Ангиогенные факторы и стимуляция неоангиогенеза при ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат биологических наук Еремеева, Марина Викторовна

• Еремеева, Марина Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Еремеева, Марина Викторовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы. В

1.1 Васкулогенез, артериогенез и ангиогенез.

1.2 Механизмы ангиогенеза В

1.3 Ангиогенные факторы роста

1.4 Коллатеральная циркуляция в сердце

1.5 Стимулы для развития коллатерапей

1.6 Роль воспаления в ангиогенезе 1 б

1.7 Роль факторов, подавляющих ангиогенез

1.8 Механизм действия ангиогенных факторов роста

1.9 Перспективы и проблемы применения терапевтического ангиогенеза

Глава 2 Материалы и методы 26 Результаты исследования и обсуждение

Глава 3 Содержание регулирующих ангиогенез факторов в плазме крови больных ИБС

Глава 4 Иммуноморфологическое исследование экспрессии факторов ангиогенеза и рецепторов к ним в миокарде у больных ИБС

Глава 5 Получение плазмидной конструкции, содержащей ген васкулоэндотелиального фактора роста для последующего геннотерапевтического применения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ангиогенные факторы и стимуляция неоангиогенеза при ишемической болезни сердца»

Сердечно-сосудистые заболевания, по данным ВОЗ, занимают лидирующее место в структуре смертности среди взрослого населения, ишемическая болезнь сердца играет в этом ведущую роль. При острой и хронической ишемии миокарда возникает сложное взаимодействие факторов, стимулирующих ангиогенез и препятствующих его развитию. В то же время остается совершенно неизученной проблема взаимоотношений активных фармакотерапевтических препаратов, используемых для лечения ишемической болезни сердца и биологических факторов, стимулирующих и подавляющих неоангиогенез. В то время как роль формирования новых кровеносных сосудов (неоангиогенеза) при опухолевом росте и метастазировании достаточно хорошо изучена, использование ангиогенеза для сохранения кровяного потока при ишемии миокарда как нового метода терапии - предмет пристального внимания современных клинических исследований. Проведенные фундаментальные исследования к настоящему времени позволили установить основные последовательности клеточных и молекулярных реакций, участвующих в процессе ангиогенеза ( Risau W, 1997). На сегодня принято считать, что ангиогенез играет решающую роль по меньшей мере в двух типах патологии человека (Casey R, Li W, 1997). С одной сторноы, формирование и рост новых сосудов может вести к прогрессированию таких заболеваний как рак, диабетическая ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит и ассоциированная со СПИДом саркома Капоши. С другой стороны, ангиогенез играет важную роль в сохранении здоровых тканей и восстановлении поврежденных тканей, снабжая периваскулярные клетки паракриновыми факторами выживания. Существенные усилия фармацевтической индустрии направлены на разработку новых лекарств для подавления нежелательного ангиогенеза (антиангиогенная терапия), а также на получение стимулирующих ангиогенез препаратов (терапевтический ангиогенез или ангиогенная терапия).

Основные подходы к лечению заболеваний коронарных сосудов направлены на снятие симптомов как с помощью уменьшения потребности миокарда в кислороде, предупреждения прогрессирования заболевания, так и на увеличение притока крови к пораженным участкам миокарда (ангиопластика, коронарное шунтирование, трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация). Последние достижения в нашем понимании стимулов и механизмов, управляющих развитием новых сосудов при ИБС, привели к определенной картине компенсаторных процессов заживления, которые сопровождают миокардиальную ишемию и инфаркт. Особый интерес представляют две области:

1) изучение механизмов формирования сосудов при ИБС и

2) терапевтическое применение ангиогенных факторов на животных моделях и в клинике.

Развитие кровеносных сосудов может быть проанализировано в разном контексте. Васкулогенез и ангиогенез - это процессы, ответственные за развитие циркуляторной системы в развивающемся эмбрионе. Кроме эмбриогенеза ангиогенез участвует в таких физиологических процессах как заживление ран, женский репродуктивный цикл.

Патологический ангиогенез играет роль в постнатальной реваскуляризации в патогенезе артрита, диабетической ретинопатии, псориаза, эндометриоза и, конечно, опухолевого роста и метастазирования.

