Синовиортез с рифампицином у больных гемофилией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Садыкова, Надежда Викторовна

• Садыкова, Надежда Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Садыкова, Надежда Викторовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современный взгляд на гемофилию и её роль в поражении опорно-двигательного аппарата.

1.2 Современные представления об этиологии и патогенезе хронического синовита прп гемофилии.,.

1.3 Основные принципы и способы консервативного лечения хронического стшовита v больных гемофилией.

1.4 Методы хирургического лечения хронического синовита у больных гемофилией.

1.5 Синовиортез в лечении хронического синовита у больных гемофилией.

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования.

Глава 3. Показания и противопоказания к проведению синовиортеза с рифамгащином.

Глава!. Результаты синовиортеза с рифамгощином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синовиортез с рифампицином у больных гемофилией»

Актуальность работы. Кровоизлияния в крупные суставы - один из ведущих симптомов гемофилии, Рецидивы гемартрозов приводят к раззпшю постгеморрагическсчо синовита, который, переходя в хроническую фазу, оказывает определяющее влияние на к.дпшчсское течение геморрагическою диатеза и последующее прогрессирование гсмофиличсской артропаши. Хронический стгтговит, по современным данным - одкн из ведущих факторов частого ретщднвирования гемартрозов. Предполагаемыми механизмами развит;!;; и ирогрессирования с и новига считаются изменения, связанные с иостгеморрагаческгш воспалением тканей и их гипоксией. Определённое место в развитии хронического снновнта, согласно данным разш^шых авторов, отводится прямому щгтотоксхгческому эффекту депозитов железа, активации протеолитических ферментов системы иростагяандинов, и как следствие, - нарушению биохимических свойств сниог.ми. Немаловажная роль принадлежит нарушеншо статики и биомеханики в суставе. Радикальным методом лечения хронического синовига признана хирургическая стшовэктомия - иссечение синовиальной оболочки пораженного сустава. Однако открытая синовэктомия отртщательно сказывается на функции сустава, особенно у детей дошкольного и младшего школьного возраста. При данном методе лечения требуется I; 1 ,тсо коквал ифшргр ованныи медицинский персонал, имеющий опыт работы с больными гемофндий, дл;; обеспечения гемостпттгческой терагаш необходимо большое количество дорого стоят: / х анткгелгофильных препаратов, что может быть обеспечено только в крупных клиниках страны. У больных гемофилией, осложнённой наличием ингибитора, риск проведения обширных оперативных вмешательств существенно превышает ожидаем!,ти положительный результат.

Альтернативным хирургическое iy лечению хрошгческого синоЕнта является хтпгческоп сшювзкгомии (или тш: называемого енповнортеза), цель которого - вызвать склерозирование сшювиалъпой оболочки посредством внутрису ставного введения хи'-гического агента. Для пнутр неуставкого введения в качестве склерозпрующего химического агента в настоящее время используется рифамшшин. Данный метод может быть использован как у детей, так и у взрослых, больных гемофилией, так как не влечёт за собой ухудшения функции сустава. Немаловажным является: возможность лечения в амбулаторпых условиях, простота выполнения процедуры. Для проведения сииоЕНортеза не требуется высокодознал гемостатнчеекая терапия. Для пациентов страдающих ингибиторными формалш гемофилии, химическая сннобэктоьшя может стать методом выбора. Однако недостаточно исследованы: оптимальные дозы вводимого препарата, продолжительность курса. необходимость проведения: повторных курсов, а имеющиеся в литературе данные по этому вопросу существенно отличаются друг от друга. Неоднозначна оценка зффетачгвности анювиортеза, нет систематизированных сведений но ближагашгм п отдаленным результатам лечения. Недостаточно исследовано влияние сшговиоргеза на последующее формирование сустава и течение гемофилической артроттатшг.

Исходя из этого, представляется актуальны?,г п деле со о бриъчим проведение специального исследования. посвященное химической синовтктомни на различных с i алиях гемофилической артропатни и степени выраженности хронического сиповита у детей и взрослых, больных гемофилией.

Цель работы. Определить особенности н эффективность хтг.шческой синовзгстомшг крупных с)г гаков г.-ак метода лечения повторных гемартрозов и профилактики нрогрессировашЕЯ артропатип у больных гемофил ией.

Задачи исследовании.

1. Разработать показания и противопоъязтиш к химической сшовэктотш у больных гемофилией.

2. Разработать эффективные схемы введения и дозировки хшпгческого склерозпрующего агента (рифамгощин) в зависимости от фазы стшовтгга и локализации сустава.

3. Изучить структуру возможных осложнений и разработать способы их предупреждения.

4. Установить влияние химической синовэктомш! па рецидивировалие гемартрозов, а;ш омическую структуру п функцию суставов в щтнамнкс.

5. Разработать оптимальные схемы гемостатической терапии при проведении сгашвиортеза с рпфамницпном.

6. Исследовагь процессы, происходящие в синовиальной оболочке сустава под влиянием рифлмиипнна но данным биопсий, с последующим гистолс^гтгсескпм исследованием.

Научная новизна. На большом клиническом материале доказана высокая эффективность хтсмическои синовэктодхшг как метода лечения рецлдпзов гемартрозов. Оценены и сопоставлены ближайшие и отдалённые результаты синовиортезл в зависимости от особенностей изменения суставов, возраста больных и характера предшествующего лечения.

Разработан!,! показания и прсгпгвоттоказатпга к химической сшюзэктоъпш, предложены эффективные дозы сводимого рпфампицина продолж1ггельность и кратность курсов.

Па основании гистологических данных доказано формирование склероза и фиброза в синовиальной оболочке иод влт^янпем риф ал глицина.

В ходе исследоваших установлено, что схшовиортез с рифамппцтгном не оказывает отрицательного влтсн.чгя на фугхкцхно суставов и не приводпт к дальнейшему прогрессировавши) гсмофнлической артропатшх. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Обоснование показаний. противопоказаны! тг целесообразность использования хтг- тической сипобэкгомш! как метода лечения рецидивов гемархрозов и профилактики прогрессирования гелюфтвшческой артроиатии.

2. Необходимость программного гемостатического обеспечения химической снновзктомшх у больных гемофилией, не осложнённой и осложнённой наличи е: I ингибитора.

3. Высокая эффективность и безопасность химической снновзктоыпп как метода лечения хронического спновпта.

Практическая значимость работы. Определены показания и противен оказания к проведению химической епповзкгомпи у больных гемофилией.

Разработан эффективный и безопасный протокол синовиоргеза с ркфамшшмном.

Разработана методика гемо статической гершпгн при проведения курса пунстцш с рифашпхцином.

