Диагностика и лечение ингибиторной формы гемофилии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор медицинских наук Зозуля, Надежда Ивановна
Зозуля, Надежда Ивановна
доктор медицинских наук
2010
- Специальность ВАК РФ14.01.21
- Количество страниц 260
Оглавление диссертации доктор медицинских наук Зозуля, Надежда Ивановна
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИНГИБИТОРНОЙ ФОРМЕ ГЕМОФИЛИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Эпидемиология, факторы риска развития ингибиторов.
1.2. Диагностика ингибиторов.
1.3. Методы лечения ингибиторной формы гемофилии
1.3.1. Купирование геморрагических эпизодов.
1.3.2. Методы элиминации ингибитора.
1.3.3. Особенности индукции иммунологической толерантности у пациентов с гемофилией В.
1.3.4. Иммунологические аспекты образования и элиминации ингибиторов.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объем наблюдений. Клиническая характеристика больных.
2.2. Методы исследования
2.2.1. Исследование гемостаза.
2.2.2. Исследование иммунной системы.
2.2.3. Оценка качества жизни пациентов.
2.3. Статистическая обработка полученных данных.
ГЛАВА 3. РЕГИСТР ПАЦИЕНТОВ С ИНГИБИТОРНОЙ ФОРМОЙ ГЕМОФИЛИИ.
ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИНГИБИТОРНОЙ ФОРМОЙ ГЕМОФИЛИИ ПО ТРЕБОВАНИЮ
4.1. Сравнительная оценка применения эптаког альфа (активированного) и антиингибиторного коагулянтного комплекса для купирования геморрагического синдрома.
4.1.1. Клиническая эффективность.
4.1.2. Фармакоэкономическая оценка лечения.
4.2. Качество жизни пациентов, получающих терапию эптаког альфа (активированным).
ГЛАВА 5. ЭЛИМИНАЦИЯ ИНГИБИТОРА МЕТОДОМ ИНДУКЦИИ ИММУННОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ
5.1. Высокодозная терапия концентратами фактора свертывания крови VIII у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А.
5.1.1. Клиническая эффективность.
5.1.2. Фармакоэкономическая оценка лечения.
5.2. Качество жизни пациентов, получающих лечение методом индукции иммуннологической толерантности.
5.3. Иммунологические аспекты достижения толерантности.
ГЛАВА 6. МОДЕЛИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИНГИБИТОРНОЙ ФОРМЫ ГЕМОФИЛИИ.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК
Фактор VIII: биохимические взаимодействия2012 год, доктор биологических наук Саенко, Евгений Львович
Оптимизация инновационных технологий трансфузионного пособия пациентам регионального детского онкогематологического центра2009 год, доктор медицинских наук Спичак, Ирина Ильинична
Оптимизация специализированной помощи при наследственных геморрагических заболеваниях и синдромах на догоспитальном и госпитальном этапах у детей2004 год, кандидат медицинских наук Санеева, Ольга Борисовна
Трансфузионное обеспечение в сопроводительной терапии детей с онкогематологическими заболеваниями2004 год, кандидат медицинских наук Спичак, Ирина Ильинична
Методология оказания экстренной и плановой помощи на основе диспансеризации больных гемофилией в условиях Западной Сибири (по результатам работы алтайского регионального гемофилического центра)2005 год, Константинова, Валерия Николаевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение ингибиторной формы гемофилии»
Актуальность проблемы. Основным принципом лечения пациентов с гемофилией на протяжении последних нескольких десятилетий остается заместительная терапия концентратами фактора свертывания крови VIII (FVIII) и фактора свертывания крови IX (FIX) [7, 9, 20, 159]. Постоянное совершенствование качества вводимых лекарственных средств, использование рекомбинантных или высокоочищенных препаратов, полученных из плазмы, позволило снизить угрозу развития инфекционных и аллергических осложнений проводимой терапии до минимума [1, 8, 31, 36]. Однако, несмотря на достигнутые успехи в лечении данного заболевания, сохраняется, а в последнее время и возрастает, вероятность развития такого серьезного осложнения заместительной терапии, как появление ингибиторов к факторам свертывания крови [29]. В связи с переходом в 2005 году на качественно новое лечение гемофилии в России с возможностью обеспечения всех пациентов концентратами FVIII и FIX [34] проблема развития ингибиторов становится особенно актуальной.
Возникновение ингибиторов - достаточно редкое осложнение гемофилии (0,9% - 33%) [69, 161, 279], развивающееся чаще при тяжелых формах заболевания, требующих проведения интенсивной заместительной терапии. Редкая частота встречаемости данного осложнения в когорте пациентов с эпидемиологически орфанными наследственными коагулопатиями (гемофилия А регистрируется у 1:10000 мальчиков, гемофилия В - в 4-5 раз реже;, тяжелые формы составляют около 30% от общего числа больных [298]) представляют собой объективную сложность в изучении. Малочисленность пациентов с их разрозненным наблюдением в различных гематологических клиниках страны приводят к частым ошибкам в, лечении этой группы больных.
Все это диктует необходимость интеграции данной, патологии; в специализированном центре по лечению гемофилии, обладающем достаточными диагностическими, терапевтическими и информационными возможностями.
Своевременная верификация наличия ингибиторов у пациентов с гемофилией, как правило, не представляет особых затруднений, однако является одной из нерешенных проблем в нашей стране вследствие недостаточной оснащенности гемостазиологических лабораторий и отсутствия специализированной подготовки кадров большинства из них по количественному определению факторов свертывания крови и ингибиторов, а также, что наиболее важно, обусловлено отсутствием современной информационной поддержки врачей о проблеме ингибиторной гемофилии.
Отсутствие правильного диагноза влечет за собой проведение неадекватного лечения, что приводит к инвалидизации и ранней смертности этой категории больных [85, 163, 218]. Опыт современного лечения пациентов с ингибиторной формой гемофилии в нашей стране невелик, поэтому особенно актуальным представляется разработка стандартов диагностики и лечения данной формы заболевания. В течение последних 4-х лет в Российской
Федерации (РФ) кардинально изменились подходы к терапии больных гемофилией с наличием ингибиторов. Появилась возможность проведения высокодозной терапии, направленной на элиминацию ингибитора и достижение иммунологической толерантности [9, 20, 30]. Кроме того, каждый пациент может получать лечение по требованию большими дозами концентратов факторов свертывания крови или препаратами шунтирующего действия [29,
285]. Нерешенной задачей является выбор тактики ведения пациента с ингибиторной формой гемофилии в каждом конкретном случае. t
Важным при выборе терапии представляется определение общих затрат на разные варианты лечения. Установлено, что появление антител к FVIII и FIX осложняет терапию и делает ее более дорогостоящей по сравнению со случаями заболевания, когда ингибиторы отсутствуют [65]. До настоящего времени мнения о преимуществах проведения индукции иммунологической толерантности (ИИТ) или лечения по требованию крайне разноречивы [29, 45, 96, 156, 250]. Проведение фармакоэкономического анализа вкупе с оценкой клинической эффективности и качества жизни (КЖ) пациентов позволит обосновать целесообразность проведения того или другого варианта лечения.
Нет достаточной ясности в вопросах проведения ИИТ: окончательно не определено влияние прогностически неблагоприятных для успеха ИИТ факторов [93, 133], нет единого мнения о КЖ пациентов во время проведения высокодозного лечения [124, 164], имеются лишь единичные сведения о затратах на его проведение [52, 80]. Достижение толерантности невозможно, кроме того, без всестороннего исследования иммунологических механизмов возникновения и элиминации ингибиторов. В литературе продолжают обсуждаться аспекты иммунологических нарушений при ингибиторной форме гемофилии, степень их тяжести, взаимодействия, пути предупреждения и терапии [13, 19, 239, 293]. В нашей стране до 2006 года данный метод лечения не применялся. Все это диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения проведения ИИТ в контексте с экономической целесообразностью.
Повышению качества лечебно-профилактической помощи больным гемофилией и оптимизации планирования затрат на медикаментозное обеспечение будет способствовать создание единого Всероссийского регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии с персонификацией дозировок антигемофильных препаратов. Регистр позволит планировать оказание медицинской и социальной помощи конкретному пациенту, контролировать ее адекватность и эффективность, гарантировать оказание больным своевременной медицинской помощи. К сожалению, в России подобный регистр до сих пор отсутствовал.
Цель работы: разработать и внедрить в практику стандарты диагностики и лечения пациентов с ингибиторной формой гемофилии на основе персонифицированного учета пациентов и планирования средств на медикаментозное обеспечение.
Основные задачи:
1. Создать Всероссийский регистр пациентов с ингибиторной формой гемофилии.
2. Определить алгоритм диагностики наличия ингибиторов к факторам свертывания крови.
3. Апробировать стандартные методы лечения пациентов с ингибиторной формой гемофилии.
4. Оценить степень влияния проведения различных дополнительных методов тестирования in vitro (теста генерации тромбина, индивидуального подбора препарата) перед началом ИИТ на повышение эффективности лечения.
5. Изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с наличием ингибиторов и провести мониторинг выявленных нарушений.
6. Определить возможные иммунологические маркеры достижения толерантности.
7. Проанализировать качество жизни больных с ингибиторной формой гемофилии при проведении различных вариантов лечения.
8. Провести фармакоэкономический анализ лечения пациентов с наличием ингибиторов.
9. Разработать модели лечения пациентов с ингибиторной формой гемофилии.
Научная^новизна.
Впервые проведено комплексное изучение ингибиторной формы гемофилии. Проанализирован клинический фенотип заболевания и анамнестические данные 168 пациентов, позволяющие определить возможные факторы риска для развития ингибиторов.
Впервые определено состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с ингибиторной формой гемофилии, разделенных на группы в зависимости от вида получаемого лечения. Проведен мониторинг основных параметров иммунного статуса через 6 и 12 месяцев терапии. Обозначены субпопуляции лимфоцитов, имеющие ключевое значение для поддержания и/или элиминации ингибиторов. Выявлены нарушения в количественном соотношении субклассов иммуноглобулина в (^в) на различных этапах проведения ИИТ. Определены возможные иммунологические маркеры достижения толерантности к БУШ.
Впервые большой группе пациентов с ингибиторной формой гемофилии (24% от общего числа зарегистрированных больных) проведена терапия, направленная на достижение иммунологической толерантности. С учетом наличия прогностически неблагоприятных для ИИТ факторов у 94% пациентов, перед началом лечения были использованы методики индивидуального подбора препарата и тест генерации тромбина, позволившие, по нашему мнению, повысить эффективность терапии.
Представлены результаты высокой эффективности применения эптаког альфа (активированного) в лечении пациентов с ингибиторной формой гемофилии. Доказана необходимость строгого соблюдения стандартов терапии данным препаратом.
Проанализировано КЖ пациентов с ингибиторами при проведении различных методов лечения. Обнаружены существенные позитивные сдвиги во всех сферах жизнедеятельности больных при получении адекватной современной терапии. Получены подтверждения целесообразности проведения дорогостоящих методов лечения.
Впервые произведена оценка затрат на общие прямые медицинские расходы лечения пациентов с ингибиторной формой гемофилии. Определено понятие Точка Наступления Рентабельности (ТНР). Продемонстрирована экономическая целесообразность проведения ИИТ в сравнении с пожизненной терапией препаратами шунтирующего действия по требованию. Представлены возможности экономии затрат на здравоохранение в долгосрочной перспективе.
Практическая значимость работы.
Разработаны стандарт и «Протокол ведения больных. Гемофилия», включающий в себя модели лечения ингибиторной формы гемофилии.
Подробно очерчен алгоритм диагностических действий стандартного обследования пациента с гемофилией, позволяющий улучшить диагностику наличия ингибиторов и своевременно актуализировать лечение каждого пациента.
Проведен общероссийский скрининг пациентов с гемофилией с целью определения наличия ингибиторов к факторам свертывания крови, что способствовало созданию достоверного регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии с возможностью персонификации лечения.
Представлены современные возможности лечения пациентов с ингибиторами с точными указаниями доз и режимов введений препаратов, что представляется особенно ценным в практике врача, редко встречающегося с данной патологией.
Определены иммунологические маркеры достижения толерантности к FVIII, что вкупе с проведением фармакокинетических тестов позволит оценить ' состояние иммунного статуса пациента при проведении ИИТ.
Продемонстрировано значимое улучшение клинического течения заболевания во время проведения ИИТ у большинства пациентов. Существенное уменьшение числа спонтанных кровотечений может служить дополнительным фактором принятия решения о продолжении высокодозной терапии в случае ее неубедительной эффективности при достаточной продолжительности.
Предложено в качестве критерия обоснования целесообразности проведения того или иного вида лечения использование фармакоэкономического анализа.
Положения, выносимые на защиту.
1. Ингибиторная гемофилия представляет собой особую редкую форму заболевания, требующую проведения специфической терапии, отличной от лечения неосложненной гемофилии.
2. Фенотипически ингибиторная форма гемофилии не отличается от гемофилии без ингибитора, однако функциональные и фармакокинетические методы исследования демонстрируют существенную разницу между этими двумя заболеваниями.