Терапевтический ангиогенез включает в себя развитие коллатеральных сосудов, кровоснабжающих ишемизированные ткани, как эндогенного генеза (компенсаторного), так и в ответ на введение стимулирующих факторов (ангиогенных факторов или генетических конструкций, их кодирующих). Развитие в миокарде функционально полноценных коллатералей при ишемической болезни сердца является очень важным фактором благоприятным для дальнейшего прогноза течения заболевания.

В связи с вышеизложенным целью настоящей работы была оценка гуморальной и тканевой экспрессии стимулирующих и подавляющих ангиогенез эндогенных факторов у больных ИБС до и после различных вариантов реваскуляризации миокарда как критерия целесообразности терапевтического ангиогенеза, а также создание препарата для стимуляции неоангиогенеза в ишемизированном миокарде на основе гена VEGF человека.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования.

1. Изучить содержание стимулирующих ангиогенез факторов - VEGF, bFGF, ММР-9, ангиогенин - в плазме крови больных ИБС до и после лечения.

2. Исследовать содержание подавляющего ангиогенез фактора -эндостатин- в плазме крови больных ИБС до и после лечения.

3. Определить содержание маркера повреждения тканей - фактор некроза опухолей альфа - в плазме крови больных ИБС до и после лечения.

4. Изучить динамику содержания ангиогенных факторов у больных ИБС в зависимости от характера и объема хирургического вмешательства, продолжительности искусственного кровообращения.

5. На основе изучения интраоперационного биопсийного материала оценить экспрессию регулирующих ангиогенез факторов и маркеров повреждения эндотелия и миоцитов в ишемизированном миокарде больных ИБС.

6. Создать препарат и провести первый этап доклинических испытаний генетической конструкции, кодирующей VEGF, для дальнейшего использования в эксперименте и клинической практике в качестве агента терапевтического ангиогенеза.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Еремеева, Марина Викторовна

Выводы.

1. При ишемической болезни сердца наблюдается активизация выработки ангиогенных факторов - васкуло-эндотелиального фактора pocTa(VEGF), фактора роста фибробластов (bFGF), матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9).

2. В результате хирургической реваскуляризации миокарда (КШ) происходит стимуляция эндогенного компенсаторного ангиогенеза.

3. Сочетанное применение трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации (TMJ1P) и коронарного шунтирования (КШ) позволяет дополнительно к стимуляции VEGF стимулировать выработку ММР-9, фактора инициирующего начальный этап ангиогенеза, не провоцируя при этом дополнительного синтеза эндостатина.

4. Длительность искусственного кровообращения (ИК) и пережатия аорты непосредственно связаны с уровнем активации синтеза стимулирующих ангиогенез факторов.

5. Баланс стимулирующих и подавляющих ангиогенез факторов в ишемизированном миокарде больных ИБС создает предпосылки для развития компенсаторного неоангиогенеза.

6. Получен оригинальный препарат на основе гена VEGF, дополнительное введение которого может способствовать повышению эффективности хирургического и других методов реваскуляризации при ИБС.

Практические рекомендации.

1. Для оценки возможности компенсаторного ангиогенеза при ИБС целесообразно анализировать содержание в плазме наиболее значимых при ишемии факторов, регулирующих ангиогенез - VEGF, bFGF, ММР-9.

2. В результате проведенных исследований можно рекомендовать использование методики определения свободного VEGF в плазме крови, содержание которого динамично и имеет прогностическую значимость в отличии от показателей общего VEGF.

3. Исходя из полученных данных можно рекомендовать применение коронарного шунтирования в сочетании с трансмиокардиальной реваскуляризацией миокарда как вариант не только механического воздействия для улучшения кровотока, но и стимулирующего, возможно, в оптимальном сочетании ангиогенные факторы.

4. Определенные перспективы представляет применение в клинической практике полученного нами препарата, кодирующего VEGF, особенно в сочетании с другими методами реваскуляризации миокарда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Еремеева, Марина Викторовна, 2001 год

1. Aldons J.L., Atherosclerosis, Nature, 2000, 407, 233-241.

2. Arras M., et al., Enhancement of monocyte recruitment and activation by lipopolysaccharide leads to an increase of capillary sprouting in a rabbit model of hindlimb ischemia., Circulation, 1996, 94, 1-608.

3. Banks R.E., Forbes M.A., Kinsey S.E. et al. Release of the angiogenic cytokine vascular endothelial growth factor (VEGF) from platelets: significance for VEGF measurements and cancer biology. Br.J.Cancer, 1998, 77:956.

