Эффективность использования ингибитора тирозинкиназы в различных стадиях хронического миелолейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Антипова, Любовь Александровна

• Антипова, Любовь Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антипова, Любовь Александровна

Оглавление

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общие сведения и исторические этапы развития представлений о хроническом миелолейкозе.

1.2. Молекулярный генез хронического миелолейкоза.

1.3. Структура, механизм действия и эффективность иматиниб мезилата в лечении больных хроническим миелолейкозом.

1.3.1. Структура и механизм действия иматиниб мезилата.

1.3.2. Эффективность иматиниб мезилата в зависимости от стадии хронического миелолейкоза.

1.4. Основные причины неудач в терапии иматиниб мезилатом.

1.4.1. Влияние токсичности на результаты лечения иматиниб мезилатом.

1.4.2. Основные механизмы развития резистентности к иматиниб мезилату и ее влияние на результаты лечения.

1.5. Влияние дозоинтенсивности и эскалации дозы иматиниб мезилата на результаты лечения больных хроническим миелолейкозом.

1.6. Диагностическое и прогностическое значение молекулярно-генетических исследований.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика пациентов.

2.2. Общий дизайн исследования.

2.3. Методы исследования.

2.4. Оценка эффективности лечения.

2.5. Анализ результатов лечения и статистические методы.

5.2. Негематологическая токсичность у больных в различных стадиях хронического миелолейкоза.

5.3. Дозовый режим иматиниб мезилата у больных в различных стадиях хронического миелолейкоза.

5.4. Эффективность инициальной сочетанной терапии больных хроническим миелолейкозом.

5.5. Эффективность интенсификации терапии иматиниб мезилата другими препаратами у больных хроническим миелолейкозом.

Глава 6. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность использования ингибитора тирозинкиназы в различных стадиях хронического миелолейкоза»

Актуальность темы исследования. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, пусковыми механизмами развития которого являются генетические изменения в полипотентной стволовой клетке с образованием Ph- хромосомы и химерного гена BCR-ABL [57, 67]. Ведущая роль в этиопатогенезе ХМЛ принадлежит тирозинкиназам - ферментам, катализирующим перенос фосфата от АТФ к остаткам тирозина на специфических клеточных белках [3, 37].

До настоящего века ХМЛ был фатальным заболеванием с неминуемым прогрессированием болезни и низкой выживаемостью. Только трансплантация костного мозга позволяла достичь относительно длительной ремиссии у 18-20% больных в хронической фазе ХМЛ [67].

Расшифровка молекулярно-генетических механизмов ХМЛ дала ключ к пониманию; что лишь медикаментозная элиминация Ph-позитивного клона и восстановление нормального Ph-негативного гемопоэза могут привести к длительной ремиссии и увеличению выживаемости больных [96]. Открытие новых препаратов ингибиторов АТФ-связывающего участка ABL-тирозинкиназы, разработка которых началась с начала 90-х годов, ознаменовало начало новой эры в лечении ХМЛ [3].

Иматиниб мезилат (ИМ, гливек) - первый препарат, имеющий патогенетическую направленность. Ингибируя фосфорилирование, он снижает активацию многочисленных эффекторных молекул, передающих внутриклеточные стимулы и, таким образом, предотвращает последующие события, индуцирующие лейкемическую трансформацию [49].

Применение ИМ в течение первых 5 лет показало его высокую эффективность. Согласно результатам предварительных данных исследования IRIS, примерно у 93% больных с впервые выявленным Ph-положительным ХМЛ, спустя 54 месяца от начала лечения ИМ, нет никаких признаков прогрессирования болезни [71].

Однако, ряд проблем, связанных с оптимизацией эффективности лечения ИМ остаются не решенными. В частности, известны случаи отсутствия и кратковременности ответа на терапию ИМ у ряда больных в ХФ и ФА XMJI [25]. Вероятно, что одной из причин неудач терапии может быть недостаточная стартовая доза ИМ для больных с различными группами риска в ХФ и ФА ХМЛ.

В связи с этим, представлялось интересным исследовать возможные причины развития первичной и вторичной резистентности и обосновать возможные механизмы ее преодоления, а также сравнить эффективность и токсичность монотерапии ИМ в зависимости от фазы ХМЛ и его комбинированной терапии с малыми дозами цитозара.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась оптимизация-терапевтической эффективности и отдаленных результатов лечения больных в различных стадиях хронического миелолейкоза с помощью монотерапии ингибитором BCR-ABL-тирозинкиназы.

Задачи исследования

1. Определить частоту и стабильность гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических ответов на монотерапии ИМ в зависимости от сроков их достижения и стадии заболевания.

