Клиническое значение реактивного клеточного микроокружения при фолликулярных лимфомах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Тупицына, Дарья Николаевна

• Тупицына, Дарья Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тупицына, Дарья Николаевна

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Фолликулярная лимфома. Общие положения.

1.2. Роль микроокружения при солидных опухолях и фолликулярной лимфоме.

1.2.1. Т-регуляторные клетки.

1.2.2. Т-регуляторные клетки в нормальной лимфоидной ткани.

1.2.3. Т-регуляторные клетки при фолликулярной лимфоме.

1.2.4. Тумор-ассоциированные макрофаги при фолликулярной лимфоме.

1.2.5. PD1-позитивные лимфоциты в ткани фолликулярных лимфом.

Глава II. Характеристика больных и методы исследования.

Глава III. Иммуноморфологическая характеристика фолликулярной лимфомы.

111.1. Морфологическая характеристика фолликулярной лимфомы.

111.2. Иммунологическая характеристика фолликулярной лимфомы.

III.2.1. Взаимосвязь между иммунофенотипическими характеристиками опухоли и субпопуляциями клеток микроокружения при фолликулярной лимфоме.

111.3. Взаимосвязь морфологических и иммунологических характеристик фолликулярной лимфомы.

111.3.1. Связь цитологического типа по клеточному составу с иммунологическими характеристиками фолликулярной лимфомы.

111.3.2. Взаимосвязь цитологического типа фолликулярной лимфомы с клетками неопухолевого микроокружения.

111.3.3. Связь иммунофенотипа фолликулярной лимфомы с характером роста опухолевых клеток.

111.3.4. Взаимосвязь характера роста фолликулярной лимфомы с клетками неопухолевого микроокружения.

Глава IV. Влияние клинических и морфологических факторов на прогноз фолликулярной лимфомы.

IV. 1. Влияние клинических факторов на прогноз фолликулярной лимфомы.

IV.2. Влияние морфологических факторов на прогноз фолликулярной лимфомы.

Глава V. Взаимосвязь субпопуляционного состава клеток микроокружения с клиническим течением и прогнозом фолликулярной лимфомы.

У.1. Взаимосвязь субпопуляционного состава клеток микроокружения с морфологическими характеристиками опухолевого роста.

У.2. Взаимосвязь субпопуляционного состава клеток микроокружения с клиническими факторами прогноза.

У.З. Взаимосвязь субпопуляционного состава клеток микроокружения с клиническими проявлениями заболевания.

У.4. Взаимосвязь субпопуляционного состава клеток микроокружения с прогнозом фолликулярной лимфомы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение реактивного клеточного микроокружения при фолликулярных лимфомах»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Фолликулярные лимфомы составляют 22% среди неходжкинских лимфом человека и являются одной из самых частых нозологических форм (Armitage J.O. et at., 1998; ВОЗ, 2008). Это гетерогенная группа опухолей как по морфологической характеристике (выделяют 3 цитологических типа, диффузный и нодулярный характер роста), так и по клинической картине и прогнозу заболевания. Болезнь может протекать скоротечно и заканчиваться летальным исходом в течение 1-2 лет или, напротив, - длиться более десятилетия. Причины этого неясны. Международный прогностический индекс (IPI) и, разработанный специально для фолликулярных лимфом FLIPI, далеко не в полной мере характеризуют клиническое течение и прогноз фолликулярных лимфом.

По этим причинам все большее внимание исследователей обращается к молекулярно-биологическим особенностям фолликулярных лимфом. Это особая группа опухолей, возникающих из клеток зародышевых центров фолликулов лимфатических узлов. В патогенезе фолликулярных лимфом важную роль играет активация антиапоптотического гена BCL2, возникающая, как правило, в результате транслокации 14; 18. Иммунофенотипически опухоль характеризуется зрелым (периферическим) фенотипом, в большинстве случаев - экспрессией антигена CD 10.

Серьезный прорыв в понимании биологии фолликулярных лимфом дала работа Dave S.S. et al. (2004). Авторы изучили профили генной экспрессии у 191 больного фолликулярными лимфомами до лечения, выделили гены, ассоциированные с различной выживаемостью, и сгруппировали их в соответствии с различным прогнозом заболевания. Особенно важным и интересным оказалось то, что данные профили генной экспрессии характеризовали не биологические особенности опухоли, а уровни инфильтрации фолликулярных лимфом нормальными неопухолевыми) иммунными клетками - Т-лимфоцитами и макрофагами. 5

Профиль экспрессии «Иммунный ответ 1 (Immune response 1, IR 1)» позволял устанавливать благоприятный прогноз (медиана выживаемости 13,6 лет), а профиль «иммунный ответ 2 (IR 2)», напротив, - неблагоприятный прогноз (медиана выживаемости 3,9 лет). Это была первая публикация, доказавшая роль интратуморальной иммунной реакции при фолликулярных лимфомах в прогнозе заболевания. Прогностическая значимость профилей генной экспрессии была достоверно выше, чем любого из клинических или морфологических факторов.

Разумеется, статья породила целый ряд вопросов. Как соотносится прогностическая значимость IR1 и IR2 с цитологическим типом фолликулярных лимфом и наличием зон диффузного роста (Kobayashi К. at al., 2005). Играет ли роль инфильтрация иммунными клетками собственно опухолевых фолликулов (Naresh K.N., 2005). Возможно и то, что рост фолликулярной лимфомы подавляет иммунную систему, а не противоположное - иммунная инфильтрация опухоли сдерживает опухолевый рост (Gajewski T.F., 2005). Ответы на многие из этих вопросов можно получить с использованием иммуногистохимического метода.

По этим причинам дальнейшее развитие концепции неопухолевого микроокружения получено при использовании иммуногистохимического метода. Farinha P. et al. (2005) показали неблагоприятную роль выраженной макрофагальной реакции (CD68) при фолликулярных лимфомах. Однако впоследствии выяснилось, что прогностическую роль туморассоциированных макрофагов необходимо рассматривать с учетом схемы лечения - при включении в программы лечения ритуксимаба CD68+ макрофаги играли благоприятную прогностическую роль (Taskinen М. et al.,

2007; Canioni D. et al., 2008). Возможно, одной из причин этого является усиление клеточно-опосредованной цитотоксичности ритуксимаба за счет макрофагов, экспрессирующих Fcy-рецепторы (Minard-Colin V. Et al., 2008).

Эти данные позволили уточнить и конкретизировать некоторые клеточные компоненты, ассоциированные с IR2. Несколько неожиданной оказалась роль 6

Т-клеток (IR1) - J.Carreras et al. (2006) установили благоприятную роль FOXP3-позитивных тумор-инфильтрирующих Т-регуляторных лимфоцитов в прогнозе фолликулярных лимфом. Помимо Т-регуляторных клеток важное значение придается CD7-, CD3-, CD8- и СВ4-позитивным лимфоцитам (Burger G.A. et al., 2009). Важно отметить, что профили генной экспрессии неопухолевого микроокружения, присутствующие в опухолевой ткани фолликулярных лимфом, рассматриваются в контексте прогноза не только с точки зрения влияния иммунных клеток в опухолевой ткани в рамках цитологических вариантов фолликулярных лимфом, но и с точки зрения возможного влияния этих клеток на опухолевую прогрессию -трансформацию мелкоклеточных вариантов в крупноклеточные (Glas A.M. et al., 2007).

Представленные данные свидетельствуют о том, что исследования нормального клеточного микроокружения при фолликулярных лимфомах в настоящее время широко ведутся во всем мире. Это обусловлено их значением в определении групп риска при фолликулярных лимфомах в условиях проведения лечения с включением моноклональных антител (ритуксимаб) и без таковых. Дальнейшему решению данной актуальной задачи посвящена настоящая диссертационная работа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить клиническое значение реактивного клеточного микроокружения при фолликулярных лимфомах.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить прогностическое значение клинических и морфологических параметров при фолликулярной лимфоме.

