Клинико-прогностическое значение нейрогуморальных медиаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Балина, Валентина Александровна

• Балина, Валентина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Балина, Валентина Александровна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Патогенетические механизмы формирования сердечной недостаточности у больных ИБС if; » (

1.2 Роль нейрогуморальных медиаторов в развитии сердечной недостаточности

1.3 Прогностическая роль изменения уровня нейрогуморальных медиаторов у больных ИБС

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Контингент обследованных больных

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных

2.3 Специальные методы исследования

2.4 Методы статистического анализа

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Плазменный уровень нейрогуморальных медиаторов (N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пропептида, интерлейкин - 6, фактор некроза опухоли — альфа) на 10-14 день инфаркта миокарда с зубцом Q

3.2 Прогностическое значение изменений плазменного уровня нейрогуморальных медиаторов на 10-14 день инфаркта миокарда с зубцом Q

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностическое значение нейрогуморальных медиаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда»

К концу XX столетия сердечно - сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти населения большинства развитых стран Европы, составляя до 40% всех случаев смерти в этом регионе. За последние 30 лет доля ССЗ в структуре смертности населения России практически не изменилась, составляя в разные периоды свыше 50% от всех случаев смерти [22]. Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА - ХСН, проведенного на репрезентативной популяционной выборке Европейской части России, распространенность больных с симптомами хронической сердечной недостаточности, соответствующими тяжелым стадиям заболевания, составляет 2,3%, а легким в 4 раза больше - 9,4% [1].

Прогноз больных с ХСН по - прежнему остается одним из самых плохих. ХСН существенным образом влияет на выживаемость больных ИБС. Наличие сердечной недостаточности ассоциируется с 4 - кратным возрастанием риска летальности по сравнению с сопоставимой по возрасту популяционной группой. Шестилетний риск внезапной смерти для этой категории больных составляет 9% для мужчин и 4% для женщин. Общим для всех эпидемиологических исследований является вывод о том, что распространенность ХСН неуклонно возрастает. Это связано с общим постарением населения в целом и больных с сердечной недостаточностью, в частности, а так же с улучшением ранней диагностики и совершенствованием терапевтических и хирургических методов лечения ишемической болезни сердца, пороков сердца и дилатационной кардиомиопатии [4].

Ишемическая болезнь сердца является причиной ХСН в 90% случаев, причем большинство больных ранее перенесли инфаркт миокарда [24]. Среди осложнений ИМ как во время стационарного лечения больных, так и в отдаленные сроки от начала заболевания, ХСН по частоте возникновения занимает второе место после аритмий.

Формирование дисфункции левого желудочка с трансформацией из бессимптомной в выраженную ХСН после ИМ происходит вследствие рефлекторной активации нейрогуморальных вазоконстрикторных систем, вазоконстрикции с повышение общего периферического сосудистого сопротивления, недостаточной эффективности вазодилатирующей нейрогуморальной системы, ремоделирования сердца и сосудов. Процесс ремоделирования сердца при ХСН может проявляться по-разному. У части больных он носит адаптивный характер и приводит к уменьшению размеров полости ЛЖ, сохранению геометрически более выгодной цилиндрической формы ЛЖ, поддержанию сократительной способности его и стабилизации мнокардиалыюго стресса. У другой части больных ремоделирование приводит к прогрессирующей дилатации полости ЛЖ с переходом к гемодинамически более невыгодной сферической форме ЛЖ, росту миокардиального стресса и постепенному снижению сократительной функции желудочка. Большинство исследований доказало, что величина фракции выброса и другие индексы сократимости показали себя независимыми предикторами смертности и выживаемости больных с ХСН [11].

В связи с тем, что ХСН оказывает значительное влияние на исход заболевания, её прогнозирование у больных, перенесших ИМ, становится самостоятельной клинической задачей. Результаты проведенных исследований показывают, что можно прогнозировать развитие ХСН на основе различных клинико - инструментальных данных [20,27].