4. Barleon В., et al., Migration of human monocytes in response to VEGF is mediated via the VEGF receptor flt-1., Blood, 1996, 87, 3336-3343.

5. Baumgartner I., Pieczek A., Manor O., et al. Constitutive expression of VEGF165 after intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischaemia., Circulation, 1998, 97: 1114-1123.

6. Benjamin L.E., Hemo I., Keshet E.A. A placticity window for blood vessel remodelling is defined by pericyte coverage of preformed endothelial network and is regulaited by PDGF-B and VEGF., Development, 1998, 125: 1591-1598.

7. Birkedal-Hansen, H. Moore, W. G. I., Bodden, et al. Matrix Metalloproteinases: A Review. Crit.Rev.Oral Biol.Med., 1993, 4:197-250.

8. Bucay M., et al., Impaired adaptive vascular growth in hyperholesterolemic rabbit., Atherosclerosis, 1998; 139, 243-251.

9. Cao Y., Progress in Molecular and Subcellular Biology-Inhibitors of Cell Growth, 1998, (Springer, Berlin; Heidelberg; London; New York), vol.20, 161-176.

10. Carmeliet P., Ferreira V, Breier G, et al. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature, 1996, 380, 435-439.

11. Carmeliet P. et al. Impaired myocardial angiogenesis and ischemic cardiomyopathy in mice kicking the vascular endothelial growth factor isoforms VEGF 164 and VEGF188., Nature Med., 1999, 5: 1359-1364.

12. Casey R, Li WW. Factors controlling ocular angiogenesis. Am. J. Ophthalmol., 1997, 124:521-529.

13. Chiron Corporation. Chiron announces preliminary findings from phase II clinical trial of FGF-2. http://www.prnewswire.com/m.icroCHIR Company Press Release 12 March 2000.

14. Chu-Huang Chen, et al., Oxidised low-density lipoproteins inhibit endotelial cell proliferation by suppressing bFGF expression., Circulation, 2000, 101, 171-177.

15. Cuevas P., et al. Hypotensive activity of fibroblast growth factor. Science, 1991, 254:1208-1210.

16. Coussens LM, et al. Inflammatory mast cells up-regulate angiogenesis during squamos epithelial carcinogenesis. Genes Dev., 1999, 13:1382-1397.

17. Cuevas P., et al., Vascular response to bFGF when infused onto the normal adventitia or into the injured media of the rat carotid artery., Circulation Res.,1991, 69, 360-369.

18. Da\ 'is S, Aldrich TH, Jones PF, et al. Isolation of angiopoetin-1, a ligand for the TIE2 receptor by secretion-trap expression cloning. Cell, 1996, 87:1161-1169.

19. Dettman R.W., Denetclaw W.Jr., Ordahl C.P., Bristow J. Common epicardial origion of coronary vascular smooth muscle, perivascular fibroblasts, and intermyocardial fibroblasts in avian heart., Dev. Biol., 1998, 193: 169-181.

20. Dumont DJ et al. Cardiovascular failure in mouse embryos deficient in VEGF receptor-3. Science, 1998, 282:946-949.

21. Dvorak H.F., et al. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability and angiogenesis. Am.J.Pathol., 1995, 146:1029-1039.

22. Edelman E.R., et al. Basic fibroblast growth factor enchances the coupling of intimal hyperplasia and proliferation of vasa vasorum in injured rat arteries., J.Clin.Invest.,1992, 89, 465-473.

23. Eliceiri BP, et al. Selective requirement for Src kinases during VEGF-induced angiogenesis and vascular permeability. Mol. Cell., 1999, 4:915-924.

24. Ferrara N, Alitalo K. Clinical aplications of angiogenic growth factors and their inhibitors. Nat. Med., 1999, 5:1359-1364.

25. Ferrara N., Carver-Moore K, Chen H, et al., Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene., Nature, 1996, 380, 439-442.

26. Ferrara N. et al. Role of vascular endotelial growth factor in the regulation of angiogenesis. Kidney Int., 1999, 56, 794-814.