2. Оценить взаимосвязь иммунофенотипических характеристик опухолевой ткани (экспрессия CD 10, CD23, CD21, Ki-67) с морфологическими особенностями и клинико-лабораторными факторами прогноза фолликулярной лимфомы (FLIPI).

3. Определить уровни дендритно-клеточной реакции в ткани фолликулярных лимфом (CD21, CD23) во взаимосвязи с морфологическими особенностями опухоли и клиническими признаками прогноза по FLIPI.

4. Определить уровни макрофагальной инфильтрации ткани фолликулярных лимфом (CD 163) во взаимосвязи с морфологическими особенностями опухоли, клиническими признаками прогноза по FLIPI и результатами лечения.

5. Определить уровни Т-клеточной инфильтрации ткани фолликулярных лимфом (CD3, CD4, CD8, FOXP3, PD-1) и их связь с морфологическими особенностями опухоли и клиническими признаками прогноза по FLIPI. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате проведенного исследования впервые изучены взаимоотношения реактивного микроокружения и опухолевых клеток фолликулярной лимфомы. По аналогии с профилями генной экспрессии IR

1/IR-2 и на основании результатов изучения иммуногистохимических особенностей фолликулярной лимфомы установлены различные типы иммунологического ответа. Сохранность Т-клеточной субпопуляции лимфоцитов в интерфолликулярной области, а также нарастание инфильтрации этими клетками опухолевых зон характерны для больных с благоприятным прогнозом фолликулярной лимфомы, имеющих лучшие показатели общей выживаемости. Напротив, выраженная макрофагальная инфильтрация (CD 163+) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

Установлена связь характера роста фолликулярной лимфомы с наличием фолликулярных дендритических клеток (CD21+), а также уровнями Ki-67позитивных клеточных элементов. Показано, что при выходе злокачественных клеток за пределы фолликулов, а также при нарастании диффузного роста утрачивается экспрессия антигена CD 10 на злокачественных В-клетках. Установлено, что количественную оценку Трегуляторных клеток (FOXP3+) целесообразно проводить только в зонах опухолевого роста (интрафолликулярно, парафолликулярно, в участках 8 диффузного роста), так как уровни этих клеток в интерфолликулярных областях лимфатического узла не имеют прогностического значения. Сходные с РОХРЗ данные получены и для РБ1-позитивных лимфоцитов.

В условиях лечения ритуксимабом прогностическая роль выраженной макрофагальной инфильтрации нивелировалась. Прогностическая роль СЭ4+ Т-лимфоцитов и регуляторных РОХРЗ+ Т- клеток сохранялась, а для маркера РБ-1 даже возрастала.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые профили генной экспрессии, ассоциированные с тем или иным клеточным типом реактивного микроокружения, привлекли внимание исследователей и клиницистов в связи с корреляцией с прогнозом заболевания.

В нашей работе клиническое значение различных субпопуляций клеток неопухолевого микроокружения (Т-клеток, ФДК, макрофагов) подтверждено, что позволило рекомендовать их к практическому использованию.

Иммуногистохимическое исследование фолликулярных дендритных клеток (СБ21+) целесообразно использовать во всех случаях фолликулярной лимфомы для более точной оценки характера роста опухоли, как одного из главных признаков, определяющих прогноз заболевания.

Для выявления групп благоприятного прогноза целесообразно проводить изучение внутриопухолевых С04+ лимфоцитов и Т-регуляторных клеток. Количественную оценку РОХРЗ+ клеток целесообразно осуществлять в различных микроанатомических областях лимфатического узла, имеющих непосредственное отношение к опухолевому росту. Оценка РОХРЗ + Т-лимфоцитов в интерфолликулярных зонах не имеет клинического значения.

Обязательным при первичной иммуногистохимической диагностике фолликулярной лимфомы является изучение уровней макрофагальной инфильтрации (СБ 163+) для выявления группы больных с неблагоприятным прогнозом. Применение в лечебных схемах ритуксимаба позволяет нивелировать неблагоприятное значение выраженной макрофагальной инфильтрации.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Тупицына, Дарья Николаевна

выводы

1. В условиях современной противоопухолевой терапии наиболее важными факторами прогноза фолликулярной лимфомы являются стадия заболевания, уровни гемоглобина и ЛДГ, размеры нодальных очагов поражения (менее и более 6см), а также характер роста опухоли (степень выраженности диффузного компонента).

2. Пролиферативный индекс (Ki67) был достоверно более высоким при ЗА цитологическом типе опухоли в сравнении с 1-2 - 55% и 22% соответственно (р=0,001). Увеличение индекса пролиферативной активности (Ki67) опухолевых клеток выше 20% ведет к ухудшению прогноза фолликулярной лимфомы. Общая 5-летняя выживаемость при Ki-67 <20% составила 80%, а при Ki-67>20% - 55% (р=0,044).

3. Важным компонентом реактивного клеточного микроокружения при фолликулярных лимфомах являются фолликулярные дендритические клетки (CD21+, CD23+). Характер роста опухоли определяется выраженностью клеток, образующих ее остов, то есть ФДК. Утрата фолликулярности (нодулярности) при сохраняющемся CD21/23+ ФДК-каркасе не всегда указывает на неблагоприятный прогноз.

4. При нарастании зон диффузного роста показатели общей выживаемости ухудшаются. Однако сохранение крупных зон фолликулярных дендритических клеток даже при диффузном характере роста фолликулярной лимфомы является благоприятным прогностическим признаком, не ухудшающим отдаленные результаты лечения.

5. Характер роста фолликулярной лимфомы и выраженность экспрессии CD 10 достоверно взаимосвязаны. Выход опухолевых клеток за пределы фолликулов и нарастание зон диффузного роста сопровождаются утратой экспрессии антигена CD 10.

6. Из числа лимфоидиых клеток реактивного неопухолевого микроокружения С04-позитивные Т-лимфоциты любого из микроанатомических отделов пораженного фолликулярной лимфомой лимфатического узла являются важным фактором благоприятного прогноза заболевания.

7. Нарастание уровней РОХРЗ+ Т-регуляторных клеток в опухоли (интрафолликулярно, парафолликулярно, а также в зонах диффузного роста) является фактором благоприятного прогноза фолликулярной лимфомы.

8. Популяция интрафолликулярных РБ1-позитивных Т-лимфоцитов соответствует популяции фолликулярных СБ4+ Т-лимфоцитов. Высокий уровень реактивных РЭ1+ Т-клеток неопухолевого микроокружения является благоприятным прогностическим признаком фолликулярной лимфомы.

9. Выраженность макрофагальной инфильтрации ткани фолликулярной лимфомы в эру до ритуксимаба имела прогностическое значение. Увеличение степени макрофагальной инфильтрации ухудшало показатели общей выживаемости больных.

10. В условиях лечения по программам, включающим ритуксимаб с последующей поддерживающей терапией этим препаратом, прогностическое значение выраженной макрофагальной инфильтрации нивелировалось, СБ4+ Т-лимфоцитов и РОХРЗ+ Т-регуляторных клеток сохранялось, а маркера РБ1 даже возрастало.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тупицына, Дарья Николаевна, 2012 год

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Статистика злокачественныхновообразований в России и странах СНГ в 2009г. // Москва, Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2011, т.22, №3 (прил.1).

2. Ковригина A.M., Пробатова Н.А. // Дифференциальная диагностиканеходжкинских В-клеточных лимфом. // Онкогематология, 2007, 2, 4-9.

3. Ковригина A.M. // Морфологическая характеристика реактивных измененийлимфоузлов. // Клиническая онкогематология, 2009, т2, 4, 297-305.

4. Поддубная И.В. // Неходжкинские лимфомы. В книге «Клиническаяонкология». // Под редакцией Давыдова М.И., Москва, 2004, 615-630.

5. Поддубная И.В. // Неходжкинские лимфомы. В книге «Клиническаяонкогематология». // Под редакцией Волковой М.А., Медицина, 2001, 336375.