В последние годы все большее внимание обращается на то, что развитие ХСН сопровождается выраженным дисбалансом многих нейрогуморальных систем, таких как симпатоадреналовая, ренин-ангиотензиновая и системы натрийуретических пептидов [13,15, 29]. К повышению концентрации НУП, в первую очередь, приводит повышение давления в предсердиях и желудочках сердца. Возникающая нейрогуморальная активация не только является следствием нарушения насосной функции сердца и зависит от его тяжести, но и сама способствует прогрессированию ремоделирования миокарда и сосудов, во многом формируя морфологический субстрат ХСН и оказывая непосредственное влияние на течение заболевания [13]. С 1981г. выделено 4 типа натрийуретических пептидов: предсердный (atrial natriuretic peptides, ANP, НУП А-типа), мозговой (brain natriuretic peptides, BNP, НУП В-типа), а также C-и D-типы (названые с учетом алфавитной последовательности). Источниками ANP в физиологических условиях являются, в основном, предсердия, BNP -желудочки сердца, CNP- ткань мозга и эндотелия сосудов. ANP и BNP образуются из неактивных пептидов-предшественников (pro-ANP pro-BNP), которые в результате действия нейтральной эндопептидазы расщепляются на С-концевые фрагменты (собственно ANP и BNP) и биологически неактивные N- концевые фрагменты (NT-proBNP) [3, 13]. При развитии ХСН уровень как ANP, так и BNP в миокарде существенно повышается при нарастании внутрипредсердного давления, являющегося результатом увеличения объема циркулирующей крови и/или снижения гемодинамической производительности левого желудочка, что находит отражение в повышении плазменной концентрации этих пептидов [3]. В настоящее время определение циркулирующих НУП, в особенности BNP, является важным диагностическим и прогностическим маркером при ХСН. Это связано с тем, что BNP секретируются в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард, и являются более точными маркерами, чем ANP [3, 13]. В последнее время более предпочтительным считается определение содержания не самого пептида, a NT- proBNP [10], так как терминальный отрезок pro-BNP более устойчив к действию эндопептидаз. Среди других возможных причин повышения В-НУП, кроме ХСН, важное место занимает ишемия миокарда. В рамках исследований SAVE, CONSENSUS II, GUSTO IV при проспективном наблюдении была отмечена повышенная смертность больных, у которых в остром периоде инфаркта миокарда был повышен уровень В-НУП в крови. В этих же исследованиях, а так же исследовании TIMI II показано еще более высокое предсказательное значение повышенного уровня в крови NT- proBNP для определения отдаленного риска смерти после инфаркта миокарда в остром периоде. Таким образом, В-НУП является неспецифическим фактором, отражающим тяжесть поражения сердца и формирование ХСН. Хроническая ишемия также рассматривается в качестве одного из триггеров секреции В-НУП, однако пока различий в уровне В-НУП в зависимости от жизнеспособности миокарда не найдено [12].

Повышение уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови рассматривают обычно как фактор, утяжеляющий течение заболевания. Цитокины I поколения — ИЛ-6, ФНО-а, продуцируемые преимущественно клетками ретикулоэндотелиальной системы. Большинство цитокинов являются иммуноактивными соединениями, секретирующимися иммунокомпетентными клетками локально в зоне воспаления [23]. Однако невозможно объяснить их влияние на миокард только с этих позиций. Следует отметить, что повышение уровня цитокинов I поколения ФНО-а, ИЛ-6 выявляется у больных с тяжелыми формахми сердечной недостаточности (III—IV функциональный класс по NYHA) независимо от этиологии заболевания [124]. Указывают, что ФНО-а способен подавлять сократимость кардиомиоцитов, снижать артериальное давление и способствовать развитию отека легких. Наконец, нельзя не учитывать способность ФНО-а усиливать экспрессию Fas-антигена на клетках-мишенях, подготавливая их тем самым к запрограммированной клеточной гибели — апоптозу. Ряд исследований выявили значительное увеличение концентрации ИЛ-6 в плазме крови больных ИБС, коррелирующее с тяжестью гемодинамических нарушений, однако не обнаружили существенного повышения уровня ФНО-а. Необходимо отметить данные о том, что концентрация ФНО-а в плазме крови больных ИБС коррелирует с таковой В-НУП (р < 0,005), что позволило сделать предположение о том, что В-НУП является одним из индукторов образования ФНО-а [12]. Однако другие исследования показали достоверное снижение содержания В-НУП без изменения концентрации ФНО-а в процессе развития ХСН у больных, перенесших ИМ [125].

Таким образом, в связи с высокой заболеваемостью ИБС, осложненной ИМ с исходом в ХСН становится очевидной актуальность прогнозирования сердечной недостаточности у таких пациентов. На сегодняшний день в определенной мере можно прогнозировать развитие ХСН у больных, перенесших ИМ, на основе анализа клиники и гемодинамики острого периода. Однако взаимосвязь между уровнем нейрогуморальных медиаторов в остром периоде инфаркта миокарда и развитием ХСН окончательно не установлена. Также возникает ряд вопросов по плазменному уровню нейрогуморальных медиаторов в остром периоде ИМ.

Цель исследования: у больных, перенесших инфаркт миокарда и имеющих сохраненную систолическую функцию левого желудочка в подостром периоде, изучить клинико-прогностическое значение исследования нейрогуморальных медиаторов для последующего развития систолической дисфункции левого желудочка.

