Клиническая оценка ангиогенеза и маркеров сердечной недостаточности у больных ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Полякова, Элина Сергеевна

• Полякова, Элина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полякова, Элина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА

СОДЕРЖАНИЕ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ

ИБС ДО ОПЕРАЦИИ: КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ.

3.1. Исходный уровень факторов ангиогенеза.

3.2. Влияние сопутствующей патологии на экспрессию ангиогенных факторов. г.-.Г.— т.,'ттгг. г.--. .-•.г. г. г.57

3.3. Ангиогенез и состояние коронарного русла: лабораторно - ангиографические параллели.

3.4. Оценка взаимосвязи между эхо кардиографическими показателями и содержанием ангиогенных цитокинов в плазме крови больных ИБС.

3.5. Влияние фармакотерапии на уровень ангиогенных факторов в плазме крови больных ИБС.

ГЛАВА

ОПЕРАТИВНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО КАК ФАКТОР, ВЛИЯЮЩИЙ НА УРОВЕНЬ АНГИОГЕННЫХ ЦИТОКИНОВ.

ГЛАВА

СОДЕРЖАНИЕ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ИБС ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ АКШ

4.1. Дооперационный уровень proANP и proBNP у больных ИБС.

4.2. Динамика уровня предшественников натрийуретических пептидов в плазме крови больных ИБС после операции АКШ в условиях искусственного кровообращения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая оценка ангиогенеза и маркеров сердечной недостаточности у больных ИБС»

Многочисленные результаты специальных эпидемиологических исследований свидетельствуют, что ишемическая болезнь сердца является на сегодняшний день основной причиной смертности среди взрослого населения, а также возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности. За последние 30 лет структура смертности от сердечнососудистых заболеваний в России практически не изменилась - около 90% случаев приходится на ИБС и мозговой инсульт, что делает заболевания сердечно-сосудистой системы одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии.

Пациенты, у которых стандартная антиангинальная терапия не приносит облегчения, нуждаются в проведении интервенционных процедур, таких как ангиопластика или аорто-коронарное шунтирование. И хотя эффективность хирургического лечения ИБС давно доказана и ни у кого сомнения не вызывает, остается немалое число пациентов, помочь которым подобным способом невозможно ввиду диффузного характера поражения сосудов сердца. Внедрение в клиническую практику так называемого терапевтического аигиогенеза позволило расширить возможности лечения ИБС. Введение в организм ангиогенных факторов способствует развитию коллатерального русла в ишемизированном миокарде, что само по себе или в сочетании с хирургической реваскуляризацией миокарда может явиться альтернативным способом лечения больных, страдающих тяжелой формой ишемической болезни сердца.

Изучение ангиогенеза вышло за рамки эмбриологии и привлекло внимание клиницистов впервые среди онкологов. Идея использования антагонистов факторов роста сосудов в терапевтических целях была пред

I ^ с 1 ложена J. Folkman в 1971 г1" ., и заключалась в торможении опухолевого роста путем подавления кровоснабжения опухоли под воздействием анти-ангиогенных факторов. Позже родилась противоположная идея - использовать ангиогенез для улучшения перфузии в зоне ишемии. (Takeshita S., Zheng L., Brogi E, et al. 19941'051). Дальнейшие исследования выявили ряд цитокинов, ответственных за неореваскуляризацию в опухолевых образованиях, воспалительных очагах и ишемизированных тканях (FoLkman J.,19841231). Согласно современным представлениям, основными факторами ангиогенеза являются: кислый (aFGF) и основной (bFGF) фибробла-стные факторы роста^ агнгиопоэтин, гепарин-связанный эпидермальный фактор роста (HB-EGF), трансформирующий бетта фактор роста (TGF-b), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и некоторые другие. (Freedman S.B., Isner J.M. , 2002Г271). Особый интерес представляет семейство факторов VEGF, представленное 7 изоформами и имеющее несколько типов специфических рецепторов, степень экспрессии которых тесно связана с выраженностью тканевой ишемии. Интересно, что эндотелиаль-ные клетки обладают рецепторами для VEGF но продуцируют VEGF только в состоянии аноксии. В отличие от других факторов роста, стимулирующих пролиферацию многих типов клеток, VEGF является селективным митогеном для эндотелия (Ferrara N., Houck К., Jakeman L., Именно представители последнего семейства цитокинов, а также FGF являются наиболее часто используемыми в экспериментах и клинических испытаниях ангиогеными факторами.

