Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Ефимова, Наталья Сергеевна

• Ефимова, Наталья Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ефимова, Наталья Сергеевна

Список сокращений.

Введение.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Положения, выносимые в защиту.

Научная новизна работы.

Практическая значимость работы.

Внедрение в практику.

Личный вклад автора.

Объем и структура диссертации.

Глава 1 Литературный обзор.

Глава 2 Материалы и методы обследования.

2.1 Общеклиническая характеристика больных муковисцидозом и методы формирования клинических групп.

2.2 Генетические мутации муковисцидоза в изучаемой группе.

2.3 Тяжесть течения муковисцидоза у больных исследуемой группы.

2.4 Микробиологические методы исследования.

2.5 Определение объема поражения легких.

2.6 Функция внешнего дыхания у больных изучаемой группы.

2.7 Бронхопровокационные пробы.

2.8 Выявление сопутствующей патологии у больных муковисцидозом.

2.9 Общие методы исследования.

2.10 Статистическая обработка.

Глава 3 Клинические особенности бронхообструктивного синдрома ^ больных муковисцидозом.

3.1 Вид инфекционного процесса и тяжесть течения муковисцидоза.

3.2 Зависимость показателей функции внешнего дыхания от тяжести течения муковисцидоза.

3.3 Клиническая картина бронхообструктивного синдрома у больных му-ковисцидозом.

3.4 Пробы с бронхолитиками у больных муковисцидозом.

3.5 Показатели общего

§Е у больных муковисцидозом.

Глава 4 Особенности формирования гиперреактивности бронхов* у больных муковисцидозом.

4.1 Частота гиперреактивности бронхов в исследуемой группе.

4.2 Зависимость гиперреактивности от возраста больных МВ.

4.3 Влияние пола на гиперреактивность бронхов.

4.4 Особенности первого респираторного эпизода.

4.5 Тяжесть течения муковисцидоза и гиперреактивность бронхов.

4.6 Объем поражения легких муковисцидозом с гиперреактивностыо бронхов.

4.7 Показатели ЖЕЛ и ОФВ1 у детей с гиперреактивностью бронхов.

4.8 Генетические особенности и гиперреактивность бронхов.

Глава 5 Влияние инфекционного процесса в легких и роль сопутствующей патологии в гиперреактивности бронхов.

5.1 Характер инфекционного процесса и гиперреактивность бронхов.

5.2 Зависимость гиперреактивности бронхов от наличия грибковой флоры в мокроте больных муковисцидозом.

5.3 Зависимость гиперреактивности бронхов от длительности инфекционного процесса в легких.

5.4 Зависимость между степенью гиперреактивности бронхов и частотой инфекционного процесса.

5.5 Летальные исходы.

5.6 Влияние ЛОР-патологии на гиперреактивность бронхов у больных муковисцидозом.

5.7 Влияние гастро-эзофагального рефлюкса на формирование гиперреактивности бронхов.

Глава 6 Изменение гиперреактивности бронхов у больных муковисцидо-зом в динамике течения заболевания.

6.1 Частота повторных исследований в наблюдаемой группе.

6.2 Динамика изменения гиперреактивности бронхов в зависимости от вида инфекции и частоты обострений инфекционного процесса.

6.3 Динамика степени гиперреактивности в зависимости от вида проводимой терапии.

6.4 Динамика бронхопровокационных проб у пациентов при отсутствии гиперреактивности при первичном исследовании.

6.5 Изменение гиперреактивности у больных с ее изначально низкой степенью.

