Клинические особенности, коморбидность и эффективность терапии гемофилии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Блажиевич, Ирина Анатольевна

• Блажиевич, Ирина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Блажиевич, Ирина Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: СОВРЕМЕННОЕ

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ТЕЧЕНИИ ГЕМОФИЛИИ И

КОМОРБИДНОСТИ.

1.1. Гемофилия: распространенность, причины развития, классификация.

1.2. Клинические проявления и диагностика гемофилии.

1.3. Лечение гемофилии.

1.4. Коморбидность, сочетанные и сопутствующие заболевания у больных гемофилией.

1.5. Клиническая и экономическая оценка эффективности лечения гемофилии.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Материал и методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕМОФИЛИИ У БОЛЬНЫХ

С РАЗНОЙ СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЧАСТОТА И ПРИЧИНЫ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ В ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ

СТАЦИОНАРЫ.

3.1. Структура, частота осложнений и особенности течения гемофилии в группе больных тяжелой формой заболевания.

3.2. Структура, частота осложнений и особенности течения гемофилии в группе больных среднетяжелой формой заболевания.

3.3. Структура, частота осложнений и особенности течения гемофилии в группе больных легкой формой заболевания.

ГЛАВА 4. КОМОРБИДНОСТЬ, СОЧЕТАННЫЕ И СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ.

4.1. Структура заболеваний, частота их встречаемости в группах больных тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии.

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ФИНАНСОВЫХ ЗАТРАТ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности, коморбидность и эффективность терапии гемофилии»

Актуальность темы. Лечение больных гемофилией, а также их социальная адаптация представляют большую проблему во всем мире. Это продиктовано тяжестью данного заболевания, формированием у больных гемофилией коморбидности, а также сочетанной и сопутствующей патологии, высокой стоимостью лечения, с одной стороны, и наличием реальной возможности сохранить жизнь этим пациентам, обеспечить ее высокое качество, получив взамен продукцию их интеллектуального потенциала, необходимую для общества, с другой.

Под термином «Гемофилия» понимают врожденные коагулопатии, обусловленные дефицитом или молекулярными аномалиями какого-либо фактора свертывания крови. По данным З.С. Баркагана [1988], в этой группе заболеваний наиболее часто встречаются: гемофилия А (87-92%), гемофилия В (8-13%), гемофилия С (1-2%).

Клинические проявления гемофилии ярко описаны в работах З.С. Баркагана [1988], I.M. Nilsson [1976, 1999], Ю.Н. Андреева [2006], Е.И. Буевича [1997], в руководствах по гематологии, под редакцией А.И. Воробьева [1985, 2005], в руководстве «Гематология детского возраста», под редакцией Н.А. Алексеева [1998]. Для гемофилии характерен гематомный тип кровоточивости. Спонтанно или в результате незначительных травм возникают кровоизлияния в суставы с постепенным формированием хронических гемофилических артрозов, постепенно развивается ограничение движений в суставах, что приводит к инвалидизации больного. Кроме того, нередко возникают почечные кровотечения, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, забрюшинные, межмышечные гематомы, кровоизлияния в кожу. При черепно-мозговых травмах возможно развитие внутричерепных гематом. Кровотечения способствуют развитию нарушений со стороны жизненно важных органов и систем. Так, В.Ю. Петров, Г.И. Сосков, Т.Г.

Плахута [2002] у 61,9% пациентов с почечными кровотечениями на фоне гемофилии выявили гипотонию чашечно-лоханочной системы почек, а у 19% - гидронефроз. В работах JI.M. Кудрявцевой, О.П. Плющ [2002] указано, что у 20% больных гемофилией встречаются мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит. Д.В. Федоров, Е.И. Буевич [2000] описывают повреждение почечных канальцев на фоне кальциурии, которая имеет место у больных гемофилией на фоне остеопороза. Также этими авторами указывается на роль энзимурии в формировании гемофилической нефропатии. И.Б. Снегирева-Давыденко, О.П. Плющ и соавт. [2002] показали, что более 80% больных гемофилией, которые ранее получали лечение криопреципитатом, страдают хроническим вирусным гепатитом «С», а в ряде случаев хроническим вирусным гепатитом «В+С». Исследованиям патологии сердечно-сосудистой системы у больных гемофилией посвящены работы И.А. Тенцовой, В.А. Атопкова, С.В. Модел [2002]. При этом у большинства больных гемофилией одновременно имеется несколько заболеваний, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения и прогнозе.

Повторяющиеся кровотечения нередко приводят к развитию коморбидности. По определению А.Б. Смулевич [2006], коморбидность -это сосуществование двух или более синдромов (транссиндромальная коморбидность) или заболеваний (транснозологическая коморбидность) у одного пациента, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по-времени (хронологическая коморбидность).

Кроме того, выделяются сочетанные и сопутствующие заболевания. Сочетанные заболевания - это одно или несколько заболеваний, имеющихся у больного, которые, находясь в различных патогенетических взаимоотношениях, утяжеляют течение основного заболевания, способствуют развитию серьезных осложнений или летального исхода, тогда как по отдельности каждое из этих заболеваний не могло бы привести к подобным осложнениям и летальному исходу. Сопутствующее заболевание представляет собой нозологию, которая этиологически и патогенетически не связана с основным заболеванием, не оказывает существенного влияния на его течение и не имеет значения в танатогенезе.