Существует несколько теорий, объясняющих антиишемический эффект ангиогенных факторов (в частности VEGF): увеличение плотности сосудов микроциркуляции на единицу ткани; рост перфузионного давления дистальнее развившихся коллатералей; обратное развитие дисфункции эндотелия (улучшение вазодилятации в ответ на внутренние стимулы).

В настоящее время в арсенале исследователей имеются как ре-комбинантные факторы роста сосудов, так и генетические конструкции, содержащие вирусные векторы или плазмидную ДНК, ответственную за синтез ангиогенных факторов и несколько путей их введения: интрамио кардиальный, внутрикоронарный, внутримышечный и сис1емный внутривенный (Losordo D.W., Vale P.R., Symes J.F., et al., 1999169'). В испытаниях па животных доказана безопасность этих факторов и их эффективность в устранении экспериментально вызванной ишемии (Takeshita S., Zheng L.P., Brogi Е., et al. 1994r'051.). Проводимые в настоящее время клинические испытания находятся во второй фазе, некоторые — уже завершены, но уже сейчас полученные результаты позволяют говорить об эффективности терапевтического ангиогенеза (уменьшение зоны ишемии, рост фракции выброса, переход пациентов в более благоприятный функциональный класс стенокардии. (Grines C.L., Watkins M.W., Helmer G., et al 2002t3"; Hedman M., Hartikainen J., Syvanne M., et al, 20031381). Тем не менее, в области исследования терапевтического ангиогенеза остается немало вопросов: какие клинические и лабораторные показатели позволят ожидать максимального эффекта от применения ангиогённных цитоки-нов? В какие сроки после острых коронарных событий лучше их применять? Как влияет сопутствующая патология, по своему патогенезу и этиологии тесно связанная с ИБС, на эффективность проводимой терапии? Какие антиангианльные препараты и как влияют на экспрессию ангиогенных факторов?

Не менее актуальной в клинической практике является своевременная диагностика сердечной недостаточности на ранних стадиях ее развития и в случаях сложных дифференциально-диагностических ситуаций. Хроническая сердечная недостаточность распространена весьма широко, по приблизительным оценкам ею страдают около 2% населения развитых стран, и процент пациентов с сердечной недостаточностью драматически увеличивается с каждым годом. В связи с этим большую актуальность представляет поиск универсального и доступного маркера для диагностики ХСН. Одним из наиболее перспективных направлений в этой области является определение содержания натрийуретических пептидов в плазме крови больных сердечной недостаточностью. Три натрийуретических пептида - предсердный натрийуретический пептид (ANP), мозговой натрийу ретический пептид (BNP) и С-натрийуретический пепид (CNP) идентифицированы у человека (Sagnella G. А., 1998^') . Все они являются гормонами, играющими важную роль в регуляции водно-солевого обмена и поддержании гомеостаза в организме. Известно, что уровень BNP коррелирует с повышением конечно-диастолического давления в полости левого желудочка, что определяет развитие симптомов ХСН, таких как одышка, сниженная толерантность к нагрузкам и развитие отечного синдрома (Maisel А., 2001171'). В свою очередь продукция ANP определяется степенью растяжения миокарда предсердий, что делает ANP косвенным маркером сердечной недостаточности. (Buckley М. et al., 2002f). В настоящее время в арсенале исследователей появилась возможность определять уровень предшественников натрийуретических пептидов — proANP и proBNP. Установлено, что их диагностическая надежность в диагностике ранних стадий СН может быть выше чем у собственно ANP и BNP. Тем не менее крайне мало данных о диагностической ценности proANP и proBNP в раннем послеоперационном периоде после операций на сердце с применением искусственного кровообращения.

