Клиническая эффективность молекулярно-направленной терапии в фазе акселерации хронического миелолейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Курова, Елена Святославовна

• Курова, Елена Святославовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Курова, Елена Святославовна

Оглавление

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные эпидемиологические сведения о ХМЛ

1.2. Современные представления об этиопатогенезе ХМЛ

1.2.1. Строение филадельфийской хромосомы

1.2.2. Варианты BCR-ABL и их влияние на фенотип заболевания

1.2.3. Функциональные домены и физиологическая роль ABL

1.2.4. Функциональные домены и физиологическая роль BCR

1.2.5. Механизм активации Bcr-Abl

1.2.6. Влияние Всг-АЫ на сигнальные пути, ответственные за 16 пролиферацию и дифференцировку клеток

1.2.7. Влияние Всг-АЫ на апоптоз

1.2.8. Влияние Всг-АЫ на клеточную адгезию

1.2.9. BCR-ABL-индуцированная нестабильность клеточного генома

1.2.10. Последствия образования BCR-ABL

1.3. Лечение ХМЛ

1.3.1. История создания гливека

1.3.2. Механизм действия гливека

1.3.3. Клинические испытания I фазы.

1.4. Критерии дифференциации фаз ХМЛ

1.5. Лечение больных в ФА ХМЛ

1.6. Механизмы резистентности к гливеку

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения

2.2. Общий дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Оценка эффективности терапии

2.5. Методика оценки качества жизни у больных ХМЛ в ФА

2.6. Компьютерная база данных и статистическая обработка материала

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. АНАЛИЗ 47 ИНИЦИАЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК БОЛЬНЫХ С ХМЛ

3.1. Анализ анамнестических данных

3.2. Анализ инициальных жалоб

3.3. Результаты оценки инициального клинического статуса

3.4. Оценка структуры и частоты клинико-лабораторных признаков 52 фазы акселерации

3.4.1. Анализ клинических характеристик больных

3.4.2. Анализ гематологических показателей по данным 53 периферической крови и костномозгового кроветворения

3.4.3. Анализ инициальных цитогенетических данных

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ В ФА ХМЛ 61 НА МОНОТЕРАПИИ ГЛИВЕКОМ

4.1. Оценка клинической эффективности

4.2. Оценка гематологической эффективности

4.3. Оценка цитогенетического ответа на терапию гливеком

4.4. Клинико-гематологические характеристики, прогнозирующие 72 ответ на лечение гливеком

4.5. Анализ выживаемости пациентов в ФА ХМЛ на монотерапии гливеком

4.6. Выделение других неблагоприятных прогностических признаков, 79 влияющих на снижение эффективности лечения гливеком и прогрессию XMJ

ГЛАВА V. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЛИВЕКОМ.

5.1. Анализ проявлений гематологической токсичности

5.2. Анализ проявлений негематологической токсичности

5.3. Влияние сопутствующей патологии на частоту возникновения 95 побочных эффектов гливека

5.4. Изменения дозового режима гливека в связи с развитием 97 токсичности

ГЛАВА VI. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ

НА «ТРАДИЦИОННЫХ» МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ И ПРИ ПРИМЕНЕНИИ

ГЛИВЕКА

ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность молекулярно-направленной терапии в фазе акселерации хронического миелолейкоза»

Хронический миелолейкоз (XMJT) - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате приобретенных генетических изменений в полипотентной стволовой клетке. XMJT характеризуется неуклонным прогрессированием болезни из «доброкачественной» моноклоновой хронической стадии в более агрессивную фазу акселерации и поликлоновую терминальную стадию бластного криза (7, 60).

Высокая пролиферативная активность аномального Ph - позитивного клона, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения, подавлению и вытеснению Ph-негативных стволовых клеток и развитию клинической картины, характерной для XMJ1 (36, 59). Эволюции болезни и трансформации ее в терминальную стадию также способствует сниженная чувствительность патологических клеток к сигналам апоптоза, что приводит к увеличению массы опухоли, в том числе за счет клеток с добавочными мутациями (181).

До настоящего времени XMJ1, в отличие от других видов лейкозов, оставался фатальным заболеванием. Единственным шансом на полное излечение является аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ). Для успешной алло-ТКМ необходимым условием является наличие HLA-идентичного донора, что позволяет её провести лишь у 20-22% больных с вновь диагностированным XMJT и надеяться на излечение только 18% пациентов (66). Результаты алло-ТКМ в значительной степени зависят от стадии болезни в период её проведения. По данным Международного регистра по ТКМ медиана выживаемости в хронической стадии составляет 66 месяцев против 44 и 19 месяцев в фазе акселерации и бластного криза (90).

При прогрессии заболевания в фазы акселерации и бластного криза в основном используется химиотерапия. Существующие различные подходы к применению цитостатических препаратов (повышение дозы в монотерапии, ПХТ) недостаточно эффективны. Ни один из них не привел к длительной ремиссии и увеличению продолжительности переходного периода XMJT. При любом лечении продолжительность фазы акселерации, как правило, не превышает 6-18 месяцев, а бластного криза -нескольких месяцев (63).

Принимая во внимание, что специфическими маркерами и основными пусковыми механизмами развития XMJT являются образование Ph- хромосомы и химерного гена BCR- ABL, кодирующего цитоплазматический белок-тирозинкиназу p210BCR"ABL(72, 112,

44), в последние годы стали разрабатываться лекарственные препараты, конкурентно ингибирующие АТФ-связывающий участок ABL-тирозинкиназы (55, 34).