2. Рассчитать общую и бессобытийную выживаемость в зависимости- от стадии хронического миелолейкоза и факторов риска.

3. Провести однофакторный и многофакторный» анализ основных анамнестических и клинико-лабораторных показателей для определения их прогностической значимости в эффективности терапии ИМ.

4. Оценить эффективность коррекции дозы ИМ в лечении больных ХМЛ и обосновать показания и целесообразность изменения дозового режима в разных стадиях ХМЛ.

Научная новизна

В настоящем исследовании обобщен собственный опыт и проведен сравнительный анализ эффективности патогенетической терапии ИМ пациентов в зависимости от фазы XMJI. На основании высокого процента полных клинико-гематологических, цитогенетических и молекулярных ремиссий доказана высокая клиническая эффективность монотерапии ИМ в хронической фазе и фазе акселерации XMJI и отсутствие ее у больных с бластным кризом XMJI. Впервые в России оценена долгосрочная 6-летняя общая выживаемость больных в фазе акселерации XMJI при терапии ИМ, составившая 61,9% и 4-летняя выживаемость в хронической фазе - 92,7%. Выделены факторы, влияющие на увеличение долгосрочной выживаемости: достижение полной клинико-гематологической ремиссии, полной цитогенетической ремиссии, низкая группа риска, давность заболевания^ до года. Установлено, что частота потерь ранних полных цитогенетических ответов ниже, чем поздних, а также эта потеря более отсрочена: в фазе акселерации XMJI до 54 месяцев, против позднего до 24 месяцев (р<0,05). Впервые показано, что потеря или отсутствие полной цитогенетической ремиссии не всегда приводят к прогрессии XMJI: у 10/18,2% больных в хронической фазе и 18/17,1% в фазе акселерации XMJI без полного цитогенетического ответа сохраняются нормальные клинико-гематологические показатели, физическая и трудовая активность и нет признаков прогрессии заболевания.

Практическая значимость

На основании собственного 6-летнего опыта лечения больных в различных фазах XMJI обоснована необходимость назначения ИМ больным в хронической фазе и фазе акселерации в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии. Проанализировано влияние редукции и эскалации дозы препарата на эффективность лечения. Показана необходимость эскалации дозы ИМ при недостаточном раннем ответе на терапию до 600 мг больным в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации XMJI и целесообразность отказа от редукции дозы в случае развития токсичности при применении адекватной сопроводительной терапии.

Внедрение результатов в практику

Основные результаты диссертационной работы внедрены в работу отделения подростковой и возрастной гематологии Федерального Государственного Учреждения «Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ФНКЦ ДГОИ) на базе больницы им. С.П. Боткина

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения.» г.Москва 30 ноября 2007 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Антипова, Любовь Александровна

ВЫВОДЫ

1. Внедрение ингибитора тирозинкиназы в клиническую практику позволило значительно улучшить результаты лечения больных в хронической фазе ХМЛ. Приоритетность иматиниб мезилата в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии хронической фазы ХМЛ обоснована высокими показателями ремиссий: полных клинико-гематологических - 51 (92,7%), цитогенетических - 35 (70%) и молекулярных - 14 (58,3%) больных (из 24 пациентов с полными цитогенетическими ответами).

2. У абсолютного большинства больных 30 (85%) в хронической фазе ХМЛ полный цитогенетический ответ потерян не был, причем ранний - у 19 (54,3%), поздний — у 11 (31,4%). Частота потерь полного цитогенетического ответа в фазе акселерации ХМЛ зависит от сроков, его достижения: 14 (43,8%)* из 32 с ранним ПЦО против 7 (58,3%) из-12 с поздним. Также при раннем полном цитогенетическом ответе его потеря отсрочена: до 54 месяцев, против позднего до 24 месяцев (р<0,05).

3. Раннее начало терапии иматиниб мезилатом является-важным фактором ее эффективности, однако достижение полного гематологического и. цитогенетического ответа возможно и у больных с длительным течением болезни.

4. Общая 4-летняя выживаемость у больных в хронической" фазе ХМЛ составила 92,7%, бессобытийная — 72,7%. Терапия иматиниб мезилатом позволила впервые достичь высокой 6-летней общей выживаемости в фазе акселерации ХМЛ (61,9%), что значительно превышает ее на предшествующей терапии.