Учитывая все вышеизложенное, целью работы было изучение экспрессии ангиогенных факторов и предшественников натрийуретических пептидов у больных с различными формами и вариантами течения ише-мической болезни сердца и определение критериев отбора больных для проведения терапевтического ангиогенеза.

В соответствии с данной целью были поставлены следующие задачи:

1. Выявить зависимость уровня ангиогенных факторов в плазме крови от вариантов течения ИБС, а также наличия сопутствующей патологии (мультифокальный атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия).

2. Определить взаимоотношение между содержанием стимулирующих ангиогенез факторов (VEGF, bFGF, PDGF-BB) и клинико- инструментальными данными у больных с различными формами ишемиче-ской болезни сердца.

3. Определить влияние наиболее распространенных фармпрепаратов (нитратов, беттаблокаторов, статинов), применяемых в терапии ИБС, на уровень ангиогенных цитокинов в плазме крови.

4. Оценить возможность применения маркеров сердечной недостаточности — proANP и proBNP у больных ИБС до и после оперативного вмешательства.

5. Изучить влияние хирургической реваскуляризации миокарда на процесс ангиогенеза и уровни предшественников натрийуретиче-ских пептидов (proANP и proBNP).

Научная новизна: впервые в отечественной медицине представлена комплексная оценка экспрессии ангиогенных факторов у больных ИБС в сочетании с такими сопутствующими заболеваниями, как гипертопическая болезнь, гиперхолестеринемия,сахарный диабет; установлено влияние ряда антиангинальных препаратов на уровень ангиогенных факторов в плазме крови больных ИБС. Разработан диагностический алгоритм для отбора пациентов на процедуру терапевтического ангиогенеза.

В результате проведенного анализа установлено, что уровень предшественников натрийуретических пептидов (proANP и proBNP) коррелирует с функциональным классом сердечной недостаточности, фракцией выброса миокарда левого желудочка, индексом массы миокарда ЛЖ, индексированным конечно-диастолическим объемом левого желудочка. Выявлено достоверное повышение концентрации предшественников натрийуретических пептидов на 21 сутки после операции АКШ в отсутствие прогрессирования сердечной недостаточности у прооперированных пациентов.

Автор выражает глубокую благодарность своим научным руководителям академику Лео Антоновичу Бокерня и Марине Викторовне Еремеевой , а также Елене Зеликовне Голуховой за предоставленную возможность выполнить данную работу и всестороннюю поддержку.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Полякова, Элина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Полученные данные свидетельствуют, что наличие высокого ФК стенокардии напряжения, сниженной (менее 50%) фракции выброса и кардиомегалии (КДО больше 100 мл/м2) , а также неудовлетворительное состояние дистального русла сочетается с более низкими уровнями содержания некоторых ангиогенных факторов (VEGF, bFGF) в плазме крови больных ИБС. Таким образом, наличие указанных признаков у пациентов делает их наиболее оптимальными кандидатами на проведение ангиогенной терапии.

2. Установлено, что наличие сахарного диабета в сочетании с ИБС приводит к снижению уровня VEGF, в то время как при гиперхоле-стеринемии, напротив, наблюдает повышение экспрессии VEGF и bFGF. Наличие артериальной гипертензии характеризуется повышением уровня bFGF.

3. Проведенный анализ показал положительное влияние пролонгированных нитратов и селективных бегтаблокаторов на уровень васкулоэндо-телиального и фибробластного факторов в плазме крови больных ИБС.