6.6 Изменение гиперреактивности у больных с ее изначально средней степенью.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом»

Актуальность темы Муковисцидоз - наиболее частое генетическое заболевание человека. Частота муковисцидоза у новорожденных в России колеблется от 1:12000 до 1:5500 ( Капранов Н.И., 1995, Романенко О.П., 1997). В последние годы, благодаря успехам современной генетики и медицинской науки, продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно увеличилась как за рубежом, так и в нашей стране (Чучалин А.Г., 1998, Капранов Н.И., 1995, Гембицкая Т.Е., 1999), в связи с чем число больных неуклонно растет и требует постоянного внимания специалистов пульмонологов. Респираторная патология при муко-висцидозе является доминирующей и определяет прогноз и исход заболевания (Чучалин А.Г., 1998, Капранов Н.И., 1999, Гембицкая Т.Е., 2000). Бронхиальная обструкция - важное патогенетическое звено в поражении респираторного тракта у больных муковисцидозом. Основными механизмами бронхиальной обструкции являются:

•нарушение мукоцилиарного клиренса за счет увеличения вязкости бронхиального секрета ( Капранов Н.И., 1995 , Чучалин А.Г., 1996,, Boat R., 1989); •измененная реактивность бронхов, к которой приводит длительно текущее инфекционное воспаление и связанное с ним повреждение дыхательных путей (мерцательного эпителия, его функции) (Желенина JI.A, 1998; Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., 1999). В большинстве случаев инфекционный процесс при муковисцидозе обусловлен Ps. aeruginosa, Н. influenzae, St. aureus, которые способны продуцировать биологически активные вещества (в частности гиста-мин), приводящие к обструкции бронхов, кроме того, микроорганизмы (Н. influenzae, S. pneumoniae) усиливают бронхоконстрикцию за счет активации СЗа и С5а компонентов комплемента. Бактериальные эндо- и экзотоксины могут вызывать адренергический дисбаланс клеток гладкой мускулатуры бронхов, что может привести к повышению реактивности и обструкции бронхов (Федосеев Г.Б., 1995).

Повышенная чувствительность и измененная реактивность бронхов у больных муковисцидозом резко усугубляют течение бронхолегочного процесса, поэтому выявление и изучение механизмов формирования чувствительности и реактивности бронхов и разработка методов их коррекции делают своевременным проведение данного исследования.

Использование бронхопровокационных проб позволяет изучать степень реактивности бронхов у больных с различной респираторной патологией (БА, ХОБЛ, ХБ).

Однако исследования бронхиальной чувствительности и реактивности с помощью ингаляционных- бронхопровокационных проб у больных муковисцидозом немногочисленны (Davis Р. Е., 1984, Cropp G.J., 1996).

В нашей стране подобных исследований до настоящего времени не велось. Поэтому работа, посвященная изучению особенностей формирования гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом, является актуальной и позволит разработать и оценить эффективность методов коррекции бронхооб: структивного синдрома.

Цель исследования Выявить с помощью бронхопровокационных проб с гистамином и метахо-лином особенности формирования гиперреактивности бронхов у детей, больных муковисцидозом, в зависимости от клинических особенностей заболевания, характера и этиологии инфекционного процесса, длительности его течения и влияния сопутствующей патологии.

Задачи исследования

1. Определить гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом, с помощью ингаляционных бронхопровокационных тестов с растворами гиста-мина и метахолина.

2. Оценить гиперреактивность бронхиального дерева в зависимости от возраста, времени возникновения и вида первого респираторного эпизода заболевания, особенностей показателей функции внешнего дыхания у детей, больных муковисцидозом.

3. Определить особенности формирования гиперреактивности бронхов в зависимости от характера и этиологии инфекционного процесса в легких.

4. Оценить влияние сопутствующей патологии (ЛОР-патология, гастро-эзофагальный рефлюкс) на особенности формирования гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.

5. Оценить изменение гиперреактивности бронхов в динамике течения инфекционного процесса в легких у больных муковисцидозом.

Положения, выносимые в защиту

1. Гиперреактивность бронхов является типичным проявлением муковисцидоза и выявляется в 67,5% случаев: низкая степень - 25%, средняя степень - 40%, высокая степень - 2,5% случаев.

2. Доминирующим фактором, который определяет не только появление, но и степень гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом является си-негнойная инфекция в легких и длительность ее течения.

