свойствами, что определяет необходимость разработки новых критериев оценки эффективности их применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предсказуемость этиологии позволяет отказаться от обязательного проведения микробиологического исследования мокроты у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ.

2. Эффективность применения АМП при лечении осложненного обострения ХОБЛ следует оценивать с учетом влияния антибиотиков на продолжительность периода до следующего инфекционного обострения заболевания.

3. Левофлоксацин и кларитромицин эффективны для лечения пациентов с осложненным обострением ХОБЛ и могут использоваться по данному показанию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Романовских, Анна Геннадьевна, 2009 год

1. Белоусов Ю.Б., Комарова В.П., Ефременкова О.В. Выбор антибактериальной терапии при лечении инфекций у лиц пожилого возраста // Антибиотики и химиотерапия, 1998, 10, с. 19-23.

2. Глобальная стратегия диагностики, лечения и порфилактики хронической обструктивной болезни легких/ Пер. с англ. Под ред. Чучалина А.Г.- М.: «Атмосфера», 2007, 96 с.

3. Гучев И.А. Насколько реальна угроза резистентности пневмококков для России? // Consilium Medicum, 2004, 6(1), с.14-18.

4. Дворецкий Л.И. Оправдана ли антибактериальная терапия при обострении хронического бронхита? // Справочник поликлинического врача, 2002; 2, с.

5. Кречикова О.И. Антимикробная резистентность клинических штаммов Streptococcus pneumoniae II Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук, 2000, 146 с.

6. Лечение обострений хронической обструктивной болезни лёгких // Новые С.Петербургские врачебные ведомости, 1998,4, с. 31-35.

7. Лещенко И.В. Фармакоэкономические аспекты лечения хронического об-структивного бронхита // РМЖ, 2001, 9(12), с 41-44.

8. Маколкин В.И., Овчаренко С.И. Внутренние болезни. М., Медицина, 1999, 592 с.

9. Мелихов О.Г. Протокол клинического исследования // Клиническая фармакология и терапия, 1998, 7(1), с. 43-46.

10. Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации // клиническая фармакология и терапия, 1997, 6(3), с. 63

11. Чучалин А.Г. Болезни органов дыхания, М.: Медгиз, 2000,

12. Чучалин А.Г. инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей // Труды VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 1999, с. 236-244.

13. Яковлев С.В. Применение левофлоксацина в пульмонологии // Пульмонология, 2001, 3, с. 76-83.

14. Яковлев С.В. Клинико микробиологические обоснования выбора анти-бактериальныхпрепаратов при обострении хронического бронхита // Инфекции и антимикробная терапия, 2000, 2(2), с. 54-58.

15. Abbott Laboratories. Biaxin® Prescribing Information. Available from http://www.biaxin.com/bixhome/bixhome.htm .

16. Adelglass J., DeAbate C.A., McElvaine P. et al. Comparison of the effectiveness of levofloxacin and amoxicillin-clavulanate for the treatment of acute sinusitis in adults // Otolaringol Head Neck Sur.: 1999, 120, p. 320-327.

17. Adelglass J., Jones T.M, Ruoff G. et al. A multicenter, investigator-blinded, randomized comparison of oral levofloxacin and oral clarithromycin in the treatment of acute bacterial sinusitis // Pharmacotherapy: 1998, 18 (6), p. 12551263.

18. Amsden G.W. & Amankwa K. Pneumococcal resistance: The treatment challenge // Ann Phannacother.: 2001, 35 (4): p. 480-488.

19. Anderson M.I., MacGowan A.P. Development of the quinolones // J Antimicrob Chemother.: 2003, 51 (Suppl. SI), p. 1-11.

20. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P., et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann Intern Med.: 1987, 106, p. 196-204.

21. Anzueto A., Fisher C.L., Busman T. Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/clavulanale tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis // Clin Ther.: 2001, 23, 72-86.

22. Bearden D.T., Rodvold K.A. Practical pharmacology penetration of macro-lides into pulmonary sites of infection // Infect Med.: 1999, 16, p. 480-484.

23. Bergeron MG, Bemier M, L'Ecuyer J. In vitro activity of clarithromycin and its 14-hydroxy-metabolite against 203 strains of Haemophilus influenzae //Infection: 1992, 20, p.164-167.

24. Berry D.G., Fry J., Hindley C.P. Exacerbations of chronic bronchitis treatment with oxytetracycline.//Lancet: 1960, l,p. 137-139.

25. Buscho R.O., Saxtan D., Shultz P.S., et al. Infections with viruses and Mycoplasma pneumoniae during exacerbations of chronic bronchitis // J Infect Dis.: 1978, 137, p. 377-383.