4. Выявлено, наличие значительной прямой корреляции между количеством перенесенных инфарктов миокарда, линейными размерами сердца (КСР, КДР), индексированными сердечными объемами (ИКДО, ИКСО), количеством зон гипо/акипеза по данным ЭхоКГ и концентрациями предшественников натрийуретических пептидов (proANP, proBNP) в плазме крови больных ИБС. Установлено наличие обратной корреляционной зависимости между уровнями proBNP (г = -0,5) , proANP (г = - 0,41) и фракцией выброса миокарда левого желудочка.

5. Установлено достоверное повышение уровня proANP и proBNP на 21 сутки после операции АКШ (р < 0,0001) в отсутствие клинико-инструментальных критериев прогрессирования сердечной недостаточности, что может быть объяснено развитием стереотипной системной воспалителительной реакции (т.н. системного иммуновоспа-лительного синдрома - SIRS).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты, относящиеся к IV ФК стенокардии напряжения, имеющие сниженную (менее 50%) фракцию выброса и кардиомегалию (КДО больше 100 мл/м") и неудовлетворительное состояние дистального русла, отличаются более низкими концентрациями ангиогенных факторов. Именно это сочетание признаков, плюс наличие сопутствующего сахарного диабета (при условии отсутствия диабетической ретинопатии) может явиться оптимальным показанием для проведения генной терапии.

2. Область миокарда для введения ангиогенных факторов может быть определена как область жизнеспособного миокарда, кровоснабжаемая коронарной артерией или ее ветвью с неудовлетворительным состоянием дистального русла

3. Предшественники натрийуретических пептидов являются надежными маркерами, позволяющими диагностировать сердечную недостаточность не только III-IV функционального класса, но и на ранних стадиях ее развития. В то же время установленное достоверное повышение уровня proANP и proBNP на 21 сутки после операции АКШ (в отсутствие клинико-инструментальных критериев прогрессирования сердечной недостаточности) делает нецелесообразным однократное измерение уровня предшественников НУП в качестве диагностического маркера СН в раннем послеоперационном периоде после хирургической реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полякова, Элина Сергеевна, 2004 год

1. Aiello L.P., Avery R.L., Arring P.G., Keyt В.A., Jumpel H.D. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patient with diabetic retinopathy and other retinal disoders. New Engl. J.Med., 1994, 331:1480-1487

2. Antonelli-Orlidge A., Saunders K.B., Smith S.R., D'Amore P.A. An activated form of transforming growth factor beta is produced by cocultures of endothelial cells and pericytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1989 ;86(12):4544-8.

3. Arras M., Ito W.D., Scholz D., Winkler В., Schaper J., Schaper W. Monocyte activation in angiogenesis and collateral growth in the rabbit hindlimb. J Clin Invest. 1998, l;101(l):40-50.

4. Arras M., Mollnau H., Strasser R., Wenz R., Ito W.D., Schaper J., Schaper W. The delivery of angiogenic factors to the heart by microsphere therapy. Nat Biotechnol., 1998, 16(2): 159-62.

5. Baldwin H.S. Early embryonic vascular development .Cardiovasc. Research, 1996 31:E35-E45

6. Bay M., Kirk V., Earner J. et al. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function. Heart ,2003 ;89:150-154.

7. Benjamin L.E. Glucose, VEGF-A, and Diabetic Complications. Am. J. Pathol., April 1,2001; 158(4): 1181-1184

8. Birkedal-Hansen, H. Moore, W. G. I., Bodden, et al. Matrix Metalloproteinases: A Review. Crit.Rev.Oral BioI.Med., 1993, 4:197-250.

9. Buckley M., Marcus N., Yacoub M., Singer D. Prolonged stability of brain natriuretic peptide: importance for-invasive assessment of cardiac function in clinical practice. Clin Sci 1998;95:235-239.

10. Chilian W.M. Microvascular pressures and resistances in the left ventricular subepicardium and subendocardium. Circ Res. 1991, 69(3):561-70.