3. Особенности клинической картины заболевания (первый респираторный эпизод, объем поражения легких, тяжесть течения заболевания, частота обострений бронхолегочного процесса) определяют степень гиперреактивности бронхов.

4. Сопутствующая патология органов носоглотки и желудочно - кишечного тракта (гастро-эзофагальный рефлюкс) влияют на формирование гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.

5. В динамике заболевания снижение степени гиперреактивности бронхов отмечается только при стафилококковом инфекционном процессе, протекающем с редкими обострениями. Нарастание степени гиперрективности бронхов в ос новном обусловлено течением хронического синегнойного процесса.

Научная новизна работы Впервые было проведено изучение важного звена патогенеза бронхиальной обструкции - гиперреактивности бронхов у одной из самых тяжелых категорий больных с респираторной патологией - детей с муковисцидозом. Выявлены особенности формирования гиперреактивности в зависимости от различных проявлений заболевания. Проведено динамическое многолетнее наблюдение у детей, больных муковисцидозом с целью оценки динамики гиперреактивности бронхов в процессе течения хронического воспаления дыхательных путей.

Практическая значимость работы В результате проведенного исследования установлено, что у 2/3 больных муковисцидозом в процессе течения хронического инфекционного процесса в легких, обусловленного в первую очередь, синегнойной палочкой, формируется гиперреактивность бронхов. Определена зависимость формирования гиперреактивности бронхов от сопутствующей патологии желудочно - кишечного тракта и органов носоглотки. Рано начатое адекватное этиопатогенетическое лечение инфекционного процесса у больных муковисцидозом с использованием ингаляционных кортикостероидов в ряде случаев позволило уменьшить степень гиперреактивности бронхов и улучшить течение заболевания.

Внедрение в практику Представленные в работе материалы внедрены в повседневное ведение больных муковисцидозом в пульмонологическом отделении ДГБ Святой Ольги г. Санкт- Петербурга. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Материалы диссертации апробированы на Межрайонной информационно-практической конференции "Диагностика, лечение бронхолегочных заболеваний у детей и информационное обеспечение работы пульмонолога" (Санкт-Петербург, 2001), Ежегодном Конгрессе молодых ученых (Санкт-Петербург, 2002, 2003), на 6-ом Национальном Конгрессе по Муковисцидозу (Санкт-Петербург, 2003), на пленарном заседании общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2003), на Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Сообщества (Глазго, 2004).

Личный вклад автора Автором произведены: осмотры детей, больных муковисцидозом, спирометрия и неоднократное проведение бронхопровокационных проб с растворами гистамина и метахолина, создание формализованных информационных бланков и электронной базы данных (доля личного участия 100%). Анализ, интерпретация результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены самостоятельно автором на 90%.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 2 рисунками, 52 таблицами. Список литературы содержит 153 источника, в том числе 121 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Ефимова, Наталья Сергеевна

выводы

1. При проведении бронхопровокационных проб с метахолином и гиста-мином у больных муковисцидозом в 67,5% выявляется гиперреактивность бронхов. В 25% случаев отмечается низкая степень, в 40% - средняя и в 2,5% высокая степень гиперреактивности бронхов.

2. При синегнойной инфекции гиперреактивность бронхов встречается чаще (92,8%), чем при стафилококковой инфекции (53,8%, р<0,05).

3. Средняя степень гиперреактивности бронхов при длительно текущем синегнойном процессе отмечается чаще, чем при стафилококковом (83,3% и 27,3%, соответственно, р<0,01).

4. Степень гиперреактивности бронхов зависит от тяжести течения заболевания, частоты обострений бронхолегочного процесса и объема поражения респираторного тракта у больных муковисцидозом.

5. Сопутствующая патология органов носоглотки (хронический синусит) и желудочно-кишечного тракта (гастро-эзофагальный рефлюкс) способствует формированию гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом.