5. Критерием долгосрочной выживаемости на терапии иматиниб мезилатом является раннее достижение цитогенетической ремиссии: общая выживаемость в хронической фазе 97,1% у больных с полным цитогенетическим ответом против 85,0% без него (р>0,05), в фазе акселерации - 95,45% против 37,7% соответственно (р<0,001). Потеря или отсутствие полной цитогенетической ремиссии не всегда приводят к прогрессии XMJI: у 10 (18,2%) больных в хронической фазе и 18 (17,1%) в фазе акселерации ХМЛ без полного цитогенетического ответа сохраняются нормальные клинико-гематологические показатели, физическая и трудовая активность и нет признаков прогрессии заболевания.

6. По данным многофакторного статистического анализа признаков определяемых на начало терапии иматиниб мезилатом на долгосрочную выживаемость больных отрицательно влияют: продолжительность ХМЛ более 12 месяцев, предшествующая терапия и снижение концентрации Нв ниже 100 г/л.

7. Достижение отсроченного или потерянного полного цитогенетического ответа в ряде случаев возможно путем- эскалации дозы до 600 мг для, больных в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации ХМЛ: 6 (10,9%) и 5 (4,8%) больных соответственно.

8. Из 53 (50,5%) больных в фазе акселерации ХМЛ, которым проводилась редукция дозы по токсичности, 33 (62,3%) в разные сроки былич сняты с лечения иматиниб мезилатом ввиду отсутствия эффекта или прогрессии заболевания, что требует сохранять дозоинтенсивность препарата при применении адекватной сопроводительной терапии.

9. Для больных- с бластным кризом ХМЛ основным методом лечения остается' полихимиотерапия, поскольку прогноз у этих пациентов' на монотерапии иматиниб мезилатом крайне неудовлетворительный.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокие результаты лечения иматиниб мезилатом больных в хронической фазе и фазе акселерации ХМЛ позволяют рекомендовать его в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии.

2. При недостаточном раннем ответе на терапию необходимо эскалировать дозу иматиниб мезилата до 600 мг больным в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации ХМЛ.

3. При развитии токсичности терапия иматиниб мезилатом в максимально возможные сроки должна проводится без редукции дозы под прикрытием адекватной сопроводительной терапии.

4. Наличие полной клинико-гематологической ремиссии не является основанием для прекращения приема иматиниб мезилата у больных как в хронической, так и в фазе акселерации ХМЛ.

5. Определение BCR-ABL с помощью количественной ПЦР рекомендовано как основной метод контроля за терапией иматиниб мезилатом.

143

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антипова, Любовь Александровна, 2008 год

1. Н.А.Алексеев. Хронический миелолейкоз. В кн.: Гематология детского возраста. Руководство для врачей. Под ред. Н.А.Алексеева. СПб, Гиппократ, 1998; 440.

2. Бартащук Е.И. Властная трансформация хронического миелолейкоза (клинико-цитологические исследования). Автореф. дис. . канд. мед. наукМ., 1971.

3. Волкова М.А. Хронический миелолейкоз. В кн.: Клиническая онкогематология. Под ред. М.А.Волковой. М., Медицина, 2007; 552585.

4. Домрачева Е.В., А.В. Захарова, Е.А.Асеева. Прогностическое значение дополнительных цитогенетических аномалий при хроническом миелолейкозе. Гематол. и трансф. 2005; 50 (4): 37-42.

5. Домрачева Е.В:, А.В. Захарова, Е.А.Асеева. Цитогенетика хронического миелолейкоза. Гематол. и трансф. 2005; 50 (2): 44-49.

6. Дружкова Г.А. Ингибитор Всг-АЫ тирозинкиназы в лечении больных хроническим миелолейкозом, резистентных к интерферону-а. Автореф. дис. . канд. мед. наук М., 2005.

7. Захарова Е.С. Оптимизация режимов лечения больных с бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro. Автореф. дис. . канд. мед. наук М., 2006.

8. Захарова Е.С., Туркина А.Г., Логачева Н.П. и др. Результаты лечения-STI571 больных с бластным кризом ХМЛ. Пробл. гематол. 2002; 1: 29.

9. Круглов C.G. Резистентность к ингибитору тирозинкиназы Bcr-Abl у пациентов в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Автореф. дис: . канд. мед. наук М., 2006.

10. Круглов С.С., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. и др. Резистентность при терапии' гливеком у больных хроническим' миелолейкозом, в фазе акселерации. Гематол. и трансф. 2007; 52 (2): 17-24.

11. Кузнецов С.В. Новые подходы к лечению хронического миелолейкоза. Гематол. и трансф. 2007; 52 (2): 41-46.

12. Курова Е.С. Клиническая эффективность молекулярно-направленной терапии в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Автореф. дис. . канд. мед. наукМ., 2004.

13. Михайлова И.Н. Клинико-иммунофенотипическая характеристика бластного криза хронического миелолейкоза. Автореф. дис. . канд. мед. наукМ.; 1995.