6. Пробатова Н.Н., Ковригина A.M. // Морфология неходжкинских лимфом илимфомы Ходжкина. В книге «клиническая онкогематология». // Под редакцией Волковой М.А., Медицина, 2007, 322-323.

7. Руководство по гематологии в 3 т. Т.1. Под ред. А.И.Воробьева. М.:1. Ньюдиамед, 2002, 280с.

8. Тумян Г.С. // Поддерживающая терапия ритуксимабом при В-клеточныхнеходжкинских лимфомах. // Клиническая онкогематология, 2009, т2, 1, 147-151.

9. Тумян Г.С. // Диффузная В-крупноклеточная лимфома. Фолликулярнаялимфома. Современные принципы лечения. // Онкогематология (специальный выпуск), 2011, 27-33.

10. Ahmadzadeh М., Rosenberg S.A. // IL-2 administration increases

11. CD4+CD25hiFoxp3+ regulatory T cells in cancer patients. // Blood, 2006, 107, 2409-2414.

12. Ai W., Hou J., Zeiser R. et al. // Follicular lymphoma derived В cells aresufficient to convert CD4 T cells into CD4-CD25- FOXP3 regulatory T cells viacell-cell contact without stimulation of T cell receptor. // Ann. Oncol., 2008, 19,ivl01-ivl02.

13. Allan SE., Passerini L., Bacchetta R. et al. // The role of 2 FOXP3 isoforms in thegeneration of human CD4+ Tregs. // J. Clin. Invest., 2005, 115, 3276-3284.

14. Almeida AR., Legrand N., Papiernik M. et al. 2002. // Homeostasis of peripheral

15. CD4+ T cells: IL-2R alpha and IL-2 shape a population of regulatory cells that controls CD4+ T cell numbers. // J. Immunol., 169, 4850-4860.

16. Alvaro T., Lejeune M., Salvado MT. et al. // Outcome in Hodgkin's lymphomacan be predicted from the presence of accompanying cytotoxic and regulatory T cells. // Clin. Cancer Res., 2005, 11, 1467-1473.

17. Alvaro T., Lejeune M., Salvado M.T. et al. // Immunohistochemical patterns of reactive microenvironment are associated with clinicobiologic behavior in follicular lymphoma patients. // J. Clin. Oncol., 2006, 24, 5350-5357.

18. Anderson J.R., Armitage J.O., Weisenburger D.D. // Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. // Ann. Oncol., 1998, 9,717-720.

19. Anderson J.R., Vose J.M., Bierman P.J. et al. // Clinical features and prognosis of follicular large-cell lymphoma: a report from the Nebraska Lymphoma Study Group. //J. Clin. Oncol., 1993, 11, 218-224.

20. Anderson T., Bender R.A., Fisher R.I. et al. // Combination chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma: results of long-term follow up. // Cancer Treat Rep., 1977,61, 1057-1066.

21. Anon. // A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Groupclassification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Progect. // Blood, 1997, 89, 3909-3918.

22. Anon. // A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The1.ternational Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. // N. Engl. J. Med, 1993, 329, 987-994.

23. Anon. // National Cancer Institute sponsored study of classifications of non

24. Hodgkin's lymphomas: summary and description of a working formulation for136clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. //Cancer, 1982, 49, 2112-2135.

25. Asseman C., Mauze S., Leach M.W. et al. // An essential role for interleukin 10in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation. // J. Exp. Med, 1999, 190, 995-1004.

26. Au W.Y, Horsman D.E., Gascoyne R.D. et al. // The spectrum of lymphomawith 8q24 aberrations: a clinical, pathological and cytogenetic study of 87 consecutive cases. // Leuk Lymphoma, 2004, 45, 519-528.

27. Awwad M, North R.J. // Cyclophosphamide-induced immunologically mediatedregression of a cyclophosphamide-resistant murine tumor: a consequence of eliminating precursor L3T4+ suppressor T-cells. // Cancer Res, 1989, 49, 16491654.

28. Azuma T, Takahashi T, Kunisato A, et al. // Human CD4+ CD25+ regulatory Tcells suppress NKT cell functions. // Cancer Res, 2003, 63, 4516-4520.

29. Baecher-Allan C, Brown J.A, Freeman G.J. et al. // CD4+CD25+ highregulatory cells in human peripheral blood. // J. Immunol, 2001, 167, 12451253.

30. Bartlett N.L, Rizeq M, Dorfman R.F. et al. // Follicular large-cell lymphoma:intermediate or low grade? // J. Clin. Oncol, 1994, 12, 1349-1357.

31. Berg D.J. et al. // Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient miceare associated with aberrant cytokine production and CD4+ THl-like responses. //J. Clin. Invest, 1996, 98, 1010-1020.

32. BetzA.G, Neuberger M.S., Milstein C. // Discriminating intrinsic and antigen-selected mutational hotspots in immunoglobulin V genes. // Immunol. Today, 1993, 14, 405-411.

33. Beyer M.*, Kochanek M., Giese T. et al. // In vivo peripheral expansion of naive

34. CD4+CD25high FOXP3+ regulatory T cells in patients with multiple myeloma. // Blood, 2006, 107, 3940-3949.

35. Beyer M., Kochanek M., Darabi K., et al. // Reduced frequencies and suppressivefunction of CD4+CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. // Blood, 2005, 106, 20182025.

36. Beyer M., Schultze J.L. // Regulatoty T cells in cancer. // Blood, 2006, 108, 804811.

37. Bienvenu B., Martin B., Auffray C. et al. // Peripheral CD8+CD25+ Tlymphocytes from MHC class II-deficient mice exhibit regulatory activity. // J. Immunol., 2005, 175(1), 246-253.

38. Bingle L., Brown N.J., Lewis C.E. // The role of tumour-associated macrophagesin tumour progression: implications for new anticancer therapies. // J. Pathol. 2002, 196, 254-265.

39. Blair P.J. et al. // CD4+CD8+ T cells are the effector cells in diseasepathogenesis in the scurfy (sf) mouse. // J. Immunol., 1994, 153, 3764-3774.

40. Blank C., Kuball J., Voelkl S. et al. // Blokade of PD-1 (B7-H1) augments humantumor-specific T cell responses in vitro. // Int. J. Cancer., 2006, Jul 15, 119, 31727.

41. Brody J., Ai W.Z., Czerwinski D. et al. // Clinical and immunologic responses toa novel in situ lymphoma vaccine maneuver: preliminary results of a phase II trial of intra-tumoral CpG 7909. // J. Clin. Oncol., 2008, 26(15 suppl), 3003.

42. Brown J.A., Dorfman D.M., Ma F.R. et al. // Blockade of programmed death-1ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine production. // J. Immunol., 2003, 170, 1257-66.

43. Bruder B. et al. // Neuropilin-1: a surface marker of regulatory T cells. // Eur. J.1.munol, 2004, 34, 623-630.

44. Brunkow M.E., Jeffery E.W., Hjerrild K.A. et al. // Disruption of a newforkhead/winged-helix protein, scurfm, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. // Nat Genet., 2001, 27, 68-73.

45. Bystry R.S., Aluvihare V., Welch K.A. et al. // B cells and professional APCsrecruit regulatory T cells via CCL4. // Nat. Immunol., 2001, 2, 1126-1132.

46. Carreras J., Lopez-Guillermo A., Fox B.C. et al. // High numbers of tumorinfiltrating FOXP3-positive regulatory T cells are associated with improved overall survival in follicular lymphoma. // Blood, 2006, 108(9), 2957-2964.

47. Cattoretti G., Chang C.C., Cechova K. et al. // BCL-6 protein is expressed ingerminal-center B cells. // Blood, 1995, 86, 45-53.

48. Cederbom L., Hall H., Ivars F. // CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulatecostimulatory molecules on antigen-presenting cells. // Eur. J. Immunol., 2000, 30, 1538-1543.