3. Ингибиторы могут появиться у любого пациента с гемофилией, получающего заместительную терапию концентратами FVIII или FIX.
4. Выбор рациональной тактики лечения пациента зависит в большей степени от титра ингибитора и клинического течения заболевания.
5. Проведение лечения, направленного на достижение иммунологической толерантности, показано даже при наличии прогностически неблагоприятных для успеха ИИТ факторов.
6. Эффективность гемостатической терапии эптаког альфа (активированным) по требованию при строгом соблюдении стандартов лечения составляет 100%.
7. Эффективность иммунотолерантной терапии в группе пациентов с наличием большого количества прогностически неблагоприятных для успеха ИИТ факторов составляет 82,4%.
8. Проведение тестов индивидуального подбора препарата и генерации тромбина до начала ИИТ способствует повышению эффективности лечения.
9. Имеются нарушения в иммунном статусе пациентов с ингибиторной формой гемофилии, выраженность которых зависит от титра ингибитора, вида и продолжительности проводимой терапии.
10. Мониторинг основных показателей иммунной системы позволяет прогнозировать вероятность наступления иммунологической толерантности.
11. Проведение регулярной заместительной терапии способствует оптимизации КЖ пациентов.
12. Для повышения эффективности лечебно-профилактической помощи больным с ингибиторной формой гемофилии рекомендуется персонифицированный подход к выбору терапии.
13. Фармакоэкономическая оценка лечения может быть ценным источником при выборе рационального лечения.
14. Ведение общероссийского регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии позволит улучшить качество медицинской и социальной помощи пациентам.
Внедрение в практику. Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для клинических ординаторов, аспирантов и практикующих врачей на кафедре гематологии Российской медицинской академии последипломного образования. Разработанные программы внедрены в клинических подразделениях ГНЦ РАМН, центрах гемофилии и гематологических стационарах других регионов РФ.
Апробация работы и публикации. Апробация работы состоялась на заседании проблемной комиссии Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН «Патология гемостаза» 25 марта 2010 года.
Основные положения работы докладывались на I Межрегиональной конференции по гемофилии Северо-Западного федерального Округа, г. Выборг (2005 г.), IV и V Всероссийских научно-практических конференциях по гемофилии, г. Москва (2006 г., 2009 г.), Съезде гематологов и трансфузиологов, приуроченном к 80-летию создания ГНЦ РАМН, г. Москва (2006 г.), международных гематологических декадниках, г. Москва (2006 г., 2008 г., 2009 г.), научно-практической конференции «Современное лечение гемофилии и болезни Виллебранда», г. Барнаул (2006 г.), международной конференции «Новые возможности лечения гемофилии», Стреза, Италия (2006 г.), научно-практических конференциях «Современные методы лечения гемофилии», г. Чебоксары (2006 г.), г. Белгород (2006 г.), г. Магнитогорск (2007 г.), г. Владивосток (2007 г.), г. Казань (2007 г.), г. Воронеж (2008 г.), г. Хабаровск (2008 г.), г. Иркутск (2009 г.), XX Европейском Консорциуме по гемофилии, Парма, Италия (2007 г.), XXIst Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), Geneva, Switzerland (2007 г.), IV конгрессе балтийских стран по трансфузиологии, Рига, Латвия (2007 г.), Всероссийской конференции «Новые подходы к лечению болезни Виллебранда, г. Москва (2007 г.), 1-ом и 2-ом рабочих совещаниях
Ингибиторная гемофилия: скрининг, диагностика, лечение», Ялта и; Киев, Украина (2007 г., 2009 г.), научно-практической конференции «Нарушения гемостаза в повседневной клинической практике», г. Новосибирск (2007 г.), П-ой и Ш-ей научно-практических международных конференциях по гемофилии, Алма-Ата, Казахстан (2007 г., 2009 г.), Всероссийском семинаре «Организация амбулаторного лечения больных гемофилией. Школа для больных гемофилией», г. Москва (2008 г.), I, II и Ш-ей научно-практических конференциях «Современная гематология. Проблемы и решения», г. Москва (2007 г., 2008 г., 2009 г.), международном совещании «Опыт лечения пациентов с ингибиторами», Прага, Чехия (2008 г.), научно-практическом семинаре «НовоСэвен, однократное введение», г. Москва (2008 г.), V Съезде гематологов и трансфузиологов Украины, Винница (2008 г.), XXVIII Международном Конгрессе Всемирной Федерации Гемофилии, Стамбул, Турция (2008 г.), 6-ом рабочем Совещании ведущих специалистов в области гемофилии, Рига, Латвия (2008 г.), 54-ом Совещании Научного и Стандартизационного Комитета Всемирного Общества по Тромбозу и Гемостазу, Вена, Австрия (2008 г.), международном совещании специалистов в лечении гемофилии, Франкфурт-на-Майне, Германия (2008 г.), ХУП-ом Съезде по гемофилии Мексики, Гвадалахара, Мексика (2008 г.), ХУ-ом чешско-словацком съезде гематологов и трансфузиологов, Спиндлерув Млын, Чехия (2008 г.), ХХ1-ом Международном Консорциуме по гемофилии, Дублин, Ирландия (2008 г.), 2-ом Международном совещании исследователей по созданию Регистров пациентов с ингибиторной формой гемофилии, Ницца, Франция (2008 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии и гемостазиологии», Новосибирск (2008 г.), конференции-семинаре «Физиотерапия при врожденных коагулопатиях», Санкт-Петербург (2008 г.), международной конференции «Инновации в лечении ингибиторной формы гемофилии», Санкт-Петербург (2008 г.), образовательном правительственном семинаре «Лекарственное обеспечение с больных гемофилией за счет средств федерального бюджета», г. Москва (2008 г.), Х1-ом и ХП-ом международных конгрессах МОО Общества фармакоэкономических исследований «Справедливость, качество, экономичность», г. Москва (2008 г., 2009 г.), научной конференции «Естественные протеины человека - пациентам», г. Москва (2009 г.), школе для врачей по специальности «Гематология. Клиническая гемостазиология». В рамках Конгресса «Человек и лекарство», г. Москва (2009 г.), XXIInd Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), Boston, USA (2009 г.), научно-практической конференции «Новые возможности лечения гемофилии и болезни Виллебранда», Ташкент, Узбекистан (2009 г.), научно-практической конференции «Достижения в гематологии и трансфузиологии», г. Москва (2009 г.).
По теме диссертации опубликовано 38 работ, в том числе 19 - в зарубежных изданиях, 10 - в изданиях, утвержденных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 260 машинописных страниц и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 14 рисунками. Указатель литературы содержит 302 источника, из которых 37 отечественных и 265 зарубежных.
Похожие диссертационные работы по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК
Стратегия хирургической помощи больным гемофилией2015 год, кандидат наук Шутов, Сергей Александрович
Хирургическое лечение переломов костей конечностей у больных гемофилией2005 год, Мамонов, Василий Евгеньевич
Особенности функциональной активности тромбоцитов у больных гемофилией2001 год, кандидат биологических наук Ивашкина, Елена Поликарповна
Нарушения конечного этапа свертывания крови у детей и подростков с синдромом системной мезенхимальной дисплазии2008 год, доктор медицинских наук Стуров, Виктор Геннадьевич
Нарушения конечного этапа свертывания крови при гемофилии у детей2004 год, кандидат медицинских наук Тадыжекова, Лариса Александровна
Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Зозуля, Надежда Ивановна
выводы
1. Создание Всероссийского регистра пациентов с ингибиторной формой гемофилии позволяет планировать потребности в дорогостоящих препаратах, персонифицировать лечение пациентов, что, в свою очередь, улучшает качество оказания медицинской и социальной помощи конкретному пациенту, дает возможность контролировать ее адекватность и эффективность, гарантировать оказание медицинской помощи каждому больному.
2. Своевременная диагностика наличия ингибитора позволяет провести коррекцию лечения пациента, что способствует контролю фенотипа заболевания, предотвращению развития артропатий и улучшению КЖ пациента.
3. Препаратом первой линии для остановки кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии является эптаког альфа (активированный). В общей группе пациентов препарат эффективен в 75% случаев, в то время как строгое соблюдение стандартов режима и доз введений препарата обеспечивает 100% эффективность лечения. Альтернативным средством для проведения терапии по требованию является антиингибиторный коагулянтный комплекс, эффективность лечения которым составляет 79%.
4. Общие прямые медицинские затраты на лечение одного эпизода умеренного кровотечения у пациента с ингибиторной формой гемофилии эптаког альфа (активированным) на 566 долларов США дешевле лечения антиингибиторным коагулянтным комплексом (14 137 и 14 703 долларов США соответственно). Фармакоэкономический анализ вкупе с оценкой клинического течения заболевания позволяет определить долгосрочную потребность в препаратах и стоимость лечения.
5. Проведение лечения, направленного на достижение иммунологической толерантности, даже при наличии прогностически неблагоприятных для успеха ИИТ факторов высокоэффективно - 82,4%. Выполнение теста индивидуального подбора препарата и теста генерации тромбина до начала ИИТ способствует повышению эффективности лечения.
6. У пациентов, получающих высокодозную терапию, имеются динамические изменения клеточного и гуморального иммунитета. Достижению толерантности способствует увеличение количества СБ38+, СБ25+ и СБ4СВ25+-лимфоцитов. По изменению количественного соотношения субклассов можно прогнозировать вероятность наступления иммунологической толерантности: при успешной терапии определяются преимущественно 1^2, в случае неэффективного лечения - \gGA
7. Проведение регулярной заместительной терапии повышает ЮК пациентов с ингибиторной формой гемофилии во всех сферах жизнедеятельности. Большая удовлетворенность КЖ отмечается у пациентов, находящихся на высокодозной иммунотолерантной терапии по сравнению с пациентами, получающими терапию по требованию.
8. ИИТ с эффективностью 80% и выше экономит затраты на здравоохранение в долгосрочной перспективе даже с учетом случаев неуспешной терапии. Для обоснования целесообразности проведения высокодозной терапии может быть проведен фармакоэкономический анализ с использованием ТНР. Стоимость ИИТ возрастает с продолжительностью лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Изменение клинического ответа на стандартную заместительную терапию при гемофилии свидетельствует о возможном образовании ингибиторов к факторам свертывания крови. Для выявления данного осложнения и своевременной коррекции лечения необходимо проведение функциональных (АЧТВ, количественное определение РУШЛЧХ, Бетезда и Нимеген тесты) и фармакокинетических (время восстановления, время полужизни РУШЯТХ) методов исследования. Плановые обследования на наличие ингибитора в течение первых 50 дней экспозиции фактора рекомендуется выполнять ежемесячно, далее - не реже двух раз в год постоянно.
2. Группа риска по возможному возникновению ингибиторов - пациенты с тяжелой формой гемофилии, предварительно не получавшие лечения, с семейным анамнезом наличия ингибиторов, получающие интенсивную заместительную терапию концентратами факторов свертывания крови, имеющие нарушения в иммунологическом статусе (повышение снижение уровня общих Т-лимфоцитов (СБ2+, СЭЗ+) и СБ38+, увеличение субпопуляций СБ8+, СБ 16+, С025+).
3. При возникновении ингибитора стандартная заместительная терапия становится неэффективной. Требуется немедленное индивидуальное изменение тактики лечения.
4. В случае обнаружения ингибитора в высоком титре (> 5 БЕ) терапией первой линии является проведение лечения, направленного на достижение иммунологической толерантности. Предпочтительнее начинать ИИТ как можно скорее от момента обнаружения ингибитора, при титре последнего <10 БЕ.
5. Пациентам с низким титром ингибитора (< 5 БЕ) ИИТ абсолютно показана в случае наличия высокого анамнестического ответа или в случае возникновения неконтролируемых гемостатической терапией кровотечений. При благоприятном фенотипе заболевания следует рассмотреть возможность проведения альтернативных методов лечения.
6. Проведение высокодозной терапии (из расчета FVIII >100 МЕ/кг массы тела в сутки) с использованием концентратов FVIII, содержащих vWF, и строгим соблюдением режима введения препарата повышает эффективность ИИТ.
7. Оптимальный выбор препарата для иммунотолерантной терапии может быть произведен с помощью теста индивидуального подбора препарата и теста генерации тромбина до начала ИИТ.
8. Эффективность ИИТ оценивается по фармакокинетическим параметрам. Критериями успеха терапии следует считать: отрицательные значения ингибитора (< 0,6 БЕ), нормализацию времени восстановления FVIII (> 66%) и периода полувыведения FVIII (> 7 ч.) в плазме с отсутствием анамнестического ответа при последующей экспозиции FVIII. Достижение 3-х критериев свидетельствует о полном успехе, 2-х -частичном успехе, 1-го - частичном ответе на лечение. В случае отсутствия снижения титра ингибитора на 50% и более от исходного в течение 12 месяцев лечения констатируется неуспех ИИТ.
9. После достижения иммунологической толерантности пациент переводится на профилактическое лечение концентратами факторов свертывания крови в режиме 25-35 МЕ/кг массы тела пациента каждый второй день.