6. Снижение степени гиперреактивности бронхов отмечается только при стафилококковом инфекционном процессе, протекающем с редкими обострениями. Нарастание степени гиперреактивности в основном обусловлено течением хронического синегнойного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение бронхопровокационных проб выявляет гиперреактивность бронхов, которая важна для оценки тяжести течения муковисцидоза и проведения соответствующей терапии.

2. Обнаружение высокой частоты синегнойной инфекции диктует необходимость раннего превентивного лечения респираторного синдрома больных му ковисци дозом.

3. Выявление и лечение сопутствующей патологии (ЛОР-патология, гаст-ро-эзофагальный рефлюкс) облигатное условие лечения бронхообструктивного синдрома у больных муковисцидозом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ефимова, Наталья Сергеевна, 2005 год

1. Адамова И.В. Диагностическая значимость провокационных тестов с гипо-и гипертоническими растворами у больных с бронхиальной астмой // Авто-реф. дис.канд.мед. наук . СПб- 1996-С.24-25.

2. Альбом А., Норелл С. Введение в современную эпидемиологию (перевод с англ.) // Эстония АО RNE - С. 65-91.

3. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г., Рефлюкс индуцированная бронхиальная астма // Рус. Мед. Журнал -1998 Том 6-№17 С. 6.

4. Булкакова Т.В. Иммунологические аспекты хронического воспаления убольных муковисцидозом // Автореферат кандидатской диссертации —2004-С. 3-4, 13.

5. Вишнякова Л.А., Желенина Л.А., Марзавина О.В., Гембицкая Т.В. Этиология инфекционного процесса прни легочной и смешанной форме муковис-цидоза у детей. // Вестник РАН 1995 - №9 - С.-57-60.

6. Вишнякова Л.А., Фаустова М.Е. Микробиологические и иммунологические методы диагностики инфекционного процесса при неспецифических заболеваниях легких // Методические рекомендации 1990 -С. 19-20.

7. Гембицкая Т.Е. Клинические особенности диагностики и лечения некоторых наследственно обусловленных заболеваний органов дыхания у взрослых // Автореф. дисс. док. мед. наук. Л. - 1987 - С. 40.

8. Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А. Современное состояние проблемы муко-висцидоза, перспективы лечения. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2000- №3 - С. 54-59.

9. Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А., Ковалева Л.Ф., Молодцова A.B.Особенности организации помощи и диспансерное наблюдение взрослых, больных муковисцидозом // Пульмонология 2004- №2- С. 24-27.

10. Гембицкая Т.Е., Петрова М.А., Куприна Е.А., Воронина О.В., Фенотипиче-ские и иммунологические особенности облигатных гетерозиготных носителей гена муковисцидоза. // Пульмонология 2001 - №3 - С. 61-65.

11. Емельянов А.В.Поллинозы // Аллергология под ред. Федосеева Г.Б., СПб -2001 Том 2.-С. 10-11.

12. Желенина JI.A. Муковисцидоз диагностика и принципы лечения // Болезни органов дыхания: Клиника и лечение 1999- С. 183-195.

13. Желенина JI.A. Муковисцидоз у детей // Докторская диссертация 1998 С.56, 77,170-178.

14. Желенина JI.A., Фаустова М.Е., Доценко Е.К., Булкакова Т.В.б Орлов A.B., Гончарова В.А., Вишнякова JI.A., Гембицкая Т.Е. Механизмы бронхиальной обструкции у больных муковисцидозом // Пульмонология 1997 - №2 -С. 27-30.

15. Капранов Н.И. Современное состояние проблемы муковисцидоза в России // Материалы симпозиума «Муковисцидоз-96» «Педиатрия».- Приложение 1997С.4-12.

16. Капранов Н.И., Рачинский С.В Муковисцидоз // М. 1995С. 14, 25-70.

17. Картавова В.А. Кевеш О.А.О трудности рентгендиагностики муковисцидоза легких// Сб. Труднолсти и ошибки в рентгендиагностике заболеваний легких-Л. -1985- С.85-91.