49. Chai J.G., Xue S.A., Coe D. et al. // Regulatory T cells, derived from naive

50. CD4+CD25-T cells by in vitro Foxp3 gene transfer, can induce transplantation tolerance. // Transplantation, 2005, 79, 1310-6.

51. Chakraborty N.G., Chattopadhyay S., Mehrotra S. et al. // Regulatory T-cellresponse and tumor vaccine-induced cytotoxic T lymphocytes in human melanoma. // Hum. Immunol., 2004, 65, 794-802.

52. Chakraborty N.G., Twardzik D.R., Sivanandham M. et al. // Autologousmelanoma-induced activation of regulatory T cells that suppress cytotoxic response. // J. Immunol., 1990, 145, 2359-2364.

53. Chen W. // Dendritic cells and (CD4+)CD25+ T regulatory cells: crosstalkbetween two professionals in immunity versus tolerance. // Front/ Biosci., 2006, 11, 1360-1370.

54. Chen Y., Kuchroo V.K., Inobe J. et al. // Regulatory T cell clones induced by oraltolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis. // Science., 1994, 265, 1237-1240.

55. Collins A.V. et al. // The interaction properties of costimulatory moleculesrevisited. // Immunity., 2002, 17, 201-210.

56. Cong P., Raffeld M., Teruya-Feldstein J. et al. // In situ localization of follicularlymphoma: description and analysis by laser capture microdissection. // Blood, 2002, 99, 3376-3382.

57. Curiel T.J.*, Coukos G., Zou L. et al. // Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. //Nat. Med., 2004, 10(9), 942-949.

58. Curiel T.J., Cheng P., Mottram P. et al. // Dendritic cell subsets differentially regulate angiogenesis in human ovarian cancer. // Cancer Res., 2004, 64, 55355538.

59. Dannull J., Su Z, Rizzieri D. et al. // Enhancement of vaccine-mediatedantitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells. // J. Clin. Invest, 2005, 115, 3623-3633.

60. Dave S.S., Wright G., Tan B. et al. // Prediction of survival in follicularlymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. // N. Engl. J. Med., 2004, 351, 2159-2169.

61. De Groot A.S., Moise L., McMurry J.A. et al. // Activation of natural regulatory

62. De La Rosa, Rutz S., Dorninger H. et al. // Interleukin-2 is essential for

63. CD4+CD25+ regulatory T cell function. // Eur. J. Immunol., 2004, 34, 24802488.

64. Dogan A., Du M.Q., Aiello A. et al. // Follicular lymphomas contain a clonallylinked but phenotypically distinct neoplastic B-cell population in the interfollicular zone. //Blood, 1998, 91, 4708-4714.

65. Dorfman D.M., Brown J.A., Shahsafaei A. et al. // Programmed death-1 (PD-1) isa marker of germinal center-associated T cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma. // Am. J. Surg. Pathol., 2006, 30, 802-10.

66. Dudley M.E., Wunderlich J.R., Robbins P.F. et al. // Cancer regression andautoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. // Science, 2002, 298, 850-854.

67. Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. // The immunobiology of cancerimmunosurveillance and immunoediting. // Immunity, 2004, 21(2), 137-148.

68. Ercolini A.M., Ladle B.H., Manning E.A. et al. // Recruitment of latent pools ofhigh-avidity CD8(+)T cells to the antitumor immune response. // J. Exp. Med., 2005, 201, 1591-1602.

69. Eshoa C., Perkins S., Kampalath B., et al. // Decreased CD10 expression in Grade III and in interfollicular infiltrates of follicular lymphomas. // Am. J. Clin. Pathol., 2001, 115, 862-867.

70. Fallarino F. et al. // Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells. //

71. Nat. Immunol., 2003, 4, 1206-1212.

72. Farinha P, Al-Tourah A, Gill K. et al. //The architectural pattern of FOXP3positive T cells in follicular lymphoma is an independent predictor of survival and histologic transformation. // Blood, 2010, 115, 289-295.

73. Farinha P, Masoudi H, Skinnider B.F. et al. // Analysis of multiple biomarkersshows that lymphomaassociated macrophage (LAM) content is an independent predictor of survival in follicular lymphoma (FL). // Blood, 2005, 106(6), 21692174.

74. Fattorossi A, Battaglia A, Ferrandina G. et al. // Neoadjuvant therapy changesthe lymphocyte composition of tumor-draining lymph nodes in cervical carcinoma.//Cancer, 2004, 100, 1418-1428.

75. Fehervari Z, Sakaguchi S. // CD4+ Tregs and immune control. // J. Clin. Invest,2004, 114, 1209-1217.

76. Fife B.T, Bluestone J.A. // Control of peripheral T-cell tolerance andautoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways. // Immunol. Rev, 2008, 224, 166-82.

77. Finn L.S, Viswanatha D.S, Belasco J.B. et al. // Primary follicular lymphoma ofthe testis in childhood. // Cancer, 1999, 85, 1626-1635.

78. Fleishman E.W, Prigogina E.L, Ilynskaya G.W. et al. // Chromosomal characteristics of malignant lymphoma. // Hum. Genet, 1989, 82, 4, 343-348.

79. Fontenot J.D, Gavin M.A, Rudensky A.Y. // Foxp3 programs the developmentand function of CD4+CD25+ regulatory T cells. // Nat. Immunol, 2003, 4, 330336.

80. Fontenot J.D, Rasmussen J.P, Williams L.M. et al. // Regulatory T cell lineagespecification by the forkhead transcription factor foxp3. // Immunity, 2005, 22, 329-41.

81. Gajewski T.F. // Lymphoma-infiltrating immune cells. To the editor. // N. Engl. J. Med, 2005, 352; 7, 725.

82. Gallagher C.J, Gregory W.M, Jones A.E. et al. // Follicular lymphoma:prognostic factors for response and survival. // J. Clin. Oncol, 1986, 4, 14701480.

83. Ganti A.K, Weisenburger D.D, Smith L.M. et al. // Patients with grade 3follicular lymphoma have prolonged relapse-free survival following anthracycline-based chemotherapy: the Nebraska Lymphoma Study Group Experience. // Ann. Oncol, 2006, 17, 920-927.

84. Gavin M.A, Clarke S.R, Negrou E. et al. // Homeostasis and anergy of

85. CD4+CD25+ suppressor T cells in vivo. //Nat. Immunol, 2002, 3, 33-41.

86. Gershon R.K, Kondo K. // Infectious immunological tolerance. // Immunology,1971,21,903-914.

87. Ghiringhelli F, Larmonier N, Schmitt E. et al. // CD4+CD25+ regulatory T cellssuppress tumor immunity but are sensitive to cyclophosphamide which allows immunotherapy of established tumors to be curative. // Eur. J. Immunol, 2004, 34, 336-344.

88. Glas A.M., Kersten M.J, Delahaye L.J. et al. // Gene expression profiling infollicular lymphoma to assess clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. // Blood, 2005, 105, 301-7.

89. Glas A.M., Knoops L, Delahaye L. et al. // Gene-expression andimmunohistochemical study of specific T-cell subsets and accessory cell types in the transformation and prognosis of follicular lymphoma. // J. Clin. Oncol, 2007, 25, 390-398.

90. Glick J.H, Barnes J.M, Ezdilni E.Z. et al. // Nodular mixed lymphoma: results ofa randomized trial failing to confirm prolonged disease-free survival with COPP chemotherapy. // Blood, 1981, 58, 920-925.

91. Glick J.H., McFadden E., Costello W. et al. 11 Nodular histiocytic lymphoma:factors influencing prognosis and implications for aggressive chemotherapy. // Cancer, 1982, 49, 840-845.

92. Golgher D., Jones E., Powrie F. et al. // Depletion of CD25+ regulatory cellsuncovers immune responses to shared murine tumor rejection antigens. // Eur. J. Immunol, 2002, 32, 3267-3275.

93. Goodlad J.R., Batstone P.J., Hamilton B. et al. // Follicular lymphoma withmarginal zone differentiation: cytogenetic findings in support of a high-risk variant of follicular lymphoma. // Histopathology, 2003, 42, 292-298.