27. Folkman J & Sching Y. Angiogenesis. J. Biol. Chem., 1992, 267:10931-10934.

28. Folkman J., Tumor angiogenesis: therapeutic implications (review)., New Engl. J.Med., 1971,285, 1182-1186.

29. Fuhrmann-Benzakein E., Ma M.N., Rubbia-Brandt L. et al. Elevaited levels of angiogenic cytokines in the plasma of cancer patients. Int.J.Cancer, 2000, 85:40.

30. Gale NW & Yancopoulos GD. Growth factors acting via endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases: VEGFs, angiopoetins, end ephrins in vascular development. Genes Dev., 1999, 13:1055-1066.

31. Gordon S., et al., Macrophages in tissuses and in vitro. Curr.Opin.Immunol., 1992, 4, 25-32.

32. Gordon S., et al., Molecular immunobiology of macrophages: recent progress., Curr.Opin.Immunol., 1995, 7, 24-33.

33. Harada K., et al. Vascular endothelial growth factor in chronic myocardial ischemia. Am. J. Physiol., 1996, 270:H1791-H1802.

34. Haralabopoulos G, Grant DS, Kleinman HK, Maragoudakis ME. Trombin promotes endothelial cell alignment in Matrigel in vitro and angiogenesis in vivo. Am. J. Physiol., 1997, 273:C239-C245.

35. Hariawala MD et al. VEGF improves myocardial blood flow but produces EDRF-mediated hypotension in porcine hearts. J. Surg. Res., 1996, 63:77-82.

36. Hashimoto E. et al. Rapid induction of vascular endothelial growth factor expression by transient ischemia in rat heart. Am. J. Physiol., 1994, 267:H1948-H1954.

37. Henry TD, Annex BH, Azrin MA, et al. Double blind, placebo-controlled trial of recombinant human vascular endothelial growth factor: the VIVA Trial. J. Am. Coll. Cardiol., 1999, 33:384A.

38. Henry TD et al. Results of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor (RhVEGF) administration trial. J. Am. Coll. Cardiol., 1998, 31:65A.

39. Hertig A.T. Angiogenesis in the early human chorion and in the primary placenta of the macaque moncey. Contrib. Emdryol. Carnegie Inst., 1935, 25:37-43.

40. Heymans S et al. Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure. Nat. Med., 1999, 5:1135-1142.

41. Horn DB, Maisel RH. Angiogenic growth factors:their effects and potential in soft tissue wound healing. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1992, 101:349-354.

42. Isner J.M., Pieczek A., Schainfeld R. et al. Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of phVEGF165 in patient with ischaevic limb., Lancet, 1996, 348: 370-374.

43. Isner J.M, Baumgartner I., Rauh G., et al. Treatment of thromboangiitis obliterans

44. Buerger's disease) by intramuscular gene transfer of vascular endothelial growth factor: preliminary clinical results., J.Vase. Surg., 1998, 28: 964-73.

45. Joukov V., et al., A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt-l(VEGFR-3) and KDR(VEGFR-2) receptor tyrosine kinases. EMBO J.,1996,15, 290-298.

46. Klagsburn M, D'Amore PA. Regulators of angiogenesis. Ann. Rev. Physiol., 1991,53:217-239.

47. Koch AE, Polverini PJ, Kunkel SL, et al. Interleukin-8 as a Macrophage-Derived Mediator of Angiogenesis. Science. 1992; 258:1798-1801.

48. Kuwabara K., et al. Hypoxia-mediated induction of acidic/basic fibroblast growth factor and platelet-derived growth factor in mononuclear phagocytes stimulates growth of hypoxic endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92:46064610.

49. Kuzuya M., et al., Induction of angiogenesis by smooth muscle cell-derived factor: possible role neovascularization in atherosclerotic plaque., J.Cell.Physiol., 1995, 164, 658-667.

50. Laham RJ, Leimbach M, Chronos NS, et al. Intracoronary administration of recombinant fibroblast growth factor (rFGF-2) in patients with severe coronary artery disease: results of phase I. J. Am. Coll. Cardiol., 1999, 33:383A.

51. Laitinen M, Hartikainen J, Eranen J, et al. Catheter-mediated VEGF gene transfer to human coronary arteries after angioplasty. Hum. Gene Ther., 2000, 110:263270.

52. Laitinen M, Makinen K, Manninen H et al. Adenovirus-mediated gene transfer to lower limb artery of patients with chronic critical leg ischaemia. Hum. Gene Ther., 1998;9:1481-1486.