10. Решение о повторной попытке ИИТ в случае неуспеха предыдущей должно основываться на клиническом течении заболевания и индивидуальном ответе пациента на терапию по требованию препаратами шунтирующего действия. Принципиальной является смена препарата для проведения высокодозной терапии.
11. Проведение процедур плазмафереза или иммуноадсорбции с протеином А, введение в/в иммуноглобулина показано пациентам с титром ингибитора >10 БЕ с целью снижения уровня антител при старте ИИТ.
12. ИИТ должна проводиться при условии хорошего венозного доступа и комплаентности пациента. Преждевременное прерывание лечения недопустимо, так как может привести к росту титра ингибитора (вследствие анамнестического ответа) и фатальным кровотечениям.
13. Показатели клеточного иммунитета у больных с ингибиторной формой гемофилии представляют низкие значения иммунорегуляторного индекса и дисбаланс субпопуляций лимфоцитов (см. пункт 3), что свидетельствует о наличии иммунодефицита. Это диктует необходимость коррекции стандартных программ лечения гемофилии с ингибиторами препаратами иммуномодулирующего действия.
14. При возникновении кровотечений, в том числе и во время проведения ИИТ, пациентам с ингибиторной формой гемофилии показано проведение гемостатической терапии эптаког альфа (активированным) со строгим соблюдением стандартов режима введений и дозировок препарата. При отсутствии эптаког альфа (активированного) препаратом выбора является антиингибиторный коагулянтный комплекс.
15. В программу клинического обследования пациентов с гемофилией в качестве обязательного компонента должно быть включено исследование иммунной системы с определением уровня IgG (и его субклассов), CD4+, CD8+, CD25+, CD4CD25+, CD38+. Их нарушения позволяют прогнозировать степень риска возникновения осложнений гемофилии и эффективности проводимой терапии.
16. При обнаружении ингибитора у пациента с гемофилией рекомендуется внесение соответствующей информации в регистр пациентов с ингибиторной формой гемофилии для получения возможности разработки персонифицированной тактики ведения больного и дальнейшего мониторирования состояния пациента.
БЛАГОДАРНОСТИ
Автор выражает глубокую благодарность А.И. Воробьеву, О.П. Плющ, Л.П. Папаян, А.Г. Румянцеву, С.А. Васильеву, В.Ю. Петрову, A.B. Точенову, В.А. Макарову, Е.А. Михайловой, В.Ю. Зоренко, Т.Ю. Полянской, Ю.А. Жулеву, П.А. Воробьеву, О.В. Борисенко, В.М. Чернову, А.П. Момоту, В.М. Городецкому, В.Г. Савченко, В.М. Емельяненко, М.Ж. Алексаняну, Е.А. Тельновой, Т.В. Северовой, Л.Г. Ковалевой, И.А. Тенцовой, И.В. Величко, К.Г. Копылову, М.А. Кумсковой, Л.М. Кудрявцевой, Е.А. Лихачевой, Н.И. Коняшиной, H.A. Холиной, В.В. Вдовину, Г.И. Соскову, П.В. Свирину, Т.А. Андреевой, Т.А. Черновой, Т.И. Поспеловой, В.Л. Ивановой, Н.И. Томиловой, Е.Е. Зыбуновой, Е.М. Шулутко, Г.М. Галстяну, С.Р. Карагюляну, И.В. Пантелееву, Л.Н. Готману, Б.В. Зингерману, Л.Ю. Тихоновой, М.О. Егоровой, Г.К. Орловой, В.Е. Мамонову, С.А. Шутову, Е.Е. Карпову, A.B. Гржимоловскому, B.C. Шавлохову, И.В. Ефимову, М.А. Силаеву, Т.И. Матвеевой, Э.Ф. Бадикову, М.В. Бычинину, A.A. Тонояну, Г.А. Ариной, Е.А. Карбовничей, Ф.Г. Периной, А.Н. Мамаеву, Е.И. Буевичу, A.A. Петроченкову, Окладниковой Л.М., Блажиевич И.А., а также Erik Berntorp и Jan Astermark (Lund University , Malmo, Sweden), Sébastien Lacroix-Desmazes, Hakima Abes, Stéphanie Graff-Dubois и Srinivas V Kaveri (лаборатория Inserim U872, CRC, Paris University, France), W. Kreuz и Carmen Escuriola-Ettingshausen (JohannWolfgang-Goethe University Hospital, Frankfurt am Main, Germany) за помощь в выполнении работы.
Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Зозуля, Надежда Ивановна, 2010 год
1. Ажигирова М.А., Плющ О.П. Перспективы перехода от криопреципитата к вирусинактивированным концентратам факторов VIII и IX для лечения гемофилии. Гематол. и трансфузиол. 1996; 3: 20-23.
2. Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия. М.: Ньюдиамед, 2006. - 215 с.
3. Баркаган З.С. Унифицированная методика одностадийного количественного определения факторов VIII и IX. (По результатам исследования рабочей группы Союзной проблемной комиссии «Патология гемостаза»). Гематол. и трансфузиол. 1991; 4: 33-35.
4. Баркаган З.С. Нарушения системы гемостаза. В Руководстве по гематологии под редакцией А.И. Воробьева, 2007; 541-66.
5. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001: с. 70-162.
6. Вавилова Т.В. Гемостазиология в клинической практике (пособие для врачей). СПб.: Изд-во СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2005. - 92 с.
7. Вдовин В.В. Лечение детей с гемофилией в детском гематологическом центре. Вестник службы крови России 1999; 3: 20-22.
8. Вдовин В.В. Вирусная безопасность концентратов факторов свертывания крови для лечения гемофилии на современном этапе. Ремедиум 2009; 3: 16-19.
9. Воробьев А.И., Плющ О.П., Баркаган З.С. и др. Протокол ведения больных «Гемофилия». Проблемы стандартизации в здравоохранении 2006;3:18-74.
10. Данные Госкомстата об основных итогах Всероссийской переписи населения 2002 года. Российская газета, 4 ноября 2003 г.
11. П.Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. - 227 с.
12. Еремин Г.Ф., Архипова А.П. В кн.: Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии. М.: Мед. лит., 1982. - с. 129-32.
13. Журавлева Е.В. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных гемофилией при различных видах заместительной терапии. Автореф.канд. диссерт., М., ГНЦ РАМН, 1999.
14. Зозуля Н.И., Плющ О.П., Копылов К.Г., Северова Т.В. Домашнее лечение препаратом НовоСэвен больных с ингибиторными формами гемофилии 2006; 2: 32-4.
15. Зозуля Н.И., Северова Т.В. Скрининг пациентов с гемофилией для определения наличия ингибиторов к факторам свертывания крови и разработки персонифицированного лечения. Бюллетень сибирской медицины 2008; Приложение 2, 35-36.
16. Кишкун A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 800 с.
17. Копылов К.Г. Домашнее и профилактическое лечение больных гемофилией, изменения иммунной системы и методы ее коррекции. Автореф.канд. диссерт., М., ГНЦ РАМН, 1996.
18. Кудрявцева J1.M., Плющ О.П., Копылов К.Г., Зозуля Н.И., Яструбинецкая О.И. Характеристика алгоритмов гемостатической терапии гемофилии. Проблемы гематологии и переливания крови, 2006; 2,41-46.
19. Лакин Г.Ф. Биометрия. М: Высшая школа, 1990. - 352 с.
20. Лопатина Е.Г., Плющ О.П., Копылов К.Г. Результаты «Домашнего лечения» и качество жизни больных с тяжелой формой гемофилии А и В. Новое в трансфузиологии 2003; 35: 15-27.
21. Лопатина Е.Г. Домашнее лечение и качество жизни больных гемофилией. Автореферат канд. дисс., ГНЦ РАМН, Москва, 2006.
22. Мамаев А.Н. Анализ качественных значений в медицинских исследованиях (критерий yj, точный критерий Фишера, критерий Мак-нимара): учеб-метод, пособие для врачей. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2006. - 52 с.
23. Национальные стандарты Российской Федерации. Протоколы ведения больных: болезнь Виллебранда (ГОСТ Р 52600.1-2008), Гемофилия (ГОСТ Р 52600.3-2008). М.: НЬЮДИАМЕД, 2009. с. 81-197.
24. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под ред. Ю.Л. Шевченко. М.; ОМД Групп, 2007. 320 с.
25. Плющ О.П., Копылов К.Г., Кудрявцева JI.M., Зозуля Н.И., Лихачева Е.А., Тенцова И.А. Гемофилия. Стандарты лечения. Проблемы гематологии, 2006; 1, 58-59.
26. Русанов В.М. Вирусная безопасность донорской плазмы. Вестник службы крови России 2008; 2: 34-37.
27. Тарабрина Н.В. Практикум по психологии посттравматического стресса. СПб: Питерб, 2001. - 272 с.
28. Тенцова И.А., Плющ О.П., Ботиков А.Г. Вирусоносительство у больных гемофилией: Мат-лы XX междунар. Общества по Тромбозу и Гемостазу 2005; 3: 12.
29. Федеральный закон Российской Федерации о государственной социальной помощи от 22.08.2004 № 122-ФЗ
30. Чернов В.М., Румянцев А.Г. Актуальные проблемы гемофилии в исследованиях российских ученых. Вопросы, гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2008; 7, 1: 5-15.
31. Abshire Т., Kenet G. Recombinant factor Vila: review of efficacy, dosing regimens and safety in patients with congenital and acquired factor VIII or IX inhibitors. J Thromb Haemost 2004; 2 (6): 899-909.
32. Aledort L.M. Is the incidence and prevalence of inhibitors greater with recombinant products? Yes. J Thromb Haemost 2004; 2: 861-62.
33. Algiman M., Dietrich G., Nydegger U.E., Boieldien D., Sultan Y., Kazatchkine M.D. Natural antibodies to factor VIII (anti-hemophilic factor) in healthy individuals. Proc Natl Acad Sei USA 1992; 89: 3795-9.
34. Ananyeva N.M., Lacroix-Desmazes S., Hauser C.A., et al. Inhibitors in hemophilia A: mechanisms of inhibition, management and perspectives. Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15: 109-24.
35. Astermark J. Overview of inhibitors. Semin Hematol 2006; 43: S3-S7.
36. Astermark J., Berntorp E., White G.C., Kroner B.L. The Malmo International Brother Study (MIBS): further support for genetic predisposition to inhibitor development in hemophilia patients. Haemophilia 2001; 7: 267-72.
37. Astermark J., Donfield S.M., DiMichele D.M., et al. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC) study. Blood 2007; 109 (2): 54651.
38. Astermark J., Morado M., Rocino A. et al. Current European practice in immune tolerance induction therapy in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2006; 12: 363-71.
39. Astermark J., Oldenburg J., Carlson J. et al. Polymorphism in the TNFA gene and the risk of inhibitor development in patients with hemophilia A. Blood 2006; 108: 3739-45.
40. Astermark J., Oldenburg J., Pavlova A., Berntorp E., Lefvert A.K. Polymorphisms in the IL 10 but not in the IL 1 beta and IL 4 genes are associated with inhibitor development in patients with hemophilia A. Blood 2006; 107:3167-72.
41. Astermark J, Voorberg J., Lenk H. et al. impact of inhibitor epitope profile on the neutralizing effect against plasma-derived and recombinant factor VIII concentrates in vitro. Haemophilia 2003; 9: 567-72.
42. Astermark J., Wang X., Oldenburg J., Berntorp E., Lefvert A.K. Polymorphisms in the CTLA-4 gene and inhibitor development in patients with severe hemophilia A. J Thromb Haemost 2007; 5: 263-5.
43. Auerswald G., Spranger T., Brackmann H.H. The role of plasma-derived factor VIII/von Willebrand factor concentrates in the treatment of hemophilia A patients. Haematologica 2003; 88: EREP05.
44. Auerswald G., von Depka Prondzinski M., Ehlken B., Kreuz W., Kurnik K., Lenk H., et al. Treatment patterns and cost-of-illness of severe haemophilia in patients with inhibitors in Germany. Haemophilia 2004; 10: 499-508.
45. Austen D.E.G., Lechner K., Rizza C.R., Rhymes L. A comparison of the Bethesda and New Oxford methods of factor VIII antibody assay. Thromb Haemost 1982; 47(1): 72-5.
46. Batlle J., Gomez E., Rendal E. et al. Antibodies to factor VIII in plasma of patients with hemophilia A and normal subjects. Ann Hematol 1996; 72: 3216.
47. Behrmann M., Pasi J., Saint-Remy J.M., Kotitschke R., Kloft M. Von Willebrand factor modulates factor VIII immunogenicity: comparative study of different factor VIII concentrates in a haemophilia A mouse model. Thromb Haemost 2002; 88:221-9.
48. Berntorp E. Immune tolerance induction: recombinant vs. human-derived product. Haemophilia 2001; 7: 109-13.
49. Berntorp E. Variation in factor VIII inhibitor reactivity with different commercial factor VIII preparation: is it of clinical importance? Haematologica 2003; 88: EREP03.