94. Gray C.P., Arosio P., Hersey P. // Association of increased levels of heavy-chainferritin with increased CD4+ CD25+ regulatory T-cell levels in patients with melanoma. // Clin. Cancer Res., 2003, 9, 2551-2559.

95. Gray C.P., Arosio P., Hersey P. // Heavy chain ferritin activates regulatory Tcells by induction of changes in dendritic cells. // Blood, 2002, 99, 3326-3334.

96. Greenberg P.D., Cheever M.A., Fefer A. // Eradication of disseminated murineleukemia by chemoimmunotherapy with cyclophosphamide and adoptively transferred immune syngeneic Lyt-l+2-lymphocytes. // J. Exp. Med., 1981, 154, 952-963.

97. Greenfield E.A. et al. // B7.2 expressed by T cells does not induce CD28-mediated costimulatory activity but retains CTLA4 binding: implications for induction of antitumor immunity to T cell tumors. // J. Immunol., 1997, 158, 2025-2034.

98. Grohmann U. et al. // CTLA-4-Ig regulates tryptophan catabolism in vivo. // Nat. Immunol., 2002, 3, 1097-1101.

99. Groux H. // Type 1 T-regulatory cells: their role in the control of immune responses. // Transplantation, 2003, 75(Suppl. 9), 8S-12S.

100. Groux H. et al. // A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. //Nature, 1997, 389, 737-742.

101. Hammerling G.L, Klar D, Pulm W. et.al. // The influence of major histocompatibility complex class I antigens on tumor growth and metastasis. // Bioch.et Bioph. Acta, 1987,V.907, N3, P.245-258.

102. Hans C.P, Weisenburger D.D, Vose J.M. et al. // A significant diffuse component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but cytologic subtypes do not predict survival. // Blood, 2003, 101, 2363-2367.

103. Hara M, Kingsley C.I, Niimi M. et al. //11-10 is required for regulatory T cells to mediate tolerance to alloantigens in vivo. // J. Immunol, 2001, 166, 37893796.

104. Harjunpaa A, Taskinen M, Nykter M. et al. // Differential gene expression in non-malignant tumour microenvironment is associated with outcome in follicular lymphoma patients treated with rituximab and CHOP. // Br. J. Haematol, 2006, 135, 33-42.

105. Harris N.L, Swerdlow S.H, Jaffe E.S. et al. // Follicular lymphoma. In: World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues (Swerdlow SH et al. Eds). // IARC: Lyon 2008, P. 220226.

106. Hasselblom S, Sigurdadottir M, Hansson U. et al. // The number of tumour-infiltrating TIA-1+ cytotoxic T cells but not FOXP3+ regulatory T cells predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. // Br. J. Haematol, 2007, 137, 36473.

107. Hilchey S.P, De A, Rimsza L.M. et al. // Follicular lymphoma intratumoral CD4+CD25+GITR+ regulatory T cells potently suppress CD3/CD28-costimulated autologous and allogeneic CD8+CD25+ and CD4+CD25+ T cells. //J. Immunol, 2007, 178(7), 4051-4061.

108. Hiura T, Kagamu H, Miura S. et al. // Both regulatory T cells and antitumor effector T cells are primed in the same draining lymph nodes during tumor progression. //J. Immunol, 2005, 175, 5058-5066.

109. Hoglung M., Sehn L., Connors J.M. et al. // Identification of cytogenetic subgroups and karyotypic pathways of clonal evolution in follicular lymphomas. // Genes Chromosomes Cancer, 2004, 39, 195-204.

110. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. // Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. // Science, 2003, 299(5609), 1057-1061.

111. HornaP., Cuenca A., Cheng F. et al. // In vivo disruption of tolerogenic cross-presentation mechanisms uncovers an effective T-cell activation by B-cell lymphomas leading to antitumor immunity. // Blood, 2006, 107, 2871-2878.

112. Horsman D.E., Gascoyne R.D., Coupland R.W. et al. // Comparison of cytogenetic analysis, southern analysis, and polymerase chain reaction for the detection of t(14;18) in follicular lymphoma. // Am. J. Clin. Pathol., 1995, 103, 472-478.

113. Houot R., Levy R. // T-cell modulation combined with intratumoral CpG cures lymphoma in a mouse model without the need for chemotherapy. // Blood, 2009, 113(15), 3546-3552.

114. Huang C.T. et al. // Role of LAG-3 in regulatory T cells. // Immunity, 2004, 21(4), 503-513.

115. Husson H., Carideo E.G., Neuberg B. et al. // Gene expression profiling of follicular lymphoma and normal germinal center B cells using cDNA arrays. // Blood, 2002, 99, 282-9.

116. Ichihara F., Kono K., Takahashi A. et al. // Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood and tumor-infiltrating lymphocytes in patients with gastric and esophageal cancers. // Clin. Cancer. Res., 2003, 9, 4404-4408.

117. Iwai Y., Terawaki S., Honjo T. // PD-1 blokade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. // Int. Immunol., 2005, 17, 133-44.

118. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H. et al. // Pathology and Genetics of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. // IARCPress: Lyon, 2001.

119. Janssens W, Carlier V., Wu B. et al. // CD4+CD25+ T cells lyse antigen-presenting B cells by Fas-Fas ligand interaction in an epitope-specific manner. // J. Immunol, 2003, 171, 4604-4612.

120. Javia L.R., Rosenberg S.A. // CD4+CD25+ suppressor lymphocytes in the circulation of patients immunized against melanoma antigens. // J. Immunother. 2003, 26, 85-93.

121. Jones S.E., Fuks Z., Bull M. et al. // Non-Hodgkin's lymphomas. IV. Clinicopathologic correlation in 405 cases. // Cancer, 1973, 31, 806-823.

122. Jonuleit H., Schmitt E., Steinbrink K. et al. // Dendritic cells as a tool to induce anergic and regulatory T cells. // Trends Immunol., 2001, 22, 394-400.

123. Jordan M.S. et al. // Thymic selection of CD4+CD25+ regulatory T cells induced by an agonist self-peptide. //Nat. Immunol., 2001, 2, 301-306.

124. Kantarjian H.M., McLaughlin P., Fuller L.M. et al. // Follicular large cell lymphoma: analysis and prognostic factors in 62 patients. // J. Clin. Oncol., 1984, 2, 811-819.

125. Karube K., Guo Y., Suzumiya J. et al. // CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. // Blood, 2007, 109, 3076-3079.

126. Katzenberger T., Ott G., Klein T. et al. // Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. // Am. O. Pathol., 2004, 165, 481-490.

127. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J. et al. // PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. // Annu. Rev. Immunol., 2008, 26, 677-704.

128. Kemper C. et al. // Activation of human CD4+ cells with CD3 and CD46 induces a T-regulatory cell 1 phenotype. //Nature, 2003, 421, 388-392.

129. Khattri R., Cox T., Yasayko S.A. et al. // An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. // Nat. Immunol., 2003, 4, 337-342.

130. Kobayashi K., Murashige N., Kishi Y. // Lymphoma-infiltrating immune cells. To the editor. // N. Engl. J. Med., 2005, 352, 7, 724.

131. Kono K, Kawaida H, Takahashi A. et al. // CD4(+) CD25(high) regulatory T cells increase with tumor stage in patients with gastric and esophageal cancers. // Cancer Immunol Immunother, 2006, 55, 1064-1071.

132. Koster A, Tromp H.A, Raemaekers J.M. et al. // The prognostic significance of the intra-follicular tumor cell proliferative rate in follicular lymphoma. // Haematologica, 2007, 92, 184-190.

133. Kumanogoh A, et al. // Increased T cell autoreactivity in the absence of CD40-CD40 ligand interactions: a role of CD40 in regulatory T cell development. // J. Immunol, 2001, 166, 353-360.