Внедрение. Результаты проведённого исследования служат хшетруктивной основой при наанировании тактики лечения хронического синовита у больных гемофилией в отделении реконстру^ивно-Еосстановгсгелъкой ортопедии для больных гемофилией ГНЦ РАМН.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Садыкова, Надежда Викторовна

Выводы

1.Хтнгческая сияовэктолшя или синовиортез с рифамницином -эффективный метод лечения хронического спновитау больных гемофилией: в 77.8° о случаев прекращается рещгдивнрование гемартрозов, не ухудшается подвижность в суставе, деструктивные изменения не нарастают.

2.Х1гмнческая сшговэкгоапш наиболее эффективна в ранней фазе синовпта, при этом у большинства пациентов нормализуется анагомтгческая структура кости и форма сустава, отмечается регрессия деструктивных изменений в суставе.

3.Основное показание к химической синовэктомшг — хронический пшертрофическш! синовнт с частым рецидпвированием гемартрозов ( не реже 1 раза в месяц). Сиповпортез с рифампицином показан при не эффективности хирургической синовэктошш, и при рецидиве хронического синовита.

4Хтпшгческпя еиновэктомня противопоказана в острой л подострой фазах иостгеморрапгческого синовита, в острой фазе хронического персистггрующего гепатита, при индивидуальной неперенос1шости препарата.

5.Эффективность и безопасность химической скновэктомшг достигается тгепользованием современных препаратов факторов свёртывания крови в дозе 20-25 Ед/кг веса больного, строгим соблюдением техники пункций суставов и точным определением показаний. б.Внутрпсуставное введение раствора рифашищина вызывает химический ожог енновиатьной интимы н некроз се клеток, что приводит к развитию склероза значительному снижешпо васкуляризащш этого отдела синовии и кате следствие прекращению рецидивировзния гемартрозов.

Заключение

Хронический сшювпт - один из ведущих факторов рецидивирования гемартрозов. Частые кровоизлияния в суставы приводят к развитию иостгеморратаческого синовита, который, переходя в хроническую фазу оказывает определяющее влияние на течение геморрагического диатеза и последующее про1ресснрование гемофилической артропатни. Проблема лечения хронического сиповпта у больных является одной из основных. В настояшее время известны и широко используются различные коисервапшные и оперативные методы лечения хронического синовита.

Радикальным и наиболее эффективным методом лечения хронического синовита считают хирургическое удаление синовиальной оболо^гки поражённого сустава. Kaie уже отмечалось ранее, ншрокое распространение получила открытая синовэктоми.я. В последние десять лет изучается артоскопическая синовэктомия. Однако даш!ые методы могут быть выполкетп.1 только в высокоспецналпзнроБаггных стационарах. Требуется шггенс1гвная дорогостоящая гемостатическая терапия, сложный лабораторный мониторинг и специально обученный медицинскш! персонал. Открытая енновзктоьшя в ряде случаев сопровождается уметгыиеннем объёма дсижешш. Результаты операции зависят от етадгах артропапш. У больных гемофилией, осложнённой налшшем ишибнгора, проведение сшювэктоыии сопровождается высоким риском тяжёлых геморрагических и септичестагх осложнешш.

Химическая енновэктомля с рпфампишшом, или енновнортез, представляет собой альтернативу хирургическому лечению и в настояшее время интенсивно изучается. Опубшгкованы результаты лечения, суммарно охватывающие более ста пациентов в различных гематологических центрах. Однако недостаточно исследованы оптимальные дозы вводимого препарата, продолжительность курса, иеобходпмость проведения повторных курсов, а имеюищеся в литературе данные по этому вопросу существенно отлтгчаютс^г друг от друга. Неоднозначна оценка эффективности синовиортеза, нет систематизированных сведений по ближайшим и отдаленным результатам лечения. Недостаточно исследовано влияние синовиортеза на последующие формирование сустава и течение гемофилической артропатии.

Исходя из этого, мы считали актуальным и целесообразным проведение специального исследования посвященного хтгшгческой синовэктомии.

Исследование проводилось на базе отделения реконструктивно-восстаноглгтельной ортопедии для больных гемофилией п включало 5С> пацтгентов. Из общего тшсла больных у 12 пациентов за время одной госпитализации проводилось лечение двух суставов, у одного - 3-х. Тпктгтчг образом, всего в работе рассмотрено 73 синовиортеза. Больные прослежены к сроки от 1 года до 3.5 лет. Распределение по локализации поражения было следующим: коленных суставов — 33 локтевых суставов - 30 голеностопных суставов - 6 плечевых суставов - 4.

В исследуемой группе больных гемофилией А страдали 51 пациент, гемофилией В - 4 . Преобладала тяжёлая форма заболевашгя. Отмечен только один случай средней степени тяжести гемофилии А. У троих падиеитов выявлен ингибитор к фактору VIII , у одного- шггибитор к факторам VIII il IX.

Выделено четыре возрастные группы: от 4 до б лет - 4,от 7 до 17 лет — 39, от 18 до 25 лет - 13 и от 26 до 49 лет - Ъ пациента. Средний возраст пациентов составил 15.5 лет. Наибольшее количество синовиортезов. проведено больным школьного возраста, на тсс долю пришлось 64.4% от общего числа пролеченных суставов.

У болышгнства пациентов (60.3% от общего количества пролеченных суставов) имелись грубые дефорлшрующие повреждения суставов, соответствующие III - IV стадиям, а больных же с начальными изменениями:, соответствующих I стадии гемофилической артропатии, в нашем псследованьс не было.

В условиях амбулагорно-поликлшшческото отделения ГНЦ РАМН проходили лечение 11 больных, а на стационарном лечении находилось 48 пациентов.

В качестве скиерозпруюшего химического агента для проведения химической синоезкгомнн мы использовали препарат рнфампицин фирмы «Ферейн» (Россия).

Рнфампицин - это полуспнтетическнй антибиотик широкого спектра действия, производное рифампицниа. pH используемого для пункций раствора рифампшщна составляет 8.4, то есть данный раствор имеет щелочную реакцию. При внутрисуставном введении раствор рифампицина вызывает химический ожог синовиальной интнмы и некроз её клеток, что приводит к развитию фиброза и склероза и значительному снижению васкудярнзацни этого отдела синовии.