14. Семочкин С.В., Лория С.С., Курова Е.С., Трипутень Н.З. Качествожизни больных с хроническим миелолейкозом в фазе акселерации в процессе терапии Гливеком. Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии 2003; 2 (3): 84-86.

15. Семочкин С.В., Лория С.С., Курова Е.С., и др. Анализ качества жизни больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации на фоне терапии гливеком. В кн.: «Онкогематология (современные аспекты)» под ред. И.В.Поддубной. Медиа Медика, 2005; 155-161.

16. Соколов А.Н., Савченко B.F., Паровичникова Е.Н. Лечение резистентных форм острых лейкозов. Пробл. гематол. 1996;.4: 5-17.

17. Туркина А.Г. «Хронический миелолейкоз». В кн.: Руководство; по гематологии под ред. Воробьева А.И., М., Ныодиамед, 2002; 147- 150:

18. Туркина А.Г. Клиническое значение генетических и иммунофенотипических характеристик хронического- миелолейкоза/ Автореф. дис.д-ра мед. наук М., 1998.,

19. Туркина А.Г. Патогенетическое лечение хронического миелолейкоза:. препарат Гливек блокирует активность, специфического BCR-ABL онкопротеина: Вопр. гематол./онкол. и иммунопатол. в педиатрии 2002; 1 (2): 60^-65.

20. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом (пособие для врачей), М, 2005;

21. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Цитогенетический и молекулярный ответ ранние маркеры эффективности терапии гливеком больных Ph+хроническим миелолейкозом. Фарматека 2004; 18(95): 1-6.

22. Arigstreich G.R., Matsui W., Huff C.A., et al. Effects of imatinib and interferon on primitive chronic myeloid leukaemia progenitors. Br J

23. Haematol. 2005; 130(3): 373-81.

24. Berman E., Nicolaides M., Maki R. G., et al. Altered Bone and Mineral Metabolism in Patients Receiving Imatinib Mesylate. N Engl J Med 2006; 354: 2006-2013.

25. Bernstein R. Cytogenetics of chronic myelogenous leukemia. Semin. Hematol. 1998; 25: 20-34.

26. Biernaux C., Loos M., Sels A. et al. Detection of major BCR/ABL gene expression at very low level in blood cells of some healthy individuals. Blood 1995; 86:3118-3122.

27. Chandra Joya, Jeannette Tracy, David Loegering, et al. Adaphostin-induced oxidative stress overcomes BCR/ABL mutation-dependent and -independent imatinib resistance . Blood 2006; 107 (6): 2501-2506.

28. Cella D., Tulsky D. QOL in cancer: Definition, purpose and method of measurement. Cancer Invest 1993: 11(3): 327-336.

29. Chervenick P.A., Ellis L.D., Pan S.F., Lawson A.L. Human leukemic cells: in vitro growth of colonies containing the Philadelphia chromosome. Science 1971; 174: 1134-1136.

30. Chopra R., Pu Q.Q., Elefanty A.G. Biology of BCR-ABL. Blood Reviews, 1999; 13:211-29.

31. Comelissen J.J. Verhoefgeg, Straetmans Netal A. Dose-escalating phase 1/11 study of Imatinib (Glivec) and Cytarabine in first chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2002; 100: 95a.

32. Cortes J, O'Brien S, Talpaz M, et al. Clinical significance of molecular response in chronic myeloid leukemia after imatinib (Gleevec) therapy: low levels of residual disease predict for response duration. Blood 2003; 102: 416a.

33. Cortes J., Francis G., O'Brien, et al. Result of high-dose imatinib mesylate in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia after failure of interferon-a. Blood 2003; 102: 1.

34. Cortes J.E., Talpaz M., Giles F.J. et al. High-dose imatinib mesylate (STI571; Gleevec) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) resistant: or intolerant to interferon-alpha (INF); Program/Proceedings ASCO 2002; 21(1044): part 1', 262a.

35. Deininger M., E.Buchdunger, and B.J. Druker. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 2005; 105: 7.

36. Dewald G.W., Wright P. 1. Chromosome abnormalities in the myeloproliferative disorders. Semin. Oncol. 1995; 22: 341-354.

37. Donehower L.A., Harvey M., Slagle B.L., et al. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours. Nature 1992, 356,215-221.

38. Druker B. J. Circumventing Resistance to Kinase-Inhibitor Therapy. N Engl J Med 2006; 354: 2594-2596.

39. Druker BJ. et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. Dec. 7, 2006; 355: 2408-1.

40. Druker В., Charles L., Saviers C. Activity of specific inhibitor of Bcr-Abl tyrosin kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1038-1042.