50. Berntorp E. VWF/FVIII complex and the management of patient with inhibitors: from laboratory to clinical practice. Haemophilia 2007; 13 (Suppl. 5): 69-72.
51. Berntorp E., Ekman M., Gunnarsson M., Nilsson I.M. Variation in factor VTII inhibitor reactivity with different commercial factor VIII preparations. Haemophilia 1996; 2: 95-9.
52. Berntorp E., Nilsson I.M. Immune tolerance and the immune modulation protocol. Vox Sang 1996; 70 (Suppl. 1): 36-41.
53. Bjorkman S., Berntorp E. Parmacokinetics of coagulation factors. Clinical relevance for patients with haemophilia. Clin Pharmacokinet2001; 40: 815-32.
54. Bjorkman S., Folkesson A., Berntorp E. In vivo recovery of factor VIII and factor IX: intra- and interindividual variance in a clinical setting. Haemophilia 2007; 13:2-8.
55. Boggio LN and Green D Rev. Clin. Experiment. Hematol 2001; 5: 389-406.
56. Bohn R.L., Aledort L.M., Putnam K.G., Ewenstein B.M., Mogun H., Avorn J. The Economic impact of factor VIII inhibitors in patients with haemophilia. Haemophilia 2004; 10: 63-8.
57. Bolton-Maggs P.H.B., Pasi K.J. Haemophilias A and B. Lancet 2003; 361: 1801-9.
58. Brackmann H.H., Gormsen J. Massive factor-VIII infusion in haemophiliac with factor-VIII inhibitor, high responder. Lancet 1977; 2: 933.
59. Brackmann H.H., Oldenburg J., Schwaab R. Immune tolerance for the treatment of factor VIII inhibitors twenty years "Bonn protocol". Vox Sang 1996; 70 (Suppl. 1): 30-5.
60. Brackmann H.H., Wallny T. Immune tolerance: high-dose regimen. In: Rodriguez-Merchan E.C., ed. Inhibitors in patients with haemophilia. Oxford, England: Blackwell Science, Ltd, 2002: pp. 45-48.
61. Bray G.L., Gomperts E.D., Courter S. et al. A multicenter study of recombinant factor VIII (Recombinate): safety, efficacy and inhibitor risk in previously untreated patients with hemophilia A. The Recombinate Study Group. Blood 1994; 83: 2428-35.
62. Briet E. Factor IX inhibitor in hemophilia B patients: their incidence and prospects for development with high purity factor IX products. Blood Coagul Fibrinolysis 1991; 2: 47-50.
63. Calvez T., Laurian Y. Protective effect of prophylaxis on inhibitor development in children with haemophilia A: more convincing studies are required. Br J Haematol 2006; 132: 798-99.
64. Calvez T., Lauruan Y., Goudemand J. Associations between type of product and inhibitors in previously untreated patients (PUPs) with severe hemophilia: switches and particular products can disturb analysis. Blood 2007; 110: 10734.
65. Carcao M., St Louis J., Poon M.C. et al. Rituximab for congenital haemophiliacs with inhibitors: a Canadian experience. Haemophilia 2006; 12: 7-18.
66. Celli S., Lemaitre F., Bousso P. Real-time manipulation of T cell-dendritic cell interactions in vivo reveals the importance of prolonged contacts for CD4+ T cell activation. Immunity 2007; 27: 625-34.
67. Charles R.M. Hay. The epidemiology of factor VIII inhibitors. Haemophilia 2006; 12 (Suppl. 6): 23-9.
68. Collins P.W. Novel therapies for immune tolerance in haemophilia A. Haemophilia 2006; 12 (Suppl. 6): 94-101.
69. Colowick A.B., Bohn R.L., Avorn J., Ewenstein B.M. Immune tolerance induction in hemophilia patients with inhibitors: costly can be cheaper. Blood 2000; 96: 1698-702.
70. Colvin B., Astermark J., Fisher K. et al. The Inter Disciplinary Working Group. European principles of haemophilia care. Haemophilia 2008; 14: 36174.
71. Curry N., Stanworth S., Keeling D. The use of rituximab in two children with allo-antibodies towards factor VIII. Br J Haematol 2006; 133: 214-6.
72. Curtin J., Misra A., Teo J., Webster B., Lammi A. Use of rituximab as an alternative strategy for the management of difficult high titre inhibitors inchildren with hemophilia A abstract. Haemophilia 2004; 10 (Suppl. 3): 57.1. Abstract 30.
73. Damiano M.L., Hutter J.J., Jr Immune tolerance for haemophilia with inhibitors: analysis of the western United States experience. The Tri-Regional Nursing Group. Haemophilia 2000; 6: 526-32.
74. Darby S.C., Keeling D.M., Spooner R.J., et al. The incidence of factor VIII and factor IX inhibitors in the hemophilia population of the UK and their effect on subsequent mortality, 1977-99. J Thromb Haemost 2004; 2: 1047-54.
75. Dasgupta S., Repesse Y., Bayry J., et al. VWF protects FVIII from endocytosis by dedritic cells and subsequent presentation to immune effectors. Blood 2007; 109: 610-2.
76. Davis S.J., Ikemizu S., Evans E.J., Fugger L., Bakker T.R., van der Merwe P.A. The nature of molecular recognition by T-cells. Nat Immunol 2003; 4: 217-24.
77. DiMichele D. Inhibitors: resolving diagnostic and therapeutic dilemmas. Haemophilia 2002; 8: 280-7.
78. DiMichele D.M. Management of factor VIII inhibitors. Int J Hematol 2006; 83: 119-25.
79. DiMichele D. Immune tolerance: critical issues of factor dose, purity and treatment complications. Haemophilia 2006; 12: 81-6.
80. DiMichele D.M., Hay C.R. The international immune tolerance study: a multicenter prospective randomized trial in progress. J Thromb Haemost 2006; 4: 2271-3.
81. DiMichele D., Kroner B. and The ISTH Factor VIII/IX Subcommitee. Analysis of the North American Immune Tolerance Registry (NAITR) 19931997: current practice implications. Vox Sang 1999;,77: 312.
82. DiMichele D., Kroner B., North American Immune Tolerance Study Group. The North American Immune Tolerance Registry: practices, outcomes, outcome predictors. Thromb. Haemost 2002; 87: 52-7.
83. DiMichele D., Rivard G., Hay C., Antunes S. Inhibitors in haemophilia: clinical aspects. Haemophilia 2004; 10 (Suppl. 4): 140-5.
84. D'Oiron R., Volot F., Reynaud J. et al. Impact of choice of treatment for bleeding episodes on inhibitor outcome in patients with mild/moderate hemophilia A and inhibitors. Semin Hematol 2006; 43: S3-S9.
85. Dundar S., Zulficar B., Kavakli K., et al. A cost evaluation of treatment alternatives in mild-to-moderate bleeding episodes in haemophilia patients with inhibitors in Turkey. J Med Econ 2005; 8: 45-54.
86. Dunkley S., Lindeman R. Successful treatment of a high titre factor VIII inhibitor with rituximab alone abstract. J Thromb Haemost 2005; 3 (Suppl. 1): Abstract P631.
87. Ehrlich H.J., Henzl M.J., Gomperts E.D. Safety of factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia 2002; 8: 83-90.
88. Ekert H., Brewin T., Boey W., et al. Cost-utility analysis of recombinant factor Vila (NovoSeven) in six children with long-standing inhibitors to factor VIII or IX. Haemophilia 2001; 7 (3): 279-85.
89. El-Amine M., Melo M., Kang Y., Nguyen H., Qian J., Scott D.W. Mechanisms of tolerance induction by a gene-transferred peptide-IgG fusion protein expressed in B lineage cells. J Immunol 2000; 165: 5631-6.
90. Escuriola-Ettingshausen C., Kreuz W. Role of von Willebrand factor in immune tolerance induction. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16 (Suppl. 1): S27-31.
91. Escuriola-Ettingshausen C., Kreuz W. Recombinant vs. plasma-derived products, especially those with intact VWF, regarding inhibitor development. Haemophilia 2006; 12 (Suppl. 6): 102-6.
92. EuroQoL Group. EuroQoL: a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 1990; 16: 199-208.
93. Ewenstein B.M., Hoots W.K., Lusher J.M., DiMichele D., White G.C. 2nd, Adelman B., Nadeau K. Inhibition of CD40 ligand (CD 154) in the treatment of factor VIII inhibitors. Haematologica 2000; 85 (Suppl. 10): 35-39.
94. Ewenstein B.M., Takemoto C., Warrier I. et al. Nephrotic syndrome as a complication of immune tolerance in hemophilia B. Blood 1997; 89: 1115-6.
95. Federici A.B. The factor VHI/von Willebrand factor complex: basic and clinical issues. Haematologica 2003; 88 (Suppl. 9): EREP02.
96. Freedman J., Rand M.L., Russel O. et al. Immunoadsorption may provide a cost-effective approach to management of patients with inhibitors to FVIII. Transfusion 2003; 43: 1508-13.
97. Freiburghaus C., Berntorp E., Ekman M., Gunnarsson M., kjellberg B., Nilsson I.M. Tolerance induction using the Malmo treatment model 1982 -1995. Haemophilia 1999; 5: 32-9.
98. Fox R.A., Neufeld E.J., Bennett C.M. Rituximab for adolescents with haemophilia and high titre inhibitors. Haemophilia 2006; 12: 218-22.
99. Gensana M., Altisent C., Aznar J.A. et al. Influence of von Willebrand factor on the reactivity of human factor VIII inhibitors with factor VIII. Haemophilia 2001; 7: 369-74.
100. Ghosh K., Jijina F., Shetty S. et al. First-time development of FVIII inhibitor in haemophilia patients during the postoperative period. Haemophilia 2002; 8: 776-80.
101. Gilles J.G., Desqueper B., Lenk H., Vermylen L., Saint-Remy J.M. Neutralizing antiidiotypic antibodies to factor VIII inhibitors after desensitization in patients with hemophilia A. J Clin Invest 1996; 97: 1382-8.
102. Gilles J.G., Grailly S.C., DeMaeyer M., Jacquemin M.G., Vander Elst L.P., Saint-Remy J.M. In vivo neutralization of a C2 domain-specific human anti-Factor VIII inhibitor by an anti-idiotypic antibody. Blood 2004; 103: 2617-23.
103. Gilles J.G., Saint-Remy J.R. Healthy subjects produce both anti-factor VIII and specific anti-idiotypic antibodies. J Clin Invest 1994; 94: 1496-505.
104. Globe D.R., Curtis R.G., Koerper M.A., HUGS Steering Committee. Utilization of care in haemophilia: a resource-based method for cost-analysis from the Haemophilia Utilization Group Study. Haemophilia 2004; 10: 63-70.
105. Goodeve A. The incidence of inhibitor development according to specific mutations. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14 (Suppl. 1): S17-S21.
106. Goodeve A.C., Peake I.R. The molecular basis of haemophilia A: genotype-phenotype relationships and inhibitor development. Semin Thromb Hemost 2003; 29: 23-30.
107. Goudemand J., Rothshild C., Demiguel V. et al. Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A. Blood 2006; 107: 46-51.
108. Gouw S., van der Bom J.G., van den Berg H. Age at first exposure and risk of inhibitor development among previously untreated severe hemophilia A patients: the CANAL study. Haemophilia 2006; 12 (Suppl. 2): 58.
109. Gouw S.C., van der Bom J.G., Van den Berg H.M. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the Canal cohort study. Blood 2007; 109: 4648-54.
110. Green D. Complications associated with the treatment of haemophiliacs with inhibitors. Haemophilia 1999; 5 (Suppl. 3): 11-7.
111. Gringeri A., Mannucci P.M. For the Italian Assotiation of Haemophilia Centres. Italian guidelines for the diagnosis and treatment of patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2005; 11: 611-9.
112. Gringeri A., Mantovani L., Mackensen S.V. Quality of life assessment in clinical practice in haemophilia treatment. Haemophilia 2006; 12 (Suppl. 3): 22-9.
113. Gringeri A., Mantovani L.G., Scalone L., et al. Cost of care and quality of life for patients with hemophilia complicated by inhibitors: the COCIS Study Group. Blood 2003; 102 (7): 2358-63.
114. Gringeri A., Musso R., Bernasconi S. Immunotolerance induction (ITI) with high purity FVIII/VWF concentrates in inhibitor patients with a high risk of a poor response to ITI: a prospective surveillance. J Thromb Haemost 2005; 3 (Suppl. 1): A207.
115. Gruppo R.A., Valdez L.P., Stout R.D. Induction of immune tolerance in patients with hemophilia A and inhibitors. Am J Pediatr Hemato; Oncol 1992; 14: 827.
116. Hart W.M. An economic evaluation of NovoSeven in the management of haemophilia patients with inhibitors in Slovakia. Value Health 2002; 5 (6): 576-7.
117. Hausl C., Ahmad R.U., Sasgary M., Doering C.B., Lollar P., Richter G., Schwarz H.P., Turecek P.L., Reipert B.M. High-dose factor VIII inhibits factor VHI-specific memory B cells in hemophilia A with factor VIII inhibitors. Blood 2005; 106: 3415-22.