11. Czerny M., Baumer H., Kilo J., et al. Inflammatory response and myocardial injury following coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary bypass. Eur J Cardiothorac Surg., 2000; 17: 737-742.

12. Detmar M., Brown L.F., Klaffey K.P., Yeo K.T., Koher O. Overexpression of vascular permeability factor / vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis. J.Exp.Med., 1996 180:1141-1146.

13. Dumont D.J. et al. Cardiovascular failure in mouse embryos deficient in VEGF receptor-3. Science, 1996, 282:946-949

14. Dvorak H.F., et al. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability and angiogenesis. Am.J.Pathol., 1995, 146:1029-1039.

15. Emanueli С. Angiogenesis gene therapy to rescue ischaemic tissues: achievements and future directions. Br J Pharmacol ,2001, 133(7): 951-8

16. Endres M., Laufs U., Huang Z., Nakamura Т., Huang P., Moskowitz M.A., Liao J.K. Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl ((HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase, Proc Natl Acad Sci U S A.1998; 95: 8880-8885

17. Ferrara N. et al. Role of vascular endotelial growth factor in the regulation of angiogenesis. Kidney Int., 1999, 56, 794-814

18. Fishman M.C., Chien K.R. Fashioning the vertebrate heart : earliest embryonic decisions. Development, 1997 124-2099-2117

19. Folkman J. Angiogenesis and its inhibitors. Important Adv. Oncol., 1985;:42-62.

20. Folkman J., Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other diseases. Nat.Med.,1995 1:27-31

21. Folkman J., Tumor angiogenesis: therapeutic implications (review)., New Engl.J.Med., 1971,285, 1182-1186.

22. Francis G.S., Benedict C., Johnstone D.E., Kirklin P.C, Nicklas J., Liang C., et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure, irculation 1990;82:1724-9.

23. Freedman S.B., Isner J.M. Therapeutic Angiogenesis for Coronary Artery Disease Ann Intern Med. 2002, I36(l):54-71.

24. Gale N.W. , Yancopoulos G.D. Growth factors acting via endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases: VEGFs, angiopoetins, end ephrins in vascular development. Genes Dev., 1999, 13:1055-1066.

25. Gottvik M., Stammler J., Schapler W., Scheppler M. Collateral development and function in jeopardized human myocardium.Circulation, 1984, 70 suppl. II :94

26. Griendling K.K., Alexander R.W. Endothelial control of the cardiovascular system: recent advances. FASEB J. 1996, 10(2):283-92.

27. Grines C.L., Watkins M.W., Helmer G., Penny W., Brinker J., Marmur J.D., West A., Rade J.J., Marrott P., Hammond H.K., Engler R.L. Angiogenic Gene Therapy

28. AGENT) trial in patients with stable angina pectoris. Circulation. 2002 ,105(11):1291-7.

29. Hamaway A.H., Lee L.Y., Crystal R.G., et al: Cardiac angiogenesis and gene therapy: A strategy for myocardial revascularization. Curr Opin Cardiol 1999; 14:515-22.

30. Han В., Hasin Y.Cardiovascular effects of natriuretic peptides and their interrelation with endothelin-1. Cardiovasc Drugs Ther., 2003 ,17(l):41-52.

31. Harada K., et al. Vascular endothelial growth factor in chronic myocardial ischemia. Am. J. Physiol., 1996, 270:H1791-H1802.

32. Harada K., Friedman M., Lopez J.J., Wang S.Y. et al. Basic fibroblast growth factor improves myocardial function in chronically ischemic porcine hearts J.Clin. Invest., 94:623-630

33. Hashimoto E. et al. Rapid induction of vascular endothelial growth factor expression by transient ischemia in rat heart. Am. J. Physiol., 1994, 267:H1948-H1954.