Создание нового класса препаратов с антитирозинкиназной активностью явилось примером того, как понимание молекулярно-биологических основ онкогенеза и обнаружение пусковых моментов развития того или иного онкологического заболевания, приводит к открытию молекулярных мишеней для терапевтического воздействия. Это патогенетическое направление открыло эпоху в современной нецитостатической терапии злокачественных опухолей и стало кардинально новым этапом в терапии всех фаз XMJI. Уже в ходе проведения I и II фазы клинических испытаний одного из первых препаратов этого ряда - гливека (иматиниб мезилат, ранее STI571, компания Новартис) был достигнут высокий процент полных гематологических и цитогенетических ремиссий у больных не только в хронической, но и в фазе акселерации XMJI (102, 174).

Актуальность настоящего исследования обусловлена необходимостью объективно оценить эффективность и токсичность гливека, обосновать его оптимальный дозовый режим, разработать тактику сопроводительной терапии, направленную на уменьшение частоты и выраженности побочных эффектов. Цель исследования

Оценить клиническую эффективность монотерапии гливеком и обосновать целесообразность его использования в лечении больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза.

Задачи исследования

1. Разработать компьютерную историю болезни и на ее основе сформировать банк данных больных, вошедших в исследование, для учета сведений о пациентах, динамического контроля за клинико-лабораторными показателями, оценки результатов лечения.

2. Оценить эффективность гливека по частоте, степени, стабильности гематологического и цитогенетического ответов, а также по расчетным показателям выживаемости (общей, бессобытийной).

3. Провести анализ клинико-лабораторных характеристик до начала и в процессе лечения гливеком для выявления прогностических признаков, влияющих на его терапевтическую эффективность.

4. Изучить структуру и степень нежелательных эффектов на фоне терапии гливеком и на основе этого разработать тактику сопроводительной терапии, направленную на купирование или снижение основных из них.

5. Выработать практические рекомендации по оптимальному дозовому режиму гливека.

6. Сравнить качество жизни у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации до и в процессе терапии гливеком.

Научная новизна

Впервые дана объективная оценка клинической эффективности монотерапии гливеком - первым представителем нового класса препаратов - ингибиторов тирозинкиназ. Установлена существенная взаимосвязь восстановления Ph-негативного гемопоэза при лечении гливеком и 2-летней выживаемостью, что доказывает целесообразность его использования в лечении больных в фазе акселерации XMJI. Выделены неблагоприятные прогностические признаки, влияющие на терапевтическую эффективность гливека.

Практическая значимость

На основании обобщения собственного опыта лечения впервые разработаны научно-практические рекомендации по использованию гливека в терапии больных в фазе акселерации XMJI. Обоснована необходимость соблюдения оптимальной дозоинтенсивности для получения стабильных и длительных результатов лечения гливеком. Предложена тактика сопроводительной терапии, позволяющая более оптимально использовать дозовый режим и свести до минимума перерывы в лечении гливеком.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на I Всероссийском съезде гематологов (Москва, 16-18 апреля 2002 г.), Международной конференции «Исследование качества жизни в медицине» (Санкт-Петербург, 3-5 октября 2002 г.), Медико-Фармацевтическом форуме «Аптека 2002» (Москва, 29 октября-2 ноября 2002 г.), декаднике ГНЦ РАМН (Москва, апрель 2003 г.).

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественных и зарубежных сборниках.

Внедрение в практику Результаты работы стали основанием для регистрации препарата в России, поступления его в аптечную сеть. На основании результатов исследования гливек внедрен в клиническую практику гематологических стационаров г. Москвы и Московского городского гематологического центра на базе ГКБ им. С.П.Боткина.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения с обсуждением основных научных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Курова, Елена Святославовна

124 ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая клиническая эффективность гливека у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации с нарастающей резистентностью к ранее проводимой терапии или имеющих неблагоприятные прогностические признаки. Выявлено замедление прогрессии заболевания, снижение ежегодной летальности до 1014%.

2. Показана возможность получения полной гематологической ремиссии у 71%о больных, находящихся в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Получение быстрого полного гематологического ответа к 6 месяцам лечения является прогностически важным и ассоциируется со статистически значимым увеличением общей и бессобытийной выживаемости (соответственно 97% и 71% против 39% и 25% у больных, не достигших полного гематологического ответа; р<0,05).

3. Выявлена возможность выраженного подавления Ph+ гемопоэза (<35% BCR-ABL+ клеток) у 44% больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Прогностически благоприятным признаком является достижение большого цитогенетического ответа к 6 месяцам терапии, что приводит к достоверному увеличению общей и бессобытийной выживаемости (97% и 86% против 60%> и 46% у больных без большого цитогенетического ответа, соответственно; р<0,05).

4. Неблагоприятными признаками, достоверно связанными со снижением выживаемости в фазе акселерации хронического миелолейкоза, являются: анемия <110 г/л (р=0,02), спленомегалия >5 см из под края реберной дуги (р=0,03), увеличение количества бластных клеток в периферической крови >1% (р=0,02). На основании количественного сочетания этих признаков выделены 3 группы больных, имеющих различный риск прогрессирования заболевания: низкий (0 признаков), промежуточный (1-2 признака), высокий (3 признака) с показателями общей 2-летней выживаемости 95%, 85%> и 54%, соответственно.