41. Druker В., Talpaz M., Debra J. et al. Efficacy and safety of specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2001; 344(14): 1031-1037.

42. Druker B.J., Kantarjian H., Talpaz M., et al. Phase 1 study of the combination of Gleevec (imatinib mesylate) with low dose ara-C. Blood1 2001; 98 (1): 845a.

43. Druker B.J., Talpaz M., Resta D., et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-1037.

44. Druker B.J. Imatinib as a paradigm of targeted therapies. Adv Cancer Res 2004;91:1-30.

45. Druker Bi STI571: a paradigm for clinical trials of molecularly targeted* agents. EHA-6 Educational Book 2001; 6: 135-140.

46. E1-Zimaity M. M., Kantarjian H., Talpaz M. et al. Results of imatinib mesylate therapy in chronic myelogenous leukaemia with variant Philadelphia chromosome. Br. J. Haematol. 2004; 125 (2): 187-195.

47. Faderl S., Talpaz M., Estrov Z. The Biology of Chronic Myeloid Leukemia. New Engl. J. of Med, 1999; 341: 164-172.

48. Fialkov P., Martin P., Najfeld V., et al. Evidence for multistep pathogenesis of chronic myelogenous leukemia. Blood, 1981; 58: 158-163.

49. Fioretos Т., Nilsson P. G., Атап P. et al. Clinical impact of breakpoint position within M-bcr in chronic myeloid leukemia. Leukemia 1993; 7: 1225-1231.

50. Gambacorti-Passerini C., Barni R., MarchesiE., et al.Sensitivity;to the abb inhibitor STI571 in. fresh leukaemic cells obtained from, chronic: myelogenous leukaemia patients in different stages of disease. Br J Haematol. 2001; 112(4): 972-974.

51. Giles F.J;, Cortes J.E., Kantarjian H.M. Targeting the kinase activity of the BCR-ABL fusion protein in patients with chronic myeloid leukemia. Gurr. Mol. Med. 2005; 5 (7): 615-623.

52. Gleisner В., Rieder H., Thiel E. et al. Prospective BCR/ABL analysis by polymerase chain reaction (RT-PSR) in adult, acute B-lineage lymphoblastic leukemia: reliability of RT-nested PSR and comparison to cytogenetic data. Leukemia 2001; 15: 1834-1840.

53. Golemovic M., Verstovsek S., Giles F., et al. AMN107, a novelaminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has in vitro activity against imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2005; 11: 4941-4947.

54. Gordon M.Y., J.M. Goldman. Cellular and molecular mechanisms in chronic myeloid leukaemia: biology and treatment. Br. J. of Haematology 1996; 95: 10-20.

55. Gorre M.E., Mohammed M., Ellwood K. et al. Clinical resistance to STI 571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutacion or amplification. Science 293; 2163.

56. Groffen J., Sterphenson J.R., Heisterkamp N. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustwered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell. 1984; 36: 93-99:

57. Guilhot F., Chastang C., Michallet M., et al. Interferon alfa-2b„ combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 1997; 337: 223-229.

58. GuilhotF., Guerci A., Maloisel F., et al. Follow-up of 1047 patients with chronic myelogenous leukemia treated with interferon or interferon with cytarabine abstract. Blood. 1997; 90: 2299a.

59. Guo J.Q., Lin H., Kantarjian H., et al. Comparison of competitive-nested PCR and real-time PCR in detecting BCR-ABL fusion transcripts in chronic myeloid leukemia patients. Leukemia 2002; 16: 2447-2453.

60. Haddow A., Timmis G.M. Myleran in chronic myeloid leukaemia: chemical constitution and biological action. Lancet, 1953; 1: 207-208.

61. Hagemeijer A., BartraT C. R., Smit E. M. E. et al. Is the chromosomal region 9q34 always involved in variants of the Ph-translocation? Cancer Genet. Cytogenet. 1984; 13: 1-16.

62. Heisterkamp N., Stephenson J., Groffen J. et al. Localization of the c-abl oncogene adjacent to a translocation breakpoint in chronic myelocytic Leukaemia. Nature 1983; 306: 239-242.

63. Hendrik W. van Deventer, Melissa D. Hall, Beverly S. Mitchell, et al. The Clinical Course of Thrombocytopenia in Patients Treated with STI-571 (imatinib) for Accelerated Phase Chronic Myelogenous Leukemia. Blood 2001; 98 (1): 583:

64. Hensley M.L., Ford J.M. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy. Semin Hematol. 2003; 40: 21-25.

65. Higginson I., Carr A. Using quality of life measures in the clinical setting. Br Med J 2001; 322: 1297-1300.

66. Hochhaus A., Weisser A., La Rosee P., et al. Detection and quantification of residual disease in chronic myelogenous leukemia. Leukemia 2000; 14: 998-1005.