118. Hausl C., Maier E., Schwarz H.P., Ahmad R.U., Turecek P.L., Dorner F., Reipert B.M. Long-term persistence of anti-factor VIII antibody-secreting cells in hemophilic mice after treatment with human factor VIII. Thromb Haemost 2002; 87: 840-5.
119. Hay C.R. Factor VIII inhibitors in mild and moderate-severity haemophilia A. Haemophilia 1998; 4: 558-63.
120. Hay C.R.M. Inhibitors to factor VIII/IX: treatment of inhibitors -immune tolerance induction. In: Lee C.A., Berntorp E.E., Hoots W.K., eds. Textbook of Hemophilia. Maiden M.A.: Blackwell Publishing Ltd: 2005; 74-9.
121. Hay C.R., Baglin T.P., Collins P.W., Hill F.G., Keeling D.M., The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors' Organization (UKHCDO). Br J Haematol2000; 111: 78-90.
122. Hay C.R., Brown S., Collins P.W., Keeling D.M., Liesner R. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kindom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol 2006; 133: 591-605.
123. Hay C.R., Ludlam C.A., Colvin B.T. et al. Factor VIII inhibitors in mild and moderate-severity haemophilia A. UK Haemophilia Centre Directors Organisation. Thromb Haemost 1998; 79: 762-6.
124. Haya S., Lopez M.F., Aznar J.A., Battle J. Immune tolerance treatment in haemophilia patients with inhibitors: the Spanish Registry. Haemophilia 2001; 7: 34-6.
125. Hilgartner M., Aledort L., Andes A., Gill J. Efficacy and safety of vapor-heated anti-inhibitor coagulant complex in hemophilia patients. FEIBA Study Group. Transfusion 1990; 30: 626-30.
126. Hilgartner M.W., Knatterud G.L. The use of factor eight inhibitor bypassing activity (FEIBA Immuno) product for treatment of bleeding episodes in hemophiliacs with inhibitors. Blood 1983; 61:36-40.
127. Ho A.Y., Height S.E., Smith M.P. Immune tolerance therapy for haemophilia. Drugs 2000; 60: 547-54.
128. Hodge G., Flower R., Han P. Effect of factor VIII concentrate on leucocyte cytokine production: characterisation of TGF-beta as animmunomodulatory component in plasma derived factor VIII concentrate. Br J Haematol 1999; 106: 784-91.
129. Hodge G., Han P. Effect of intermediate-purity factor VIII (FVIII) concentrate on lymphocyte proliferation and apoptosis: transforming growth factor-beta is a significant immunomodulatory component of FVIII. Br J Haematol 2001; 115:376-81.
130. Hodge G., Han P. FVIII concentrate inhibits T-helper-type 2 (Th2) cytokine production in vitro: relevance to inhibitor antibody formation. Haemophilia 2001; 7: 490-6.
131. Hodge G., Saxon B., Revesz T. Effect of factor VTII concentrate on leucocyte cytokine receptor expression in vitro: relevance to inhibitor formation and tolerance induction. Haemophilia 2006; 12: 133-9.
132. I-ITI. International, Randomised, Controlled Trial of Immune-tolerance Induction. Available at: http://www. itistudy. com (accessed on 12 January 2007).
133. Ingerslev J., Thykjar H., Scheibel E. Approaches towards successful home treatment in patients with inhibitors. Eur J Haematol 1998; 61: 11-4.
134. Jacquemin M.G., Saint-Remy J.M. Factor VIII immunogenicity. Haemophilia 1998; 4: 552-7.
135. Jansen I.M., Fischer K., van der Bom J.G., van den Berg H.M. No protective effect of breastfeeding on inhibitor formation in severe hemophilia. Pediatr Hematol Oncol 2005; 22: 575-80.
136. Johannessen M., et al. The role of rFVIIa in reduction of inhibitor titer before ITI. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 239^12.
137. Joshi A.V., Stephens J.M., Munro V. et al. Pharmacoeconomic analysis of recombinant factor Vila versus APCC in the treatment of minor-to-moderate bleds in hemophilia patienst with inhibitors. Curr Med Res Opin 2006; 22:2331.
138. Kallas A., Talpsep T. Von Willebrand factor in factor VIII concentrates protects against neutralization by factor VIII antibodies of haemophilia A patients. Haemophilia 2001; 7: 375-80.
139. Kasper C. Thromboembolic complications. Thromb Diath Haemorrh 1975; 33: 640-4.
140. Kasper C.K. Laboratory tests for factor VTII inhibitors, their variation, significance and interpretation. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1991; 2: 710.
141. Kasper C. Diagnosis and Management of Inhibitors to Factor VIII and IX. An Introductory Discussion for Physicians. Treatment of Hemophilia: World Federation of Hemophilia, 2004.
142. Kawai T., Andrews D., Colvin R.B., Sachs D.H., Cosimi A.B. Thromboembolic complications after treatment with monoclonal antibody against CD40 ligand. Nat Med 2000; 6:114.
143. Kenet G. High-dose recombinant factor Vila therapy in hemophilia patients with inhibitors. Semin Hematol 2006; 43 (1 Suppl. 1): S108-10.
144. Kessler C.M. New perspectives in haemophilia treatment. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2005: 429-35.
145. Ketterling R.P., Vielhaber E.L., Lind T.J., Thorland E.C., Sommer S.S. The rates and patterns of deletions in the human factor IX gene. Am J Hum Genet 1994; 54:201-13.
146. Key N.S. Inhibitors in congenital coagulation disorders. Br J Haematol 2004; 127: 379-91.
147. Key N.S., Aledort L.M., Beardsley D. et al. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using recombinant factor Vila (NovoSeven) in haemophiliacs with inhibitors. Thromb Haemost 1998; 80 (6): 912-8.
148. Knight C. Health economics of treating haemophilia A with inhibitors. Haemophilia 2005; 11 (Suppl. 1): 11-7.
149. Knight C., Paisley S., wight J., Lloyd-Jones M. Economic modeling of different treatment strategies for haemophilia A with high-responding inhibitors. Haemophilia 2003; 9: 521-40.
150. Knobe K.E., Tengborn L.I., Petrini P., Ljung R.C. Breastfeeding does not influence the development of inhibitors in haemophilia. Haemophilia 2002; 8: 657-59.
151. Knobl P., Derfler K. Extracorporeal immunoadsorption for the treatment of haemophilic patients with inhibitors to factor VIII or IX. Vox Sang 1999; 77 (Suppl. 1): 57-64.
152. Koestenberg M., Raith W., Muntean W. High titer inhibitor after continuous factor VIII administration for surgery in young infant. Haemophilia 2000; 6:120.
153. Kreuz W. Epidemiology of inhibitors and current treatment strategies. Haematologica 2003; 88: EREP04.
154. Kreuz W., Becker S., Lenz E. et al. Factor VIII inhibitors in patients with haemophilia A: epidemiology of inhibitor development and induction of immune tolerance for factor VIII. Semin Thromb Haemost 1995; 21: 382-389.
155. Kreuz W., Ehrenforth S., Funk M. et al. Immune tolerance therapy in paediatric haemophiliacs with factor VIII inhibitors: 14 years follow-up. Haemophilia 1995; 1: 24-32.
156. Kreuz W., Escuriola-Ettingshausen C., Auerswald G. Immune tolerance induction in haemophilia A patients with inhibitors: the choice of concentrate affecting success. Haematologica2001; 86 (Suppl. 4): 16-20.
157. Kreuz W., Escuriola-Ettingshausen C., Auerswald G., Saguer I.M., Becker S.3 Funk M., Heller C., Klarmann D., Klingebiel T. Epidemiology of inhibitors and current treatment strategies. J of Hematology 2003; 88 (Suppl. 9): 17-20.
158. Kroner B.L. Comparison of the international immune tolerance registry and the North American immune tolerance registry. Vox Sang 1999; 77 (Suppl. 1): 33-7.
159. LeBien T.W., Tedder T.F. B lymphocytes: how they develop and . function. Blood 2008; 112: 1570-80.
160. Lee C.A., Lillicrap D., Astermark J. Inhibitor development in hemophiliacs: the roles of genetic versus environmental factors. Semin Thromb Haemost 2006; 32 (Suppl. 2): 10-4.
161. Lee M., Morfini M., Negrier C., Chamourad V. Haemophilia 2006; 12 (Suppl. 3): 1-7.
162. Lei T.C., Scott D.W. Induction of tolerance to factor VIII inhibitors by gene therapy with immunodominant A2 and C2 domains presented by B cells as Ig fusion proteins. Blood 2005; 105: 4865-70.
163. Leissinger C.A. Use of prothrombin complex concentrates and activated prothrombin complex concentrates as prophylactic therapy in haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 1999; 5 (Suppl. 3): 25-32.
164. Leissinger C.A. Prevention of bleeds in haemophilia patients with inhibitors: emerging data and clinical direction. Am J Hematol 2004; 77: 18793.
165. Lenk H. The German Registry of Immune tolerance treatment in hemophilia 1999 update. Haematologica 2000; 85: 45-7.
166. Lethagen S., Widell A., Berntorp E., Verbaan H. et al. Clinical spectrum of hepatitis C related liver disease and response to treatment with interferon and ribavirin in haemophilia or von Willebrand disease. Br J Haemat 2001; 113: 87-93.
167. Lin Y., Yang X., Chevrier M.C. et al. Relationships between factor VIII: Ag and factor VIII in recombinant and plasma-derived factor VIII concentrates. Haemophilia 2004; 10: 459-69.
168. Linde R., Escuriola-Ettinghausen C., Konigs C., Dunsch D., Stoll H., Kreuz W. Rituximab as a new inhibitor elimination agent in high-titer inhibitor patients a long-term follow-up abstract. Haemophilia 2004; 10 (Suppl. 3): 60. Abstract 51.
169. Litzinger M.T., Su Y., Lei T.C., Soukhareva N., Scott D.W. Mechanisms of gene therapy for tolerance: B7 signaling is required for peptide-IgG gene-transferred tolerance induction. J Immunol 2005; 175: 780-7.
170. Ljung R.C. Gene mutations and inhibitor formation in patients with hemophilia B. Acta Haematol 1995; 94: 49-52.
171. Ljung R.C., Petrini P., Tengborn L., Sjorin E. Haemophilia B mutations in Sweden: a population-based study of mutational heterogenecity. Br J Haematol 2001; 113: 81-86.
172. Lopatina E.G., Plyushch O.P., Kopylov K.G. Change of quality of life in patients with hemophilia on home treatment. XXVIth WFH Congress 2004; 10 (Suppl. 3): 117, abstract 23 PO 46.
173. Lorenzo J., Lopez A., Altisent C., Aznar J. Incidence of factor VIII inhibitors in severe haemophilia: the importance of patient age. Br J Haematol 2001; 113:600-3.
174. Lusher J.M. Thrombogenecity associated with factor IX complex concentrates. Semin Hematol 1991; 28 (Suppl. 6): 3-5.
175. Lusher J.M. Acute hemarthroses: the benefits of early versus late treatment with recombinant activated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11 (Suppl. 1): S45-S49.
176. Lusher J.M. Is the incidence and prevalence of inhibitors greater with recombinant products? No. J Thromb Haemost 2004; 2: 863-65.
177. Lusher J., Abbildgaard C., Arkin S. et al. Human recombinant DNA-derived antihemophilic factor in the treatment of previously untreated patients with hemophilia A: final report on a hallmark clinical investigation. J Thromb Haemost 2004; 2: 574-83.
178. Lusher J.M., Roth D.A. The safety and efficacy of B-domain deleted recombinant factor VIII concentrates in patients with severe haemophilia A: an update. Haemophilia 2005; 11: 292-93.
179. Luu H., Ewenstein B. FEIBA safety profile in multiple modes of clinical and home-therapy application. Haemophilia 2004; 10 (Suppl. 2): 10-6.
180. Lyseng-Williamson K.A., Plosker G.I. Recombinant factor Vila (Eptacog alfa): a pharmacoeconomic review of its use in haemophilia in patients with inhibitors to clotting factors VIII or IX. Pharmacoeconomics 2007; 25 (12): 1-23.
181. MacLeod M.K., McKee A., Crawford F., White J., Kappler J., Marrack P. CD4 memory T cells divide poorly in response to antigen because of their cytokine profile. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 14521-6.
182. Mannucci P.M., Chediak J., Hanna W. et al. and The Alphanate Study Group Treatment of von Willebrand disease with a high-purity factor Vlll/von Willebrand factor concentrate: a prospective, multicenter study. Blood 2002; 99: 450-6.
183. Mannucci P.M., Goudemand J., Rothschild C. et al. Assessing the risk of inhibitor formation with different factor VIII products. Blood 2006; 107: 380910.
184. Manz R.A., Hauser A.E., Hiepe F., Radbruch A. Maintenance of serum antibody levels. Annu Rev Immunol 2005; 23: 367-86.