Для определения особенностей воздействия рифампгацша на синовиальную оболочку в фазе гипертрофического синовита троим пациентам, через год после химической синовэктоьпш, выполнена диагноспгческая артроскопия коленного сустава с биопсией. Во всех случаях макроскогагчески синовиальная оболочка выглядела тонкой, гладкой, без характерных для вилёзного синовита выростов в виде ворсин. Гистологическое исследование взятых во время операции участков синовии выявило следующие изменения: синовиальная оболочка гладкая, выросты в виде ворсин отсутствуют, мало клетошгых элементов и кровеносных сосудов, представлена преимущественно фиброзной тканью, основную массу клеток составляют пролиферирующпе фибробласты. Проведённое исследование нозеоллло подтвердить предположение о том, что внутрисуставное введение рнфампнднна вызывает развитие склероза и фиброза синовиальной оболочки.

В процессе работы создан протокол химической синовэктомшг. Курс лечения состоит из 5 инъекций один раз в неделю 300мг рнфампицина в коленный сустав и 150 мг рнфампицина для других суставов (суммарно за курс 1.5г и 0.75г). При необходимости выполнялась аспирация содержимого полости сустава. Гемостатическая тершшя проводится в дозе 20-25 Ед фактора VII или IX в день иунющи. В случае развития гемартрозов после введения рифамшщина проводили гемостатическую терагано до кушгровшшя кровоизлияния в дозе 10-15 Ед/кг концентрата фактора.

Методика химической синовэктойши. Нами предложена следующая техника выполнения внутрисуставного введешь*! рггфампшщна: необходимо два шприца, в первом находится 2.5 мл бессолевого раствора глюкозы - тестовый шприц, во втором раствор рифамшщина в дистиллированной воде (2.5мл растворителя на 150мг рнфампицина, в соответствии с прилагающейся инструкцией). Пункция сустава проводится с тестовым шприцом. Достоверным доказательством нахождения просвета иглы в полости сустава является асшфацш! его содержимого (синовиальной жидкости или крови), если же ничего получить не удаётся, сустав «пустой», подтверждением прав!шьного положения иглы может быть свободное, без сопротивления поршня шпртща, введение тестового раствора. Далее к игле подсоедзшяется второй шшщ с раствором рифампшщна и производится его введение. Перед тем как извлечь иглу из полости сустава, необходимо промыть её небольшим количеством (около 0.2-0.5 мл) раствора бессолевой глюкозы. После проведения пункции на 24 часа накладывается асептическая повязка в течение 30 - 40 минут на область инъекции проводится аппликация льда, пациенту в течение 2-3 часов рекомендуется постельный режим.

Показания и противопоказания к химической синовэктомшг. Как показал наш опыт, решение этих важных проблем проводимого исследования определяют следующие основные моменты: особенности клшшческого течения гемофилическон артропатни, характер изменений, происходящих в сшювпальной оболочке в зависимости от фазы течения синовита, реитгеиоморфологические изменения в суставе, наличие вторщшых осложнений повторных гемартрозов.

В развитии хронического синовита отчётливо прослеживается фазность течения: Острый снновит-^Подострый синовтгг—►Хрошшескнй сшюглгт а) синовиально-зкссудатпвная фаза ^б) стшовиально-адгезивная фаза. Гемартроз и сопровождающее его развитие острого синовита клинически проявляются сильной болью в суставе как при физхгческой нагрузке, так и в покое, конечность занимает вынужденное положешге, возможно формирование болевой контрактуры, сустав увеличен в объёме за счёт жидкости в полости сустава. Изменения синовиальной оболочки в этот период характеризуются выраженной гиперемией, её отёком, леГисоцитариогг инфильтрацией, наличием кровоизлияшш в субошовиальной зоне.

О начале поЬострого синовита свидетельствуют длительное сохранение боли в суставе и отёка окружающих тканей, налтпше жидкости в суставной: полости, нарушение функщш, данные явления сохраняются на протяжении: нескольких недель. У многих пациентов за ото время фор.\гпруются лпгогенные сгибательные контрактуры, развивается атрофия мышц. В острой и нодострой. фазах процесс носит обратимый характер. Полное восстановление нормальной: формы сустава, его функции, предотвращение рецидивов гемартрозов достигается на фоне проведения своевременной консервативное терапии.

Для зкссудапшсиой фазы характерно: увешгченне сустава в размерах за счёт гипертрофии синовиальной оболошш, избыточное накопление жидкости", расширение суставных заворотов. Функция сустава страдает незначительно. Макроскопически синовиальная оболочка выглядит как мягкоэластическая: ткань, достигающая толщиной до 1-1.5 см, прокрашенная бурьтм пигментом. Гистологически выявляется гиперплазия синовиальной оболочки в виде ворсин, обилие вновь образованных сосудов, скоплении гсмосидерина. В эту фазу хронического синовита преобладают процессы гиперплазии и гппертрофшг синовиальной оболочки, что создаёт условия, обусловливающие частые спонтанные кровоизлияния в полость сустава. Гемартрозы могут наблюдаться с частотой до 2 раз в неделю.

В адгезивную фазу хронического сшювита преобладают склеротические изменения в синовии, рубцово-спаечный процесс в суставе. Отмечается уплотнение лхягкотканых компонентов сустава, уменьшение объёма и фрагментация полости сустава. Синовиальная оболочка не толще 2-3 мм, может достшать рубцовой плотности. Микроскопически преобладает соединительная ткань. Гемартрозы становятся реже, локализуются между спаек, в области бывших заворотов, ряде случаев гемартрозы прекращаются совсем. Прогрессирование склеротических измен ешш приводит к форлпгроЕашгю артрогенных контрактур. Появление контрактур в свою очередь ускоряет фрагментацию и облитерацию полости сустава, что приводит к нарушению питания хряшп, происходит его атрофия, начинаются необратимые деструктивные изменения со стороны кости.

При определешш ноказашш к синовиортезу важное значение имеет правильная диагностика фазы течения с1шовита. Основным опорным моментом для постановки диагноза являются данные анамнеза и физнкапъных методов обследования. Рецидивы гемартрозов наблюдаются на протяжении не менее 6 месяцев и с частотой не реже 1 раза в месяц. Поражённый сустав увеличен в объёме за счет гипертрофии мягких тканей, в полости сустава часто определяется свободная жидкость. Движении; в суставе, как правило, без ограничения. воз:,южно незначительное уменьшение подвижности, обусловленное сопротивлением гипертрофированных периартшсуллрпых тканей либо ::;е связанное с болев ыг.ш ыиогенными контрактурами на фоне острого гемартроза

Если данных полученных в результате сбора анамнеза и осмотра пациента оказывается недостатсню для уточнения фазы синовнта, проводилась рентгеноконтрастная артрография. Применение контрастной артрографни значительно расширяет возможности для торшон диагностики ренггенонегативных кошюиептов сустава что тир лет огромную роль для определения показаний и выявления противопоказаний к проведению XIли 1че ской сшювэктоз, нш.