134. Lai R, Weiss L.M, Chang K.L. et al. // Frequency of CD43 expression in non-Hodgkin's lymphoma. A survey of 742 cases and further characterization of rare CD43+ follicular lymphomas. // Am. J. Clin. Pathol, 1999, 111: 488-494.

135. Lee A.M., Clear A.J, Calaminici M. et al. // Number of CD4+ cells and location of forkhead box protein P3-positive cells in diagnostic follicular lymphoma tissue microarrays correlates with outcome. // J. Clin. Oncol, 2006, 24, 50525059.

136. Lehmann J. et al. // Expression of the integrin alpha Ebeta 7 identifies unique subsets of CD25+ as well as CD25- regulatory T cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 13031-13036.

137. Lim H.W, Hillsamer P, Banham A.H. et al. // Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+ CD25+ regulatory T cells. // J. Immunol, 2005, 175, 41804183.

138. Lim H.W, Hillsamer P, Kim C.H. // Regulatory T cells can migrate to follicles upon T cell activation and suppress GC-Th cells and GC-Th cell-driven B cell responses. // J. Clin. Invest, 2004, 114, 1640-1649.

139. Liu J.Y, Zhang X.S, Ding Y. et al. // The changes of CD4+CD25+/CD4+ proportion in spleen of tumor-bearing BALB/c mice. // J. Transl. Med, 2005, 3, 5.

140. Longo D.L, Young R.C, Hubbard S.M. et al. // Prolonged initial remission in patients with nodular mixed lymphoma. // Ann. Intern. Med, 1984, 100, 651656.

141. Lorbach R.B, Shay-Seymore D, Moore J. et al. // Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children. // Blood, 2002, 99, 1959-1964.

142. Lutsiak M.E, Semnani R.T, De Pascalis R. et al. // Inhibition of CD4(+)25+ T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low-dose cyclophosphamide. //Blood, 2005, 105, 2862-2868.

143. Lyon M.F, Peters J, Glenister P.H. et al. // Yhe scurfy mouse mutant previously unrecognized haematological abnormalities and resembles Wiskott-Aldrich syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 2433-2437.

144. Malek T.R, Bayer A.L. // Tolerance, not immunity, crucially depends on IL-2. // Nat. Rev. Immunol, 2004, 4, 665-674.

145. Malek T.R, Yu A, Vincek V. et al. // CD4 regulatory T cells prevent lethal autoimmunity in IL-2Rbeta-deficient mice. Implications for the nonredundand function of IL-2. // Immunity, 2002, 17, 167-178.

146. Maloy K.J. et al. // CD4+CD25+ T (R) cells suppress innate immune pathology through cytokinedependent mechanisms. // J. Exp. Med, 2003, 197, 111-119.

147. Mann R.B, Berard C.W. // Criteria for the cytologic subclassification of follicular lymphomas: a proposed alternative method. // Hematol. Oncol, 1983, 1, 187-192.

148. Mantovani A, Sozzani S, Locati M. et al. // Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. // Trends Immunol, 2002, 23, 549-555.

149. Mariani S, Coscia M, Even J. et al. // Severe and long-lasting disruption of T-cell receptor diversity in human myeloma after high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood progenitor cell infusion. // Br. J. Haematol, 2001, 113, 1051-1059.

150. Marinova E, Han S, Zheng B. // Germinal center helper T cells are dual functional regulatory cells with suppressive activity to conventional CD4+ T cells. // J. Immunol, 2007, 178, 5010-7.

151. Marshall N.A, Christie L.E, Munro L.R. et al. // Immunosuppressive regulatory T cells are abundant in the reactive lymphocytes of Hodgkin lymphoma. // Blood, 2004, 103, 1755-1762.

152. Martin A.R., Weisenburger D.D., Chan W.C. et al. // Prognostic value of cellular proliferation and histologic grade in follicular lymphoma. // Blood, 1995, 85, 3671-3678.

153. McHugh R.S., Whitters M.J., Piccirillo C.A. et al. // CD4+ CD25+ immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor. // Immunity, 2002, 16, 311-323.

154. McLaughlin P., Fuller L.M., Velasques W.S. et al. // Stage III follicular lymphoma: durable remissions with a combined chemotherapy-radiotherapy regimen. // J. Clin. Oncol., 1987, 5, 867-874.

155. Mills C.D., Kincaid K., Alt J.M. et al. // M-l/M-2 macrophages and the Thl/Th2 paradigm. // J. Immunol., 2000, 164, 6166-6173.

156. Mills K.H., McGuirk P. // Antigen-specific regulatory T cells—their induction and role in infection. // Semin. Immunol. 2004, 16, 107-117.

157. Mittal S., Marshall N.A., Duncan L. et al. // Local and systemic induction of CD4+CD25+ regulatory T-cell population by non-Hodgkin lymphoma. // Blood, 2008, 111(11), 5359-5370.

158. Morgan M.E., van Bilsen J.H., Bakker A.M. et al. // Expression of FOXP3 mRNA is not confined to CD4+CD25+ T regulatory cells in humans. // Hum. Immunol., 2005, 66, 13-20.

159. Motta M., Rassenti L., Shelvin BJ. et al. // Increased expression of CD152 (CTLA-4) by normal T lymphocytes in untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. // Leukemia, 2005, 19, 1788-1793.

160. Munn D.H., Sharma M.D., Mellor A.L. // Ligation of B7-1/B7-2 by human CD4+ T cells triggers indoleamine 2,3-dioxygenase activity in dendritic cells. // J. Immunol., 2004, 172, 4100-4110.

161. Murakami M, Sakamoto A, Bender O. et al. // CD25+CD4+ T cells contribute to the control of memory CD8+ T cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 8832-8837.

162. Nakamura K, Kitani A, Strober W. // Cell contact-dependent immunosupression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta. // J. Exp. Med, 2001, 194, 629644.

163. Naresh K.N. // Lymphoma-infiltrating immune cells. To the editor. // N. Engl. J. Med, 2005, 352, 7, 724.

164. Nathwani B.N, Anderson J.R, Armitage J.O. et al. // Clinical significance of follicular lymphoma with monocytoid B cells. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Progect. // Hum. Pathol, 1999, 30, 263-268.

165. Nathwani B.N, Metter G.E, Miller T.P. et al. // What should be the morphologic criteria for the subdivision of follicular lymphomas? // Blood, 1986, 68, 837-845.

166. Nishikawa H, Jager E, Ritter G. et al. // CD4+ CD25+ regulatory T cells control the induction of antigen-specific CD4+ helper T cell responses in cancer patients. //Blood, 2005, 106(3), 1008-1011.

167. Nishikawa H, Kato T, Tanida K. et al. // CD4+ CD25+ T cells responding to serologically defined autoantigens suppress antitumor immune responses. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 10902-10906.

168. Ohigashi Y, Sho M, YamadaY. et al. // Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer. // Clin. Cancer Res, 2005, 11, 2947-53.

169. Oida T. // CD4+CD25- T cells that express latency-associated peptide on the surface suppress CD4+CD45high-induced colitis by a TGF-beta-dependent mechanism. // J. Immunol, 2003, 170, 2516-2522.

170. Papernik M, de Moraes M.L, Pontoux C. et al. // Regulatory CD4 T cells: expression of IL-2R alpha chain, resistance to clonal deletion and IL-2 dependency. // Int. Immunol, 1998, 10, 371-378.

171. Piccirillo C.A, Shevach E.M. // Cutting edge: control of CD8+ T cell activation by CD4+CD25+ immunoregulatory cells. // J. Immunol, 2001, 167, 1137-1140.

172. Pinto A, Hutchison R.E, Grant L.H. et al. // Follicular lymphomas in pediatric patients. // Mod. Pathol, 1990, 3, 308-313.

173. Pittaluga S, Ayoubi T.A, Wlodarska I. et al. // BCL-6 expression in reactive lymphoid tissue and in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. // J. Pathol, 1996, 179, 145-150.

174. Plumas J., Jacob M.C., ChaperotL. et al. // Tumor B cells frm non-Hodgkin's lymphoma are resistant to CD95 (Fas/Apo-l)-mediated apoptosis. // Blood, 1998,91,2875-2885.