185. Mariani G., Ghirardini A., Bellocco R. Immune tolerance in hemophilia-principal results from the International Registry. Report of the factor VIII untreated patients with hemophilia A. A Recombinate Study Group. Blood 1994; 83:2428-35.
186. Mariani G., Kroner B. International immune tolerance registry, 1997 update. Vox sang 1990; 77 (suppl. 1): 25-7.
187. Mariani G., Kroner B. Immune tolerance in hemophilia and inhibitors: a cost analysis. Transfusion 2000; 40: 495-6.
188. Mariani G., Siragusa S., S., Kroner B.L. Immune tolerance induction in hemophilia A: a review. Semin Thromb Hemost 2003; 29: 69-76.
189. Mathew P. Current opinion on inhibitor treatment options. Semin Hematol 2006; 43 (Suppl. 4): S8-S13.
190. Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045.
191. Mauser-Bunschoten E.P., Roosendaal G., van den Berg H.M. Low-dose immune tolerance therapy: the van creveld model. Vox Sang 1996; 70 (Suppl. 1): 66-7.
192. Mejia-Carvajal C., Czapek E.E., Valentino L.A. Life expectancy in hemophilia outcome. J Thromb Haemost 2006; 4 (3): 507-9.
193. Messori A., Longo G., Matucci M., Morfini M., Rossi-Ferrini P.L.R. Clinical pharmacokinetics of factor VIII in patients with classic haemophilia. Clin Pharmacokinet 1987; 13: 365-80.
194. Monahan P.E., Aledort L.M. Factors affecting choice of hemostatic agent for the hemophilia patients with an inhibitor antibody. Am J Hematol 2004; 77 (Suppl. 4): 346-50.
195. Morado M., Villar A., Jimenez Yuste V., Quintana M., Hernandez Navarro F. Prophylactic treatment effects on inhibitor risk: experience in one centre. Haemophilia 2005; 11: 79-83.
196. Morfini M. Comparative pharmacokinetic studies in haemophilia. Haemophilia 2002; 8 (Suppl. 2): 30-3.
197. Morfini M., Haya S., Tagariello G., et al. European study on orthopaedic status of haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2007; 13 (5): 60612.
198. Moschovi M., Aronis S., Trimis G., Platokouki H., Salavoura K., Tzortzatou-Stathopoulou F. Rituximab in the treatment of high responding inhibitors in severe haemophilia A. Haemophilia 2006; 12: 96-9.
199. Nilsson I.M., Berntorp E., Zettervall O. Induction of immune tolerance in patients with hemophilia and antibodies to factor VIII by combined treatment with intravenous IgG, cyclophosphamide, and factor VIII. N Engl J Med 1988; 318: 947-50.
200. Nimmerjahn F., Ravetch J.V. Fcgamma receptors: old friends and new family members. Immunity 2006; 24: 19-28.
201. O'Connell K.A., Wood J.J., Wise R.P., et al. Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor Vila. JAMA 2006; 295 (3): 293-8.
202. Oldenburg J., Schroder J., Brackmann H. et al. Environmental and genetic factors influencing inhibitor development. Semin Hematol 2004; 41: 82-88.
203. Oldenburg J., Schwaab R., Brackmann H.H. Induction of immune tolerance in haemophilia A inhibitor patients by the 'Bonn Protocol': predictive parameter for therapy dutarion and outcome. Vox Sang 1999; 77 (Suppl. 1): 49-54.
204. Ozelo M.C., Villaca P.R., De Almeida J.O., et al. A cost evaluation of treatment alternatives for mild-to-moderate bleeding episodes in patients with haemophilia and inhibitors in Brasil. Haemophilia 2007; 13 (5): 462-9.
205. Pfistershammer K., Stockl J., Siekmann J., Turecek P.L., Schwarz H.P., Reipert B.M. Recombinant factor VIII and factor VHI-von Willebrand factor complex do not present danger signals for human dendritic cells. Thromb Haemost 2006; 96: 309-16.
206. Plyushch O.P., Kopylov K.G., Lopatina E.G. Home treatment of haemophilia patients in Russia. XXVth WFH Congress 2002; 8: 490, abstract 03 PO 22.
207. Qadura M., Waters B., Burnett E., Chegeni R., Bradshaw S., Hough C., Othman M., Lillicrap D. Recombinant and plasma-derived factor VIII products induce distinct splenic cetokine microenvironments in hemophilia A mice. Blood 2009; 114:871-80.
208. Qian J., Borovok M., Bi L., Kazazian H.H. Jr., Hoyer L.W. Inhibitor antibody development and T cell response to human factor VIII in murine hemophilia A. Thromb Haemost 1999; 81: 240-4.
209. Qian J., Collins M., Sharpe A.H., Hoyer L.W. Prevention and treatment of factor VIII inhibitors in murine hemophilia A. Blood 2000; 95: 1324-9.
210. Raut S., Di Giambattista M., Bevan S.A., Hubbard A.R., Barrowcliffe T.W., Laub R. Modification of factor VIII in therapeutic concentrates after virus inactivation by solvent-detergent and pasteurization. Thromb Haemost 1998; 80:624-31.
211. Raut S., Weller L., Barrowcliffe T.W. Phospholipid binding of factor FVIII in different therapeutic concentrates. Br J haematol 1999; 104: 323-29.
212. Reding M.T. Immunological aspects of inhibitor development. Haemophilia 2006; 12 (Suppl.6): 30-36.
213. Reding M.T., Lei S., Lei H., Green D., Gill J, Conti-Fine B.M. Distribution of Thl- and Th2-induced anti-factor VIII IgG subclasses in congenital and acquired hemophilia patients. Thromb Haemost 2002; 88: 56875.
214. Reding M.T., Wu H., Krampf M. et al. Sensitization of CD4+T cells to coagulation factor VIII: response in congenital and acquired hemophilia patients and in healthy subjects. Thromb Haemost 2000; 84: 643-52.
215. Reipert B.M., Ahmad R.U., Turecek P.L., Schwarz H.P. Characterization of antibodies induced by human factor VIII in a murine knockout model of hemophilia A. Thromb Haemost 2000; 84: 826-32.
216. Reipert B.M., Schoppmann A., Schwarz H.P. A caution on the use of murine hemophilia models for comparative immunogenicity studies of FVIII products with different protein compositions. Thromb Haemost 2003; 89: 1110-2.
217. Remor E., von Mackensen S., Young N.I., Lopatina E.G. Disease-specific quality of life measurement tools for haemophilia patients. Haemophilia 2004; 10 (Suppl. 4): 30-5.
218. Rivard G.E., St Louis J., Lacroix S., Champagne M., Rock G. Immunoadsorption for coagulation factor inhibitors: a retrospective critical appraisal of 10 consecutive cases from a single institution. Haemophilia 2003; 9:711-6.
219. Roberts H.R., Monroe D.M., White G.C. The use of recombinant factor Vila in the treatment of bleeding episodes. Blood 2004; 104 (13): 3858-64.
220. Rocino A., Papa M., Salerno E., Capasso F., Miraglia E., de Biasi R. Immune tolerance induction in haemophilia A patients with high-responding inhibitors to factor VIII: experience at a single institution. Haemophilia 2001; 7:33-8.
221. Rocino A., Salerno E., Capasso F. et al. Secondary prophylaxis in severe haemophilia A: results in preventing further joint damage abstract. Thromb Haemost 1999; 82: 610. Abstract 1923A.
222. Rocino A., Santagostino E., Mancuso M.E., Mannucci P.M. Immune tolerance induction with recombinant factor VIII in hemophilia A patients with high responding inhibitors. Haematologica 2006; 91: 558-61.
223. Rogoff E.G., Guirguis H.S., Lipton R.A., et al. The upward spiral of drug costs: a time series analysis of drugs used in the treatment of haemophilia. Thromb Haemost 2002; 88 (4): 545-53.
224. Rossi G., Sarkar J., Scandella D. Long-term induction of immune tolerance after blockade of CD40/CD40L interaction in a mouse model of hemophilia A. Blood 2001; 97: 2750-7.
225. Saenko E.L., Ananyeva N.M., Kouiavskaia D.V. et al. Haemophilia A: effects of inhibitory antibodies on factor VIII functional interactions and approaches to prevent their action. Haemophilia 2002; 8: 1-11.
226. Salvagno M. Impact of different inhibitor reactivities with commercial factor VIII concentrates on thrombin generation. Haemophilia 2007; 13 (1): 51-6.
227. Santagostino E., Gringeri A., Mannucci P.M. Time treatment with recombinant activated factor VII in patients with factor VIII inhibitors: the advantages of early intervention. Br J Haematol 1999; 104: 22-6.
228. Santagostino E., Mancuso M.E., Rocino A. et al. Environmental risk factors for inhibitor development in children with haemophilia A: a case-control study. Br J Haematol 2005; 130: 422-27.
229. Santagostino E., Mancuso M.E., Rocino A., et al. A prospective randomized trial of high and standart dosages of recombinant factor Vila for treatment of hemarthroses in hemophiliacs with inhibitors. J Thromb Haemost 2006; 4(2): 367-71.
230. Santagostino E., Mancuso M.E., van der Bom J. et al. intensity of treatment/prophylaxis and the risk to develop inhibitors among previously untreated patients with severe hemophilia: the CANAL study. Haemophilia 2006; 12: 61.
231. Sasgary M., Ahmad R.U., Schwarz H.P., Turecek P.L., Reipert B.M. Single cell analysis of factor VHI-specific T cells in hemophilic mice after treatment with human factor VTII. Thromb Haemost 2002; 87: 266-72.
232. Scalone L., Mantovani L.G., Mannucci P.M., Gringeri A. Quality of life is associated to the orthopaedic status of haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2006; 12 (2): 154-62.
233. Scandella D., deGraaf Mahoney S., Mattingly M., Roeder D., Timmons L., Fulcher A. Epitope mapping of human FVIII inhibitor antibodies by deletion analysis of FVIII fragments expressed in Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 6152-56.
234. Schroder J., Schwaab R., Muller C.R., Oldenburg J. Factor VIII intron-1 inversion: frequency and inhibitor prevalence. J Thromb Haemost 2006; 4: 1141-43.
235. Schwaab R., Brackmann H.H., Meyer C. et al. Haemophilia A: mutation type determines risk of inhibitor formation. Thromb Haemost 1995; 74: 14026.
236. Shapiro A.D., korth-Bradley J., Poon M.C. Use of pharmacokinetics in the coagulation factor treatment of patients with haemophilia. Haemophilia 2005; 11: 571-82.
237. Sharathkumar A., Lillicrap D., Blanchette V.S. et al. Intensive exposure to factor VIII is a risk factor for inhibitor development in mild hemophilia. J Thromb Haemost 2003; 1: 1228-36.
238. Slifka M.K., Antia R., Whitmire J.K., Ahmed R. Humoral immunity due to long-lived plasma cells. Immunity 1998; 8: 363-72.
239. Smith M.P., Spence K.J., Waters E.L. et al. Immune tolerance therapy for haemophilia A patients with acquired factor VIII alloantibodies: comprehensive analysis of experience at a single institution. Thromb Haemost 1999;81:35-8.
240. Stasi R., Brunetti M., Stipa E., Amadori S. Selective B-cell depletion with rituximab for the treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 2004; 103:4424-8.
241. Stern L.J., Brown J.H., Jardetzky T.S., Gorga J.C., Urban R.G., Strominger J.L., Wiley D.C. Crystal structure of the human class II MHC protein HLA-DR1 complexed with an influenza virus peptide. Nature 1994; 368:215-21.
242. Su Y., Carey G., Marie M., Scott D.W. B cells induce tolerance by presenting endogenous peptide-IgG on MHC class II molecules via an IFN-gamma-inducible lysosomal thiol reductase-dependent pathway. J Immunol 2008' 181: 1153-60.
243. Sukhu K., Keeling D.M., Giangrande P.L.F. Variation in inhibitor reactivity in acquired haemophilia A with different concentrates. Clin Lab Hematol 2000; 22(5): 287-90.
244. Sultan Y. Prevalence of inhibitors in a population of 3435 hemophilia patients in France. French Hemophilia Study Group. Thromb Haemost 1992; 67: 600-2.
245. Suzuki T., Arai M., Amano K., Kagawa K., Fukutake K. Factor VIII inhibitor antibodies with C2 domain specifity are less inhibitory to factor VIII complexed with von Willebrand factor. Thromb Haemost 1996; 76: 749-54.
246. Tagariello G., Zanotto D., Radossi P., Sartori R., Belvini D., Salviato R. In vitro reactivity of factor VIII inhibitors with von Willebrand factor in different commercial factor VIII concentrates. Am J Hematol 2007; 82(6): 4602.
247. Teitel J. Inhibitor economics. Semin hematol 2006; 43: S14-S17.
248. Thorland E.C., Drost J.B., Lusher J.M. et al. Anaphylactic response to factor IX replacement therapy in haemophilia B patients: complete gene deletions confer the highest risk. Haemophilia 1999; 5: 101-5.
249. Tjonnfjord G.E. Activated prothrombin complex concentrate (FEIBA) treatment during surgery in patients with inhibitors to FVIII/IX: the updated Norwegian experience. Haemophilia 2004; 10 (Suppl. 2): 41-5.