Артрографпчеааш картина зкссудапшною спно вита характеризуется равномерным распределением кон граеттгого вещества в полости сустава, крупно-волнистыми контурами синовиальной оболочки, увеличением размеров заворотов. Неровность, фестончатость внутренних контуров синовии обусловлена гипертрофией ворС1П1, складчатостью сшювнлльной оболоч!31.

К артрографическим нршнакам адгезивной фазы сгаговита относятся: асимметрия и деформация суставной полости, структура контрастированной полости иолиморфно-ячеестая, выявляются дефегсты заполнения, обусловленные внутрисуставными спайкам, в некоторые отделы сустава контраст может не прошгкагь, так как ошг полностью изолированы от остальной части сустава, стшовиальная оболочка тонкая с гладким внутреннша контуром, как правило, отмечается уменьшение полости сустава. Применение контрастной артрографии позволяет диагностировать поражение мешгеков коленного сустава, свернувшийся гемартроз, разрывы капсулы сустава.

Рещщивы гемартрозов в фазе шпергрофяшсского синоглгга, при отсутствии стойкого положительного эффекта от консервативной терапии, являются основным показанием к проведению енновнортеза с рифамшщтшом у больных гемофилией, Именно гиперплазнрованная синовия представляет собой объект, на который мы воздействуем при внутрисуставном введении рифампицнна.

Кроме хронического гипертрофического снновита показанием к химическому синовиортезу служит рецидив снновита после ранее проведённой открытой пли артроскоптгческой синовэктомии. В случае, если не удалось достигнуть прекращения или значительного сокращения числа кровоизлияний в сустав после первого курса химической синовэктомш! (при неудовлетворительном результате), возможно проведение повторного курса синовиортеза в любые сроки после завершения первого этапа лечения. Если же и повторный курс пункций с спновнортезом не дал положительного результата, то в данной сигуацшг целесообразно решетше вопроса о проведешге оперативного лечения. Повторный курс пункций с рифамшщином может быть проведён также в случае рецнднва снновита после ранее выполненной химической стгновэктошш.

У больных гемофилией, осложнённой наличием шнибитора к факторам свёртывания крови, риск проведения обширных оперативных вмешательств существешю превьпнает ожидаемый положительный результат.Хиъшческая синовэктомия у этой категории больных может стать методов выбора лечения хронического снновита. В нашем исследовании сгаювиортез с рнфамиицином был вьшолнен 4 больным с гшгибиторной формо/'г гемофилии, всего пролечено б суставов, во всех случаях достигнуты отличные и хоропше результаты. В проведённом исследовании химическая синовэктомия выполнена по следующим показаниям:

Хронических гипертрофический синовтгг - 62 синовиортеза.

Рецидива хронического снновита после ранее проведенного оперативного вмешательства - пять наблюдений.

Возобновление рецидивироЕанпя кровоизлияний в сустав или неудовлетворительный результат после ранее проведённой химической синовэктомш! - шесть синовиортезов.

Проведение химической синовэктомии в адгезивную фазу хронического стшовита пропшоиоказано. Внутрисуставное введение рифампицина, который обладает фиброзирующим действием, может только ускорить склероз синовии и ухудшить подвижность в с}'ставе. Кроме того, фрагментация полости сустава препятствует равномерному распределению препарата. Химическая снновэктолшя противопоказана при налггчин ETopiгчных осложнений повторных гемартрозов: контрактуй, прежде всего сгибательной коитрактурп коленного сустава и ^квинусной деформации стопы, свернувшемся гемартрозе, повреждешш менисков коленного сустава, разрыве капсулы сустава. Начинать курс пункции на фоне обострения течения хронического сип овита, то есть при ишигчшт острого гемартроза, нельзя, таге как введение рифамптщштп может привести к ещё более тяжёлому' обостретппо и в результате возшпенет необходимость прервать или даже прекратить лечение.

Используя рнфаытшцин для внутрисуставного введения, необходимо учитывать, что он всасывается синовиальной оболотткой и поступает в общий кровоток в неизменённом виде. Данный препарат частично метаболизпруется в печени и экскретируется почками, и необходимо принимал, во внимание те противопоказания и иобочш.те эффекты, которышт обладает рифзлпшцин как антибиотик.

В течение жизни больные гемофилией получают множественные трансфунт вирус небезопасных препаратов крови, в результате подавляющее большинство из шгх инфицированы вирусами гепатитов В и С. Рнфаытшцин метаболизпруется в печени, где происходит его диацетилировшпге, и выводится из организма с желчью, что оказывает дополнительную нагрузку на печень. Перед началом курса хшшгчсской синовэктомшт обязательно выполнения биохимического анализа крови, в случае выявления повышения уровня печёночных ферментов и билирубина, прежде чем начать курс пункций с рифамшщшюм, необходимо провести лечение, направленное на купироватше обострения гепатита, до нормализации показателен билирубина и трансаминаз. В связи с этим, обострение течение гепатита является противопоказанием к сшювиортезу с рифашшцнном, данная причина послужила поводом для отвода в трёх случаях. У двоих наших пациентов на введение рпфамшщина отмечено повышение уровня трансамнназ, что потребовало проведений дополнительной гепатопротективной терапии.

Препарат экскретируется в неизменённом виде почками с мочой. Применение рифампшщна противопоказано у больных с заболеванием почек со снижением выделительной функгщи.

Показаниями к прекращению синовиортеза с рнфамшщииом служит иидив и дуальная непереносимость, развитие побочных реакций па вводимый препарат.

При оценке результатов в данной работе мы сочли целесообразным выделить непосредственный и отдалённый результат.

Под непосредственным мы понимаем результат, связанный с переносимостью пациентами курса химической синоъэкгомии. Основная цель при лечении хронического вилёзного синовита у больных гемофилией - прекратить рецидивы кровоизлияний в суставы, поэтому гемостатнческий эффект химической синовэктомтш служит главным критерием в оценке её отдалённых результатов.

Отдалённые результаты определяли через год после хишгческой снновэктошш в соответствш! с принятой классификацией как: отличный, если отмечалось полное прекращение рецнднвнровшшя гемартрозов или в течение года отмечалось не более 1-2 гемартрозов и не ухудшалась подвижность сустава, не было отрицательной рентгенологической динамики; хороший, если за контрольный период было не более б гемартрозов при сохраненной функщш и отсутствии прогрессии артропатшц удовлетворительный - если происходило уменьшение частоты ретщдивировашы гемартрозов без ухудшения подвижности в суставе; плохой - если гемартрозы рецидивировали с прежней частотой пли (и) происходило уменьшение амплитуды движений или (и) выявлялась отрицательная рентгенологгпгеская динамика.