Изучению коморбидной, сочетанной и сопутствующей патологии у больных гемофилией посвящены работы ряда отечественных авторов. В работах JI.M. Кудрявцевой, О.П. Плющ [2002] указано, что у 20% больных гемофилией встречаются мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит. В.Ю. Петров, Г.И. Сосков, Т.Г. Плахута [2002] у 61,9% пациентов с почечными кровотечениями на фоне гемофилии выявили гипотонию чашечно-лоханочной системы почек, а у 19% - гидронефроз. И.Б. Снегирева-Давыденко и соавт. [2002] показали, что более 80% больных гемофилией, которые ранее получали лечение криопреципитатом, страдают хроническим вирусным гепатитом «С», а в ряде случаев хроническим вирусным гепатитом «В+С». Исследованиям патологии сердечно-сосудистой системы у больных гемофилией посвящены работы И.А. Тенцовой, В.А. Атопкова, С.В. Модел.

В связи с частыми кровотечениями, выраженными нарушениями двигательной функции суставов, коморбидности и сочетанной патологии в большинстве случаев больные гемофилией являются инвалидами 1-2 группы и не принимают участие в общественно-полезном труде. Те немногие инвалиды, которые продолжают работать, вынуждены часто оформлять лист временной нетрудоспособности на период лечения по поводу очередного кровотечения. Благодаря эффективной организации оказания гемостатической помощи, проведению профилактической гемостатической терапии, большинство больных гемофилией в развитых странах мира активно участвуют в социальной жизни: учатся, работают, занимаются спортом, имеют семьи [I.M. Nilsson, 1999]. Однако и там смертность среди больных гемофилией в 2 раза выше, чем в популяции в целом [Johnson et al, 1985; Rosendoal et al, 1989]. В материалах XXIII конгресса Всемирной федерации гемофилии, который состоялся в Гааге в

1998 г., сказано: «Чиновники и экономисты многих стран не считают профилактику приемлемым стандартом терапии гемофилии. Поэтому исследования, учитывающие соотношение клинического эффекта и финансовых затрат, остаются очень актуальными». Работы ряда зарубежных и отечественных авторов посвящены вопросам разработки оптимальных и экономичных протоколов лечения больных гемофилией [I.M. Nilsson, 1999; Л.М. Аледорт, 1998; В.М. Чернов и соавт., 2002 и др.].

В нашей стране 30 декабря 2005г. Заместителем Министра здравоохранения и социального развития РФ В.И. Стародубовым был утвержден Протокол ведения больных «Гемофилия». Но несмотря на большие затраты на проводимое лечение, оптимальная система оказания медицинской помощи больным гемофилией до конца не отработана. Отсутствуют адекватное диспансерное наблюдение и обследование, своевременное оказание необходимой плановой и экстренной медицинской помощи, программы реабилитации данных больных. В результате у больных гемофилией часто развиваются спонтанные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы, тяжелая гемофилическая артропатия, формируются коморбидность и серьезная сочетанная патология, что в итоге приводит пациентов к инвалидизации, а в особо тяжелых случаях наступают летальные исходы.

Таким образом, проблема оптимизации оказания медицинской помощи больным гемофилией является актуальной. Указанное и послужило темой настоящего исследования.

Цель работы. Изучить клинические особенности, коморбидность гемофилии и дать фармакоэкономическую оценку эффективности лечения. значительному уменьшению финансовых затрат на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи больным гемофилией.

Практическая значимость. Анализ особенностей течения гемофилии, структуры и частоты встречаемости коморбидности, сочетанных и сопутствующих заболеваний у больных гемофилией до начала профилактической гемостатической терапии и в период ее проведения показал значительное уменьшение количества кровотечений и числа экстренных госпитализаций больных в стационары, а также значительную экономию денежных средств на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи данным пациентам в период проведения профилактической гемостатической терапии, что свидетельствует о клинической и экономической эффективности проводимого лечения. Расчет фармакоэкономической эффективности дорогостоящего лечения дает возможность проведения экспертной оценки частоты и сроков госпитализации данной категории больных. Выявление высокой частоты встречаемости коморбидных, сочетанных и сопутствующих, заболеваний (хроническая железодефицитная анемия, патология почек, артериальная гипертензия, патология органов желудочно-кишечного тракта, хронический вирусный гепатит) диктует необходимость проведения расширенного обследования больных гемофилией, согласно утвержденным стандартам медицинской помощи больным при перечисленных заболеваниях, и своевременного лечения выявленной патологии. Это позволит предупредить развитие серьезных осложнений (желудочное кровотечение, почечное кровотечение, геморрагический инсульт и др.), улучшить качество жизни пациентов и снизить инвалидизацию.

Положения, выносимые на защиту:

1. Профилактическая гемостатическая терапия уменьшает количество кровотечений и экстренных госпитализаций в стационары больных гемофилией, в результате чего значительно снижаются затраты на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи данным пациентам, изменяется структура финансовых затрат на лекарственные средства, используемые при оказании стационарной помощи больным гемофилией.