250. UK Haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO). The incidence of factor VIII and factor IX inhibitors in the haemophilia population of the UK and their effect on subsequent mortality, 1977-99. J Thromb Haemost 2004; 2: 1047-54.
251. United Kingdom haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO). Guidelines on the selection and use of therapeutic products to treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders. Haemophilia 2003; 9 (1): 1-23.
252. Unuvar A., Warrier I., Lusher J.M. Immune tolerance induction in the treatment of pediatric haemophilia A patients with factor VIII inhibitors. Haemophilia 2000; 6: 150-7.
253. Van den Berg H.M., Rosendaal G., Voorberg J., Mauser-Bunschoten E.P. Inhibitor development in a multitransfused patient with severe haemophilia A. J Thromb Haemost 1999; 82: 151-2.
254. Van der Bom J.G., Mauser-Bunschoten E.P., Fischer K., van der Berg H.M. Age at first treatment and immune tolerance to factor VIII in severe hemophilia. Thromb Haemost 2003; 89:475-79.
255. Van Schooten C.J., Shahbazi S., Groot E., Oortwijn B.D., van den Berg H.M., Denis C.V., Lenting P.J. Macrophages contribute to the cellular uptake of von Willebrand factor and factor VIII in vivo. Blood 2008; 112: 1704-12.
256. Verbruggen B., Novakova I., Wessels H., Boezeman J., van den Berg H.M., Mauser-Bunschoten E. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitor. Improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995; 73: 247-51.
257. Von Auer C., Oldenburg J., von Depka M. et al. Inhibitor development in patients with hemophilia A after continuous infusion of FVIII concentrates. Ann N Y Acad Sci2005; 1051: 498-505.
258. Ware J.E. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide. Second printing. Boston, Massachusetts: The Health Institute. New England Medical Center; 1997.
259. Warrier I., Ewenstein B.M., Koerper M.A. et al. Factor IX inhibitors and anaphylaxis in hemophilia B. J Pediatr Hematol aoncol 1997; 19: 23-7.
260. Warrier I., Lusher J.M. Development of anaphylactic shock in haemophilia B patients with inhibitors. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl. 1): S125-8.
261. Wasserman J., Aday L.A., Begley C.E., Ahn C., Lairson D.R. Measuring health state preference for hemophilia: development of a disease-specific utility instrument. Haemophilia 2005; 11:49-57.
262. Waters B., Lillicrap D. The molecular mechanisms of immunomodulation and tolerance induction to factor VIII. J Thromb Haemost 2009; 7: 1446-56.
263. Weed D.L. Interpreting epidemiological evidence: how meta-analysis and causal inference methods are related. Int J Epidemiol 2000; 29: 387-90.
264. Wiestner A., Cho H.J., Asch A.S. et al. Rituximab in the treatment of acquired factor VIII inhibitors. Blood 2002; 100: 3426-8.
265. Wight J., Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 418-35.
266. World Federation of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia online. Available from URL: http://www.wfh.org [Accessed 2007 Oct 1].].
267. World Federation of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia online. Available from URL: http://www.wfli.org.
268. Wu H., Reding ML, Qian J., Okita D.K., Parker E., Lollar P., Hoyer L.W., Conti-Fine B.M. Mechanism of the immune response to human factor VIII in murine hemophilia A. Thromb Haemost 2001; 85: 125-33.
269. Yee T.T., Williams M.D., Hill F.G., Lee C.A., Pasi K.J. Absence of inhibitors in previously untreated patients with severe haemophilia A after exposure to a single intermediate purity factor VIII product. Thromb Haemost 1997; 78: 1027-29.
270. Взятие образцов плазмы у больных гемофилией для определения уровня ингибитора. Стандартная операционная процедура.
271. Общие требования: кровь берется из локтевой вены, утром, натощак, иглой с широким просветом (диаметр иглы от 21G) без шприца и наложения жгута.
272. Приготовление плазмы, бедной тромбоцитами: получают двойным центрифугированием:
273. Центрифугирование 10 минут при 1000-1500 об/мин (450-500g). Отделение плазмы производится пластиковой пипеткой без контакта с поверхностью раздела. Полученная плазма переносится в чистую пластиковую пробирку.
274. Если в наличии нет центрифуги №2. Образцы центрифугируются второй раз аналогично пункту 1 в течение 30 минут и замораживаются сразу по окончании центрифугирования.
275. Лист сопровождения образцов (вкладывается в холодовой контейнер с образцами):
276. Адрес лечебного учреждения:
277. Телефон:Ответственный исполнительпациента Фамилия, имя, отчество Количество аликвот Диагноз, уровень фактора Дата забора крови Дата отправки образцов•20 г. Подпись
278. ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЛИСТ ПАЦИЕНТА
279. Название медицинского учреждения: Почтовый адрес:1. Тел.: E-mail1. Ф.И.О. пациента: Вес:1. Адрес пациента:кг
280. Установленный диагноз: | | гемофилия А; | | гемофилия В; | | ингибиторная форма
281. Сопутствующие заболевания:
282. Уровень фактора: I 1 %, дата первого определения | | | | | |
283. Где был поставлен диагноз: | |Москва; | | Ст.-Петербург; | | Барнаул; | | Киров;1. Иное1. Название учреждения
284. Уровень ингибитора (если определялся ранее): Бетезда единиц
285. Колебания титра ингибитора:
286. Частота геморрагических эпизодов (в среднем): | | 2 раза в неделю; | | 1 раз в неделю; | | 2-3 раза в месяц; | 11-2 раза в месяц
287. Количество геморрагических эпизодов за последние 12 месяцев:
288. Отметьте на схеме имеющиеся артропатии (с указанием стадии поражения):
289. С какого возраста рецидивируют гемартрозы:
290. Какие кровотечения отмечались на протяжении жизни:
291. Какое проводилось лечение гемартрозов:
292. Рентгенотерапия на суставы| Пункции суставов с введением препаратов (каких): | 1 Оперативное лечение (какое, когда):
293. Гемостатическое лечение проводится: | | стационарно; | | амбулаторно; | | в домашних условиях; | | профилактически.
294. Лечение проводится: | | плазмой; | криопреципитатом; | [концентратами фактора VIII или IX ; j^j НовоСэвен; | |ФЕЙБА; иное:
295. Причина обследования на ингибитор:j тяжелое течение заболевания; | | рефрактерность к гемостатической терапии (скакого времени); j | уточнение титра ингибитора;jj отсутствие возможности проведения анализа.
296. Обычно, при кровоизлиянии применяетсяв дозе:
297. МЕ (концентраты факторов, ФЕЙБА) или мг (НовоСэвен);1. Пациент является:| инвалидом 1 группы; | | инвалидом II группы; | |инвалидом III группы; □не имеет инвалидности.
298. Ваши комментарии, вопросы:
299. Ф.И.О. лечащего врача Подпись1. Дата:«»20
300. Протокол лечения препаратом эптаког альфа (активированным)
301. Ф.И.О.Дата рожденияВесДиагноз
302. Место жительства, контактный телефон1. Дата начала кровотечения:
303. Локализация кровотечения: В случае гемартроза: сустав-«мишень»; «новый» сустав. Отметить □.
304. В сустав: коленный В мышцы: бедра В слизистые: рталоктевой икры носаголеностопный предплечья другие1. ДРУГОЙ другие
305. Оценка лечения эптаког альфа (активированным):
306. Дополнительное лечение (обезболивающие препараты):
307. Была ли госпитализация или обращение в центр гемофилии по поводу данного кровотечения?
308. Если «Да», то через какое время от начала лечения на дому и какое лечение получали в мед. учреждении
309. МОДЕЛИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ИНГИБИТОРНОЙ ФОРМОЙ ГЕМОФИЛИИ (из «Протокола ведения больных. Гемофилия»)65. МОДЕЛЬ ПАЦИЕНТА
310. Нозологическая форма: Наследственный дефицит фактора VIII (Гемофилия А). Наследственный дефицит фактора IX (Гемофилия В).1. Стадия: любая
311. Состояние больного, удовлетворяющее критериям и признакам диагностики данной модели пациента.65.3. Требования к амбулаторно-поликлиническомулечению
312. Код Наименование Частота предоставления Среднее количество
313. ВО 1.005.02 Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога повторный 1 1
314. А02.12.002 Измерение артериального давления на периферических артериях 1 2
315. А02.12.001 Исследование пульса 1 2
316. А02.09.001 Измерение частоты дыхания 1 2
317. А02.01.001 Измерение массы тела 1 1
318. B04.005.02 Школа для больных гемофилией 1 1
319. Al 1.05.001 Взятие крови из пальца 1 2
320. А09.05.003 Исследование уровня общего гемоглобина крови 1 1
321. Код Наименование Частота предоставления Среднее количество
322. А12.05.001 Исследование оседания эритроцитов 1 1
323. А08.05.003 Исследование уровня эритроцитов в крови 1 1
324. А08.05.004 Исследование уровня лейкоцитов в крови 1 1
325. А08.05.005 Исследование уровня тромбоцитов в крови 1 1
326. А08.05.006 Соотношение лейкоцитов в крови (подсчет формулы крови) 1 1
327. Al 1.12.009 Взятие крови из периферической вены 1 2
328. А12.05.042 Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 1 2
329. А09.05.194 Определение активности фактора VIII 1 2
330. А09.05.193 Определение активности фактора IX 1 2
331. А12.05.052 Определение активности ингибитора к фактору VIII 1 1
332. А 12.05.053 Определение активности ингибитора к фактору IX 1 1
333. Al 1.12.003 Внутривенное введение лекарственных средств 1
334. А16.04.002 Терапевтическая аспирация содержимого сустава 0,1 1
335. А16.08.006 Механическая остановка кровотечения (передняя и задняя тампонада носа) 0,1 1
336. А02.04.003 Измерение подвижности суставов (углометрия) 0,1 1
337. А06.04.006 Рентгенография коленного сустава 0,6 1
338. А06.04.004 Рентгенография локтевого сустава 0,5 1
339. А06.04.015 Рентгенография плечевого сустава 0,3 1
340. А06.04.016 Рентгенография бедренного сустава 0,1 1
341. А06.04.017 Рентгенография голеностопного сустава 0,5 1
342. А04.04.001 Ультразвуковое исследование суставов 0,1 1
343. А06.31.001 Обзорный снимок брюшной полости и органов малого таза 0,1 1
344. А04.01.001 Ультразвуковое исследование мягких тканей 0,5 1
345. Код Наименование Частота предоставления Среднее количество
346. А04.28.001 Ультразвуковое исследование почек 0,2 1
347. А04.28.002 Ультразвуковое исследование мочевого пузыря 0,1 1
348. В03.016.06 Анализ мочи общий 1 1
349. ВО 1.053.02 Прием (осмотр, консультация) врача-уролога повторный 0,2 1
350. B01.067.02 Прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога хирурга повторный 0,2 1
351. В01.057.02 Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга повторный 0,3 1
352. В01.050.04 Прием (осмотр, консультация) врача-ортопеда повторный 0,7 1
353. ВО 1.023.02 Прием (осмотр, консультация) врача-невропатолога повторный 0,05 1
354. А04.31.003 Ультразвуковое исследование забрюшинного пространства 0,2 1
355. А03.16.001 Эзофагогастродуоденоскопия 0,3 1
356. А06.03.002 Компьютерная томография головы 0,05 1
357. А05.23.002 Магнитно-резонансная томография центральной нервной системы и головного мозга 0,05 1
358. А13.30.003 Психологическая адаптация 1 165.4. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения немедикаментозной помощи Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога повторный
359. Осмотр проводится ежедневно до полной остановки кровотечения.
360. При домашнем лечении консультация врача-гематолога может быть осуществлена заочно по телефону.
361. Измерение артериального давления на периферических артериях, измерение частоты сердцебиения и дыхания проводятся для оценки общего состояния больного.
362. Измерение массы тела необходимо для расчета дозы вводимого препарата.
363. Школа для больных гемофилией
364. Проводится врачом-гематологом и средним медицинским персоналом.
365. По окончании обучения пациент или его родители (законные представители) подписывает добровольное информированное согласие на проведение домашнего лечения.
366. Взятие крови из периферической вены проводится строго натощак.
367. Определение активности факторов VIII и IX и ингибиторов к факторам VIII и IX и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), проводятся для контроля за эффективностью терапии.
368. Внутривенное введение лекарственных средств
369. Измерение подвижности суставов
370. Проводится при гемартрозах. Оценивается степень ограничения подвижности сустава с помощью углометрии.1. Рентгенография суставов
371. Проводится при гемартрозах с целью определения органических изменений костных структур и мягких тканей сустава, наличия или отсутствия жидкости в суставе.
372. Ультразвуковое исследование суставов проводится при гемартрозе с целью определения объема излившейся крови, состояния синовиальной оболочки сустава, признаков сдавления окружающих тканей и для контроля за эффективностью гемостатической терапии.