Внутрисуставное введение раствора рифампицина вызывает химический ожог субспновиального слоя синовии и последующее её воспаление. В ряде наблюдентш это послужило нршшной развития гемартроза. В нагнем исследовании частота гемартрозов составила 17.8% от всех наблюдений (66 кровоизлияния на 370 пункций). Образование гемартроза происходит в течение суток после инъекщш рифамгшцина.

Наблюдения показали, что наибольшее количество гемартрозов наблюдается после первой и второй пункций (было отмечено 27 гемартрозов на 73 пункции после первого введения рнфампицина и 19 после второго, что составило соответственно 35.5% и 26%). К четвёртой и пятой пункциям частота кровоизлияний резко сокращается (всего 6 и 4 гемартроза, то есть 8.3% и 5.5% после соответствующего введения рифамшщшт). Постепенное снижение частоты кровоизлияний в суставы связано с развитием склеротических изменений в стпювиалыюй оболочке.

В большинстве случаев гемартрозы были иезнашггельными, не потребовали прерывания курса сшювнортеза и регрессировали на фоне проведения заместительной гемостатической терашш в течение 2-4 дней и не оказали влияние на дальнейшее проведение курса пункций. Только в двух наблюдениях отмечено развитие массивных, напряжённых гемартрозов, выполнены пункции суставов с аспирацией геморрагического выпота и введением кортикостероидов, а очередное плановое введение рифаыпицина отложено на неделю. Эти два случая расценены наш г как геморрагтгческие осложнения.

Пи у одного из пациентов развитие кровоизлияний в полость сустава не послужило причиной для прекращения лечения.

Пушсция суставов у больных гемофилией относится к ннвазивным манипуляциям и требует проведения гемостатпческой терапии факторами VIII или IX, в зависимости от типа гемофилии

Для отработки оптимальных доз аптигемофильиых факторов было выделено четыре группы больных.

В первой группе больные получали в день пункции заместительную гемостатическую терапию из расчёта 10-15 Ед/кг веса тела и увеличением уровня антигемофильного фактора в крови до 20%. В этой группе было отмечено, что кровоизлияния в суставы наблюдаются достаточно часто и составили 36% случаев из пациентов этой группы ( 61 пункция — 22 гемартроза.

Во второй группе пациентов доза антигемофильного препарата была увеличены до 20-25 Ед/гтс концентрата фактора что позволило повысить уровень фактора в крови до 30%. При этом отмечено снижение чистоты кровоизлияний в суставы в три раза по сравнению с первой группой больных: 11.25% от всех наблюдений в этой группе пли 18 гемартрозов на 160 пункций.

В третьей группе больных заместительная геыостатическая терапия проводилась кате при оперативных вмешательствах, с подъёмом уровня фактора в крови до нормальных цифр - 50% и более. Анализ количества геморрагических осложнений у пациентов третей группы не выявил различия но сравнению со второй группой (4 гемартроза на 30 пункций или 13.3% от наблюдений в этой группе).

У пациентов четвёртой группы мы проводили заместительную гемостатическую терашпо с использованием криопрецнпнтата н плазмы натнвной концентрированной. Процент геморрагических осложнений составил 23%. Следует обратить внимание, что частота геморрагических осложнений при проведении гемостатической терашш крнопрецшиггатом и плазмой koíщентрированной натнвной в два раза выше, чем в группе больных получавших 20-25 Ед/кг концентратов фактора.

Заместтгтельная гемостатическая терапия должна проводится из расчёта 20-25 единиц концентрата фактора на кг веса больного. Профилактическое введение гемостатических препаратов в период между пункцпяьш не обязательно, так как все геморрагические осложнения наблюдались на протяжении первых суток после пункции.

Для обеспечения гемостатической терапшг при проведешш химической синовэктотлии, в случай неосложнённого течения, в зависимости от веса больного, на стандартный курс пункций, состоящш! из 5 инъекций рифампицина, требуется от 2500Ед. до 7500 Ед. концентрата фактора VIII нли IX. Риск развития кровоизлияний в суставы при проведешш синовнортеза значительно возрастает, если используются недостаточные дозы факторов свёртывания крови. Развитие гемартрозов после пункции с рифампнцином требует дополнительного введения антигемофильных препаратов, что приводит к увеличению затрат и значительно ухудшает переносимость больным данного лечения.

Обеспечение эффективного гемостаза у больных с наличием ингибитора к факторам свёртывания крови представляет наиболее сложную задачу. В наших исследованиях показания для проведения синовнортеза с рифампицином были у четырёх пациентов с гемофилией осложненной наличием ингибитора Всего пролечено б суставов (у одного больного выполнялись пункции трёх суставов), проведен анализ 30 пункцш!. В первой группе больных гемостатическая терапии проводилась как в день пункции, так и в период между введениями рифампицина препаратом Feiba и ; расчёта 10-15 ед. на кг веса больного и плазмой концентрированной нативной. Во второй группе пациентов обеспечение гемостаза осуществлялось только за счёт введения 30-35 ед. Feiba в день пункцтш. Анализ эффективности проводимой гемостатической терапии показал, что в первой группе пациентов течение курса пункций осложнялось развитием массивных кр о!:оиз.'ишнш в суставы, образованием напряжённой гематомы в месте пункции и требовало проведение интенсивной дополнительной гемостатической терапии. а в одном случае послужило причиной для прерывашгя лечения на неделю. Во второй же группе отмечено гладкое течение всего курса синовиортсза. Согласно имеющемуся у нас опыту, у этих пациентов обеспечение гемостаза должно проводится с использованием Го1Ъа. доза вводимого препарата составляет 30-35 ед. на килограмм веса больного.

Анализ непосредственных результатов хтплической синовзктомии показал хорошую переносимость больными дшпгого метода лечения хронического синовпта: час юта развития гемартрозов составила 17.8 % процентов от всех проведённых пункции. Имевшие место кровоизлиягаьт в суставы были легко купированы на фоне гемостатпческои терапии в течение 2-3 дней, не потребовали дополнительных инвазнвных процедур и не оказали влияние на дальнейшее проведение курса пункцга! с рифамптщином.

Отдалённые результаты хишгческой синовэктозшш прослежены после лечения 65 суставов. Сроки наблюдения составили от 1 года до 3,5 лет.

Из обшего анализа результатов синовиортеза мы иеклюшши два наблюдения. В обоих случаях отличный гемостатхиескш! результат был достигнут на протяженшг года после проведённого лечения. Однако после травмы сустава и развитии массивного напряжённого гемартроза рецидивы гемартрозов возобновились. Татлш образом, в работе проанализированы результаты 63 синовиортезов.