2. У больных гемофилией имеется высокая частота встречаемости коморбидных, сочетанных и сопутствующих, заболеваний, что требует дополнительного обследования этих больных и проведения лечения выявленной патологии.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Блажиевич, Ирина Анатольевна

147 ВЫВОДЫ

1. Клиническими особенностями течения гемофилии на современном этапе является высокая частота встречаемости коморбидности, сочетанных и сопутствующих заболеваний (особенно у больных тяжелой формой гемофилии), требующих дополнительного обследования пациентов и своевременного назначения адекватного лечения.

2. До начала профилактической гемостатической терапии основными причинами госпитализаций в стационар и формирования коморбидности были повторные кровотечения, в структуре которых наиболее часто встречались кровоизлияния в суставы, подкожные и межмышечные гематомы, почечные и желудочные кровотечения.

3. У большинства (82,4%) больных гемофилией с артериальной гипертензией выявлена патология почек (МКБ, хронический пиелонефрит), что позволяет говорить о ее значимой роли в развитии артериальной гипертензии.

4. В структуре анемического синдрома у больных гемофилией преобладает хроническая железодефицитная анемия, на долю которой приходится 83,3%).

5. Проведение профилактической гемостатической терапии больным гемофилией дает экономию денежных средств на стационарное и амбулаторное лечение за счет уменьшения числа госпитализаций, средней длительности лечения, числа обращений больных в поликлинику, а также снижения финансовых затрат на анальгетики, седативные и психотропные средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с часто встречающимися коморбидностью, сочетанными и сопутствующими заболеваниями у больных гемофилией, необходимо проведение расширенного объема обследования данных пациентов с целью уточнения диагноза и своевременного проведения лечения, согласно стандартам, утвержденным Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

149

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Блажиевич, Ирина Анатольевна, 2009 год

1. Алмазов В.А., Цырлин В.А., Маслова Н.Р. и др. Регуляция артериального давления в норме и при патологии. — Л.: Наука, 1983.-160 с.

2. Андреев Ю.Н. Хирургическое лечение осложнений гемофилии// Хирургическое лечение заболеваний системы крови/ Под ред. O.K. 3. Гаврилова, Ф.М. Гроздова.-М.: Медицина, 1981.-С. 200-260.

3. Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия.-М.: Ньюдиамед, 2006.

4. Андреева Т.А., Бряскина Н.Л., Гефен Н.Г. Влияние длительной трансфузионной заместительной терапии на функцию печени больных гемофилией// Новое в клинической и экспериментальной гематологии.-Л. 1983. - С. 42-44.

5. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертонии // Руководство по кардиологии/Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1982. — Т.4-С. 65-101.

6. Арабидзе Г.Г. Злокачественная артериальная гипертония // Кардиология. 1985. - № 1.-С. 5-11.

7. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Изд-е 2-е.-М.: Медицина, 1988.-С. 160-216,235-248.

8. Баркаган З.С., Буевич Е.И. Современные методы терапии и реабилитации больных гемофилией с иммунными ингибиторами антигемофилических факторов// Гематология и трансфузиология.-1996.- Т.41, №5.- С. 8-11.

9. Ю.Баркаган З.С., Федоров Д.В., Буевич Е.И. Значение энзимурии при гемофилической нефропатии// Гематология и трансфузиология.- 2000.-Т.45, № 4.-С. 18-20.

10. П.Баркаган З.С., Федоров В.В., Буевич Е.И., Федоров Д.В. Патогенетические основы и лучевая диагностика гемофилических синовитов и артропатий// Проблемы гематологии и переливания крови,- 1999.-№ З.-С. 5-10.

11. П.Баркаган З.С., Тарасова Н.И., Толочко О.И., Плавинская Н.Я. Гематурический синдром при гемофилии — особенности его формирования, течения и терапии// Терапевтический архив.- 1977.-№ 8.-С. 99-106.

12. Баркаган З.С., Чанцев А.В. Изменение состава и свойств суставного содержимого при гемофилических артропатиях в процессе локальной инвазивной терапии// Терапевтический архив.- 1994.-Т. 66, №7.-С. 194197.

13. Бракманн X. Антитела к фактору VIII у пациентов с гемофилией А// Материалы XXVI конгресса международного общества переливания крови.- 2000.- Вена.-С. 26-28.

14. Брюханов А.В., Михальков Д.Ф., Федоров Д.В. Значение УЗИ и тепловидения в диагностике гемофилических артропатий// Вопросы лучевой диагностики.- Барнаул, 1985.-С. 57-58.

15. Буевич Е.И., Котовщикова Е.Ф. и др. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных гемофилией// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии- 2008.-Т. 7, № 1.- С. 26-28.

16. Вдовин В.В., Свирин П.В., Шиллер Е.Э. Лечение гемофилии А у детей концентратами фактора VIII в домашних условиях// Вопросы гематологии и переливания крови.-2002.-№ 1.-С. 12-13.