53. Li J. et al., VEGF, flk-1, and flt-1 expression in a rat myocardial infarction model of angiogenesis. Am. J. Physiol., 1996, 270:H1803-H1811. (b)

54. Li J., et al., VEGF, flk-1 and flt-1 expression in rat myocardial infarction model of angiogenesis., Am.J.Physiol., 1996, 270, H1803-H1811.

55. Li J., Hampton T, Morgan J and Simons M. Stretch-induced TGF-P release increases VEGF expression in the heart.,Circulation, 1996, 94, 1-285. (a)

56. Lindahl P., Hellstrom M., Kalen M., Betsholtz C. Endothelial-perivascular cell signaling in vascular development: lessons from knockout mice. Curr.Opin.Lipidol., 1998, 9: 407-411.

57. Losordo D.W., Vale P.R., Symes J.F., et al. Gene therapy for myocardial angiogenesis: initial clinical results with direct myocardial injection ofphVEGF165 as sole therapy for myocardial ischaemia., Circulation, 1998, 98: 2800-2804.

58. Makinen K., Laitinen M., Manninen H., et al. Catheter-mediated VEGF gene transfer to human lower limb arteries after РТА., Circulation, 1999, 100: 1-770.

59. Mann M.J., Whittemore A.D., Donaldson M.C., et al. Ex-vivo gene therapy of human vascular bypass grafts with E2F decoy: the PREVENT single-centre, randomised, controlled trial., Lancet 1999, 354: 1493-1498.

60. Maragoudakis ME, Tsopanoglou NE, Sakkoula E, Pipili-Synetos E. On the mechanism of promotion of angiogenesis by thrombin. FASEB J, 1995, 9:A587.

61. Maisonpierre PC, et al. Angiopoetin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science, 1997, 277:55-60.

62. Mori J, Haisa M, Naomoto Y, et al. Suppression of Tumor Growth and Downregulation of Platelet-derived Endothelial Cell Growth Factor / Thymidine Phosphorylase in Tumor Cells by Angiogenesis Inhibitor TNP-470. Jpn. J. Cancer Res, 2000,91:643-650.

63. Muhlhauser J, et al., VEGF 165 expressed by a replication-deficient recombinant adenovirus vector induses angiogenesis in vivo., Circulation Res, 1995, 77, 10771086.

64. Murohara T, et al. Nitric oxide synthase modulates angiogenesis in response to tissue ischemia, J.Clin.Invest, 1998, 101, 11, 2567-2578.

65. Nicosia RF, Nicosia SV, Smith M. Vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor and insuli-like growth factor-1 promote rat aortic angiogenesis in vitro. Am. J. Pathol, 1994,145:1023-1029.

66. Nomura M et al. Possible participation of autocrine and paracrine vascular endothelial growth factors in hypoxia-induced proliferation of endothelial cells and pricytes. J. Biol. Chem., 1995, 270:28316-28324.

67. Nor J.E. et al., VEGF-mediated angiogenesis is associated with enchanced endothelial cell survival and induction of Bcl-2 expression., Am.J.Pathol., 1999, 154,2:375-383.

68. Okamoto T, Akaike T, Suga M, et al. Activation of Human Matrix Metalloproteinases by Various Bacterial Proteinases. J. Biol. Chem., 1997, 272: 6059-6066.

69. Olofsson В., et al.,Vascular endotelial growth factor B, a novel growth factor for endothelial cells., Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A.,1996, 93, 2576-2581.

70. O'Reilly M., et al., Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma., Cell, 1994, 79, 315-328.

71. O'Reilly M., et al., Endostatin: An endogenous inhibitor of angiogenesis and tumour growth., Cell, 1997, 88, 277-285.

72. Park JE, Chen HH, Winer J, et al. Placenta growth factor: potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-l/KDR. J. Bio. Chem., 1994, 269:25646-25654.

73. Polverini P.J., Cellular adhesion molecules., Am.J.Pathol., 1996, 148, 1023-1029.

74. Reddi V., Zaglul A., Pentz E.S., Gomez R.A. Renin-expressing cells are associated with branching of the developing kidney vasculature., J.Am.Soc.Nephrol., 1998, 9: 63-71.

75. Risaw W, Drexler H, Mironov V, et al. Platelet-derived growth factor is angiogenic in vivo. Growth factors, 1992, 7:261-266.

76. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature, 1997, 386:671-674.