26. Carbon C.J., Rubinstein E. Macrolides, ketolides, lincosamides and strepto-gramins // In: Cohen J., Powderly W.G., Opal S.M., et al. Infectious Diseases. Elsevier Limited, 2nd edition: 2004, p. 1791-1803.

27. Celli B.R., Barnes P.J. Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J.: 2007, 29, p. 1224-1238.

28. Celli B.R., MacNee W., et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur Respir J.: 2004, 23, p. 932-946

29. Chodosh S., DeAbate C.A., Haverstock D. and the Bronchitis Study Group. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Resp Med.: 2000, 94, p. 18-27.

30. Chodosh S., Schreurs A., Siami G., et al. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Clin Infect Dis.: 1998, 27, p. 730-738.

31. Chodosh S., Schreurs J.M, Siami G., and Bronchitis Study Group. Efficacy of oral ciprofloxacin vs clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerba- m." tions of chronic bronchitis // Clin Infect Dis.: 1998, 27, p. 730-738.

32. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care // Thorax: 2004, 59 (Suppl.l), p. 1-232.

33. Culic O., Erakovic V., Pamham M.J., Anti-inflammatory effects of macrolides antibiotics // Eur J Pharmacol.: 2001, 429, p. 209-229.

34. Davies B.I., Maesen F.P. Clinical effectiveness of levofloxacin in patients with acute purulent exacerbations of chronic bronchitis: the relationship with in vitro activity // J Antimicrob Chemother.: 1999, 43 (Suppl. C), p. 83-90.

35. DeAbate C.A., Russell M., McElvaine P. et al. Safety and efficacy of oral levofloxacin versus cefuroxime axetil in acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis // Resp Care: 1997, 42 (2), p. 206-213.

36. Donaldson G.C., Seemungal T.A.R., Bhowmik A., et al. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax: 2002, 57, p. 847-852.

37. Drlica K. & Zhao X. DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones // Microbiology and Molecular Biology Reviews: 1997, 61, p. 377-392.

38. Eller J., Ede A., Schaberg T., et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function // Chest: 1998, 113, p. 1542-8.

39. Elmes P.C., Flethcer C.M., Dutton A.A.C. Prophylactic use of oxytetracycline for exacerbations of chronic bronchitis // BMJ.: 1957, 2, p. 1272-7.

40. Elmes P.C., King T.K.C., Langlands J.H.M. Value of ampicillin in the hospital treatment of exacerbations of chronic bronchitis // BMJ.: 1965, 2, p. 904-908.

41. Fagon J-Y., Chastre J., Trouillet J-L., et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis // Am Rev Respir Dis.: 1990, 142, p. 1004-8.

42. Fear E.C., Edwards G. Antibiotic regimens in chronic bronchitis // Chest: 1962,56, p.153-162.

43. Fish D.N., Chow A.T. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin // Clin Pharmacokinet.: 1997, 32, p. 101-119.

44. Fish D.N., Gotfried M.H., Danziger L.H. Penetration of clarithromycin into lung tissues from patients undergoing lung resection // Antimicrob Agents Chemother.: 1994, 38, p. 876-888.

45. Fogarty C.M., Sullivan J.G., Chattman M.S. et al. Once a day levofloxacin in the treatment of mild to moderate and severe community-acquired pneumonia in adults // Infect Dis Clin Pract.: 1998, 7 (8), p. 400-407.

46. Forrest G.N., Oldach D.W. Macrolides and clindamycin // In: Gorbach S.L., Bartlett J.G., Blacklow N.R., editors. Infectious Diseases. Lippincott Williams and Wilkins, 3d edition: 2004, p. 213- 233.

47. Foster T.S., Miller J.D., Marton J.P., et al. Assessment of the economic burden of COPD in the USA: a review and synthesis of the literature // COPD: 2006, 3(4), p. 211-218.

48. Gotfried M.H. Clarithromycin (Biaxin) extended-release tablet: a therapeutic review // Expert Rev Anti Infect Ther.: 2003, 1, p. 9-20.

49. Gotfried M.H., Danziger L.H., Rodvold K.A. Steady-state plasma and bronchopulmonary characteristics of clarithromycin extended-release tablets in normal healthy adult subjects // JAC: 2003, 52, p. 450-456.

50. Gotfried M.H., DeAbate C.A., Fogarty C., et al. Comparison of 5-day, short-course gatifloxacin therapy with 7-day gatifloxacin therapy and 10-day clarithromycin therapy for acute exacerbation of chronic bronchitis // Clin Ther.: 2001, 23, p. 97-107.

51. Guay D.R., Patterson D.R., Seipman N. Overview of the tolerability profile of clarithromycin in preclinical and clinical trials // Drug Saf.: 1993, 8, p. 350364.