17. Воробьев А.И. (ред.). Руководство по гематологии.- М.: Ньюдиамед, 2005.-Том З.-С. 47-71.

18. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ.- М.: Ньюдиамед.- 2004.- С. 202-254.

19. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. — М.: Ньюдиамед, 2001. С. 7-157.

20. Гартер Г. Патофизиология гипертензии/ЯТочки и гомеостаз в норме и при патологии/Под ред. С. Клар/Пер. с англ. М.: Медицина, 1987. -С.279-312.

21. Гланц С. Медико-биологическая статистика.-М.: Практика, 1999.

22. Демидова Н.В., Боборыкина Т.Н., Коняшина Н.И. Биохимическая диагностика поражений печени у больных гемофилией// Гематология и трансфузиология.- 1989.-№ 6.- С. 18-20.

23. Демидова Н.В., Боборыкина Т.Н., Коняшина Н.И. Особенности функционального состояния печени при гемофилии// Гематология и трансфузиология,- 1989.-№ 2.- С. 24-26.

24. Дмитриев В.В., Борисенок М.Б., Волкова Л.И., Быданов О.И. Формирование ингибиторов к фактору VIII у детей с тяжелой гемофилией А// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2008.- Т. 7, № 1.-С. 17-20.

25. Епифанов Н.С., Садков С.А., Ноговицын Б.В. Профилактика и лечение осложнений, возникающих в результате гемартрозов у больных гемофилией// Проблемы гематологии и переливания крови.- 1976.-№ 1.-С. 13-17.

26. Жильберт М. Осложнения гемофилии: суставы// Материалы XXVI конгресса международного общества переливания крови.- 2000.- Вена.-С. 29-31.

27. ЗО.Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М.: Медицина, 1981. - С. 40128.31 .Каспер К. Наследственные нарушения свертывающей системы крови и их ведение// Материалы XXIV конгресса всемирной федерации гемофилии.- 2000. Монреаль.-С. 11-25.

28. Кокс Д., Снелл Э. Прикладная статистика. Принципы и примеры.-Ь.: Мир, 1984.

29. Коняшина Н.И., Шавлохов B.C., Гржимоловский А.В. Профилактика рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у больных гемофилией// Проблемы гематологии и переливания крови-2002.-№ 1.- с. 42-43.

30. Кудрявцева Л.М., Плющ О.П. Причины гематурии у больных гемофилией// Проблемы гематологии и переливания крови.- 2002.- № 1.-С. 48.

31. Кузьмин Д.С. Рентгенологические исследования в диагностике осложнений гемофилии// Хирургия- 1972.- № 8.-С. 42-46.

32. Кутырина И.М., Рогов В.А., Лившиц Н.Л., Тациевский В.А. патофизиологические особенности артериальной гипертонии при хронических нефритах/ЛГер.арх. 1987. - № 11. - С. 75-80.

33. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты вирусной этиологии//Тер. архив. 1988. - № 2. - С. 3-7.

34. Мамонов В.Е., Зоренко В.Ю. Использование препарата Haemoctin SDHsпри эндопротезировании коленного сустава у больного тяжелой формой гемофилии А// Проблемы гематологии и переливания крови.-2005.- № 2.-С. 33-34.

35. Материалы XXIII конгресса всемирной федерации гемофилии.- 1998.-Гаага.-С. 2-29.

36. Международная статистическая классификация блезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. В 3 томах. ВОЗ, Женева, 1995.

37. Насонов Е.Л., Бурлев В.А., Голосова Т.В. и др. Аутоиммунный компонент у больных хроническим активным гепатитом и его связь с выявлением поверхностного антигена гепатита В//Тер. арх. 1977. - № 6.-С. 84-89.

38. Нильссон И.М. Гемофилия. С.-П.: Рубеж, 1999.

39. Плющ О.П., Лихачева Е.А. и др. Амбулаторное лечение больных в условиях гемофилического центра// Гематология и трансфузиология.-1986.-№9.-С. 34-38.

40. Плющ О.П., Копылов К.Г. Амбулаторное лечение больных гемофилией и болезнью Виллебранда// Гематология и трансфузиология.-2002.-№ 3. -С. 30-34.

41. Плющ О.П. Новые принципы амбулаторно-поликлинического лечения больных гемофилией: автореферат дис. Д-ра мед. наук.- М., 1983.

42. Подымова С.Д. Хронический гепатит. М.: Медицина, 1975. - 278 с.

43. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. - С.198-385

44. Поляков И.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике.-Л.: Медицина, 1975.

45. Руководство по нефрологии/Под ред.И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 1995.

46. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях.-М.: Гэотар-мед, 2001.- С. 53-61.

47. Серов В.В., Варшавский В.А., Ковтун Т.И., Куприянова JI.A. Морфогенез дистрофии нефроцитов//Арх. Пат.-1983.-Вып. 1.-С. 25-33.

48. Снегирева-Давыденко И.Б., Плющ О.П., Хаметова Р.Н., Шлаин В.А. Особенности клинико-коагулологического статуса гетерозиготных носителей гемофилии А//Гематол. и трансфузиол. 1988. - № 2. - С.7-10.