34. Heldin K., Westermark B. Mechanism of Action and In Vivo Role of Platelet-Derived Growth Factor Physiol. Rev. 79: 1283-1316, 1999

35. Helisch A., Ware J.A. Therapeutic angiogenesis in ischemic heart disease. : Thromb Haemost., 82(2):772-80.

36. Henry T.D., Therapeutic angiogenesis. BMJ 1999;318:1536-1539

37. Holmes S. J., Espiner E. A., Richards, A. M., Yandle T. G. and Frampton, C. Renal, endocrine and haemodynamic effects of human brain natriuretic peptide in normal man. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76: 91-96

38. Houk K.A., Leung D.V., Rowland A.M.,Winer J. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and protheolytic mechanisms. J.Biol.Chem., 267:26031-26037

39. Hudlicka O., Brown M.D., Walter H., Weiss J.B., Bate A. Factors involved in capillary growth in the heart. Mol Cell Biochem. 1995 , l47(l-2):57-68.

40. Hudlicka O., Wright A.J. Capillary growth and increased heart performance induced by chronic bradycardial pacing J Physiol. 1977;271(2):41P-42P

41. Hystad M.E. Gene expression of natriuretic peptides and their receptors type-A and -C after myocardial infarction in rats. Scand J Clin Lab Invest ,2001, 61(2): 139-50

42. KaIra P.R. The role of C-type natriuretic peptide in cardiovascular medicine. Eur Heart J,2001,22(12): 997-1007

43. Kazanegra R., Van Cheng, Garcia A. et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with filling wedge pressure in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Car Fail 2001 ;7:21-29

44. Kikuta K., Yasue H., Yoshimura M., Morita E., Sumida H., Kato H., et al. Increased plasma levels of B-type natriuretic peptide in patients with unstable angina. Am Heart J., 1996:131:101-7.

45. Kirklin J.K, Blackstone E.H., Kirklin J.W. Cardiopulmonary bypass: studies on its damaging effects. Blood Purif. 1987; 5: 168-178

46. Kishimoto I., Nakao K., Suga S., Hosoda K., Yoshimasa Т., Itoh H., Imura H. Downregulation of C-receptor by natriuretic peptides via ANP-B receptor in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol. 19936 265(4 Pt 2):H1373-9.

47. Klagsburn M., D'Amore P.A. Regulators of angiogenesis. Ann. Rev. Physiol.,i1991, 53:217-239.

48. Koch A.E., Polverini P.J., Kunkel S.L., et al. Interleukin-8 as a Macrophage-Derived Mediator of Angiogenesis. Science. 1992; 258:1798-1801.

49. Komowski R., Fuchs S., Leon M.B., Epstein S.E. Delivery strategies to achieve therapeutic myocardial angiogenesis. Circulation , 2000; 101(4): 454-8

50. Laham R , Garcia R.S., , Baim D.S. , Post M. , Simons M. Therapeutic Angiogenesis Using Basic Fibroblast Growth Factor and Vascular Endothelial Growth Factor Using Various Delivery Strategies. Current Interventional Cardiology Reports 1999 1:228-233

51. Lamas J.A., Pfeffer M.A. and Braunwald E. Potency of infracted coronary artery and ventricular geometry. J.Am. Coll. Cardiol., 1991, 68:41D-51D.

52. Lee S.H., Wolf, P.R., Escudero R., Deutsch R., Jamieson, S.J., Thistlethwaite T.A., Early Expression of Angiogenesis Factors in Acute Myocardial Ischemia and Infarction.The new Engl. Jour. Of medicine, 2000, Volume 342:626-633

53. Lefer A.M., Campbell В., Shin Y.K., Scalia R., Hayward R., Lefer D.J. Simvastatin preserves the ischemic-reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts. Circulation, 1999; 100: 178-184.

54. Lennan A., Gibbons R., Rodeheffer R. et al. Circulatory N-terminal ANP as a marker for symptomless LV dysfunction. Lancet 1993; 341: 1105-1109.