67. Hughes T.P., Kaeda J., Branford S., et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 1423-1432.

68. Hunderford D. A., Donelli A. J., Nowell P. C., Beck S. Chromosome studies in human leukemia. Hum. Genet. 1959; 61: 696-671.

69. International randomized study of interferon+Ara-C vs STI571 (imatinib/glivec) in chronic myeloid leukemia). Hematol. J. 2002; 3.

70. Kano Y., Akutsu M., Tsunoda S., et al. In vitro cytotoxic effects of a tyrosine kinase inhibitor STI571 in combination with commonly used antileukemic agents. Blood. 2001; 97: 1999-2007.

71. Kantarjian H., Giles F., Wunderle L., et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Phila-delphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 2006; 354: 2542-2551.

72. Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S., et al. High-dose imatinib,mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004; 103(8): 2873-2878.

73. Kantarjian H., Deisseroth A., Kurzlock R. et al. Chronic myelogenous leukemia: a concise update. Blood 1993; 82: 691-703.

74. Kantarjian H., O'Brien S., Cortes J. Treatment of accelerated phase of Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia (Ph+-CML AP) with imatinib mesilate (STI571). In: Hematology. Orlando, Florida 2001. Abstr. 594.

75. Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A. et al. Phase II study of STI571 in patients with resistanse or refractory Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96: 470a.

76. Kantarjian H.M., Cortes J., O'Brien S., et al. Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenousleukemia in blast phase. Blood 2002, May 15; 99(10): 3547-3553.

77. Kantarjian H.M., Giles F.J., O'Brien S.M., et al. Clinical course and therapy of chronic myelogenous leukemia with interferon-alfa and chemotherapy. Hemat/Oncolgy clinics of North Amer. 1998; 31-79.

78. Kantarjian H.M., Talpaz M., O'Brien S., et al. Dose escalation of imatitnib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Blood 2003; 101(2): 473-475.

79. Kantarjian H.M., Talpaz M., Santini V. et al. Homoharringtonine: history, current research, and future direction. Cancer, 2001; 92: 1591-1605.

80. Kinglough M A., Robson H. N., Наутап D. L. A simplied method for the study of chromosome in man. Nature 1961; 189: 4762-4765.

81. Krystal G.W. Mechanisms of resistance to imatinib (STI571)< and prospects for combination with conventional chemotherapeutic agents. Blood 2002, May 1; 99(9): 3472-3475.

82. Kurzrock R., Estrov Z., Kantarjian H., Talpaz M. Conversion of interferon-induced, long-term cytogenetic remissions in chronic myelogenous leukemia to polymerase chain reaction negativity. J Clin Oncol 1998; 16: 1526.

83. La Rosee P, Corbin A.S., Stoffregen E.P., Deininger M.W., Druker В J. Activity of the Bcr-Abl kinase inhibitor PD180970 against clinically relevant Bcr-Abl isoforms that cause re-sistance to imatinib mesylate

84. Gleevec, STI571). Cancer Res 2002; 62: 7149-7153.

85. Martinelli G., ChiaTent A., Gasparini P. et al. BCR breakpoint subregions and blast crisis lineage in CML patients. Blood 1992; 79: 838839.

86. Martinelli G., Montefusco V., Testoni N., et al. Clinical value of quantitative long-term assessment of bcr-abl chimeric transcript in chronic myelogenous leukemia patients after allogeneic bone marrow transplantation. Haematologica 2000; 85: 653-658.

87. Maywald О., Pfiirmann M., Berger U. et al. Cytogenetic response to prior treatment with interferon-alpha is predictive for survival after allogenic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2006; 20 (3): 477-484.

88. Melo J. V. BCR-ABL gene variants. Ballieres Clin. Haematol. 1997; 10:203-222.

89. Melo J. V. The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype. Blood 1996; 88: 2375-2384.

90. Melo J.V., Gordon D.E., Tuszynski A. et al. Expression of the ABL/BCR fusion gene in Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993; 81: 2488-2491.

91. Mills К. 1., Mac Kenzie E. D, Bhie G. D. The site of the breakpoint within thr bcr is a prognostic factor in Philadelphia-positive CML patients. Blood 1988; 72: 1237-1241.

92. Minot G.R., Bickman Т.Е., Isaacs R. Chronic myelogenous Jeukemia: Age incidence, duration and benefit derived from irradiation. JAMA 1924; 82: 1489.