В 85.7% от всех наблюдении результат химической синовзктодпш был благоприятный. Отличные и короткие результаты отмечены в 7 7.8 %с луча ев (Л9 суставов).

При изучении отдалённых результатов химической сшювэктомип в зависимости от локализации поражения отчётливой закономерности между результатами лечения небольших суставов (локтевой, голеностопный, плечевой) и колешюго сустава не пи о сл ел л и; пася, чтгсло пололлгтелыгых и плохих результатов оказалось приблизительно ощшаковым.

Зависимости результатов синовтюртеза с рпфампицином от стадии артронатнн не показал существенных различий между степенью повреждения сустава и полученными результатами. Количество положительных результатов при II и III стадиях артроиаттш оказалось одинаковым. Особо следует отметить, что даже при грубых деформирующих изменениях соответствующих [V стадии гемофишгчеокой артро патин удалось добиться прекращения рецидивированля гемартрозов.

Анализ иолучешгого материала позволил выявить существенные различия результатов лечения в группе детей и взрослых больных. Большее количество отличных и хороших результатов достшнуто у больных детского возраста. Длительностью течения хронического сгаювнта у пациентов доппсолъного и младшего школьною возраста составляла от 6 месяцев до 1.5 лет, а у больных старше 16 лет этот период был от 2 до 6 лет. Таким образом, чем раньше от момента развития хронического синовита будет выполнена химическая синовэктомия. тег,г больше вероятность достижения хорошего гемостатического эффект а.

Влияние хищнической синовэктоъпш на формирование сустава и течение гемофишгческой артропаши прослежено но данным контрольных рентгенограмм. Контрольное рентгенологическое исследование проведено после лечение 21 сустава, в сроки от 6 мес. до 3 лет. Нами установлено, что ни в одном случае с положите льным гемостатическны эффектом синовэктомш! прогрессии артропаши не произошло. В 9 наблюдениях определялась положительная дтшамшсп в течение гемофилической артроиатии. Обратное развитие деструктивных изменений суставов имеет место в основном у пациентов детского возраста, а у больных из старших возрастных групп отмечается лишь отсутствие дальнейшего прогрессировали? артропатин

Существенньш преимуществом синовиортеза с рпфамшшином по сравнению с оперативными методами лечения хронического сгаювита является отсутствие отрицательного влияния на функцию сустава как в ошсхайшем, так и отдалённом периоде. После проведенной химической синоеэкгомин нет необходимости в проведение дополнительного лечения и занятий лечебной фшкультурой направленной на разработку движений Через год после лечения 21 сустава было отмечено увеличение объёма движений в среднем па 15°-30°. Только в двух наблюдениях выявлено уменыиегаге подвижности в пределах 20°.

Таким образом, подводя обштш итог исследования, хотим ещё раз подчеркнуть высокую клигагческую эффективность и безопасность химической сгоговэктомии. Данный метод лечения хрогагческого сгаювита, при правильном определении показаний, позволяет достигать благоприятные резучгьтаты в 87.5% случаев. К немаловажным преимуществам снновиортеза с рифампицшюм, по сравнению с оперативными методядш лечения следуй отнести: не влечёт за собой у худшения функции сустава, и нет трудностей в восстановление движений, простота выполнения процедуры, не требуется высокодозная гемостатическая терапия, метод выбора при лечение пациентов страдающих гемофилией осложнённой наличием ингибитора, а также в случаях, если есть противопоказания для проведения анестезиологического пособия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Садыкова, Надежда Викторовна, 2005 год

1. Андреев Ю.Н. Хирургическое лечение гемофилической артропатпи коленного сустава. //Сборник материалов зимнего Всероссзтского Симпозиума «Коленный сустав» М. 1999 с.27

2. Андреев Ю.Н. Бектепов А.Д., Вишневская Е.С. и др. Патогенез и реконструк"ттгвно-восстанов1Гтельная хирургия осложнений гемофилии.// 3 Всероссийский съезд гематологов и трянсфузиологов. Тезисы доклада. Окт. 1991 Киров,- М. 1991. т.З с. 649-650.

3. Андреев Ю.Н. Особенности патогенеза осложнешш гемофнлтш, их реконструктивно-восстановхггельная хирургия с регуляцией гемостаза и реиаративных процессов. // Автореф. дие. докт. мед. наук. М. 1988г.

4. Андреев Ю.Н. Хирургическое лечение артронатгш коленного сустава у больных гемофилией.// Материалы 53 научной ceccini ЦШШГПК. М. 1981 с. 132-134.

5. Андреев Ю.Н. Хирургическое лечение тяжёлых поражении опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией.// Автореферат дис. Канд. мед. наук., М., 1975.

6. Андреев Ю.Н., Коган И.Е. Соколов Л.И. Клиническое значение современных методов диагностики поражений опорно-двотательного шшарата у больных гемофилией.// Экспериментальное и клиническое изучение новых трансфузионных сред. М., 1983 с. 108-110.

7. Андреев Ю.Н. Хирургическое лечение осложнений гемофилии.// Хирургическое лечение заболеваний системы крови под редакцией Гаврилова O.K. Гроздова Д.М. М„ Медицина, 1981- с. 200-260.

8. Баркаган З.С. Патологий гемостаза.// Руководство по гематологшк А.И. Воробьёв М., медицина 1985,- с. 106-152.

9. Баркаган Л.3. Нарушение гемостаза у детей.// М 1993 с.122-130.

10. Вишневская Е.С. Рентгеноморфолопгческая семиотика в динамике развития н хирургического лечения гемофилическон артропаттпг.// Днс.Канд не д. наук- М.,- 1992г.

11. П.Гршорьев А.А. Электрическое поле УВЧ и электрофорез иигибтгтора фибринолизав комплексном лечении гемофшшческих гемартрозов у детей.// Автореф. дис. канд. мед. наук М. 1989.

12. Карачевцева Т.В., Григорьева А.А., Плахута Т.Г. Лекарственный электрофорез Е-амннокапроновой кислоты в лечешш гемартрозов у детей больных гемофилией. // Вопросы охраны мат. и детства 1987 т. 32 №10 с. 44-47.

13. Козловская Л.Е., Смирнова Л. А Фишотераштя контрактур при гемартрозах у детей больных гемофилией. Вопросы реабилитации при хирургических заболевашгях.// Сборник научных трудов Л. 19SS с. 2830.

14. М.Ряшенцев М.М. Корригирующая иадмыщелковая остеотомияколенного сустава у больных гемофилией. Н Автореферат дне. кмн М 2000г.