Задачи исследования:

1. Среди больных, перенесших ИМ с зубцом Q и имеющих в подостром (10-14 день ИМ) периоде удовлетворительную сократительную функцию миокарда левого желудочка (ФВЛЖ >40%), изучить содержание в плазме крови N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли, интерлейкина-6.

2. Исследовать ассоциативные связи оцениваемых нейрогуморальных медиаторов с основными клиническими характеристиками, состоянием сократительной способности миокарда левого желудочка больных, перенесших ИМ.

3. В условиях проспективного годового наблюдения больных, перенесших ИМ с зубцом Q и не имеющих в подостром периоде систолической дисфункции левого желудочка, оценить последующую динамику сократительной способности миокарда левого желудочка, частоту развития систолической дисфункции, сердечной недостаточности.

4. Изучить значение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-6, исследуемых в подостром периоде ИМ, для последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

Научная новизна.

Впервые в условиях годового клинического наблюдения и динамического контроля сократительной функции ЛЖ у больных, перенесших ИМ и не имевших ко времени завершения госпитального периода наблюдения (10-14 дни заболевания) признаков СИ и/или систолической дисфункции ЛЖ, было исследовано предположение, что сохраняющийся высокий уровень НМ — N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина- 6 будет соотноситься с более высокой вероятностью развития в последующем систолической дисфункции ЛЖ и СН. Показано, что у большинства больных ИМ в раннем подостром периоде сохраняется повышенная активность нейрогуморальных систем. Сохраняющиеся высокие уровни N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-а соотносятся с увеличением риска последующего развития систолической дисфункции ЛЖ и СН в течение годового периода наблюдения. Установлено, что сохраняющийся уровень NT-proBNP > 1000 фмоль/мл, а также уровень ФНО-а > 3,0 пг/мл существенно повышают вероятность развития как СН, так и систолической дисфункции ЛЖ. Продемонстрировано, что прогностическая значимость НМ значительно повышается одновременном учёте как NT-proBNP, так и ФНО-а.

Практическая значимость.

Показано, что среди больных, перенесших ИМ с формированием патологического зубца Q и не имеющих ко времени завершения госпитального периода лечения признаков СН и систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ > 40%), в течение последующего года в 45,5% случаев имеется отрицательная динамика сократительной функции миокарда ЛЖ, при этом у 12% больных ФВЛЖ составляет 40% и менее.

Продемонстрировано клиническое значение исследования NT-proBNP, ФНО-а у больных, перенесших ИМ. Определены конкретные величины NT-proBNP, ФНО-а, ассоциирующиеся с существенным возрастанием риска развития систолической дисфункции ЛЖ и СН на протяжении последующего годового наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Плазменные уровни NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ с зубцом Q среди больных с удовлетворительной сократительной функцией миокарда ЛЖ существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой ФВЛЖ. На содержание NT-proBNP оказывают влияние пол, перенесенный ранее ИМ, размеры очага некроза. На содержание ИЛ-6 влияет локализация ИМ. Ни один из оценивавшихся НМ не имеет сколь либо значимой связи с ФВ ЛЖ.

2. При относительно благоприятном прогнозе наблюдаемой категории больных, перенесших ИМ (годовая выживаемость 95,7%), практически у половины больных при повторном обследовании выявляется снижение ФВЛЖ, при этом у 12% больных ФВЛЖ составляет 40% и менее.

3. Сохраняющийся высокий уровень NT-proBNP, ФНО-а в подостром периоде ИМ существенно повышает риск развития систолической дисфункции ЛЖ и СН в течение последующего годового наблюдения.

Внедрение.

Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН, используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.

Публикации.

По результатам проведенных исследований опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, глава «Натрийуретические пептиды и острые коронарные синдромы» в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (М.: Медицина, 2005).

Апробация работы.

Основные результаты работы были доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005 г.), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактике наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (Тюмень, 2006 г.). Апробация работы состоялась 29 марта 2007 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориальнопромышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 31 отечественный и 111 зарубежных источников. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 3 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Балина, Валентина Александровна

выводы

1. Плазменные уровни N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q среди больных с удовлетворительной сократительной функцией левого желудочка существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой сократительной функцией миокарда левого желудочка.

2. На содержание NT-proBNP оказывают влияние пол, перенесенный ранее инфаркт миокарда, размеры очага некроза. На содержание ИЛ-6 влияет локализация инфаркта миокарда. Корреляция между содержанием в плазме NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 и фракцией выброса левого желудочка отсутствует.