5. Наиболее оптимальная доза гливека в фазе акселерации хронического миелолейкоза - 600 мг/сутки. У пациентов с длительными перерывами в лечении и редукцией стандартной дозы отмечена более низкая эффективность терапии и высокая частота гематологических и цитогенетических рецидивов.

6. Показана удовлетворительная переносимость терапии гливеком у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза: частота негематологической токсичности 3-4 степени составила 25,6%, гематологической - 58%. Большинство побочных эффектов наблюдалось на первом году лечения. Терапия развившихся осложнений проводилась амбулаторно. Госпитализация потребовалась 22% больных, из них повторная у 10%.

7. Зарегистрировано значимое улучшение показателей качества жизни больных, получающих терапию гливеком, по сравнению с результатами исследования качества жизни до начала лечения (физический итоговый индекс - 33,7±12,7 ед. против 51,2±7,9 ед.; психический итоговый индекс - 34,7±11,7 ед. против 51,2±7,6 ед.). Отмечено сохранение стабильного качества жизни в процессе лечения гливеком (физический итоговый индекс 49,7±5,6 ед., психический итоговый индекс 47,8±8,9 ед.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Учитывая появление большинства побочных эффектов в первое полугодие лечения гливеком, необходимо контролировать клиническое состояние и основные лабораторные показатели (развернутый клинический анализ крови, AJIT, ACT, щелочная фосфатаза, билирубин, ЛДГ, мочевина, креатинин, мочевая кислота) два раза в месяц. При хорошей переносимости со второй половины года достаточен ежемесячный контроль клинико-гематологических показателей.

2. При появлении побочных эффектов любой степени выраженности для профилактики нарастания токсичности должна назначаться своевременная адекватная сопроводительная терапия, позволяющая соблюдать оптимальную дозоинтенсивность гливека. Для купирования: гематологической токсичности 3-4 степени используются заместительная гемокомпонентная терапия, гемостатические препараты, колониестимулирующие факторы; фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений - антибиотики; печеночной токсичности с повышением трансаминаз и/или щелочной фосфатазы - гепатопротекторы и и дезинтоксикационная терапия; холестаза - спазмолитики, желчегонные препараты, квинтер; неконъюгированной гипербилирубинемии - урсофалк и фенобарбитал; оссалгий, полиартралгий, миалгий - нестероидные противовоспалительные и обезболивающие препараты, препараты кальция; аллергических проявлений - антигистаминные и гормональные препараты; отёков - мочегонные препараты и др.

3. Абсолютными показаниями для временной отмены гливека являются: гранулоцитопения 4 степени (менее 500 клеток/мкл) с инфекционными осложнениями; тромбоцитопения менее 50x10% с геморрагическим синдромом, не купирующаяся заместительной терапией (тромбоконцентрат или свежезамороженная плазма); более чем пятикратное повышение печеночных проб (AJIT, ACT, ЩФ, билирубин).

4. Временная отмена гливека возможна при развитии побочных эффектов 3-4 степени тяжести, нарастающих на фоне сопроводительной терапии.

5. После купирования токсичности необходимо возвращаться к стандартной дозе 600 мг в максимально ранние сроки.

6. Терапия гливеком больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации должна быть постоянной. Получение полного цитогенетического ответа не дает оснований для отмены терапии и/или снижения дозы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Курова, Елена Святославовна, 2004 год

1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А. Хронический миелолейкоз. СПб. «Специальная Литература», 1998: 84

2. Н.А.Алексеев. Хронический миелолейкоз. В кн. «Гематология детского возраста: Руководство для врачей». Под ред. Н.А.Алексеева. СПб, «Гиппократ», 1998: с. 440

3. Виговська Я.1., Качоровський Б.В., Мазурок Г.А. и др. Показники смертности вщ гемобластсшв у Р1вненськш обласп до i теля аварп на ЧАЕС. Врачебное дело, 1995; 3-4: 23-25

4. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М., Агат-Мед, 2001: 73

5. Волкова М.А. Амбулаторное лечение и диспансеризация больных хроническими лейкозами, М., «Медицина», 1997: 215 с.

6. Волкова М.А. Хронический миелолейкоз. В кн. «Современная онкогематология: руководство для врачей». Под ред. М.А.Волковой. М., «Медицина», 2001: с. 237

7. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. Под ред. А.И.Воробьева. 1985, т.1: 234-244

8. Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос Ю.А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля. Онкология 2000; 2: 25-8

9. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб: «Элби», 1999, 140 с.

10. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб: «Нева», 2002, 320 с.

11. Парнес В.А. Онковирусы. Москва, «Наука», 1986, 26-40

12. Руководство по гематологии. Под ред. А.И.Воробьева, Ю.И.Лорие., М., «Медицина», 1979: 584 с.

13. Туркина А.Г. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммунофенотипических характеристик хронического миелолеЙкоза. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1998

14. Хорошко Н.Д., Цветаева Н.В., Туркина А.Г. и др. Место интерферона-а в коррекции гипертромбоцитоза у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Гематология и трансфузиология, 1999; 44: 43-45

15. Юнис Д.Д. Клиническая значимость метода задержки конденсации хромосом при изучении острых лейкозов и неходжкинских лимфом. В кн. «Современная гематология и онкология», Москва, «Медицина», 1987, 351-90

16. Advani A.S., Pendergast A.M. Bcr-Abl variants: biological and clinical aspects. Leukemia Research 2002; 1483: 1-8

17. Afar D.E., Goga A., McLaughlin J., Shibuya M., Witte O.N., Smithgall Т.Е. Differential complementation of Bcr-Abl point mutants with c-Myc. Science 1994; 264: 424-426

18. Afar D.E., McLaughlin J., Sherr C.J., Witte O.N., Roussel M.F. Signalling by ABL oncogenes through cyclin Dl. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 9540-9544.