49. Стандарт медицинской помощи больным с наследственным дефицитом фактора свертывания крови VIII, дефицитом фактора свертывания крови IX, болезнью Виллебранда// Приказ МЗ и CP РФ.- № 705.14.11.2007.

50. Стандарт медицинской помощи больным артериальной гипертонией// Приказ МЗ и CP РФ.- № 254.- 22.11.2004.

51. Стандарт медицинской помощи больным с мочекаменной болезнью// Приказ МЗ и CP РФ.- № 378.- 03.06.2005.

52. Стандарт медицинской помощи больным железодефицитной анемией// Приказ МЗ и CP РФ.-№ 169 от 28.02.2005.

53. Стандарт медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией// Приказ МЗ и CP РФ.- № 248.- 22.11.2004.

54. Стандарт медицинской помощи больным язвой желудка и двенадцатиперстной кишки// Приказ МЗ и CP РФ.-№ 241.- 22.11.2004.

55. Стренев Ф.В. Изменение работоспособности больных железодефицитной анемией под влиянием кратковременной терапии препаратами железа// гематол. и трансфузиол. 1988. - № 2- С. 35-37.

56. Суворов А.Н., Садков С. А., Толстолуцкая Т.О. Повышение доступности и качества медицинской лекарственной помощи больным гемофилией в Удмуртской Республике// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2008.- Т. 7, № 1.-С. 34-37.

57. Тарасов К.Е., Беликов В.К., Фролова А.И. Логика и семиотика диагноза (методологические проблемы). М.: Медицина, 1989. - 272с.

58. Тенцова И.А., Атопков В.А., Модел С.В. Состояние сердечнососудистой системы у больных гемофилией/УПроблемы гематологии и переливания крови. 2002. - № 1. — С. 86.

59. Терапия/Пер. с англ./Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Гэотар, 1996. — С. 1138.

60. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях.- М., 1976.

61. Федоров Д.В., Буевич Е.И. Применение хелаторной терапии при гемофилических артропатиях// Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины.- М., 2001.-С. 120-121.

62. Федоров Д.В., Буевич Е.И. особенности поражения почек у больных гемофилией// Урология и нефрология.- 1998.- № 6.-С. 9-12.

63. Федоров Д.В., Климова Е.Е. Ферментные маркеры повреждения канальцев почек при различной степени выраженности нарушения метаболизма костной ткани у больных гемофилией// Сибирский медицинский журнал.- 2007.-№ 4.-С. 72-76.

64. Царегородцев Г.И., Кротков Е.А., Боголюбов В.М. О понятии нозологической формы заболевания//Тер. архив. 1976. - № 1. — С. 5563.

65. Чазов Е.И. Основные принципы диагностики: методология диагноза в современной клинике//Тер. арх. 1981. - № 5. - С. 3-8.

66. Чемис А.Г. Синовэктомия коленного сустава у детей, больных гемофилией// Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии.-С.-П., 1995.-С. 149-150.

67. Чернов В.М., Лобанова Е.В., Румянцев А.Г. Экономическое обоснование стоимости специализированной медицинской помощи детям и подросткам, больным гемофилией/ЛГематология и трансфузиология.-2002.- № 3.- С. 34-38.

68. Чернов В.М., Румянцев А.Г. Актуальные проблемы гемофилии в исследованиях российских ученых (аналитический обзор литературы)//

69. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2008.-Т. 7, № 1.-С. 5-15.

70. Шавлохов B.C., Коняшина Н.И. Диагностика язвенной болезни у больных гемофилией// Проблемы гематологии и переливания крови.-2002.-№ 1.-С. 98.

71. Шхвацабая И.К. Гипертоническая болезнь//Руководство по кардиологии/Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1982. - Т.4. - С.5-65.

72. Щерба М.М., Петров В.Н., Рысс Е.С. и др. Железодефицитные состояния. JL: Наука, 1975. - 267с.

73. Addiego J.E., Kasper С., Abildgaard С. et al. Increased frequency of inhibitors in African America haemophilia A patients//Blood. 1994. - Vol. 84, №1.-P. 239 Abstract.

74. Aledort L.M. Economic aspects of haemophilia care//Haemophilia/ 1999. -№5.-P. 216-219.

75. Algiman M., Dietrich G., Nudegger U. et al. Natural antibodies to factor VIII (antihemophilic factor) in healthy individuals//Proc Natl Acad Sci USA.-1992.- № 89.-P. 3795-3799.

76. Ando R., Saito H., Tareuchi J. Factors that affect oxygen affinity of hemoglobin in chronic hemodialysis patients//Nephron.-1987,-Vol. 46. P. 268-272.

77. Ansaldi F., Torre F., Bruzzone B.M. et al. Evaluation of a new hepatitis С virus sequencing assay as a routine method for genotyping//J.Med. Virol. -2001.-Vol. 63.-P. 17-21.

78. Anson D.S., Choo K.H. et al. The gene structure of human antihaemophilic factor IX// The EMBO J. 1984.- № 3.-P. 1053-60.