55. Lewis B.S., Flugelman M.Y., Weisz "A., Keren-Tal I., Schaper W. Angiogenesis by gene therapy: a new horizon for myocardial revascularization? Cardiovasc Res., 1997, 35(3):490-7.

56. Li J. et al., VEGF, flic-1, and fit-1 expression in a rat myocardial infarction model of angiogenesis. Am. J. Physiol., 1996, 270:H1803-H1811. (b)

57. Losordo D.W., Vale P.R., Symes J.F., et al. Gene therapy for myocardial angiogenesis: initial clinical results with direct myocardial injection of phVEGF165 as sole therapy for myocardial ischaemia., Circulation, 1998, 98: 2800-2804

58. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), П-3-П-10.

59. Maisel A., Koon J., Krishnaswamy P. et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001; 141:367-374

60. Marumoto K., Hamada M., Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris. Clin Sci 1995;88:551-6.

61. McDonagh ТА, Robb SD, Morton JJ, et al. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction, Lancet, 1998; 351:9—13.

62. Minchenko A., Bauer Т., Salceda S. And Caro J. Hypoxic stimulation of vascular endothelial growth factor expression by in vivo and in vitro. Lab. Invest, 1994 , 71-374-379

63. Mravian S.R., Kalinin A.P. Atrial natriuretic peptides reception and physiological effects. Klin Med ., 2002:80(10):4-10

64. Muller D.W.M., Topol E.J., Califf R.M., Sigmon K.M., Gorman L. Relationship between antecedent angina pectoris and short-term prognosis after thrombolityc therapy for acute myocardial infarction. Am. Heart J., 1989, 13:297-303

65. Murohara Т., et al., Nitric oxide synthase modulates angiogenesis in response to tissue ischemia., J.Clin.Invest., 1998, 101, 11,2567-2578.

66. Nakao K., Ogawa Y., Suga S. and Imura, H. Molecular biology and biochemistry of the natriuretic peptide system: natriuretic peptides. J. Hypertens., 1992, 10: 907-912

67. Natarajan R., Bai W., Lanting L., ct al. Effects of high glucose on vascular endothelial growth factor expression in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol, 1997, 273:H2224-H2231

68. Nguyen K.T., Frye S.R., Eskin S.G., Patterson C., Runge M.S., Mclntire L.V. Cyclic strain increases protease-activated rcceptor-1 expression in vascular smooth muscle cells. Hypertension, 2001 38(5): 1038-43.

69. Nicosia R.F., Nicosia S.V., Smith M. Vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor and insulin-like growth factor-1 promote rat aortic angiogenesis in vitro. Am. J. Pathol., 1994, 145:1023-1029.

70. OJwin B.B., Burrus L.W., Zubcr M.E., Lueddecke B. Fibroblast growth factor receptor levels decrease during chick embryogenesis. J Cell Biol. 1990, 110(2):503-9.

71. Pardanaud L., Yassine F. Relationship between vasculogcnesis, angiogenesis and haemapoesis during ovian ontogeny.Development, 1989 105:473-485

72. Park J.E., Chen H.H., Winer J., et al. Placenta growth factor: potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Fit-1 but not to File-1 /KDR. J. Bio. Chem., 1994, 269:2564625654.

73. Pijls N.H., Bracke F.A. Damage to the collateral circulation by PTCA of an occluded coronary artery. Cathet Cardiovasc Diagn. 1995, 34(l):61-4.

74. Rajanayagam М.Л., Shou M., Thirumurti V., Lazarous D.F., Quyyumi A.A., Goncalves L, et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor enhances myocardial collateral perfusion in dogs. J Am Coll Cardiol.,2000,35:519-26.

75. Rentrop K.P., Cohen M., Blanke H., Phillips RA. Changes in collateral channel filling immediately after controlled coronary artery occlusion by an angioplasty balloon in human subjects. J Am Coll Cardiol. 1985, 5(3):587-92.