19. Anastasi J., Moinuddin R., Daugherty C. The juxtaposition of ABL with BCR and risk for fusion may come at a time of BCR replication in late S-phase. Blood, 94: 1137-1145, 1999

20. Anderson S.M., Mladenovic J. The BCR-ABL oncogene requires both kinase activity and src-Homology 2 domain to induce cytokine secretion. Blood 1996; 87: 238-44

21. Armitage J.O. Bone Marrow Transplantation. New Engl J of Med., 1994; 330: 827-838

22. Bhatia R., McCarthy J.В., Verfaillie C.M. Interferon-alpha restores normal beta 1 integrin-mediated inhibition of hematopoietic progenitor proliferation by the marrow microenvironment in chronic myelogenous leukemia. Blood, 1996; 87(9): 3883-91

23. Bhatia R., McGlave P.В., Dewald G.W., et al. Abnormal function of the bone marrow microenvironment in chronic myelogenous leukemia: role of malignant stromal macrophages.Blood,1995;85(12):3636-45

24. Bhushan N., Bornmann W.G., Pellicena P. et al. Crystal Structure of the Kinase Domain of c-Abl in Complex with the Small Molecule Inhibitors PD173955 and Imatinib (STI-571). Cancer Research, 2002; 62: 4236-43

25. Bottomley A. The Cancer Patient and Quality of Life. Oncologist 2002; 7: 120-5

26. Boutin J.A. Tyrosine protein kinase inhibition and cancer. Int J Biochem 1994;26:1203-1226

27. Briz M., Vilches C., Cabrera R. Typical Chronic Myelogenous Leukemia With el9a2 Junction BCR/ABL Transcript. Blood, 1997; 90: 5024

28. Broeckel J. A., Jacobsen P.В., Horton J. et al. Quality of life after adjuvant chemotherapy for breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2000; 62: 141-50.

29. Budd G.T. Palliative chemotherapy of adult soft tissue sarcomas. Semin Oncol 1995; 22: 30-34

30. Buchdunger E., Zimmermann J., Mett H., et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res 1996;56:100-4

31. Cancer Therapy Evaluation Program. Common toxicity criteria, version 2.0. Bethesda, MD.: National Cancer Institute, March 1998

32. Carella A.M. Frassoni F., Melo J. New insights in biology and currents therapeutic options for patients with chronic myelogenous leukemia. J of Hematol., 1997; 84(4): 478495

33. Chinese People's Liberation Army 187th Hospital: Homoharringtonine in the treatment of leukemias: clinical analysis of 72 cases. Chinese Med J., 1978; 3: 163-166

34. Chopra R., Pu Q.Q., Elefanty A.G. Biology of BCR-ABL. Blood Reviews, 1999, v. 13, p. 211-29

35. Chronic Myeloid Leukemia Trialist's Collaborative Group Interferon a versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia: a meta-analysis of seven randomized trials. J Natl Cancer Inst, 1997; 89: 1616-1620

36. Chung S.W., Wong P.M.С., Shen-Ong G. Production of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by Abelson virus-induced tumorogenic masn cell lines. Blood, 1986,v.68,p. 1074-1081

37. Clift R.A., Buckner C.D., Thomas E.D., et al. Marrow transplantation for patients in accelerated phase of chronic myeloid leukemia. Blood, 1994; 84: 4368-4373

38. Clift R.A., Buckner C.D., Thomas E.D., et al. Marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: a randomized stady comparing cyclophosphamide and total body irradiation with busulfan and cyclophosphamide. Blood., 1994; 84: 2036-2043.

39. Conrad F.G. Survival in chronic granulocytic leukemia. Splenic irradiation vs busulfan. Arch. Intern. Me d., 1973; 131 (5):684-685

40. Daley G.Q., Van Etten R.A., Baltimore D., Introduction of chronic myelogenous leukemia in mice by the p210 bcr-abl gene of the Philadelphia chromosome. Science, 1990, Vol.247, p.824-830

41. Deininger M., O'Brien S.G., Ford J.M., et al. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol., 2003; 21: 1637-1647

42. Devergie A., Reiffers J., Vernant J.P., et al. Long-term follow-up after bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: factors associated with relapse. Bone Marrow Transplant., 1990; 5: 379

43. Dhut S., Chaplin Т., Young B.D. BCR-ABL and BCR proteins: biochemical characterization and localization. Leukemia, 1990; 4(11): 745-750

44. Di Bacco A., Keeshan K., McKenna S.L, Cotter T.G. Molecular Abnormalities in Chronic Myeloid Leukemia: Deregulation of Cell Growth and Apoptosis. The Oncologist, 2000;5;405-415

45. Dowding C., Guo A.-P., Osterholts J. et al. Interferon-a overrides the deficient adhesion of chronic myeloid leukemia primitive progenitor cells to bone marrow stromal cells. Blood, 1991-b;78:499-505

46. Downward J. Regulation of p21ras by GTPase activating proteins and guanine nucleotide exchange proteins. Curr. Opin. Genet. Dev., 1992; 2: 13-18

47. Druker B.J., Ford J.M. Practical Aspects of STI571 Administration. Hematology, 2001: 91-98

48. Druker B.J., Lydon N.B. Lessons learned from development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J of Clin Invest, 2000; 105: 3-7