79. Astermark J. Treatment of the bleeding inhibitor patient//Semin. Thromb. Hemost. 2003. - Vol. 29, № 1. - P. 77-86.

80. Bagnolesi P., Campassi C., et al. Hemophilic arthropaty and radiology// Bactiol. Med. (Torino). 1993.-№ 85.-P. 28-33.

81. Baker S.I. Nutritional anemia a major controllable public health problem// Bull. Wld. Hlth. Org. - 1978. - Vol. 56. - P. 31-53.

82. Baunin C., Railhac G.G. et al. MR imaging in hemophilic arthropathy// Eur. J. Pediatr. Surg.-1991. Vol. 1, № 6.- P. 358-363.

83. Bernstein D.E., Jeffers L. et al. Recombinat factor Vila correct prothrombin time in cirrhotic patients: A preliminary study// Gastroenterology/- 1977.-№ 113. P. 1930-1937.

84. Berry D.A. Interim analyses in clinical trials: classical vs. Bayesian approaches// Stat. Med. 1985. - Vol. 4. -p. 521-526.

85. Blatt P.M., Menach D., Roberts H.R. A survey of the effectiveness of prothrombin complex cjncentrates in controlling hemorrhage in patients with hemophilia and anti-Factor VIII antibodies//Thromb. Haemost. 1980, Vol. 44.-P. 39-42.

86. Bommer J., Rugel M., Schoeppe W., Brunkchorst R. Dose related effects of recombinant human erythropoietin on erythropoiesis. Results of multicenter trail//Contr. Nephrol. 1988. Vol.66. - P.85-93.

87. Bretler D.B., Forsberg A.D. et al. Factor VIIIC concentrate purified from plasma using monoclonal antibodies Human studies// Blood.- 1989.-№ 73.-P. 1859-63.

88. Brinkhous K.M., Hemker H.C. (Eds.). Handbook of Hemophilia// Amsterdam: Excerpta Medica, 1975.

89. Bedossa P., Dargere D., Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C//Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 1449-57.

90. Bourliere M., Penaranda G., Renou C. et al. Validation and comparison of indexes or fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis С patients: proposal for a pragmatic approach classification without liver biopsies//J. Viral Hepatol in press.

91. Brod J., Bachlmann J., Cachovan M., Pretschner P. Development of hypertension in renal disease//Clin. Science. 1983. - Vol. 64. - № 2. - P. 141-152.

92. Cadranel J.F., Rufat P., Degos F. Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiology of French Association for the Study of Liver (AFEF)// Hepatology. 2000. -Vol. 32.-P. 477-81.

93. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and Liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C// Gastroenterology. — 2005. Vol. 128. - P. 343-50.

94. Chang T.J., Mohamed S., Hambleton J. Hemophilic arthropathy: considerations in management//Am Podiatr. Med. Assoc. 2001. - Vol. 91. -P. 406-14.

95. Dienstag J.L. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C//Hepatology. -2002.-Vol. 36.-P. 152-60.

96. Dimichele D. and Negrier C. A retrospective postlicensure survey of FEIBA efficacy and safery//Haemophilia. 2006. - Vol. 12, № 4. - P. 352362.

97. Dundar S., Zulficar В., Kavakli K., et al. A cost evaluation of treatment alternatives in mid-to-moderate bleeding episodes in haemophilia patients with inhibitors in Turkey//J. Med. Econom. 2005. - № 8. - P. - 45-54.

98. Elwood P.C. Evaluation of the clinical importance of anaemia//Amer. J. clin. Nutr. 1973. - Vol. 26. - P. 958-964.

99. Erikson R.K., Fenge C., Lidner-Olsson E. et al. The manufacturing process for B-Domain deleted recombinant factor VIII// Semin. Hematol.-2001.-Vol. 38 (2).- Suppl. 4.-P. 24-31.

100. Erlemann R., Wortler K., Diagnostic imaging of hemophilic osteoarthropaty// Ortoped.- 1999.-Vol. 28, № 4.- P. 320-340.

101. Fay P.J. Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action//Blood Rev. 2004. - Vol. 18. - P. 1-15.

102. Fay P.J., Jenkins P.V. Mutating factor VIII: lessons from structure to function/ZBlood Rev. 2005. - Vol. 19. - P. 15-27.

103. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model//Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 986-92.

104. Franchini M., RossetiG., Tagliaferri A et al. The natural history of chronic hepatitis С in a cohort of HIV-negative Italian patients with hereditary bleeding disorders//Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 1836-40.

105. Fried M.W. Management of hepatitis С in the haemophilia patient//Am J. Med.-1999.-Vol.107.-P. 85-9.

106. Fulcher C.A., De Graaf Mahoney S., Roberts J.R. et al. Localization of human factor VIII inhibitor epitopes to two polypeptide fragments// Proc Natl Acad Sci USA.-1985.- № 82.-P.-7728-7732.

107. Fulcher C.A., De Graaf Mahoney S., Zimmerman T.,S. Factor VIII inhibitor IgG subclass and factor VIII polypeptide specificity determined by immunoblotting/ZBlood.-1987.-Vol. 65, № 5.- P. 1475-1480.