18. Клемент Р.Ф.Физиологические механизмы внешнего дыхания и их нару-шения//Болезни органов дыхания под ред. Палеева Н.Р.-М. Т.1-1989-С.49-70.

19. Кузнецова В.К., Клемент Р.Ф., Котегов Ю.М., Садовская М.П. и соавт. Критерии оценки механических свойств аппарата вентиляции на основе исследования отношений поток- объем и состояния объемов легких // Методические рекомендации Ленинград- 1988- С. 5-20.

20. Немцов В.И Роль и характеристика воспаления при аллергических заболеваниях // Аллергология под ред. Федосеева Г.Б. -2001- Т. 1 -С 531-578.

21. Орлов A.B. Муковисцидоз: Клиника, диагностика, лечение,реабилитация, диспанверизация //Пособие для врачей -2004- С.5-6.

22. Придвижкина Т.С., Кондратов И.А, Орлов A.B. Компьютерная томография в оценке легочных появлений муковисцидоза у детей // Пульмонология — 2004.-№2- С. 13-17.

23. Пыцкий В.И.Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Феномен гиперреактивности бронхов // Аллергические заболевания Зе изд. перераб. и доп.- М.: Издательство «Триада -X».- 1999 - С.271-276.

24. Старовойтова Э.В., Романюк Ф.П., Орлов A.B. Особенности микопатоло-гии при муковисцидозе у детей. // Пульмонология 2004 - №2 - С. 18-23.

25. Стерк П., Фабри JI.M., Кваньер Ф.Х Коккрофт Д.В. Стандартизированные провокационные тесты // Официальный бюллетень Европейского респираторного общества 1993- 60-61.

26. Трофимов В.И. Глюкокортикоимдные гормоны // Аллергология под ред. Федосеева Г.Б. 2001 -Том 1 - С. 631-638.

27. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов СПб -1995 -С. 333.

28. Черняк A.B. Гиперреактивность дыхательных путей при астме: механизмы развития и влияние терапии // Рус. Мед. Журнал- 1997- Т.5-№23-С.5.

29. Чучалин А.Г. Механизмы защиты бронхов // Пульмонология, приложение — 1992-С. 8-15.

30. Шабалова JI.A., Власенко С. Ю., Симонова О.И., Аллергический бронхоле-гочный аспергиллез у детей с муковисцидозом // Педиатрия 1999- №1 -С.44-49.

31. Abman S.H., Ogle J.W., Butler- Simon N., Rumack C.M, Accurso F.J. Role of respiratory syncytial virus in early hospitalizations for respiratory distress of young in tauts with cystic fibrosis // J. Pediatr.- 1988.- V.l 13. P. 827- 830.

32. Afzelius B. A. Cyliary disfunction. In: Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ, eds. The Lung. Scientific foundations. 2nd Edn. New- York, Lippincott-raven 1997-P. 2573-2578.

33. Armstrong D., Grimwood K., Carzino R., Lower respiratory infection and inflammation in infants with newly diagnosed cystic fibrosis // BMJ 1995. -310-P. 1571-1577.

34. Backer V., Dirksen A., Bach- Mortensen N., Kaae Hansen K., Mosfeldt Laursen E., Wendelboe D. The destribution of bronchial responsiveness to histamine and exercise in 527 children and adolescents. // J. Allergy Clin. Immunology — 1991— 88-P. 68-76.

35. Balfour-Lynn IM, Klein NJ, Dinwiddie R. Randomised controlled trial of inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) in cystic fibrosis // Arch. Dis. Child -1997.-77-P. 124-130.

36. Baraldo S., Saetta M. Sex differences in airway anatomy over human lifespan // Respiratory diseases in woman European Resp. Monograph 25-2003- V. 8-P.l-3.

37. Bargon J., Viel K., Dauletbaev N., Wiewrodt R., Buhl R. Short-term effects of regular salmeterol treatment on adult cystic fibrosis patients // Eur. Respir. J. -1997.-10-P. 2307-2311.