49. Druker B.J., Talpaz M., Resta D., et al. Clinical efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med., 2001;344:1038-1042

50. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E. et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996; 2: 561-6

51. Faderl S., Talpaz M., Estrov Z. The Biology of Chronic Myeloid Leukemia. New Engl. J. of Med, 1999; 341: 164-72

52. Fialkov P., Martin P., Najfeld V., et al. Evidence for multistep pathogenesis of chronic myelogenous leukemia. Blood, 1981; 58: 158-163

53. Frassoni F., Giordano D., Podesta M., et al. Autograftng Ph-negative blood precurosor cells in chronic myeloid leukemia. Bone Marrow Transpl., 1996; 17(3): S59-S62

54. Gale R.P. Chronic myelogenous leukemia: molecule to man. Henry Ford Hosp. Med. J., 1991;39(2):108-111

55. Gale R.P., Hehlmann R., Zhang M-J., et al. Survival with bone marrow transplantation versus hydroxyurea or interferon for chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood, 1998; 91(5): 1810-1819

56. Gambacorti-Passerini C., Barni R., le Coutre P., et al. Role of alphal acid glycoprotein in the in vivo resistance of human BCR-ABL(+) leukemic cells to the abl inhibitor STI571. J Natl Cancer Inst., 2000; 92(20): 1626-7

57. Garcia-Manero G., Faderl S., O'Brien S., et al. Chronic myelogenous leukemia: a review and update oftherapeutic strategies. Cancer, 2003; 98(3): 437-457

58. Geary C.G. The story of chronic myeloid leukaemia. British J of Haematol., 2000; 110: 2-11

59. Ghanei M., Vosoghi A.A. An epidemiologic study to screen for chronic myelocytic leukemia in war victims exposed to mustard gas. Environ Health Perspect, 2002; 110(5): 519-21

60. Goldman J.M. Stem Cell Transplantation for CML: Its Place in Treatment Algorithms-2001. American Society of Hematology, 2001, p. 103-108

61. Goldman J.M., Szydlo R., Horowitz M.M., et al. Choice of pretransplant treatment and timing of transplants for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood, 1993; 82: 2235-2238.

62. Gorre M.E., Mohammed M., Ellwood K., et al. Clinical Resistance to STI-571 Cancer Therapy Caused by BCR-ABL Gene Mutation or Amplification. Science, 2001; 293(5531): 876-80

63. Grand F.N., Kulkarni S., Chase A., et al. Frequent deletion of hSNF5/INI-l, a component of SW1/SNF complex, in chronic myeloid leukemia. Cancer Res., 1999; 59: 3870-3874

64. Gratwohl A., Hermans J., Goldman J.M., et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogenic blood or marrow transplantation. Lancet, 1998; 352: 1087-1092

65. Griesshammer M., Arnold R., Bangerter M., et al. Chronic myeloid leukemia in accelerated phase: treatment results with conventional chemotherapy and allogenic bone marrow transplantation in 96 patients. Eur J Hematol., 1998; 61: 7-13

66. Groffen J., Sterphenson J.R., Heisterkamp N. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustwered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell, 1984; 36: 93-99

67. Guilhot F., Chastang C., Michallet M., et al. Interferon a2b (INF) combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med, 1997; 337:223-229

68. Guilhot F., Dreyfus В., Brizard A., et al. Cytogenetic remissions in chronic myelogenous leukemia using interferon alpha 2a and hydroxyurea with or without low dose cytosine-arabinoside.Leuk.Lymphoma, 1991 ;4:49-55

69. Haddow A., Timmis G.M. Myleran in chronic myeloid leukaemia: chemical constitution and biological action. Lancet, 1953; 1: 207-208

70. Hansen J.A., Gooley T.A., Martin P.J., et al. Bone-marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med., 1998; 338: 962-968

71. Hasford J., Pfirrmann M., Hehlmann R., et al. A new prognostic score for the survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon a. J Natl Cancer Inst., 1998; 90: 850-858

72. Haskovec С., Ponzetto С., Polak J., et al. P230 BCR/ABL protein may be associated with an acute leukaemia phenotype. Br J Haematol 1998;103:1104-8

73. Hehlmann R., Berger U., Hochhaus A., et al. Randomized comparison of allogeneic bone marrow transplantation and IFN based drug treatment in CML. Proc ASCO. 1999; 19:10

74. Hehlmann R., Heimpel H., Hasford J. et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. The German CML Study Group. Blood, 1993; 82(2): 398-407

75. Hehlmann R., Heimpel H., Hasford J. et al. Randomized comparison of interferon-a with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood 1994; 84: 4064-4077

76. Hermans A., Heisterkamp N., von Linden M., et al. Unique fusion of bcr-abl genes in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Cell, 1987; 51: 33-40

77. Heisterkamp N., Jenster G., ten Hoeve J., Zovich D., Pattengale P.K., Groffen J. Acute leukaemia in bcr-abl transgenic mice. Nature, 1990, 344, 251-253

78. Hicks I.E., Lambert M.H., Gerber L.H. Functional outcome update in patients with soft tissue sarcoma undergoing wide local excision and radiation. Arch Phys Med Rehabil 1985; 66:543.