373. Терапевтическая аспирация содержимого сустава проводится при больших напряженных гемартрозах, сопровождающихся выраженным болевым синдромом вследствие растяжения капсулы сустава излившейся кровью.
374. Ультразвуковое исследование мягких тканей проводится с целью контроля за размерами гематомы на фоне проводимого лечения.
375. Обзорный снимок брюшной полости и органов малого таза, ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря проводят у больных с гематурией при подозрении на патологию мочевыделительной системы. При этом больному необходима консультация врача-уролога.
376. Анализ мочи проводят при наличии гематурии для контроля ее интенсивности на фоне гемостатической терапии.
377. Прием (осмотр, консультация) врача-уролога проводится в случае гематурии при подозрении на патологию мочевыделительной системы.
378. Прием (осмотр), консультация врача-стоматолога хирурга повторный необходим больным с десневыми кровотечениями или при подготовке к экстракции зубов.
379. Прием (осмотр, консультация) врача-ортопеда повторный проводится при обширных гемартрозах, сопровождающихся признаками нарушений подвижности суставов и при подозрении на внутрисуставные переломы.
380. Прием (осмотр, консультация) врача-невропатолога повторный проводится больным при наличии клинических признаков кровоизлияния в головной или спинной мозг.
381. Ультразвуковое исследование забрюшинпого пространства проводится больным с за-брюшинными гематомами для оценки их состояния на фоне гемостатической терапии.
382. Эзофагогастродуодепоскопия проводится всем больным с желудочно-кишечным кровотечением.
383. Компьютерная томография головы и магнитно-резонансная томография центральной нервной системы и головного мозга проводятся при подозрении на кровоизлияния в головной или спинной мозг.
384. Средства, влияющие на кровь
385. За единицу факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации принято считать такое его количество в растворе, которое укорачивает АЧТВ ингибиторной плазмы к фактору VIII до 50 % в сравнении с раствором буфера.
386. За международную единицу факторов свертывания крови II, IX, X в комбинации принято считать активность фактора IX.
387. Эптаког альфа (активированный) вводится в дозе 120 мкг/кг веса тела, которая повторяется каждые 2 ч.
388. Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации вводятся в разовой дозе 100 Ед/кг.
389. При желудочно-кишечном кровотечении гемостатическая терапия должна быть начата незамедлительно в амбулаторно-поликлинических условиях и продолжена в условиях стационара по модели пациента 6.6.
390. Эптаког альфа (активированный) вводится в дозе 120 мкг/кг веса тела, которая повторяется каждые 2ч.
391. Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации вводятся в начальной дозе 75-100 Ед/кг. Повторная инъекция выполняется в той же дозе с интервалом 9-12 ч.
392. При остром гемартрозе и гематомах (недавно возникших и сильно прогрессирующих) гемостатическая терапия проводится одним из трех антиингибиторных препаратов (одномоментное введение недопустимо).
393. Эптаког альфа (активированный) вводится в дозе 90 мкг/кг массы тела от 2 до 4 инъекций подряд с интервалом 2 ч до получения четких признаков клинического улучшения;
394. При экстракции зубов и малоинвазивных оперативных вмешательствах гемостатическая терапия проводится одним из двух гемостатических препаратов.
395. Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации вводятся в дозе 75 Ед/кг массы тела каждые 12 ч. Лечение необходимо продолжать до получения четких признаков улучшения: полного закрытия раны.
396. При использовании для домашнего лечения факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации препарат назначается в дозе 50-75 Ед/кг массы тела каждые 12 ч до полного регресса симптомов кровоизлияния.
397. Наименование исхода Частота развития, % Критерии и признаки Ориентировочное время достижения Преемственность и этапность оказания медицинской
398. Отсутствие эффекта 11,999 Отсутствие клинических признаков остановки кровотечения, сохранение болевого синдрома, нарастания симптомов сдавления окружающих органов и тканей 2ч Переход к модели 6.6
399. Стоимостные характеристики определяются согласно требованиям нормативных документов.66. МОДЕЛЬ ПАЦИЕНТА
400. Нозологическая форма: Наследственный дефицит фактора VIII (Гемофилия А). Наследственный дефицит фактора IX (Гемофилия В).
401. Стадия: состояние, требующее госпитализации пациента Фаза: кровотечение или кровоизлияние любой локализации Осложнение: наличие ингибиторов (антител) к фактору VIII или IX Код по МКБ-10: D66, D6766.1. Критерии и признаки, определяющие модель пациента
402. Клинические проявления — кровотечение или кровоизлияние в жизненно важные органы.
403. Наличие ингибиторов (антител) к фактору VIII или IX.
404. Подготовка к оперативному лечению.66.2. Порядок включения пациента в Протокол Состояние больного, удовлетворяющее критериям и признакам диагностики данной модели пациента.66.3. Требования к стационарному лечению
405. Код Наименование Частота предоставления Среднее количество
406. АО1.05.001 Сбор анамнеза и жалоб при болезнях органов кроветворения и крови 1 I
407. А01.05.002 Визуальное исследование при болезнях органов кроветворения и крови 1 3
408. А01.05.003 Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови 1 3
409. А02.12.002 Измерение артериального давления на периферических артериях 1 3
410. А02.10.002 Измерение частоты сердцебиения 1 3
411. А02.09.001 Измерение частоты дыхания 1 3
412. А11.05.001 Взятие крови из пальца 1 3
413. А09.05.003 Исследование уровня общего гемоглобина крови 1 2
414. А 12.05.001 Исследование оседания эритроцитов 1 1
415. А08.05.003 Исследование уровня эритроцитов в крови 1 30805.004 Исследование уровня лейкоцитов в крови 1 1
416. А08.05.005 Исследование уровня тромбоцитов в крови 1 1
417. А08.05.006 Соотношение лейкоцитов в крови (подсчет формулы крови) 1 1
418. А02.04.003 Измерение подвижности суставов (углометрия) 0,1 2
419. А06.04.006 Рентгенография коленного сустава 0,6 1
420. А06.04.004 Рентгенография локтевого сустава 0,5 1
421. А06.04.015 Рентгенография плечевого сустава 0,3 1
422. Код Наименование Частота предоставления Среднее количество
423. А06.04.016 Рентгенография бедренного сустава 0,1 1
424. А06.04.017 Рентгенография голеностопного сустава 0,5 1
425. А16.04.002 Терапевтическая аспирация содержимого сустава 0,1 1
426. А16.08.006 Механическая остановка кровотечения (передняя и задняя тампонада носа) 0,1 1
427. All.12.009 Взятие крови из периферической вены 1 2
428. А12.05.042 Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 1 2
429. А09.05.194 Определение активности фактора VIII 1 2
430. А09.05.193 Определение активности фактора IX 1 2
431. А12.05.052 Определение активности ингибитора к фактору VIII 1 1
432. А12.05.053 Определение активности ингибитора к фактору IX 1 1
433. А25.05.001 Назначение лекарственной терапии при заболеваниях системы органов кроветворения и крови 1 3
434. Al 1.12.003 Внутривенное введение лекарственных средств 1 3
435. А 18.05.001 Плазмаферез 0,01 1
436. A06.03.006 Рентгенография всего черепа в одной и более проекциях 0,05 1
437. A04.01.001 Ультразвуковое исследование мягких тканей 0,5 1
438. A06.31.001 Обзорный снимок брюшной полости и органов малого таза 0,1 1
439. A04.28.001 Ультразвуковое исследование почек 0,2 1
440. A04.28.002 Ультразвуковое исследование мочевого пузыря 0,1 1
441. B03.016.06 Анализ мочи общий 1 1
442. В01.053.02 Прием (осмотр, консультация) врача-уролога повторный 0,2 1
443. ВО 1.067.02 Прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога хирурга повторный 0,1 1
444. ВО 1.057.02 Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга повторный 0,1 1
445. B01.050.04 Прием (осмотр, консультация) врача-ортопеда 0,9 1
446. Код Наименование Частота предоставления Среднее количествоповторный
447. ВО 1.023.02 Прием (осмотр, консультация) врача-невропатолога повторный 0,1 1
448. А04.31.003 Ультразвуковое исследование забрюшинного пространства 0,1 1
449. А03.19.002 Ректороманоскопия 0,05 1
450. АОЗ. 16.001 Эзофагогастродуоденоскопия 0,1 1
451. А06.03.002 Компьютерная томография головы 0,05 1
452. А05.23.002 Магнитно-резонансная томография центральной нервной системы и головного мозга 0,05 166.4. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения немедикаментозной помощи Сбор анамнеза и жалоб при болезнях органов кроветворения и крови
453. Визуальное исследование при болезнях органов кроветворения и крови
454. Последовательно осматриваются кожные покровы, особое внимание обращается на их окраску, наличие гематом, гемартрозов и других признаков геморрагического синдрома.
455. Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови
456. При гематомах оценивается размер, консистенция, наличие признаков воспаления и нагноения, а также сдавления окружающих органов и тканей.
457. Измерение артериального давления на периферических артериях, измерение частоты сердцебиения и дыхания проводятся для оценки общего состояния больного.
458. Измерение подвижности суставов
459. Проводится при гемартрозах. Оценивается степень ограничения подвижности сустава с помощью углометрии. Рентгенография суставов
460. Проводится при гемартрозах с целью определения органических изменений костных структур и мягких тканей сустава, наличия или отсутствия жидкости в суставе.
461. Терапевтическая аспирация содержимого сустава проводится при больших напряженных гемартрозах, сопровождающихся выраженным болевым синдромом вследствие растяжения капсулы сустава излившейся кровью.
462. Рентгенография всего черепа в одной или двух проекциях проводится при подозрении на перелом костей черепа.
463. Ультразвуковое исследование мягких тканей — при кровоизлияниях в мягкие ткани с целью определения распространенности гематомы, ее плотности, признаков сдавления окружающих тканей.
464. Прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога хирурга
465. Стоматологом при наличии кровотечения из слизистых полости рта выявляются следующие изменения:- наличие подвижных зубов;- наличие инфильтрата в окружающих зуб тканях;- локализация кровоточащего участка слизистой;- интенсивность кровотечения.
466. Прием (осмотр, консультация) врача-уролога проводится в случае гематурии при подозрении на патологию мочевыделителыюй системы.
467. Для подтверждения гематурии проводится анализ мочи общий.
468. Обзорный снимок брюшной полости и органов .малого таза, а также ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря проводятся больным с гематурией с целью исключения патологии мочевыделительной системы.
469. Взятие крови из периферической вены производится строго натощак.
470. Назначение лекарственной терапии при заболеваниях системы органов кроветворения и крови проводится врачом-гематологом для решения вопроса объема гемостатической терапии.
471. Внутривенное введение лекарственных средств осуществляется медицинским персоналом стационара.
472. Плазмаферез осуществляется для механического удаления антител у больных с высоким титром ингибиторов к фактору VIII и IX перед проведением плановых оперативных вмешательств и при угрожающих жизни кровотечениях.
473. При плановых оперативных вмешательствах перед операцией проводится плазмаферез до снижения титра ингибитора до 2 единиц Бетезда и ниже.
474. Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга повторный проводится всем больным приналичии клинических проявлений желудочно-кишечного кровотечения и забрюшинной гематомы.
475. Прием (осмотр, консультация) врача-ортопеда повторный проводится при обширных гемартрозах, сопровождающихся признаками нарушений подвижности суставов и при подозрении на внутрисуставные переломы.
476. Прием (осмотр, консультация) врача-невропатолога повторный проводится больным при наличии клинических признаков кровоизлияния в головной или спинной мозг.
477. Эзофагогастродуоденоскопия проводится всем больным с подозрением на кровотечение из желудка или 12-перстной кишки.
478. Ректпоро.маноскопия проводится при подозрении на кровотечение из толстой кишки.
479. Компьютерная томография головы и магнитно-резонансная томография центральной нервной системы и головного мозга проводятся при подозрении на кровоизлияния в головной или спинной мозг.66.5. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов
480. Средства, влияющие на кровь
481. Препараты имеют различные измерения единиц активной субстанции:• для эптаког альфа (активированного) — в мг или в КЕД (1 КЕД = 20 мкг);• для факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации — в Ед/кг массы тела.
482. За единицу факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации принято считать такое его количество в растворе, которое укорачивает АЧТВ ингибиторной плазмы к фактору VIII до 50 % в сравнении с раствором буфера.
483. При наличии обширных гематом с признаками сдавления окружающих тканей, в том числе забрюшинных, гемостатическая терапия проводится по одной из следующих схем лечения.
484. При желудочно-кишечном кровотечении гемостатическая терапия проводится по одной из следующих схем лечения.
485. При оперативных вмешательствах терапия проводится по одной из следующих схем лечения.
486. Особенности печения у детей Лечение проводится по схеме лечения взрослых.66.6. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации
487. Ограничение физических нагрузок в период появления геморрагического синдрома.66.7. Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам Специальных требований нет.66.8. Требования к диетическим назначениям и ограничениям
488. Специальных требований нет.66.9. Форма информированного добровольного согласия пациента при выполнении Протокола
489. Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде.66.10. Дополнительная информация для пациента и членов его семьи
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.