108. Gamble J.G., Bellan J., Rinsky et al. Arthropathy of the ancle in hemophilia//Bone Joint Surg. Am. 2001. - Vol. 73. - P. 1008-15.

109. Gill F.M. The natural history of factor VIII inhibitors in patients with haemophilia A//Prog. Clun. Biol. Res. 1984. - Vol. 150. - P. 19-29.

110. Goudemand J., Lairian Y., Calvez T. Risk of inhibitirs in haemophilia and the type of factor replacement//Curr.Opin.Hematol. 2006. - Vol. 13. - P. 316-22.

111. Guermazi S., Ben Abid H., Meddeb B. et al. Antiphospholipid inhibitors in haemophiliac patients// Haemophilia.- 2004.- № 6.- P. 282.

112. Hakobyan N., Kazarian Т., Jabbar A.A. et al. Pathobiology of haemophilic synovitis. I. Overexpression of mdm2 oncogene//Blood. 2004. - № 104. -P. - 2060-4.

113. Halfon P., Bourliere M., Penaranda G. et al. Accuracy of hyaluronic acid level for predicting liver fibrosis stages in patients with hepatitis С virus//Comp. Hepatol. 2005. - Vol. 4. - P. 6.

114. Hills M., Armitage P. The two-period cross-over clinical trial//Br. J. Clin. Pharmacol. 1979. - Vol. 8.- P. 7-20.

115. Hilgartner M., Aledort L., Andes A. et al. Efficacy and safety of vaporheated anti-inhibitor coagulant complex in hemophilia patients// Transfusion. 1990. - Vol. 30. - P. 626-30.

116. Hooiveld M.J.J, Rosendoal G., Jacobs K.M.J et al. Initiation of degenerative joint damage by experimental bleeding combined with loading of the joint//Atributis Rheum. 2004. - № 50. - P. -2024-31

117. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L., Charlotte F., Benhamou Y., Poynard Т., for the MULTIVIR С group. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study//Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 1069-75.

118. Poynard Т., Munteanu M., Imbert-Bismut F. et al. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C//Clin. Chem. 2004. - Vjl. 50. - P. 1344-55.

119. Ingerslev J. Haemophilia. Strategies for the treatment of inhibitor patients//Haematologica. 2000. - Vol. 85, № Ю. - P. - 15-20.

120. Kasper C.K., Aledort L.M., Counts R.B. A more uniform measurement of factor VIII inhibitors//Tromb. Diath. Haemorrh.-1975.-№ 34. P. 869-872.

121. Kaufman R.J., Wasley L.C., Dorner A.J. Synthesis, processing, and secretion of recombinant human factor VIII expressed in mammalian cells//!. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263. - P. 6352-62.

122. Kelley K.C. An introduction to gene therapy// Haemophilia.- 2000.-№ 6.-Suppl. l.-P. 110-114.

123. Larcher V.Chronic active hepatitis and related disorders//Clin. Gastroent. -1986.-Vol. 15, № l.-P. 173-198.

124. Latta H., Fligiel S. Mesangial fenestrations sieving, filtration, and flow//Lab. Investig.- 1985.-Vol. 52.-№ 6.-P. 591-598.

125. Lee C., Dusheico G. The natural history and antiviral treatment of hepatitis С in haemophilia//Haemophilia. 2002. - Vol. 8. - P. 322-9.

126. Le Calvez S., Thabut D., Messous et al. The predictive value of fibrotest vs. APRI for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C//Hepatology. -2004.-Vol. 39.-P. 862-3.

127. Lechmann H., Hunstman R.G. Man's haemoglobins. Amsterdam-Oxford//North. Holland Publ. 1974. - 478 p.

128. Liu S.S., White W.L., Johnson P.S., Gauntt C. Hemophilic pseudotumor of the spinal canal. Case report// J. Neurosurg. 1988. - Vol. 69. - P. 624-7.

129. Lorenzo J.L, Lopez A. et al. Incedence of factor VIII inhibitors in severe haemophilia A: the importance of age at start of therapy// Haemophilia.-2000.- № 6.-P. 293-294.

130. Lofqvist Т., Petersson C., Nilsson I.M. et al. Radioactive synoviorthesis in pathients with hemophilia with factor inhibitor//Clin Orthop. 1997. - Vol. 343.-P. 37-41.

131. Lollar P., Parker E.T. Structural basis for the decreased procoagulant activity of human factor VIII compared to the porcine homolog//J. Biol. Chem.-1991.-Vol. 266.-P. 12481-6.

132. Luc J.V., Lin J.C., Kasper C.K. et al. Orthopaedic management of hemophilic arthropathy//Champan's Orthopaedic Surgery, 3rd edn. -Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. P. 3595-616.

133. Maor Y., Bashari D., Kenet G. et al. Non-invasive biomarkes of liver fibrosis in haemophilia patients with hepatitis C: can you avoid liver biopsy?//Haemophilia. 2006. - Vol. 12, № 4. - P. 372-379.

134. Manucci P.M. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disoders: the first twenty years// Haemophilia, 2000. № 6.-Suppl. 1.- P. 6067.