79. Hoffman W.J., Craver L.F. Chronic myeloid leukemia: value of irradiation and its effect on the duration of life. J Amer Med Association, 1931; 97: 836-840

80. Hochhaus A. Molecular pathogenesis of chronic myeloid leukaemia. Educational book. 5th Congress of the European Haematology Association. 2000: 65-70

81. Holyoake T.L. Review: Recent Advances In The Molecular And Cellular Biology Of Chronic Myeloid Leukemia: Lessons To Be Learned From The Laboratory. British J of Haematology,2001; 113:11 -23

82. Horowitz M.M., Rowlings P.A., Passweg J.R. Allogeneic bone marrow transplantation for CML: a report from the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant., 1996; 17(3):5-6

83. Hydroxyurea versus busulphan for chronic myeloid leukaemia: an individual patient data meta-analysis of three randomized trials. Chronic myeloid leukemia trialists' collaborative group.Br. J.Haematol.,2000; 110(3):573-6

84. Kantarjian H., Deisseroth A., Kurzrock R., et al. Chronic myelogenous leukemia: a concise update. Blood, 1993; 82: 691-703

85. Kantarj ian H.M., Dixon D., Keating M.J., et al. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer, 1988; 61:1441-1446

86. Kantarjian H., Francis J., O'Brien S., Talpaz M. Clinical course and therapy of chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and hemotherapy. Hematol./Oncol. Clin. N. Amer., 1998; 12(1): 31-79

87. Kantarjian H.M., Keating M.J., Estey E.H., et al. Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and low-dose cytarabine. J Clin Oncol, 1992; 10: 772-778

88. Kantarjian H., O'Brien S., Anderlini P., et al. Treatment of chronic myelogenous leukemia: current status and investigational options. Blood, 1996; 87: 3069-91

89. Kantarjian H.M., O'Brien S., Keating M., et al. Results of decitabine therapy in accelerated and blastic phase of chronic myelogenous leukemia. Leukemia (Baltimore), 1997; 11: 1617-1620

90. Kantarjian H., Talpaz M., Kontayiannis D. et al. Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phase with daunorubicin, high-dose cytarabine and granulocyte macrophage colony stimulating factor. J Clin Oncol, 1992; 10: 398-405

91. Kantarjian H.M., Talpaz M., Dhingra K. et al. Significance of the p210 versus p 190 molecular abnormalities in adults with Philadelphia chromosome-positive acute leukemia. Blood 1991; 78: 2411

92. Kantarjian H.M., Talpaz M., Smith T.L., et al.Homoharringtonine and low-dose cytarabine in the management of late chronic-phase chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol, 2000; 18(20):3513-21

93. Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A. et al., A phase II study of STI571, a tyrosine kinase inhibitor, in patients with resistant or refractory philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia. Blood, 2000, 2022.

94. Kelliher M.A., McLaughlin J., Witte O.N. et al. Induction of a chronic myelogenous leukaemia-like syndrome in mice with v-abl and BCR/ABL. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:6649-6653

95. Kennedy B.J., Yarbro K.W. Metabolic and therapeutic effects of hydroxyurea in chronic myeloid leukemia. JAMA, 1966; 195: 1038-1046

96. Kharbanda S., Pandey P., Morris P. L., et al. Functional role for the c-Abl tyrosine kinase in meiosis I. Oncogene 1998, 16: 1773-1777

97. Kharbanda S., Pandey P., Jin S. et al. Functional interaction between DNA-PK and c-Abl in response to DNA damage. Nature 1997; 386: 732-735

98. Kharbanda S., Yuan Z.M., Weichselbaum R., Kufe D. Determination of cell fate by c-Abl activation in the response to DNA damage. Oncogene 1998;17:3309-18

99. Kipreos E. Т.,Wang J. Y. J. Differential phosphorylation of c-Abl in cell cycle determined by Cdc2 kinase and phosphatase activity. Science 1990 (Washington DC), 248: 217-220

100. Koeffler H.P., Golde D.W. Chronic myelogenous leukemia. New concepts. New Engl J Med,1981;304:1201-1209

101. Kolibaba K.S., Druker J.B. Protein tyrosine kinases and cancer. Biochimica et Biophisica Acta 1997; 1333: 217-248

102. Kolomietz E., Al-Maghrabi J., Brennan S., et al. Primary chromosomal rearrangements of leukemia are frequently accompanied by extensive submicroscopic deletions and may lead to altered prognosis. Blood, 2001; 97: 3581-3588

103. Loprinzi C.L., Laurie A.J., Wieand H.S. et al. Prospective evaluation of prognostic variables from patients-completed questionnaires. J Clin Oncol 1994; 12: 601-7.

104. Liu L., Meers K., Capurso A. et al. The impact of radiation therapy on quality of life in patients with cancer. Cancer Pract. 1988; 6: 237-42.

105. Majlis A., Smith T.L., Talpaz M. et al. Significance of cytogenetic clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol, 1996; 14: 196-203

106. Mauro M.J., Druker B.J. STI571: Targeting BCR-ABL as Therapy for CML. Oncologist,2001;6:233-238

107. McGlave P. Bone marrow transplants in chronic myelogenous leukemia: an overview of determinants of survival. Semin Hematol., 1990; 27: 23-30

108. McGlave P.В., De Fabritiis P., Deisseroth A., et al. Autologous transplants for chronic myelogenous leukaemia: results from eight transplant groups. Lancet, 1994; 343(8911): 1486-1488

109. McWhirter J. R., Galasso D. L.and Wang, J. Y. J. A coiled-coil oligomerization domain of Bcr is essential for the transforming function of Bcr-Abl oncoproteins. Mol. Cell. Biol.,1993;13:7587-7595