93. Moravkova et al. Polymerase Chain Reaction Analyses Should Be Used as a Basis for Clinical Decision Making in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia. Blood 1999; 94: 3609-11.

94. Mori N., Morosetti R., Lee S: et al'. Allelotype analysis in- the evolution of chronic myelocytic leukemia. BloodT997; 90: 2010-2014.

95. National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention and Control Research: QOL Assessment in Cancer Clinical Trials. Report of the Workshop on QOL Research. Bethesda, Meryland; 1990.

96. Nowell P. S., Hnnderford D. A. Chromosome studies in human leukemia. Chronic granulocytic leukemia. J. Natl. Cancer Inst. 1961; 27 (5): 1013-1023.

97. Nussler V., Pelka-Fleisher R., Zwierzina H. et al. Clinical importance of P-glycoprotein-related resistance in leukemia and myelodysplasticsyndromes first experience with their reversal. Ann. Hematol., 1994; 69(1): 25-29.

98. O'Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348: 994-1004.

99. O'Brien S., Kantarjian H., Koller C., et al. Sequential Homoharringtonine and Interferon-a in the Treatment of Early Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia. Blood, 1999; 93(12): 4149-4153.

100. O'Brien S., Vallence S.E., Craddock C. et al. PEG Intron and STI 571 combination evaluation study (PISCES)- in chronic myeloid leukemia. Blood 2001; 98 (Suppl.l).

101. O'Dwyer M.E., Mauro M.J., Druker B.J. Recent advancements in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Annual Rev Med.;.2002; 53: 369-381.

102. O'Dwyer M.E., Mauro M.J., Kuyl J., Paquette R., Sawyers C.L, Druker B.J. Preliminary evaluation- of the combination- of imatinib mesylate (Gleevec). with low dose interferon-alpha for the treatment of chronic phase CML. Blood 2001; 98 (Suppl.l).

103. O'Hare Тю, Walters D.K., Stoffregen E.P., et al. Combined Abl inhibitor therapy for mini-mizing drug resistance in chronic myeloid leukemia: Src/Abl inhibitors are compatible with imatinib. Clin Cancer Res 2005; 11: 6987-6993.

104. O'Hare Т., Walters D.K., Stoffregen E.P., et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005; 65: 45004505.

105. Ohno Т., Hada S., SngiyaTa T. et al. Chronic myeloid leukemia with minor-bcr breakpoint developed hybrid type of blast crisis. Am. J. Haematol. 1998; 57: 320-325.

106. Ohyashiki K. Clinical epidemiology. Nippon Rinsho, 2001; 59(12):2416-20.

107. Pasternak G., Pasternak L. Persistence of bcr-abl mRNA-expressing cells in long-term cultures established from chronic myeloid leukemic bone marrow or blood. Ann Hematol 1994; 68: 9.

108. Preisler H.D., Raza A., Gopal V. Predictive assays in acute leukemia. In Drug Resistance in Leukemia and Lymphoma I, 1993; 17-32.

109. Robertson M.J., Tantravahi R:, Griffin J.D., et al. Hematologic remission and cytogenetic improvement after treatment of stable-phase chronic myelogenous leukemia with continuous infusion of low dose cytarabine. Am J Hematol. 1993; 43: 95-102:

110. Rowley J. A new consistent chromosomal abnormality in chronicmyelogenousleukemia giemsa starting. Nature 1973; 243: 290-303.

111. Rozman C., Urbano-Ispizna A., Cevantes F. et al. Analysis of the clinical relevance of the breakpoint location within M-BCR and the type of chimeric mRNA in chronic myelogenous leukemia. Leukemia 1995; 9: 1104-1107.

112. Sacchi S., Kantarjian H.M., O'Brien S., et al. Chronic myelogenous leukemia in nonlymphoid blastic phase: analysis of the results of first salvage therapy with three different treatment approaches for 162 patients. Cancer 1999; 86: 2632-2641.

113. Savage D.G., Antman K.H. Imatinib mesylate a new oral targeted therapy. N Engl J Med 2002; 346 (9): 683-693.

114. Sawyers C.L. Molecular studies in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Semin Hematol 2001; 38 (*3): 15-21.

115. Schindler Т., Bornmann W., Pellicena P., et al. Structural mechanism for STI-571 inhibition^ of abelson tyrosine kinase. Science 2000; 289: 1938-1942.

116. Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Overriding imatinib resistance1 with a novel ABL kinase inhibitor. Science 2004; 305: 399-401.

117. Shan N.P. Loss of response to imatinib: mechanisms and management. American Society of Hematology Educacion Program Book, Atlanta, Georgia December 10-13, 2005; 183-187.