3. У больных, перенесших инфаркт с зубцом Q и имеющих в подостром периоде (10-14 дни заболевания) удовлетворительную сократительную функцию левого желудочка (ФВ ЛЖ более 40%), практически в половине случаев в течение последующего года отмечается снижение сократительной способности левого желудочка, при этом в 12% случаев ФВ ЛЖ снижается до 40% и менее. Наиболее значимыми клиническими факторами, влияющими на ФВ ЛЖ в динамике, являются повторный инфаркт миокарда, трансмуральный характер перенесенного инфаркта, сопутствующая артериальная гипертония.

4. Сохраняющиеся высокие уровни NT-proBNP (1000 фмоль/мл и выше), ФНО-а (3 пг/мл и выше) на 10-14 дни инфаркта миокарда с зубцом Q соотносятся с увеличением риска последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

5. Прогностическая значимость NT-proBNP и ФНО-а в отношении развития систолической дисфункции левого желудочка значительно повышается при одновременном учёте обоих факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, исследование плазменных уровней NT-proBNP и ФНО-а перед завершением госпитального периода лечения позволяет оценить вероятность развития в течение последующего года систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.

2. В группу высокого риска развития систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности следует отнести больных инфарктом миокарда с сохраняющимся на 10-14 дни заболевания уровнем NT-proBNP 1000 фмоль/мл и выше.

3. В группу высокого риска развития систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности следует отнести больных инфарктом миокарда с сохраняющимся на 10-14 дни заболевания уровнем ФНО-а 3 пг/мл и выше.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Балина, Валентина Александровна, 2007 год

1. Агеев Ф. Т. Роль эндотелиалыюй дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно сосудистых заболеваний // Журнал сердечная недостаточность.- 2003.- том 4.- №1С. 16-19.

2. Андреев Д.А., Рыкова М.С. Натрийуретические пептиды В-типа при сердечной недостаточности // Клиническая медицина.- 2004,- №6.- С. 4-8.

3. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Эпидемиологическое исследование сердечной недостаточности: состояние вопроса // Журнал сердечная недостаточность.- 2002.- том 3.- №2.- С. 57-58.

4. Беленков 10. Н., Мареев В. Ю. Сердечно сосудистый континуум // Журнал сердечная недостаточность.- 2002.- том 3.- №1.- С. 7-11.

5. Беленков 10. Н. и др. Первые результаты национального эпидемиологического исследования эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН // Журнал сердечная недостаточность.- 2003.- том 4.- №3.- С. 116-120.

6. Бокерия Л. А. и др., Диагностика структурно геометрических особенностей позднего постинфарктного ремоделирования левого желудочка // Журнал сердечная недостаточность.- 2004.- том 5.- №3.- С. 131-135.

7. Бондарь Т. П., Цогоева Т. В. Исследование этапов воспаления у больных с острым коронарным синдромом с помощью определения цитокинов // Новости "Вектор-Бест".- 2005.-N4(38). С. 26-30.

8. Гуревич М. А. Вопросы патогенеза и лечения сердечной недостаточности при инфаркте миокарда // Клиническая медицина.- 2002.- №4 С. 15-20.

9. Гуревич М.А., Мравян С.Р. Проблема сердечной недостаточности на XXV европейском конгрессе кардиологов // Клиническая медицина.- 2004.-№4.- С. 72-75.

10. Елисеева О. М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний // Терапевтический архив.-2003.- №9.- С. 40-45.

11. Закирова А.Н., Мухамедрахимова А.Р., Закирова Н.Э. Ремоделирование левого желудочка и уровень провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.-№ 3(4).- С. 170-171.

12. Карпов Ю. А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Журнал сердечная недостаточность.- 2002.- том 3.- №1.- С. 22-24.

13. Лишневская В.Ю. Роль дестабилизации гемоваскулярного гомеостаза в развитии ишемии миокарда у больных с ИБС старших возрастных групп // Украинский терапевтический журнал.- 2004.-№1.- С. 98-103.

14. Мазуров В. И., Столов С. В., Линецкая Н. Е. Изменение продукции некоторых провоспалительных цитокинов у больных различными вариантами ИБС // Медицинская иммунология. 1999. - № 5 - С. 53-65.

15. Макарков А. И., Салмаси Ж. М., Санина Н. П. Апоптоз и сердечная недостаточность // Журнал сердечная недостаточность 2003 - том 4.- №6.- С. 312314.

16. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 3. -С. 76-84.

17. НагорневВ.А. Атеросклероз и иммунное воспаление // Архив патологии.-1995.- № 3. С. 6-14.

18. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Сердечно сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы // Кардиология.- 2000.- том 40,- №6.- С. 2-6.

19. Палеев Н. Р., Палеев Ф. Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца. // Клиническая медицина.- 2004.- №5.- С.4-7.

20. Серик С.А., Степанова С.В., Волков В.И. Воспалительная активация при стабильной и нестабильной стенокардии // Украинский терапевтический журнал. 2002. - № 4. - С. 38-43.

21. Скворцов А.А., Пожарская Н. И. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал-1999.-том 7.- №2.- С 54 -61.

22. Степура О. Б., Томаева Ф.Э., Будаев Э. Т., Зверева Т. В., Иванова С. В., Мартынов А. И. Прогностические факторы при тяжелой хронической сердечной недостаточности // Журнал сердечная недостаточность.- 2002.- том 3.-№2.-С. 76-78.

23. Терещенко С. И. Систолическая функция левого желудочка в развитии хронической сердечной недостаточности и ингибиторы АПФ // Consilium medicum.- 2002.- том 4.- №11.- С. 598-602.

24. Терещенко С. Н. Натрийуретический гормон и сердечная недостаточность // Журнал сердечная недостаточность.- 2002.- том 3.- №1.- С. 27-29.

25. Фунс Д., Самсонов М.Ю., Рейбнигер Ж., Насонов E.JI., Вахтер X. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека // Терапевтический архив,- 1993.- №5.- С. 80-87.

26. Чучалин А.Г., Насонов Е.Л., В.Ю. Мареев., Агеев Ф.Т. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы. По материалам читательской конференции // РМЖ.- 2001.- том 9.- № 12.- С 12-19.

27. Anker S.D., Chua Т.Р., Ponikowski P. et al. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia // Circulation.- 1997.- № 96.- P. 526- 534.

28. Ansari A. Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart: current prespective // Progr. Cardiovasc. Dis.- 1987.-№ 30.- P. 45-60.

29. Barak M., Gruener N. Neopterin augmentation of tumor necrosis factor production// Immunol Lett.- 1991. -№ 20.- P. 301 -306.

30. Bassan R., Potsch A., Maisel A. et al. B-type natriuretic peptide: a novel early blood marker of acute myocardial infarction in patients with chest pain and no ST-segment elevation // Eur. Heart J.- 2005.- №26.- P. 234-240.

31. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families//N Engl J Med.- 1996.-№334.- P. 1717- 1725.

32. Biasucci L.M., Cilliberto G., Luzzo G. et al. Serum concentration of interleukin-6 as a marcker of prognosis in patients wits unstable angina (abstract) // Eur.Heart.J.-1995.-Vol.l6.-№ 5.- p. 179.

33. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation.- 2000.- №94.- P. 874-877.

34. Bibbins-Domingo K., Ansari M., Schiller NB, Massie В., Whooley MA. B-type natriuretic peptide and ischemia in patients with stable coronary disease: data from the Heart and Soul study // Circulation.- 2003.-№ 108.- P. 2987-2992.

35. Blom J., Arnoud W.J., Hentiques J. et al. NT-pro BNP: a marker for successful myocardial reperfusion in AMI patients treated with primary percutaneous coronary untervention // Eur. J. Heart Fail.- 2004.- №6.- P. 749-752.

36. Bozkurt В., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats // Circulation.- 1998.- №97.- P. 1382-1391.

37. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al. Cardiac failure in transgenis mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-a // Circulation.- 1998.-№97.-P. 1375-1381.

38. Buckley M., Marcus N., Yacoub M., Singer D. Prolonged stability ofbrain natriuretic peptide importance for invasive assessment of cardial function in clinical practice // Clin. Sci.- 1998.- №95.- P. 235-239.

39. Cochet A. et al. The extent of myocardial damage assessed by contrast-enhanced MRI is a major determinant of N-BNP concentration after myocardial infarction // Eur. J. Heart Fail.- 2004.- №6.- P. 555-560.

40. Cowie M.R. et al. Clinical applications of B-type natriuretic pepetide // Eur. J. Heart Fail.- 2003.- №24.- P. 1710-1718.

41. Crilley J.G., Farrer M. Left ventricular remodeling and brain natriuretic peptide after first myocardial infartion // Heart.- 2001.- №86.- P. 638-642.

42. De Lemos J.A., Morrow D.A., et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes // N.Engl. J. Med.-2001.-№345(14).- P. 1014- 1021.

43. De Lemos J. A, Morrow D. A. Brain natriuretic peptide measurement in acute coronary syndromes; ready for clinical application? // Circulation.- 2002.-№106.- P. 2868-2870.