38. Bonfield TL, Panuska JR, Konstan MW, et al. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995,- 152 - P. 2111-2118.

39. Boucher R.C. New concepts of the pathogenesis of cystic fibrosis lung disease //

40. Eur. Respir. J. 2004.- 23 - P. 146-158.

41. Britton J. Pavord I., et al. Factors influencing the occurrence of airway hyperreactivity in the general population: the importance of atopy and airway calibre // Eur. Respir. J. 1994.- 7 - P. 881-887.

42. Brodi A.S., Molina P.L., Klein J.S., Rothman B.S. High- resolution computed tomography of the chest in children with cystic fibrosis: support for use as an outcome surrogate. // Pediatric radiology 1999 - 29 - P. 731-734.

43. Brodzicki J., Trawinska Bartnicka M., Korzon M. Frequency, consequences and pharmacological treatment of gastroesophageal reflux in children with cystic fibrosis. // Med. Sci. Monit. - 2002 - 8(7) - P. 529-537.

44. Bruce M.C., Poncz L., Klinger J.D., Stern R.C., Tomashevski J.F., Dearborn D.G. Biochemical and pathologic evidence for proteolic destruction of lung connective tissue in cystic fibrosis. // Am. Rev. Respir. Dis. 1985- 132 - P. 529-535.

45. Burdon J.G., Cade J.F., Sutherland P.W., Pain M.C. Cystic fibrosis and bronchial hyperreactivity. Concomitant defects or cause and effects. // Med. J. Aust. 1980 -2-P. 77-78.

46. Cabral DA, Loh BA, Speert DP. Mucoid Pseudomonas aeruginosa resists nonopsonic phagocytosis by human neutrophils and macrophages // Pediatr. Res. -1987.-22-P. 429-431.

47. Cazzola M, Matera MG, Santangelo G, Vinciguerra A, Rossi F, D'Amato G. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a dose-response study // Respir. Med. 1995 - 89 - P. 357362.

48. Cazzola M., Matera M.G., Rossi F. Bronchial hyperresponsiveness and bacterial respiratory infections. // Pediatr. Pulmonol. 1990 - 8(1) - P. 12-15.

49. Cockcroft D.W., Berscheid B.A., Murdock K.Y. Bronchial response to inhaled histamine in asymptomatic young smokers // Eur. Resp. Dis. 1983 - 64 - P. 207-211.

50. Conway SP. Evidence for using nebulised antibiotics in cystic fibrosis // Arch. Dis. Child. 1999.- 80 - P. 307-309.

51. Corey M, McLaughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival, growth and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto // J. Clin. Epidemiol. 1988.- 41 - P. 583-591.

52. Cropp GJ. Effectivenes of bronchodilatators in cystic fibrosis // Am. J. Med. -1996 Jan. 29- 100 (1A)-P. 19-29.

53. Crystal R.D. Gene therapy strategies for hulmonaru disease like cystic fibrosis // Am. J. Med. -1992-Suppl. 6A-P. 445-525.

54. Davis P.B., Shelhamer J.R., Kaliner M. Abnormal adrenergic and cholinergic sensitivity in cystic fibrosis // N. Engl. J. Med 1980.- 302 - P. 1453 - 1456.

55. Davis PB, Drumm M, Konstan MW. Cystic fibrosis: State of the art // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996.- 154 - P. 1229-1256.

56. Dean T.P., Day I., Shute J.K., Church M.K., Warner J.O. Interleikin 8 concentrations are elevated in broncho- alveolar lavage, sputum and sera of children with cystic fibrosis. // Pediatr. Res - 1993 - 34 - P. 159-161.

57. Deavalia J.L., Harmanyeri Y., Tabaqchali S., Davies R.J. Histamine synthesis by respiratory tract microorganisms: a possible role in pathogencity // J. Clin. Pathol. 1989. - 42 - P. 516-522.