110. Melo J.V., Gordon D.E., Cross N.C., et al. The ABL-BCR fusion gene is expressed in chronic myeloid leukemia. Blood, 1993; 81:158-65

111. Melo JV, Myint H, Galton DA, Goldman JM. P190BCR-ABL chronic myeloid leukaemia: the missing link with chronic myelomonocytic leukaemia? Leukemia 1994;8:208-11

112. Merimsky O., Kollender Y., Inbar M. et al. Palliative major amputation and quality of life in cancer patients. Acta Oncol 1997; 36: 151-7

113. Miller B.A., Kolonel L.N., Bernstein L. et al. Racial/Ethnic Patterns of Cancer in the United States 1988-1992, National Cancer Institute. NIH Pub. No. 96-4104. Bethesda, MD, 1996

114. Minot G.R., Buckman Т.Е. and Isaacs R. Chronic myeloid leukemia. Journal of the American Medical Association, 1924; 82: 1489-1494

115. Muehleck S.D., Mckenna P.W., Arthur D.C. Transformation of chronic myelogenous leukemia: clinical, morphologic and cytogenetic features. Amer. J Clin Path, 1984; 82 (1): 114

116. Mughal T .1., Goldman J.M. Chronic myeloid leukaemia: STI 571 magnifies the therapeutic dilemma. Eur J of Cancer, 2001; 37: 561-568

117. Neal S. Young. The Epidemiology of Blood Diseases. Hematology, 1999: 58-63

118. Nowell P.C., Hungerford D.A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukaemia.Science, 1960; 132:1497-1501

119. O'Brien S., Kantarjian H., Koller C., et al. Sequential Homoharringtonine and Interferon-a in the Treatment of Early Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia. Blood, 1999; 93(12): 4149-4153

120. O'Brien S., Talpaz M., Cortes J., et al. Simultaneous homoharringtonine and interferon-alpha in the treatment of patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Cancer, 2002;94(7):2024-32

121. O'Dwyer M.E., Mauro M.J., Druker B.J. Recent advancements in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Annual Rev Med., 2002; 53: 369-381

122. Ohnishi K., Ohno R., Tomonaga M. et al. A randomized trial comparing interferon-a with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1995; 86:906-916

123. Ohyashiki K. Clinical epidemiology. Nippon Rinsho, 2001; 59(12): 2416-20

124. Or R., Shapira M.Y., Resnick I., et al. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase. Blood, 2003;101:441-445

125. Pane F., Frigeri F., Sindona M., et al. Neutrofilic-chronic myelogenous leukemia (CML-N): a distinct disease with a specific marker (BCR-ABL with c3a2 junction). Blood, 1996;88:2410-2414

126. Pendergast A.M., Quilliam L.A., Cripe L.D., et al. BCR-ABL-induced oncogenesis is mediated by direct interaction with the SH2 domain of the GRB-2 adaptor protein. Cell, 1995;75:175-185

127. Pinkel D., Straume Т., Gray Y.W. Cytogenetic analysis using quantative, high-sensitive fluorescencehibridization. Proc. Nat. Acad. Sciences, USA, 1986, p. 2934-8

128. Plas D., Hermans A., Solkarman A., et al. Cytogenetic and molecular analysis in Philadelphia negative CML. Blood, 1989; 73: 1038-1040

129. Pugh W., Pearson M., Vardiman J., Rowley J. Philadelphia chromosome negative chronic myelogenous leukemia: a morphological reassessment. British J Haematol, 1985; 60: 457-467

130. Quackenbush R.Q., Reuther G.W., Miller J.P. et al. Analysis of the biologic properties of p230 Bcr-Abl reveals unique and overlapping properties with the oncogenic pi85 and p210 Bcr-Abl tyrosine kinases. Blood 2000; 95: 2913-2921

131. Reiffers J., Trouette R., Marit G., et al. Autologous blood stem transplantation for chronic granulocytic leukaemia in transformation: a report of 47 cases. Br J Haematol., 1991; 77:339-345

132. Ries L.G., Miller B.A., Hankey B.F., Kosary C.L., Harras A., Edwards B.K. (eds): SEER Cancer Statistics Review, 1971-1991: Tables and Graphs. Bethesda, MD, National Cancer Institute, NIH Pub. No 94-2789, 1994, p. 234

133. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa banding. Nature, 1973; 243: 290-293

134. Sacchi S., Cortes J., Kantarjian H., et al. Effects of interferon-alpha therapy on lymphocyte subpopulations in patients with chronic myeloid leukemia. Hematology and molecul hematol., 1997; 11(1): 41-47

135. Saglio G., Guerassio A., Rosso C., et al. New type of Bcr/Abl junction in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Blood, 1990, Vol. 76, p. 1819

136. Savage D.G., Antman K.H. Imatinib mesylate a new oral targeted therapy. New Engl J Med.,2002;346:683-693

137. Sawyers C.L., Capdeville R. Clinical Development of STI571 in Chronic Myelogenous Leukemia.Hematology,2001:87-91

138. Sawyers S.L. Chronic myeloid leukemia. New Engl J of Med, 1999; 340: 1330-1338

139. Sawyers C.L., McLaughlin J., Goga A. et al. The nuclear tyrosine kinase c-Abl negatively regulates cell growth. Cell, 1994; 77: 121-31

140. Schover L.R., Rybicki L.A., Martin B.A. et al. Bringelsen KA. Having children after cancer. A pilot survey of survivors' attitudes and experiences. Cancer. 1999; Vol.86(4): 697709