77. Sasayama S., et al., Recent insights into coronary collateral circulation., Circulation, 1992, 85, 1197-1204.

78. Schaper W., Ito W., Molecular mechanisms of collateral vessel growth., Circ.Res.,1996, 79,911-919.

79. Schmitt FC, Soares R. TGF-alpha and angiogenesis. American Journal of Surgical Pathology,, 1999,23:358-359.

80. Selke FW, Jianyi L, Stamler A, et al. Angiogenesis induced by acidic fibroblast growth factor as an alternative method of revascularization for chronic myocardial ischemia. Surg., 1996, 120:182-188.

81. Selke F.W., et al. Enchanced microvascular relaxations to VEGF and bFGF in chronically ischemic porcine myocardium., Am.J.Physiol., 1996, 271, H713-H720.

82. Selke F.W., et al. Basic FGF enchances endothelium-dependant relaxation of the collateral-perfused coronary microcirculation. Am.J.Physiol., 1994, 267, HI303-H1311.

83. Selke FW, Laham RJ, Edelman ER, et al. Therapeutic angiogenesis with basic fibroblast growth factor: technique and early results. Ann. Thorac. Surg., 1998, 65:1540-1544.

84. Schumacher B, Pecher P, von Specht BU, Stegmann T. Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinicalresults of a new treatment of coronary heart disease., Circulation, 1998, 97: 645650.

85. Shen H., et al., Characterization of VPF/VEGF receptors on mononuclear phagocytes., Blood, 1993, 81, 2767-2773.

86. Shweiki D, Itin A, Softer D & Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature, 1992, 359:843-845.

87. Simons M.,Ware J.A., Food for starving hearts., Nature Med.,1996, 2, 519-20.

88. Slavin J. Fibroblast growth factors: at the heart of angiogenesis. Cell. Biol. Int., 1995, 19:431-444.

89. Soker S., Takashima S., Maio H.Q., et al., Neuropilin-1 is expressed by endothelial and tumor cells as an isoform-specific receptor for vascular endothelial growth factor., Cell, 1998, 92: 735-745.

90. Srekanecz Z., Halloran M.M., Haskell C.J. et al. Vediators of angiogenesis: the role of cellular adhesion molecules., Trends in glycoscience and glycotechnology, 1999, v.ll, 58:73-93.

91. Sunderkotter C., et al., Macrophage-derived angiogenesis factors., Pharmacol. Ther., 1991,51, 195-216.

92. Suri C, Jones PF, Patan S, et al. Requisite role of angiopoetin-1, a ligand for the TIE2 receptor during embrionic angiogenesis. Cell, 1996, 87:1171-1180.

93. Symes JF, Losardo DW, Vale PR, et al. Gene therapy with vascular endothelial growth factor for inoperable coronary artery disease. Ann. Thorac. Surg., 1999, 68:830-837.

94. Taiple J., et al., Vascular endothelial growth factor receptor-3., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1999, 237, 85-96.

95. Thurston G, et al. Angiopoetin-1 protects the adult vasculature against plasma leakage. Nature Medicine, 2000, 6:1-4.

96. Tschesche H, С Kopp, WH Horl, and U Hempelmann. Inhibition of degranulation of polymorphonuclear leukocytes by angiogenin and its tryptic fragment J. Biol. Chem, 1994, 269: 30274-30280.

97. Tuder R.M, et al. Increased gene expression for VEGF and the VEGF receptors KDR/Flk and Fit in lungs exposed to acute or to chronic hypoxia. Modulation of gene expression by nitric oxide, J.Clin.Invest, 1995, 95, 1798-1807.

98. Westernacher D, Shaper W, A novel heart derived inhibitor of vascular cell proliferation. Purification and biological activity, J.Mol.Cell Cardiol, 1995, 27, 1535-1543.

99. Yang FIT, Deschenes MR, Ogilvie RW, Terjung RL. Basic fibroblast growth factor increases collateral blood flow in rats with femoral arterial ligation. Circ. Res, 1996, 79:62-69.

100. Yang W, Ando J, Korenaga R, et al. Exogegenous nitric oxide inhibits prolipheration of cultured vascular endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun, 1994, 203:1160-1167.

101. Ziche M, et al. Nitric oxide synthese lies downstream from VEGF-indused but not bFGF-induced angiogenesis, J.Clin.Invest, 1997, 99, 2625-2634.