58. Derelle J. Inflammation, bronchial hyperreactivity and mukoviscidosis // Rev. Pneumol. Clin. 1995 -3 - P. 175-180.

59. Di Mango E, Zar HJ, Bryan R, Prince A. Diverse Pseudomonas aeruginosa gene products stimulate respiratory epithelial cells to produce interleukin-8 // J. Clin. Invest. 1995.- 96 - P. 2204-2210.J

60. Döring G., Conway S.P., et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus // Eur. Respir. J. — 2000.— 16 -P. 749-767.

61. Döring G., Knight R., Bellon G. Immunology of cystic fibrosis. In: Hodson M., Geddes D., eds. Cystic fibrosis. London, Chapman and Hall 1994-P. 99-129.

62. Eaton T.E., Weiner Miller P., Garrett J.E., Gutting G.R. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations: do they play a role in the aetiology of allergic bronchopulmonary aspergillosis? // Clin. Exp. Allergy. -2002-32(5)-P. 756-761.

63. Eggleston P.A., Rosenstein B.J., Stackhouse C.M., Alexader M.F. Airway hyperreactivity in cystic fibrosis: clinical correlates and possible effects on the course of the disease// Chest 1988- 94-P. 360-365.

64. Eggleston PA, Rosenstein BJ, Stockhouse CM, Mellits ED, Baumgardner RA. A controlled trial of long-term bronchodilator therapy in cystic fibrosis // Chest -1991 99-P. 1088-1092.

65. Eigen H., Rosenstein B J., FitzSimmons S., Schidlow D.V. A multicenter study of alternate-day prednisone therapy in patients with cystic fibrosis // J. Pediatr. -1995.-126-P. 515-523.

66. Emerson J., Rosenfeld M., Ramsey B., Gibson R.L. Pseudomonas aeruginosa and other predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonology 2002- 34(2) - P. 91-100.

67. Escotte S, Danel C, Gaillard D, et al. Fluticasone propionate inhibits lipopolysaccharide-induced proinflammatory response in human cystic fibrosis airway grafts // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002.- 302 - P. 1151-1157.

68. Escotte S., Tabary O., et al. Fluticasone reduces IL-6 and IL-8 production of cystic fibrosis bronchial epithelial cells via IKK-b kinase pathway // Eur. Respir. J.-2003.-21-P. 574-581.

69. Fick R.B. Pathogenesis of the Pseudomonas lung lesion in cystic fibrosis // Chest 1989-96- P. 158-164.

70. Folkerts G. Henricks P.A., Slootweg P. Endotoxin- induced inflammation and injury of the guinea respiratory airways cause bronchial hyperreactivity // Am. Rev. Resp. Dis. 1988 - V. 137- 6-P. 1441-1448.

71. Frederiksen B, Koch C, Hoiby N. Antibiotic treatment of initial colonization with Pseudomonas aeruginosa postpones chronic infection and prevents deteriorationof pulmonary function in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 1997 - 23 - P. 330-335.

72. Gazzola M., Matera M.G., Rossi F. Bronchial hyperresponsiveness and bacterial respiratory infections // Pediatr. Pulmonol. 1990 - 8 - P. 12-15.

73. Goodall R.J., Earis J.E. Relationsheep between asthma and gastro- esophageal reflux. // Thorax 1981- 36- P. 116-21.

74. Govan G.V., Deretic V. Microbal pathogenesis in cystic fibrosis: mucoid Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia. // Microbiol. Rev. 1996-60-P. 539-574.

75. H^iby N. Microbiology of cystic fibrosis. In: Hodson M, Geddes D, eds. Cystic Fibrosis. London, Chapman and Hall 1995 - P. 76-98.

76. Hallen H., Graft P., Kolbeck K.G., Juto J.E. Airway reactivity of nose and bronchi in patients with nasal polyps // ORL J Otorhinolaryngol. Relat. Spec. -1995.-57-P. 328-332.

77. Helbich T.H., Heinz- Peer G., Eichler I. Cystic fibrosis: CT Assesment of lung involmentin children and adults. // Radiology. 1999- 213- P. 537-544.