15. Скляренко Л.Е. Дегенеративно-дистрофическое поражение суставов у больных гемофилией.// Ортоп. травм, и протезирование. -1986. JSe 9 с. 36-39.

16. Скляренко Л.Е. Нарушение остеогенеза и компенсаторные механизмы при гемофилии.// Клик. Рентгенология.- Киев,- 1979. с. 105-109.

17. Тилиндене II., Ковене Т. О лечешш гемофилии у детей.// В кн.: Новое в трансфузиолопш и гематологии. Матер, респ. коиферешцгн. Вильнюс, 1983,- с. 94-95.

18. Тимофеев М. А., Садков С. А. Химическая синовэктомия у больных гемофилией.// Вест. Хир. им. Грекова 1987 т. 138 34 с. 120-122.

19. Чешгс А,Г. Синовиортез с рифамш ш,1 шом в лечение хронического синовита у больных гемофилией.// Гематология и трансфузкология. 2002г.

20. Чешгс А.Г. Синовэктомия коленного сустава у детей больтгттх гемофилией.// Лвтореф. Дне. кмн. М. 1997.

21. Ahlberg А., Pettersson IL Synoviorthesis with radioactive gold ill hemophilicas. // Acta Orthop Scaiid; 52 p.513-517.

22. Alilberg KM., Henricson AS., Telhag I1T., Wollheim FA. Effect of osmium tetroxide and An1 'in normal and arthritis rabbit knee joints. // Scand J Rheum 1978; 7 p.21-25.

23. Aledort LM. Factor VIII concentrates is purer better? // Abstracts XX Int. Cong WHF. Athens 1992 p. 150.

24. Aledort LM. Orthopedic outcome studv. // Abstracts XX Int. Con« WHF.1. Л. J W1. Athens 1992 p .16.

25. Andes \VA, Walker PD., Edmunds JO., Wulff KM. Haemophilic arthropathy an immunologic study of the synovium. // Scand J Hatmatol suppl. 1984;40: p.221-224.

26. Anteil BM., Crook A., Mallard JR., Bywaters EGL. Evaluation of intra19 fiaitMcular colloidal gold (Au '"') in the treatment of persistent knee effusions. //Ami Rheum Dis 1963;22 p. 432-139.

27. Arnold W.D., Hilgartncr \1.w. Haemopliilic arthropathy . Current concepts of pathogenesis and management. // J Bone Joint Surg. Am. 1977;59: p < 287-305.

28. Arnold WD., Hilgaiter MW. Haeinaphilic arthropathy. // J Bone Joint Surg. Am. 1977.

29. Arnold WD., Hilgartner MW. Hemopliilic artlrropaty. Current concepts of patliogenesis and management. //J Bone Joint Surg. (Am) 1997; 59: 287305.

30. A.yral X. Chemical synoviorthesis with osmic acid in hemophilia. // Haemopliilia 2001; 7 suppl. 2: p. 20-25.

31. Barrionuevo A., Galatro G., Lorenz M., Perez Bianco R., Caviglia H. Rifampicin action in synovitis by experimental hemaithrosis.// Haemopliilia 1996;2: p. 39

32. Battistella L., Souza N., Guerra CC. Synoviortliesis with rifocin a good choice. II Haemopliilia 1996;2 suppl. p. 29

33. Berglof FE. Osmic acid arthritis therapy. I I Acta Rheum Scand 1959;5 p.70-74.

34. Carusso F., Montrone M., Fumagalh C. Rheumatoid knee synovitis successfully treated with intra-articular rifampicin. // Ann Rheum Dis 1982; 41;p 232-236

35. Caviglia G.; Galatro G., Duhalde C., Perez-Bianco R. Haemopliilic synovitis: is rifampicin an alternative. // Haemophilia 1998; 4: p 514-517.

36. Clark MW. Knee synovectomy in haemophilia. // Orthopedics 1978; 1: p. 285-290.

37. Coiwery FR., Woo SL., Akeson WN., Malcom LL. Experimental heinarthrosis in the knee of the mature canine.// Artluitis Rheum. 1976; 19: p. 59-67.

38. Danielsson L., Hernborg J. clinical and roentgtnologic stady of knee joint with osteophites.// Clin. Orthop. 1970 vol. 69. p. 224-226.

39. DePalma AF. Hemophilic arthropaty.// Clin. Ortop. 1997 vol. 52,- p. 145165.

40. Fernandez-Palazzi F. Treatment of acute and chronic synovitis by nonsurgical means.// Haemophilia 199S;4 ". p 518-523.

41. Femandez-Palazzi F., NB de Bosch, ;YF de Vargas. Radioactive synovectomy in haemophilic hem arthrosis follow up of fifty cases.// Scand. J Haematol. Suppl. 40 vol. 33 1984: p. 291-300.

42. Femandez-Palazzi F., Cavigha H. On the safety of synoviorthesis in haemophilia. // Haemophilia 2001; 7. suppl. 2 p. 50-53.

43. Ghndially FN. Fine struct me of joints. In: Sokoloff L, ed. The joints and synovial fwid.// New York: Academic Press 1978; p. 132-150.

44. Gilbert MS., Cornwall R. The history of synoviorthosis in haemophilia. //Haemophilia 2001; 7, suppl. 2 p. 2-5.

45. Goldberg VM, RaskbaumR., Zika J. The role of osmic acid in the treatment of minima synovitis.// Arthritis Rheum 1976; 19 p.737.

46. Greene WB., McMillan CW., Warren M\V. Prophylactic transfusion for hypertrophic synovitis in children with haemophilia.// Clin Orthop. 1997; 343: p. 19-24.

47. Heim M., Gosher E., Amit Y., Martino wit ZU. Synoviortliesis witli radioactive Yttrium in haemophilia.//Haemophiha 2001; 7, suppl. 2 p. 3639.

48. Haaglund FT. Experimental hemarthrosis. The response of canine knees to injections of autologous blood. H J Bone Joint Surg. Am. 1967; '19 p.285-298.

49. Kim HC., Klein K„ Hirsch S., Sibold JR., Eisele j„ Saldi P. Arthroscopic synovectomy in the treatment of hemophilic sjnoviiis.// Scand. J Haematol. 1984:33 supl 40: p. 271-279.

50. Levick JR. Synovial fwid and trans-synovial flow in stationary and moving normal joints. II In: Helminen HJ., ed. Joint loading, Biology and Health of Articular Structures. Bristol: Wright 1987: p. 159-186.

51. Llinas a., Silva M, Duarte M. Chromic phosphate synoviorthesis without age restriction should be the fist treatment option for chronic active haemophilic synovitis. // Orthop. Trans. 1998; 22: p. 134.