44. Deswal A., Petersen N. J., Feldman A. M. et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the vesnarinone trial (VEST) // Circulation. -2001. Vol. 103.- № 16. - P. 2055-2059.

45. Dollery С. M., McEwan J. D., Henney A. M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease // Circ. Res.- 1995.- №77.- P. 863-868.

46. Faggiano P. Et al. Serum levels of different tumor markers in patients with chronic heart failure// Eur. J. Heart. Fail. 2005. -№7. - P. 57-61.

47. Flesch M., Kilter H., Cremers B. et al. Effects of endotoxin on human myocardial contractility involvment of nitric oxide and peroxynitrite // J Am Coll Cardiol.- 1999.-№33.- P. 1062- 1070.

48. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., Waehter H. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activation in transplantation, inflammatory, infectious, and malignant diseases // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.- 1992.- №29.- P. 397-410.

49. Galvani M., Ferrini D., Ottani F. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes // Eur. J. Heart Failure. -2004.-Vol. 6.-P. 327-334.

50. Gill D., Seidler Т., Troughton R.W. et al. Vigorous response in plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-BNP) to acute myocardial infarction. // Clin. Sci. (Lond).- 2004.- №106.- P. 135 139.

51. Goetze J. P, Christoffersen С., Perko M. et al. Increased cardiac BMP expression associated with myocardial ischemia // FASEB J.- 2003.- №17.- P. 1105 1107.

52. Goldhaber J. L., Kim К. H., Natterson P. D. et al. Effects of TNF-a on Ca2+. and contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes // Am J Physiol.- 1996.-№271.-P. H1449-H1455.

53. Gulick Т., Chung M., Pieper S. et al. Interleukin 1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte в-adrenergic responsiveness // Proc. Natl. acad. Sci USA.- 1989.- №86.- P. 6753 6757.

54. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J., Greenberg B.H. Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensin II type I receptors on cardiac fibroblasts // Circ. Res.- 1999.-№85.- P. 272-279.

55. Haber H. L., Leavy J. A., Kessler P. D. et al. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure //N Engl J Med.- 1991.- №324.- P. 353 -358.

56. Habib F. M., Springall D. R., Davies G. J. et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy // Lancet.- 1996.- № 93.-P. 704-711.

57. Hall C., Essential biochemistry and physiology of (NT-pro) BNP// Eur. J. Heart Fail.-2004.- №6.- P. 257-260.

58. Наша N., Itoh H., Shirakami G. et at. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction // Circulation.- 1995.- №92.- P. 1558 1564.

59. Hildebrandt P. et al.N-terminal pro brain natriuretic peptide in arterial hypertension- a marker for left ventricular dimensions and prognosis // Eur. J.Heart Fail.-2004.-№6.-P. 313 -317.

60. Hoffman G., Frede S., Kenn S. et al. Neopterin-induced tumor necrosis factor-a synthesis in vascular smooth muscle cells im vitro // Int. arch Allerhy Immunol.- 1998.- №116.- P. 240 245.

61. Hoffman G., Schobersberg W., Frede S. et al. Neopterin activates transcriprion factor nuclear factor-kB in vascular smoth muscular cells // FEBS lett.-1987.-№15.- P. 181 184.

62. Jernberg Т., Stridsberg M., Vegne P. et al. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation // J. Am. Coll. Cardiol.- 2002.- №40.- P. 437 445.

63. Kapadia S.R., Oral H., Lee J. et al. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-a gene and protein expression in adult feline myocardium // Circ Res.-1997.-№81.- P. 187- 195.

64. Kell R., Haunsteller A., Dengler T. J. Et al. Do cytokines enable risk stratification to be imprived in NYHA functional class II patients? Comparison with other potential predictors of prognosis // Eur. Heart J.- 2002.- №23.- P. 70 78.

65. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function // Circ Res.- 1996.- №79.- P. 363 378.

66. Kistorp C., Raymond I., Pedersen F. et al. N-terminal pro-brain natriuretic pepetide? C-reactive protein, and urinary albumin levels as predictors of mortality and cardiovascular events in older adults // JAMA.- 2005.- №293.- P. 1609 1616.

67. Kjaer A., Appel J., Hildebrandt P., Petersen C.L. Basal and Exersise-indued neuroendocrine actibation in patients with heart failure and in normal subjects // Eur. J. Heart Fail.- 2004.- №6.- P. 29-39.

68. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al. Tumor necrosis factor a-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death // J Clin Invest.- 1996.- №98.- P. 2854 2865.

69. Kubota Т., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-a causes lethal myocarditis in transgenic mice // J Card Failure.- 1997.- №3.- P. 1117 1124.