76. Risau W. and Flamme I. Vasculogenesis. Annu.Rev.Cell De.Biol.,1995 11:78-91

77. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature, 1997, 386:671-674

78. Risaw W, Drexler H, Mironov V, et al. Platelet-derived growth factor is angiogenic in vivo. Growth factors, 1992, 7:261-266.

79. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 362: 801-809, 1993

80. Sagnella G. A. Measurement and signifcance of circulating natriuretic peptides in cardiovascular disease. Clinical Science ,1998, 95: 519-529

81. Schaper W., Ito W., Molecular mechanisms of collateral vessel growth., Circ.Res.,1996, 79,911-919.

82. Schumacher M.D., Pecher M.D., von Sprecht B.U., Stegmann T. Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease. Circulation 1998; 97: 645650

83. Simons M., Bonow R.O, Chronos N.A, Cohen D.J., Giordano F.J.,Hammond H.K, Laham R.J., Clinical Trials in Coronary Angiogenesis: Issues, Problems, Consensus. Circulation., 2000;102:e73

84. Slavin J. Fibroblast growth factors: at the heart of angiogenesis. Cell. Biol. Int., 1995, 19:431-444.

85. Tabibiazar R. and Rockson S. G. Angiogenesis and the ischaemic heart. European Heart Journal, 2001, 22: 903-918

86. Takeshita S., Zheng L.P., Brogi E. et al Therapeutic angiogenesis. A single intraarterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization in a rabbit ischemic hind limb model. J Clin. Invest., 1994 93(2):662-70

87. Юб.Татига K., Nakajima H., Rakue H., Ssame A., Naito Y., Nagai Ibukiyama . Elevated circulating levels of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction. Jpn Circ J, 1999, 63:357-361

88. Tomanek R.J., Zimmerman M.B., Suvarna P.R., Morkin E., Pennock G.D., Goldman S. A thyroid hormone analog stimulates angiogenesis in the post-infracted rat heart. J Mol Cell Cardiol. 1998, 30(5):923-32.

89. Troughton R., Frampton C., Yandle Т., Espiner E., Nicholls M., Richards A. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000;355:1126-113

90. Tsurumi Y, Takeshita S, Chen D, et al. Direct intramuscular gene transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor augments collateral development and tissue perfusion. Circulation. 1996;94:3281-3290

91. Vane J.R. Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. New Engl. J. Med. 1990; 323: 27-36.

92. Vaughan D.E. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. Clin. Cardiology. 1997; 20 (SH): ГГ-34-ГГ-37.

93. Ware J.A, Simons M. Angiogenesis in ischemic heart disease. Nature Med 1997; 3: 158-64.

94. Yang H.T., Deschenes M.R., Ogilvie R.W., Terjung R.L. Basic fibroblast growth factor increases collateral blood flow in rats with femoral arterial ligation, Circ. Res., 1996, 79:62-69.

95. Zhang D, Gai L, Fan R, Dong W, Wen Y. Efficacy and safety of therapeutic angiogenesis from direct myocardial administration of an adenoviral vector expressing vascular endothelial growth factor 165. Chin Med J (Engl). ,2002;115(5):643-8.

96. Беленков Ю.Н., Мареев В. Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.- Media Medica, 2000 -265 е.

97. Вейсс Ч., Антони Г., Вицлеб Э., Тевс Г., Гроте И. Физиология человека: В 4-х томах. Т З.Пер. с англ./Под ред. Р.Шмидта и Г. Тевса.- М.: МирД986.-288 с.

98. Данковцева Е. Н., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А., Егорова Н. А. Применение нитратов в медицине. Фарматека, 2002, №5, с.55-62

99. Карпов Р.С. Дудко В. А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. — Томск: STT, 1998-656 с.

100. Трубецкой А.В. Коронарное кровообращение и его регуляция.//Болезни сердца и сосудов: Рук-во для врачей /Под ред. Е.И.Чазова.-М.:Медицина, 1992.-Т. 1 -С. 104-113.