52. Mac Ausland WR. Jr., Gartlarid JJ. The treatment of acute hemophilic heniarthrosis. A report on tlie use hyaluronidase.// Engl. J Med. 1952; 47: p. 755-758.

53. MadhokR., Bennett D., SturrockRD., Forbes CD. Mechanisms of joint damage in an experimental model of hemophilic arthritis//. Arthritis Rheum. 1988;31: p. 1148-1155.

54. Mainardi CL., Levme PH., Werb Z. et all. Proliferative synovitis hi hemophilia: biochemical and morphologic observations.// Arthritis Rheum. 197S; 21: p. 137-144.

55. Menkes CJ., Allain JP., Gentil C. at all. La synoviorthesis a 1'acido osmique chez rhemopliile.// Rev. Rlium 1973; 40: p.225-228.

56. Menkes CJ., Simon F., Broutard JP., Delbarre F. Le traitement des arthropathis hemophihques la synoviorthese medicale. // Patli Biol 1975;23 suppl: p.28-32.

57. Montana I., McCollough NC., Lion E. Synovectomy of the knee for hemophilic arthropathy. //J Bone Joint Surg. 1986; 68- A: p. 219-216.

58. Pettersson H., Ahlberg A., Nilsson IM. A radiologic classification of haemaphilic arthropathy.// Clin Ortliop. 1996; 328: p. 7-13.

59. Pirich C., Pilger A, Schwameis E. Radiation synovectomy using Dy165 ferric hydroxide and oxidative DNA damage in patients with different types of arthritis. //J Nucl. Med 2000; 4: p. 250-256.

60. Post M.,Watts G., Teller M. Synovectomy in haemopliilic arthropathy. A retrospective review of 17 cases.// Clin. Ortli. 1986 Vol.202: p. 139-146.

61. Rivard GE. Chemical synovectomy in haemophilia: status and challenges. //Haemophilia 2001; 7, suppl. 2: p. 16-19.

62. Rodriguez-Merchan EC. The destructive capabilities the synovium in the haemaphilic joint. // Haemophilia 1998; 4: p. 506-510.

63. Rodriguez-Merchan EC. Villar A., Quintana S., Gago J. Intraarticular corticosteroid therapy for haemaphilic synovitis of the knee.//Musculoskeletal Aspects of Haemophilia 2000: p. 56-60.

64. Rodriguez-Merchan EC., Galindo E., LadzedaJM. Surgical synovectomy in haemopliilic arthropathy of the knee.// Int. Oithop. 1994; 18: p.3S-41.

65. Rodriguez-Merchan E.C. Methods to treat chronic haemopliilic synovitis.

66. Roosendaal G., Vianen ME., van den Berg HM., et all. Cartilage damadgeas as result of hemartlirosis in a human in vitro model. // J Rheumatol. 1997; 24: p. 1350-1354.

67. Roosendaal G., Vianen ME., Wenting MJG., van Rinsum AC., van den Berg HM., LafeberPJG., Bijlsina JWJ. Synovial iron deposits and catabolicproperties of synovial tissues of patients with hemophilia.// J Bone Joint Surg. Br. 199S.

68. Roosendall G„ Vianen ME., vd Berg HM., Lafeber FPJG., Bijlsma JWJ. Cartilage damage as a result of hemarthrosis in human in vitro model.// J Rheumatol. 1997; 24: p.1350-1354.

69. Roy S., Ghadially FN. Ultrastracture of synovial membrane in human hemarthrosis. //J Bone Joint Surg. Am. 1978; 21 p. 1636-1646.

70. Seifer J., Baedes DH., Begany AU., Ellrich WE. Influence of hyaluronidase and steroids on permeability of synovial membranes. // Proc. Soc. Exp. Med 1949; 72: p. 277-282.

71. Shu pal: R., Teitell J., Garvey MD., Freedman J. Intra-articular metliylpredisolone therapy in hemopliilic artluopathy. //Am J Hematol. 1988; 27: p.26-29.

72. Siegel HJ., Luck. JV., Siegel ME et all. Hemarthrosis and synovitis associated with haemopliilia: clinical use of P32 chromic phosphate synoviorthesis for the treatment.//Radiology 1994; 190: p.257-261.

73. Silva M., Luck JV., Siegel ME. Pj2 chromic phosphate radiosynovitis for chronic haemopîiilic synovitis.// Haemopliilia 2001; 7, suppl. 2: p. 40-49.

74. Stein H., Duthie RB. The patliogenesis of chronic haemaphilic arthropathy. //J Bone Joint Surg. 1981 vol. 63(4): p. 601-607.

75. Stein H., Dutliie RB., The patliogenesis of chronic haemophilic arthropathy. //J Bone Joint Surg. Br. 1981; 63B: p. 601-609.

76. Storti E., Ascari E. Surgical and chemical synovectomy. // Arm NY Acad. Sei. 1975; 240: p. 316-327.

77. Storti E., Traldi A, Tosattie et all. A new approach to haemophilic arthropathy.// Acta Haematol. 1969 vol. 41: p. 193-205.

78. Storti E„ Traldi A, Tossati E. at all. Anew approach to haemophilic arthropathy.// Acta hatmatol. 1964 vol.: p. 193-205.

79. Triantafyllou SJ., Hanks GA., Hadal JA., at all. Open and arthroscopic synovectomy in hemophilic arthropathy of the knee.// Clin Orthiop. 1992; 283: p. 196-204.

80. Villar A, Quintana M., Loper-Cabaicos C. Yttrium-90 synoviortliesis for chronic haemopliilic s}rnovitis: Madrid experience. // Haemopliilia 2001; 7, suppl. 2: p. 34-35.

81. Viso R., Rivas S., Fernandez-Palazzi F., Did O., Saez A. Synovectomy with rifampicin in haemopliilic hemartlirosis.// Brazil: II Encontro de Florianopolis Santa Cat min a, 1995.

82. Von Reis G., Swenson A. Intra-arthicular injections of osmic acid in painful joint affections.// Acta Med Scand 1951; 259: p. 27.

83. Walker I., Pai M., Akabutu G., Ritcliie B., Grower G., Poon MC., Card R.,et all. The Canadian Hemophilia Registry as the basis for national system for monitoring the use of factor concentrates.// Transfusion 1995; 35: p. 548551.

84. Wiedel JD., Gilbert MS., Berson BL., Hofmann A. Arthroscopy of the knee in haemopliilia. //Management of Musculoskletal Problems of Haemopliilia. New York, National Hemophilia Foundation. 1986 p. 44-53.