175. Pollard J.W. // Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis. //Nat. Rev. Cancer., 2004, 4, 71-78.

176. Powrie F., Leach M.W., Mauze S. et al. // Phenotypically distinct subsets of CD4+ T cells induce or protect from chronic intestinal inflammation in C. B-17 scidmice. //Int. Immunol., 1993, 5, 1461-1471.

177. Prabhala R.H., Neri P., Bae J.E. et al. // Dysfunctional T regulatory cells in multiple myeloma. // Blood, 2006, 107, 301-4.

178. Prabhu Das M.R., Zamvil S.S., Borriello Fet al. // Reciprocal expression of co-stimulatory molecules, B7-1 and B7-2, on murine T cells following activation. // Eur. J. Immunol., 1995, 25, 207-211.

179. Prasad S.J., Farrand K.J., Matthews S.A. et al. // Dendritic cells loaded with stressed tumor cells elicit long-lasting protective tumor immunity in mice depleted of CD4+ CD25+ regulatory T cells. // J. Immunol., 2005, 174, 90-98.

180. Rappaport H., Winter W., Hicks Y. II Follicular lymphoma. A re-evalution of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. // Cancer, 1956, 9, 792-821.

181. Read S., Malmstrom V., Powrie F. et al. // Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25+CD4+ regulatory cells that control intestinal inflammation. // J. Exp. Med., 2000, 192, 295-302.

182. Riley J.L. // PD-1 signaling in primary T cells. // Immunol. Rev., 2009, 229, 114-25.

183. Rodrigues J., McLaughlin P., Hagemeister F.B. et al. // Follicular large cell lymphoma: an aggressive lymphoma that often presents with favourable prognostic features. // Blood, 1999, 93, 2202-2207.

184. Romagnani C, Delia Chiesa M, Kohler S. et al. // Activation of human NK cells by plasmacytoid dendritic cells and its modulation by CD4+ T helper cells and CD4+ CD25hi T regulatory cells. // Eur. J. Immunol, 2005, 35, 2452-2458.

185. Roncador G, Garcia J.F, Maestre L. et al. // FOXP3, a selective marker for a subset of adult T-cell leukaemia/lymphoma. // Leukemia, 2005, 19(12), 22472253.

186. Roncarolo M.G, Bacchetta R, Bordignon C. et al. // Type 1 T regulatory cells. // Immunol. Rev, 2001, 182, 68-79.

187. Rowley J.D. // Chromosome studies in the non-Hodgkin's lymphomas: the role of the 14; 18 translocation. //J. Clin. Oncol, 1988, 6, 919-925.

188. Sakaguchi S. // Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. // Annu. Rev. Immunol, 2004, 22, 531-562.

189. Sakaguchi S. // Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. // Nat. Immunol, 2005, 6, 345-352.

190. Salomon B, Lenschow D.J, Rhee L. et al. // B7/CD28 costimulation is essential for the homeostasis of the CD4+CD25+ immunoregulatory T cells that control autoimmune diabetes. // Immunity, 2000, 12, 431^440.

191. Sander C.A, Yano T, Clark H.M. et al. // p53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas. // Blood, 1993, 82, 1994-2004.

192. Sasada T, Kimura M, Yoshida Y. et al. // CD4+CD25+ regulatory T cells in /patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T cells in disease progression. // Cancer, 2003, 98, 1089-1099.

193. Sato K.*, Yamashita N, Baba M. et al. // Modified myeloid dendritic cells act as regulatory dendritic cells to induce anergic and regulatory T cells. // Blood, 2003, 101,3581-3589.

194. Sato K, Yamashita N, Baba M. et al. // Regulatory dendritic cells protect mice from murine acute graft-versus-host disease and leukemia relapse. // Immunity, 2003, 18,367-379.

195. Schaefer C, Kim G.G, Albers A. et al. // Characteristics of CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral circulation of patients with head and neck cancer. // Br. J. Cancer, 2005, 92, 913-920.

196. Schubert L.A, Jeffery E, Zhang Y. et al. // Scurfm (FOXP3) acts as a repressor of transcription and regulates T cell activation. // J. Biol. Chem, 2001, 276, 37672-37679.

197. Serra P, Amrani A, Yamanouchi J. et al. // CD40 ligation releases immature dendritic cells from the control of regulatory CD4+CD25+ T cells. // Immunity, 2003, 19, 877-889.

198. Sharma S, Yang S.C, Zhu L, et al. // Tumor cyclooxygenase-2/prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+ CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer. // Cancer Res, 2005, 65, 5211-5220.

199. Shevach E.M, Thornton A, Suri-Payer E. // T lymphocyte- mediated control of autoimmunity. //Novartis Found Symp, 1998, 215, 200-211.

200. Shimizu J, Yamazaki S, Sakaguchi S. // Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity. //J. Immunol, 1999, 163, 5211-5218.

201. Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T. et al. // Stimulation of CD25+CD4+ regulatory T cells through GITreg breaks immunological self-tolerance. // Nat. Immunol, 2002, 3, 135-142.

202. ShindoM, YoshidaY. // Regulatory T cells and skin tumors. // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug. Discov, 2010, 4, 249-254.

203. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P. et al. //2004. Follicular lymphoma international prognostic index. // Blood, 2004, 104, 1258-1265.

204. Steinman R.M, Hawiger D, Nussenzweig M.C. // Tolerogenic dendritic cells. // Annu. Rev. Immunol, 2003, 21, 685-711.

205. Suri-Payer E., Cantor H. // Differential cytokine requirements for regulation of autoimmune gastritis and colitis by CD4+CD25+ T cells. // J. Autoimmun., 2001, 16, 115-123.

206. Swerdlow S.H. // Pediatric follicular lymphomas, marginal zone lymphomas, and marginal zone hyperplasia. // Am. J. Clin. Pathol., 2004, 122 Suppl, S98-109.

207. Takahashi T., Tagami T., Yamazaki S. et al. // Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. // J. Exp. Med., 2000, 192, 303310.

208. Tanaka H., Tanaka J., Kjaergaard J. et al. // Depletion of CD4+ CD25+ regulatory cells augments the generation of specific immune T cells in tumor-draining lymph nodes. // J. Immunother., 2002, 25, 207-217.

209. Thompson R.H., Kuntz S.M., Leibovich B.C. et al. // Tumor B7-H7 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up. // Cancer Res., 2006, 66, 3381-5.

210. Thornton A.M., Donovan E.E, Piccirillo C.A. et al. // Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+CD25+ T cell suppressor function. // J. Immunol, 2004, 172, 6519-6523.

211. Thornton A.M., Piccirillo C.A, Shevach E.M. // Activation requirements for the induction of CD4+CD25+ T cell suppressor function. // Eur. J. Immunol, 2004, 34, 366-376.

212. Thornton A.M., Shevach E.M. // CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. //J. Exp. Med, 1998, 188, 287-296.

213. Tien A.H, Xu L, Helgason C.D. // Altered immunity accompanies disease progression in a mouse model of prostate dysplasia. // Cancer Res, 2005, 65, 2947-2955.

214. Tilly H, Rossi A, Stamatoullas A. et al. // Prognostic value of chromosomal adnormalities in follicular lymphoma. // Blood, 1994, 84, 1043-1049.

215. Tommasini A, Ferrari S, Moratto D. et al. // X-chromosome inactivation analysis in a female carrier of FOXP3 mutation. // Clin. Exp. Immunol, 2002, 130, 127-130.

216. Torlakovic E.E, Aamot H.V, Heim S. // A marginal zone phenotype in follicular lymphoma with t(14;18) is associated with secondary cytogenetic aberrations typical of marginal zone lymphoma. // J. Pathol, 2006, 209, 258-264.

217. Trzonkowski P, Szmit E, Mysliwska J. et al. // CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit cytotoxic activity of T CD8+ and NK lymphocytes in the direct cell-to-cell interaction. // Clin. Immunol, 2004, 112, 258-267.