52. Guay D.R.P., Gustavson L.E., Devcich K.J., et al. Pharmacokinetics and tolerability of extended-release clarithromycin // Clin Ther.: 2001, 23, p. 566-577.

53. Gump D.W., Phillips C.A., Forsyth B.R., et al. Role of infection in chronic bronchitis // Am Rev Respir Dis.: 1976, 113, p. 465-473.

54. Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A. et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis // Eur Respir J.: 2006, 28, p. 523-532/

55. Joergensen A.F., Coolidge J., Pedersen P.A. Amoxicillin in treatment of acute uncomplicated exacerbations of chronic bronchitis // Scand J Prim Health Care.: 1992, 10, p. 7-11.

56. Kawamura-Sato K., Iinuma Y., Hasegawa T., et al. Postantibiotic suppression effect of macrolides on the expression of flagellin in Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis IIJ Infect Chemother.: 2001, 7, p. 51-54.

57. Langtry H.D, Lamb H.M. Levofloxacin: Its use in infections of respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract // Drugs.: 1998, 56, p. 487-515.

58. Lasko B., Lau C., Saint-Pierre C. et al. Efficacy and safety of oral levofloxacin compared with clarythromycin in the treatment of acute sinusitis in adults: a multicentre, double-blind randomized study // J Int Med Res.: 1998, 26, p. 281291.

59. Lipsky BA, Unowsky J, Zhang H. et al. Treating acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis in patients unresponsive to previous therapy: sparfloxacin versus clarithromycin // Clin Ther.: 1999, 21, p. 954-965.

60. Lode H., Eller J., Linnhoff A. Evaluation of Therapy-Free Interval in COPD Patients Study Group. Levofloxacin versus clarithromycin in COPD exacerbation: focus on exacerbation-free interval // Eur Respir J.: 2004; 24, p. 947-953.

61. Martynova A.V., Turcutjukov V.B., Sheparjov A.A. Epidemiology of COPD in the Far East of Russia in 1990-2004 years // Eur Respir J.: 2005, 26 (Suppl 49), 593S

62. Mazzei T., Mini E., Novelli A., Periti P. Chemistry and mode of action of ma-crolides //JAC: 1993, 31 (Suppl C), p. 1-9.

63. Menezes A.M., Perez-Padilla R., Jardim J.R., et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): A prevalence study // Lancet: 2005, 366, p. 1875-1881.

64. Miravitlles M., Guerrero T., Mayordomo C., et al. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistics regression analysis // Respiration: 2000, 67, p. 495-501.

65. Molinari G., Guzman C.A., Pesce A. Inhibition of Pseudomonas aeruginosa virulence factors by subinhibitory concentrations of azithromycin and other macrolides antibiotics // JAC: 1993, 31, p. 681-688.

66. Monso E., Ruiz J., Rosell A., et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: a study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush // Am J Respir Crit Care Med.: 1995, 152, p. 13161320.

67. Nicotra M.B., Rivera M., Awe R.J. Antibiotic therapy of acute exacerbation of chronic bronchitis // Ann Intern Med.: 1982, 97, p. 18-21.

68. O'Donnel D.E., Hernandez P., Kaplan M., et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease -2008 update highlights for primary care // Can Respir J.: 2008, 15 (suppl A), p. 1A-8A.

69. Papi A., Bellettato C.M., Braccioni F., et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations // Am J Respir Crit Care Med.: 2006, 173, p. 1114-1121.

70. Patel I.S., Seemungal T.A., Wilks M., et al. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations // Thorax: 2002, 57, p. 759-764.

71. Paul Ehrlich Society for Chemotherapy and the German Respiratory Association. Rational treatment of bacterial respiratory tract infections. // Chemother J.: 2000, 9, p. 3-23.

72. Pela R., Marchesani F., Agostinelli C., et al. Airways microbial flora in COPD patients in stable clinical conditions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation // Monaldi Arch Chest Dis.: 1998, 53, p. 262-267.

73. Petersen E.S., Esmann V., Honke P., et al. A controlled study of the effect of treatment on chronic bronchitis: an evaluation using pulmonary function tests // AstaMed Scand.: 1967, 82, p. 293-305.

74. Pines A., Raafat H., Greenfield J.S.B., Linsell W.D., et al. Antibiotic regimens in moderately ill patients with purulent exacerbations of chronic bronchitis // Br J Dis Chest: 1972, 66, p 107-115.

75. Ram F.S., Rodriguez-Roisin R., Granados-Navarrete A., et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev.: 2006, Apr 19(2), CD004403.

76. Read R. C., Kuss A., Berrisoul F., et al. The efficacy and safety of a new ciprofloxacin suspension compared with co-amoxiclav tablets in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // Respir Med.: 1999, 93, p. 252-261.