135. Manucci P.M., Coloimbo M. Virucidal treatment of clotting factor concentrates//Lancet. 1988. - Vol. 2. - P. 782-5.

136. McMahon C., Pilkington R., Shea E.O. et al. Liver biopsy in Irish hepatitis C-infected patients with inherited bleeding disorders//Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 109. - P. 354-9.

137. Miranda A.J., Correira A. et al. Chemical synivectomy with rifampicin for chronic synovitis in haemophilie patients// Haemophilia.- 1998.- Vol.4, № 3.- P. 207-209.

138. Myers R.P., Benhamou Y., Imbert-Bismut F. et al. Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis С co-infected patients//AIDS. 2003. - Vol. 17. - P. 721-5.

139. Negrier C., Hay C.R.M. The treatment bleeding in hemophilic patients with inhibitors with recombinant factor Vila// Semin. Thromb.Hemost.-2000.- Vol. 26, № 4.- P. 407-412.

140. Negrier C., Goudemand J., Sultan Y., Bertrand M. et al. Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIII and factor IX inhibitors//Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. -P. 1113-9.

141. Panatopoulos J., Hanslik-Schnabel В., Wanivenhaus A. et al. outcome of surgical cjncepts in haemophilic arthropathy of the hindfoot//Haemophilia. -2005.-Vol. 11.-P. 468-71.

142. Peake I. The molecular basis of haemophilia A// Haemophilia.- 1998.- № 4.- P. 346-349.

143. Penner J.A. Haemophilic patients with inhibitors to factor VIII or IX: variables affecting treatment response//Haemophilia. 2001. - Vol. 7. — P. 103-8.

144. Poynard T. Diagnosis method of inflammatory or cancerous disease using the biochemical markers//United States Patent no. US 6,631,330 Bl, 2003.

145. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups//Lancet. 1977. - Vol. 349. - P. 825-32.

146. Pollak E., Muhlan H., Von Mackensen S., Bullinger M. The Haemo-Qol Index: developing a shot measure for health-related quality of lifeassessment in children and adolescent with haemophilia/ZHaemophilia.-2006.-Vol. 12, № 4.- P. 384-392.

147. Radossi P., Baggio R., Petris U. et al. Intra-articular ryfamycin in haemophilic arthropathy// Haemophilia. 2003. - Vol. 9. - P. 60-3.

148. Regev A., Berho M., Jeffers et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection// Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vjl. 97. - P. 2614-8.

149. Repesse Y., Lacroix-Desmazes S., Woolta B. Immune Response to Factor VIII in patients with Hemophilia A// Haemophilia.-2007.- Vol. 15, № 3.- P. 3-7.

150. Roberts H.R. Future developments in the treatment of haemophilia B// Haemophilia.- 1995.- № 1.- Suppl. 3.- P. 32-35.

151. Rodrigues-Merchan E.C. Common orthopedic problems in haemophilia// Haemophilia.- 1999.- № 5.- Suppl. 1.- P. 53-60.

152. Rodrigues-Merchan E.C. The Haemophilic Joints: New Perspectives// Oxford: Blackwell, 2003.

153. Rodrigues-Merchan E.C. The haemophilic ancle//Haemophilia. -2006.-Vol.12, №4.-P. 337-344.

154. Rosing J., van Rijn J.L., Bevers E.M. et al. The role of activated human platelets in prothrombin and factor X activation//Blood. 1985. - Vol. 65. -P. 319-32.

155. Saab S., Cho D., Quon D.V. et al. Same day outpatient transjugular liver biopsies in haemophilia//Haemophilia. 2004. - Vol. 10. - P. 727-31.

156. Scheiflinger F., Doscal M., Rosing J., Kerschbaumer R.J. Enhancement of the enzymatic activity of activated coagulation factor IX by anti-factor IX antibodies// Thromb. Haemost. 2008. - Vol.6, № 2. - P. 315-322,

157. Seef L.B. Diagnosis, therapy and prognosis of viral Hepatitis//Hepatology: A textbook of liver disease/Ed. D. Zakim, Th. Boyer. -Philadelphia, 1982.-P. 872-911.

158. Seef L.B., Hollinger F.B. kitef^H.J. et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type С hepatitis: a National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study//Hepatology. 2001. - Vol.33. - P. 455-63.

159. Senn S. Statistical Issues in drug Development. -N.Y.: John Wiley and Sons. 1997.

160. Thompson A.R. Gene therapy for the haemophilia// Haemophilia.- 2000.-№6.- Suppl. l.-P. 115-119.

161. Triger D.R. Prognosis and treatment of chronic cholestatic liver disease//Acta gastroend. Belg. 1987. - Vol. 10, № 3. P. 354-360.

162. Valentino L.A., Hacobyan N., Kazarian T. et al. Experimental haemophilic synovitis: rationale and development of a murine model of human factor VIII deficiency//Haemophilia. 2004. -Vol. 10. - P. -280-7.

163. Wai C.T., Greenson J.K., Fontana R.J. et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C//Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 518-26.

164. Yee T.T., Griffioen A., Sabin C.A. et al. The natural history of HCV in cohort of haemophilic patient infected between 1961 and 1985//Gut. 2000. -Vol. 47.-P. 845-51.