118. Sah N.K., Munshi A., Hobbs M. et al. Effect of down-regulation of surviving expression on radiosensitivity of human epidermoid carcinoma cells. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 2006; 66(3): 852-859.

119. Shimkin M.B., Mettier S.R., Bierman H.R. Myelocytic leukemia: An analysis of incidence distribution and fatality, 1910-1948. Ann Intern Med 1951; 35: 194.

120. Selected proceedings of the First European School of Haematology Course of Chronic Myelogenous. Leukemia. Biother Update. 1997; 1: 1-4.

121. Г57. Sokal J.E., Gockerman. J.P^, Bigner S.H., et al. Evidence for a selective antileukemic effect of cytosine arabinoside in chronic granulocytic leukemia: LeukRes. 1988; 12: 453-458.

122. Sokal J.E., Leong S.S., Gomez G.A., et al. Preferential inhibition by cytarabine of CFU-GM from patients with chronic granulocytic leukemia. Cancer. 1987; 59: 197-202.

123. Tabrizi R., F.X. Mahon et al. Resistance to daunorubicin-induced ' apoptosis is not completely reversed in CML blast cells- by STI 571*.1.ukemia 2002; 16: 1154-1159.

124. Talpaz M., Estrov Z., Kantarjian H., et al. Persistence of dormant leukemic progenitors during interferon-induced remission1 in chronic myelogenous leukemia: Analysis by polymerase chain reaction of individual colonies. J Clin Invest 1994; 94: 1381.

125. Talpaz M., Shah N.P., Kantarjian H., et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2531-2541.

126. Talpaz M., Silver R.T., Druker B.J., et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood 2002; 99: 1928-1937.

127. Tanabe Т., Kuwabara Т., Warashina M., et al. Oncogene inactivacion in asmouse model. Nature, 2000; 406: 473-474.

128. Thiebaut F., Tsuruo Т., Hamada H. Cellular localisation of the multidrug resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc.Nat.Acad.Sci USA, 1987; 84: 7735-7738.

129. Thiele J., Zirbes Т.К., Lorenzen J., et al. Haematopoietic turnover index in reactive and neoplastic bone marrow lesions: quantification by apoptosis and PCNA labeling. Ann Hematol, 1997; 75: 33-39. ,

130. Thiesing J.T., Ohno-Jones S., Kolibaba K.S., Druker B.J. Efficacy of an ABL-tyrosine kinase inhibitor in conjunction with other anti-leukemic agents against BCR-ABLpositive cells. Blood 2000; 96 (9): 3195-3199.

131. Tipping A.J., Mahon F.X., Zafirides G., et al. Drug responses of STI571-resistant cells: synergism of STI571 with other chemotherapeutic drugs. Leukemia. 2002; 16: 2349-2357.

132. Topaly J., Zeller W.J., Fruehauf S., et al. Synergistic activity of the new ABL-specific tyrosine kinase inhibitor STI571 and chemotherapeutic drugs on BCR-ABL-positive chronic myelogenous leukemia. Leukemia. 2001; 15:342-347.

133. Verfaillie C.M. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematol./Oncol. Clin. N. Am. 1998.; 12 (1): 1-29.

134. Verstovsek S., Golemovic M., Kantarjian H., et al. AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of pi90 BCR-ABL activation and of in vitro proliferation of Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia cells. Cancer 2005; 104: 1230-1236.

135. Waga S., Hannon G.J., Beach D., Stillman B. The p21 inhibitor of cyclin-dependent kinases controls DNA replication by interaction with PCNA. Nature 1994; 369: 574-578.

136. Weisberg E., Manley P.W., Breitenstein W., et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005; 7: 129-141.

137. Weisberg E., Griffin J.D. Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines. Blood 2000; 95: 3498-3505.

138. Weisdorf D:J., Anasetti C., Antin J.H., et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative .analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood; 2002; 99: 1971-1977.

139. Weisenthal L., Marsden J.A., Dill P.L., Macaluso C.K. A novel dye exclusion method for testing in vitro chemosensitivity of human tumors. Cancer Res 1983; 43: 749-757.

140. Xia F., Wang X., Wang Y.H., et al. Altered p53 status correlates<with differences in sensitivity to radiation-induced mutation and apoptosis in two closely related human lymphoblast lines. Cancer Res 1995; 55: 12-15.

141. Zhao R. C., Tarone G., Verfaillie С. M Presence of the adbesion ingibitory b 1 В integrin isoform on CML but not normal progenitors is et least in part responsible for the decreased CML progenitor adgesion. Blood. 1997; 90: 393-395.