77. Read R., Wilson R., Rutman A., et al. Interaction of nontypable Haemophilus influenzae with human respiratory mucosa in vitro // J Infect Dis.: 1991, 163, p. 549-558.

78. Rodvold K.A., Gotfried M.H., Danziger L.H. Intrapulmonary steady-stale concentrations of clarithromycin and azithromycin in healthy adult volunteers // Antimicrob Agents Chemother.: 1997, 41, p. 1399-1402.

79. Rubin B.K., Druce H., Ramirez O.E. Effect of clarithromycin on nasal mucus properties in healthy subjects and in patients with purulent rhinitis // Am J Respir Crit Care Med.: 1997, 155, p. 2018-2023.

80. Saint S., Bent S., Vittinghoff E., et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis // JAMA: 1995, 273, p. 957960.

81. Schirnhofer L., Lamprecht B., Vollmer W.M., et al. COPD Prevalence in Salzburg, Austria. Results from the Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) Study // Chest: 2007, 131, p. 29-36.

82. Seemungal T.A.R., Donaldson G.C., Paul E.A., et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med.: 1998, 157, p. 1418-1422.

83. Seneff M.G., Wagner D.P., Wagner R.P., et al. Hospital and 1-year survival of ^ patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // JAMA: 1995, 274, p. 1852-7.

84. Sethi S., Evans N., Grant B.J.B., et al. Acquisition of a new bacterial strain and occurrence of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med.: 2002, 347, p. 465-471.

85. Sethi S., Murphy T.F. Bacterial Infection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease in 2000: a State-of-the-Art Review // Clinical Microbiology Reviews: 2001, 14(2), p. 336-363.

86. Shah P.M., Maesen F.P.V., Dolmann A., et al. Levofloxacin versus cefiiroxime axetil in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: results of randomized, double-blind study // J Antimicrob Chemother.: 1999, 43, p. 529539.

87. Siempos I.I., Dimopoulos G., Korbila I.P., et al. Macrolides, quinolones and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis // Eur Respir J.: 2007, 29, p. 1127-1137.

88. Sivapalasingam S., Steigbigel N.H. Macrolides, clindamycin, and ketolides // In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R, editors. Principles & Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 6th edition: 2004, p. 396-417.

89. Smith C B., Golden C., Kanner R., et al. Association of viral and Mycoplasma pneumoniae infections with acute respiratory illness in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am Rev Respir Dis.: 1980, 121, p. 225-232.

90. Snider G.L. Nosology for our day: its application to chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med.: 2003, 167 (5), p. 678-683.

91. Soler N., Ewig S., Torres A., et al. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J.: 1999, 14, p. 1015-1022.

92. Soler N., Torres A., Ewig S., et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requireing me- : chanical ventilation//Am J Respir Crit Care Med.: 1998, 157, p. 1498-1505.

93. Sydnor T.A., Kopp E.J., Anthony K.E. et al. Open-label assessment of levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis in adults // Ann Allergy Asthma Immunol.: 1998, 80, p. 357-362.

94. Tagaya E., Tamaoki J., Kondo M. Effect of a short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion // Chest: 2002, 122, p. 213-218.

95. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest: 2004, 125, p. 41-51.

96. Tamaoki J., Takeyama K., Tagaya E. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections // Antimicrob Agents Chemother.: 1995, 39, p. 1688-1690.

97. Wedzicha J.A. Role of viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc.: 2004, 1, p. 115-120.

98. Weiss L.R. Clarithromycin 500 mg b.i.d. versus levofloxacin 500 mg q.d. versus cefuroxime axetil 250 mg b.i.d. in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163 (5) Suppl: A930

99. Wilson R., Cole P. The effect of bacterial products on ciliary function // Am Rev Respir Dis.: 1988, 138, p. 49-53.

100. Wilson R., Kubin R., Ballin I., et al. Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // J Antimicrob Chemother.: 1999, 44, p. 501-513.

101. Wilson R., Schentag J.J., Ball P. A comparison of gemifloxacin and clarithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes // Clin Ther.: 2002, 24, p. 639-652.

102. Wilson R., Schentag J.J., Ball P., et al. A comparison of gemifloxacin and clarithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes // Clin Ther.: 2002, 24, p. 639-652.

103. Woo P.C., Lau S.K., Yuen K.-Y. Macrolides as immunomodulatory agents // Curr Med Chem Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents: 2002, 1, p. 131141.

104. Woodhead M., Blasi F., Ewig S., et al. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections // Eur Respir J.: 2005, 26(6), p. 1138-1180.

105. World Health Organisation Website. Chronic Obstructive Pulmonary Disease http://www.who.int./respiratory/copd