141. Seabright M. A rapid banding technique for human chromosomes. Lancet, 1971, v.2, 7731, p. 971-2

142. Shet A.S., Jahagirdar B.N. and Verfaillie C.M. Chronic myelogenous leukemia: mechanisms underlying disease progression. Leukemia 2002, 16: 1402-11

143. Sinclair P.В., Nacheva E.P., Leversha M., et al Large deletions at the t(9;22) breakpoint are common and may identify a poor-prognosis subgroup of patients with chronic myeloid leukemia. Blood, 2000; 95: 738-743

144. Singer Т.О., Franklin I.M., Clark R.E., et al. Autologous transplantation in chronic myeloid leukaemia using peripheral blood stem cells. British J of Haemat., 1998; 102: 13591362

145. Skorski Т., Nieborowska-Skorska M., Szczylik C., et al. C-RAF- 1 serine/threonine kinase is required in BCR/ABL-dependent and normal haematopoiesis. Cancer Res 1995; 55: 2275-2278

146. Sokal J.E., Baccarani M., Russo D., Tura S. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol, 1988; 25: 49-61

147. Sokal J., Leong S., Gomez G. Preferential inhibition by cytarabine of CFU-GM from patients with chronic granulocytic leukemia. Cancer, 1987; 59: 197-202

148. Sokal J.E. Prognostic discrimination «good-risk» chronic granulocytic leukemia. Blood, 1984;63:189-195

149. Speck В., Bortin M.M., Champlin R., et al. Allogeneic bone-marrow transplantation for chronic myelogenous leukaemia. Lancet, 1984; 1: 665-668

150. Sprangers M.A.G., Cull A., Bjordal K. The European Organization for Research and Treatment of Cancer approach to quality of life assessment guidelines for developing questionnaire modules. Quality Life Res 1993; 2: 287-95

151. Stewart A.L. Hays R.D., Ware J.E. The MOS short-form general health survey: Reliability and validity in a patient population. Med Care, 1988, v. 26, p. 724-35

152. Stewart K., Carstairs K., Dube I., Keating A. Neutrophilic myelofibrosis Ph-chromosome negative BCR non rearranged chronic myeloid leukemia. Amer J Hematol., 1990;34:59-63

153. Sugarbaker P.H., Barofsky L., Rosenberg S.A. et al. Quality of life assessment of patient in extremity sarcoma clinical trials. Surgery 1982; 91: 17-23

154. Takeda N., Shibuya M., Maru Y. The Bcr-АЫ oncoprotein potentially interacts with the xeroderma pigmentosum group В protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96: 203-207

155. Talpaz M., Kantarjian H., Kurzrock R., et al. Interferon aipha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med., 1991; 114: 532538

156. Talpaz M., O'Brien S., Kurzrock R., et al. Alfa interferon (IFN-2) and chemotherapy combination in early chronic myelogenous leukemia (CML) a summary of 3 MD Anderson studies. Proc Am Soc Clin Oncol., 1992; 11: 274

157. Talpaz M., Silver R.T., Druker B.J., et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood, 2002; 99: 1928-1937

158. Talpaz M., Silver R.T., Druker B. Et al. Results from a phase II study of STI571 in adult patients with philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood, 2000, 2021

159. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia (1994) Interferon a-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. New Engl. J. Med., 1994; 330: 820-825

160. Tura S. Cytarabine increases karyotypic response in a-INF treated chronic myeloid leukemia patients: results of a national prospective randomized trial. Blood, 1998; 92: 317a

161. Tybulewicz V.L.J., Crawford C.E., Jackson P.K., Mulligan R.C. et al. Neonatal lethality and lymphopenia in mice with a homozygous disruption of the c-abl proto-oncogene. Cell 1991;65:1153-1163

162. Van Etten R.A., Jackson P.K., Baltimore D. The mouse type IV c-abl gene product is a nuclear protein, and activation of transforming ability is associated with cytoplasmic localization.Cell, 1989,v.58,p.669-78

163. Voncken J.W., van Schaick H., Kaartinen V. et al. Increased neutrophil respiratory burst in bcr-null mutants. Cell 1995; 80: 719-28

164. Wakisaka Y. Epidemiology of Leukemia. Nippon Ishikai Zasshi, 1964; 51(5):751-769

165. Ware J.E., Sherbourne C.D. The MOS 36-Item Chort-Form Health Survey (SF-36): I. Conceptual framework and item selection. Med Care, 1992, v. 30(6), p. 473-83

166. Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M., et al. SF-36 Health Survey: manual and interpretation guide. Boston, Massachusetts: The Health Institute, New England Medical Center, 1993

167. Weisberg E., Griffin J.D. Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines. Blood 2000; 95: 3498-505

168. Weisdorf D.J., Anasetti C., Antin J.H., et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood, 2002; 99: 1971-1977

169. Wen S.T., Jackson P.K., Van Etten R.A. The cytostatic function of c-Abl is controlled by multiple nuclear localisation signals and requires the p53 and Rb tumour suppressor gene products. EMBO J 1996; 15:1 583-590

170. World Health Organisation. Cancer pain relief. Geneva: WHO 1986; 5-26

171. World Health Organisation classification of tumours: Pathology and Genetics of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Jaffe S.E., Harris N.L., Stein H., et al. Lyon, France: IARC Press. 2001. p. 20-26

172. Yaish P., Gazit A., Gilon C., Levitzki A. Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors. Science, 1988; 242: 933-5