70. Kubota Т., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor -a // Circ Res.- 1997.- №81.- P. 627 635.

71. Lee H. S., Cross S. J., Rawles J. M. et al. Patients with suspected myocardial infarction who present with ST depression // Lanset.- 1993.- №342.- P. 1204- 1207.

72. Lemos J. A., Morrow D. A., Bentley J. H. et al. The prognostic value of

73. B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes // N. Eng. J. Med.-2001.-№345.- P. 1014- 1021.

74. Levine В., Kalman J., Mayer I. et al. elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // New Engl J Med.- 1999.- №223.- P. 236-241.

75. MacLellan W. R., Schneider M. D. Death by design. Programmed cell death in cardiovaccular biology and disease // Circ Res.- 1997.- №81.- P. 137 144.

76. Maeda K. et.al. Plasma brain natriuretic pepetide as a biochemical marker of high left ventricular end diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction // Am. Heart J.-1998-Vol.l35 P. 825 - 832.

77. Maisel A., Krichnaswamy P., Nowak R et al. Rapid measurement of B-type nattiuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure // N. Engl. J. Med.- 2002.- №347.- P. 161 167.

78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. et al. Evidence of apoptosis in arrythmogenic right ventricular dysplasia // N Engl J Med.- 1996.- №335.- P. 1190 -1196.

79. Mancini D. M., Wlater G., Reichek N. et al. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance and altered muscle metabolism in heart failure // Circulation.- 1992.-№85.-P. 1364- 1373.

80. Marumoto K., Hamada M., Hiwada K. et al. Increased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischemia induced by dynamic exercise patients with angina pectoris // Clin. Sci.(Lond).- 1995.- №88.- P. 551 556.

81. McCullough P. et al. B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: An analysis from the breathing not properly multinational study // Am. J. Kidney Dis.-2003-Voll06 P. 416 - 420.

82. McDonald T.A. et al. NT-proBNP and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological studies // Eur. J. Heart Fail.-2004.-№6.- P. 269-273.

83. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., Shapiro D. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronoc heart failure // Br Heart J.- 1991.- №66.- P. 356 358.

84. Michie H. R., Manogue K.R., Spriggs D.R. et al. Detection of circulating tumor necrosis factor afer endotoxin administration // N Engl J Med.-1988.- № 318.-P. 1481 1486.

85. Morrow D. A. et al. Evalution of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: B-type natriuretic peptide and TACTICS-TIMI-18 // J. Am. Coll. Cardiol.- 2003.- №41.- P. 1264- 1272.

86. Murray D. R., Freeman G. L. Tumor necrosis factor-a induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs // Circ Res.- 1996.- №28.- P. 964 -971.

87. Narula J., Haider N., Virmani R. et al. Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure //N Engl J Med.- 1996.- №335.- P. 1182 1189.

88. Neumann D., Lane J., Allen G. et al. Viral myocarditis leading to cardiomyopathy: do cytokine contribute to pathogenesis? // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1993.-№68.-P. 181-190.

89. Oddis С. V., Finkel M. S. NF-kB and GTP cyclohydrolase regulate cytokine-induced nitric oxide production by cardiac myocytes // Am J Physiol.-1996.-№271.-P. 23928-23937.

90. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosis in the failing human heart//N Engl J Med .-2002.-№18.- P. 1131 1141.

91. Omland Т., Persson A. et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes // Circulation.- 2002.- №106.-P. 2913 -2918.

92. Pagani F. D., Baker L. S., Hsi C. et al. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-a in conscious dogs // J Clin Invest.- 1992.- №90.- P. 389 398.

93. Pfister R. Et al. Use of NT-proBNP in routine testing and comparison to BNP // Eur. J. Heart Fail.- 2004.- №6.- P. 289 293.

94. Pinsky D. J., Cai b., Yang X. et al. The lethal effects of cytokine-induced nitric oxide on cardiac myocytes are blocked by nitric oxide synthase antahonism or transforming growth factor // J Clin Invest.- 1995.- №95.- P. 677 685.

95. Pinsky D. J., Yang Y., Aji W. et al. Nitric oxide induces apoptosis of adult cardiac myocytes // Circulation.- 1995.- № 92 (Suppl. 1).- P. 561-562.

96. Pye M., Rae A. P., Cobbe S. M. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure // Br Heart J.- 1990.- №63.- P. 228 230.

97. Radar D. J. Inflammatory markers of coronary risk // N. Engl. J. Med.-2000.-№343.- P. 1179-1182.

98. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses // BMJ.- 2000.-№321.- P. 199-204.