218. Turk M.J, Guevara-Patino J.A, Rizzuto G.A. et al. // Concomitant tumor immunity to a poorly immunogenic melanoma is prevented by regulatory T cells. // J. Exp. Med, 2004, 200, 771-782.

219. Vaandragr J.W, Schuuring E, Raap T. et al. // Interphase FISH detection of BCL2 rearrangement in follicular lymphoma using breakpointflanking probes. // Genes Chromosomes Cancer, 2000, 27, 85-94.

220. Valencia X, Stephens G, Goldbach-Mansky R. et al. // TNF downmodulates the function of human CD4+CD25hi Tregulatory cells. // Blood, 2006, 108, 253-61.

221. Van Meirvenne S, Dullaers M, Heirman C. et al. // In vivo depletion of CD4+CD25+ regulatory T cells enhances the antigen-specific primary and memory CTL response elicited by mature mRNA-electroporated dendritic cells. // Mol. Ther, 2005, 12, 922-932.

222. Verhasselt V, Vosters O, Beuneu C. et al. // Induction of FOXP3-expressing regulatory CD4pos T cells by human mature autologous dendritic cells. // Eur. J. Immunol, 2004, 34, 762-772.

223. Vigouroux S, Yvon E, Biagi E. et al. // Antigen-induced regulatory T cells. // Blood, 2004, 104, 26-33.

224. Viguier M, Lemaitre F, Verola O. et al. // Foxp3 expressing CD4+CD25(high) regulatory T cells are overrepresented in human metastatic melanoma lymph nodes and inhibit the function of infiltrating T cells. // J. Immunol. 2004, 173, 1444-1453.

225. Virchow R. // Aetiologie der neoplastischen Geschwulste/Pathogenie der neoplastischen Geschwulste. // In: Hirschwald VvA, ed. Die Krankhaften Geschwustle. Berlin, Germany, 1863, 57-101.

226. Virchow R. // Reizung und Reizbarkeit. // Arch. Pathol. Anat. Klin. Med, 1858, 14,1-63.

227. Voorhees P.M., Carder K.A, Smith S.V. et al. // Follicular lymphoma with a burkitt translocation predictor of an aggressive clinical course: a case report and review of the literature. // Arch. Pathol. Lab. Med, 2004, 128, 210-213.

228. Wahlin B.E., Sander B., Christensson B. et al. // CD8+ T-cell content in diagnostic lymph nodes measured by flow cytometry is a predictor of survival in follicular lymphoma. // Clin. Cancer Res., 2007, 13, 388-397.

229. Walker M.R., Kasprowicz D.J., Gersuk V.H. et al. // 2003. Induction of Foxp3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25- T cells. // J. Clin. Invest., 2003, 112: 1437-1443.

230. Wang H.Y., Lee D.A., Peng G. et al. // Tumor-specific human CD4+ regulatory T cells and their ligands: implications for immunotherapy. // Immunity, 2004, 20, 107-118.

231. Wang S.A., Wang L., Hochberg E.P. et al. // Low histologic grade follicular lymphoma with high proliferation index: morphologic and clinical features. // Am. J. Surg. Pathol., 2005, 29, 1490-1496.

232. Wang X., Zheng J., Liu J. et al. // Increased population of CD4(+)CD25(high), regulatory T cells with their higher apoptotic and proliferating status in peripheral blood of acute myeloid leukemia patients. // Eur. J. Haematol., 2005, 75, 468-476.

233. Wei W.Z., Jacob J.B., Zielinski J.F. et al. // Concurrent induction of antitumor immunity and autoimmune thyroiditis in CD4+ CD25+ regulatory T cell-depleted mice. // Cancer Res., 2005, 65, 8471-8478.

234. Wei W.Z., Morris G.P., Kong Y.C. // Anti-tumor immunity and autoimmunity: a balancing act of regulatory T cells. // Cancer Immunol. Immunother., 2004, 53, 73-78.

235. Weiner H.L. // Induction and mechanism of action of transforming growth factor-beta-secreting Th3 regulatory cells. // Immunol. Rev., 2001, 182, 207-214.

236. Weisenburger D.D., Anderson J., Armitage J. et al. // Grading of follicular lymphoma: diagnostic accuracy, reproducibility, and clinical relevance. // Mod. Pathol, 1998, 11, 142a.

237. Wolf D, Rumpold H, Koppelstatter C. et al. // Telomere length of in vivo expanded CD4(+)CD25(+) regulatory T-cells is preserved in cancer patients. // Cancer Immunol. Immunother, 2005, 1-11.

238. Workman C.J, Vignali D.A. // The CD4-related molecule, LAG-3 (CD223), regulates the expansion of activated T cells. // Eur. J. Immunol, 2003, 33, 970979.

239. Wu C, Zhu Y, Jiang J. et al. // Immunohistochemical localization of programmed death-1 ligand-1 (PD1-L1) in gastric carcinoma and its clinical significance. //Acta Histochem, 2006, 108, 19-24.

240. Yagi H, Nomura T, Nakamura K. et al. // Crucial role of FOXP3 in the development and function of human CD25+CD4+ regulatory T cells. Int. Immunol, 2004, 16, 11, 1643-1656.

241. Yamamoto R, Nishikori M, Kitawaki T. et al. // PD-l-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma. // Blood, 2008, 111,3220-4.

242. Yamazaki S, IyodaT, Tarbell K. etal. // Direct expansion of functional CD25+CD4+ regulatory T cells by antigen-processing dendritic cells. // J. Exp. Med, 2003, 198, 235-247.

243. Yang Z.Z.*, Novak A.J, Ziesmer S.C. et al. // Attenuation of CD8+ T-cell function by CD4+CD25+ regulatory T cells in B-cell non-Hodgkin's lymphoma. // Cancer Res, 2006, 66, 20, 10145-10152.

244. Yang Z.Z, Novak A.J, Stenson M.J. et al. // Intratumoral CD4+CD25+ regulatory T-cell-mediated suppression of infiltrating CD4+ T cells in B-cell non-Hodgkin lymphoma. // Blood, 2006, 107, 3639-46.

245. Yang Z.Z, Novak A.J, Ziesmer S.C. et al. // Malignant B cells skew the balance of regulatory T cells and TH17 cells in B-cell non-Hodgkin's lymphoma. // Cancer Res, 2009, 69, 5522-5530.

246. Yang Z.Z., Novak A.J., Ziesmer S.C. et al. // CD70+ non-Hodgkin lymphoma H cells induce Foxp3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25 T cells. // Blood, 2007, 110, 2537-2544.

247. Yu P., Lee Y., Liu W. et al. // Intratumor depletion of CD4+ cells unmasks tumor immunogenicity leading to the rejection of late-stage tumors. // J. Exp. Med., 2005, 201, 779-791.

248. Zelenetz A.D., Campbell M.J., BahlerD.W. et al. // Follicular lymphoma: a model of lymphoid tumor progression in man. // Ann. Oncol., 1991, 2 (Suppl. 2), 115-122.

249. Zelenetz A.D., Chen T.T., Levy R. // Clonal expansion in follicular lymphoma occurs subsequent to antigenic selection. // J. Exp. Med., 1992, 176, 1137-1148.

250. Zhang H., Chua K.S., Guimond M. et al. // Lymphopenia and interleukin-2 therapy alter homeostasis of CD4+CD25+ regulatory T cells. // Nat. Med., 2005, 11, 1238-1243.

251. Zhao D.M., Thornton A.M., DiPaolo R.J. et al. // Activated CD4+CD25+ T cells selectively kill B lymphocytes. // Blood, 2006, 107, 3925-32.

252. Zukerberg L.R., Medeiros L.J., Ferry J.A. et al. // Diffuse low-grade B-cell lymphomas. Four clinically distinct subtypes defined by a combination of morphologic and immunophenotypic features. // Am. J. Clin. Pathol., 1993, 100,373.385.