99. Redfield M. M., Rodeheffer R. J., Jacobsen S. J., Mahoney D. W., Bailey K. R., Burnett Jr. J.C. Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and gender//J. Am. Coll. Cardiol.- 2002.- №40.- P. 976 982.

100. Richards A. M., Nicholls M. G., Espiner E. A. et al. B-type natriuretic peptides and ejection fraction for prognosis after myocardial infarction // Circulation.- 2003.- №107.- P. 2786 2792.

101. Richards M., Nicholls M. G., Espiner E.A. et al. Comparison of B-Type

102. Natriuretic Peptides for Assessment of Cardiac Function and Prognosis in Stable Ischemic Heart Disease // J Am Coll Cardiol.- 2006.- №47.- P. 52- 60.

103. Ridker P. M, Rifai N., Pfeffer M., Sacks F., Lepage S., Braunwald E. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction // Circulation.- 2000.- №101.- P. 2149 2153.

104. Samsonov M., Lopatin J., Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al. The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure // J Intern Med.- 1998.- №243.- P. 93 98.

105. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol.- 1997.- №29.- P. 716 724.

106. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. et al. Evidence of cardiomyocyte apoptosis in myocardium in dogs with chronic heart failure // Am J Pathol.- 1996.-№148.- P. 1506- 1512.

107. Shio Т., Matsumori A., Sasayama S. Persistent expression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditis in mice // Circulation.- 1996.- №94.- P. 2930 -2937.

108. Simmons W. W., Ungureanu-Longrois D., Smith G. K. et al. Glucocorticoids regulate inducible nitric oxide synthase (NOS2) by inhibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-arginine transport // J Biol Chem.- 1996.- №271.-P. 23928-23937.

109. Talwar S., Squire I. B. et al. Profile of plasma N-terminal proBNP following acute myocardial infartion // Eur.Heart J.- 2000.- №21.- P. 1514 1521.

110. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes // Circ Res.-1994.- №75.- P. 426 433.

111. Tang W., Girod J., Lee M. Et al. Plasma B-type natriuretic peptide in ambulatory patients with established chronic symptomatic systolic heart failure // Circulation.-2003-Vol.108.- P. 2964 2966.

112. Testa M., Yea M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokine sand their endogenous modulators in patients with mild severcongestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension // J. Am. Coll. Cardiol.- 1996.- №28 (4).- P. 964-971.

113. Tiemin W. et al. Bedside tests of B-type natriuretic peptide in the diagnostic of left ventricular diastolic dysfunction in the hypertensive patient // Eur. J. Heart Fail.- 2005.- №7.- P. 75-79. i

114. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-Bitterlich G. et al. Soluble receptor for tumor necrosis factor and neopterin as cell-mediated immune activation // ACI International.- 1997.-№9.-P. 110-118.

115. Torre-Amione G., Vooletich M. Т., Farmer J. A. Role of tumour necrosis factor-alpha in the progression of heart failure: therapeutic implications // Drugs 2000.-№59.- P. 745-751.

116. Tziakas D.N., Chalikias G.K., Xatseras D.I. Neurohormonal hypothesis in heart failure // Hellenic J. Cardiology. 2003. - № 44. - P. 195-205.

117. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W. J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the foream // Eur. Heart. J.-1998.-№43.-P. 747-752.

118. Vane J. R., Anggard E. E., Batting R. M. Regulatory functions of the vascular endotnelium // N. Engl. J. Med.- 1990.- №323.- P. 27-36.

119. Wang T.J., Larson M.G., Levy D., et al. Impact of age and sex on plasma natriuretic peptide levels in healthy adults // Am. J. Cardiol.- 2002.- №90.- P. 254 -258.

120. Wang T. J, Larson M.G, Levy D. et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death // N. Eng. J. Med.- 2004.- №350.- P. 655 663.

121. Yao M., Kseogh A., Spratt P. et al. Elevated DNase I levels in human idiopathic dilated cardiomyopathy: an indicator of apoprosis // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1996.- №28.- P. 95 101.

122. Yokoyama Т., Nakano M., Bednerczyk J.L. et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes // Circulation .-1997.-№95.- P. 1247- 1252.

123. Yokoyama Т., Vaca L., Rossen R.D. et al. Cellular basic for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-a in the adult mammalian heart // J. Clin. Invest.- 1993.- №92.- P. 2303 2313.

124. Zelis R., Flaim S.R. Alterations in vasomotor tone in congestive heart failure // Proh. Cardiovasc Dis.- 1982.- №4.- P. 437 459.

125. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York // Academic press.- 1998.- №17.- P. 515548.d