78. Hodson ME, Roberts CM, Butland RJ, Smith MJ, Batten JC. Oral ciprofloxacin compared with conventional intravenous treatment for Pseudomonas aeruginosa infection in adults with cystic fibrosis //Lancet-1987.- 1-P. 235-237.

79. Hodson ME. Respiratory system: adults. In: Hodson ME, Geddes DM, eds. Cystic Fibrosis. London, Chapman & Hall 1995. - P. 237-257.

80. Hoiby N. Prevention and treatment of infections in cystic fibrosis // Int. J. Antimicrobiol. Agents 1992.- 1 - P. 229-238.

81. Hollsing AE, Lantz B, Bergstrom K, Malmborg AS, Strandvik B. Granulocyte elastase-ai-antiprotease complex in cystic fibrosis: sensitive plasma assay for monitoring pulmonary infections // J. Pediatr. 1987 - 111- P. 206-211.

82. Imundo L., Barasch J., Prince A., al- Awquaty Q. Cystic fibrosis epithelial cells have a receptorfor pathogenetic bacteriaon their apical surface// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995.-92-P. 3019-3023.

83. Jones A.M., L. Martin, et al. Inflammatory markers in cystic fibrosis patients with transmissible Pseudomonas aeruginosa // Eur. Respir. J. 2003- 22 - P. 503506.

84. Jones AM, Dodd ME, Webb AK. Burkholderia cepacia: current clinical issues, environmental controversies and ethical dilemmas // Eur. Respir. J. 2001 - 17 -: P. 295-301.

85. Jones AM, Govan JR, Doherty CJ, et al. Spread of a multiresistant strain of Pseudomonas aeruginosa in an adult cystic fibrosis clinic // Lancet 2001 - 358 -P. 557-558.

86. Kay A.B. Inflammatory cells in acute and chronic asthma // Am. Rev. Resp. Dis. 1987-V. 135- 6-P. 563-566.

87. Kerem B-T, Rommens JM, Buchanan JA, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis // Science 1989 - 245 - P. 1073-1080.

88. Kerem E, Corey M, Gold R, Levison H. Pulmonary function and clinical course in patients with cystic fibrosis after pulmonary colonization with Pseudomonas aeruginosa // J. Pediatr. 1990.- 116 - P. 714-719.

89. Kerem E, Corey M, Kerem B-S, et al. The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis analysis of the most common mutation (DF508) // N. Engl. J. Med. - 1990.- 323 - P. 1517-1522.

90. Kerem E, Corey M, Stein R, Gold R, Levison H. Risk factors for Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis patients // Pediatr. Infect. Dis. J. -1990.-9- P. 494-498.

91. Kerem E., Reisman J., Corey M., Canny G.J., Levison H. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med. 1992 - 326- P. 1187-1191.

92. Kerrebijn K.F. et all, "The role of inflammatory process in airway hyperresponsiveness", edited by S. T. Holgate 1989 - P. 6-7

93. Klein G., Kohler D., Bauer C.P. et al. Standartisation of inhalation challendges for measuring the unspecific bronchial inhalation challenge by reservuar -method // Pneumologie -1991 45 - P. 60-64.

94. Köhler D., Klein G. Standardisierung der inhalativen Provocation zur Messung der unspezifischen bronchialen Provocation mit einer Reservoirmehtode. Pneumol. 1991.- 45-P. 647-50.

95. Koller DY, Urbanek R, Götz M. Increased degranulation of eosinophil and neutrophil granulocytes in cystic fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1995.- 152-P. 629-633.

96. Konstan M. W., Berger M. // Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: onset and etiology // Pediatr. Pulmonology 1997- 24- P. 137-142.

97. Konstan M.W., Berger M. Infection and inflammation in the lung in cystic fibrosis. In: Davis P.B., ed. Cystic fibrosis. New- York, Marcel Dekker 1993 -P. 219-276.

98. Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Bronchoalveolar lavage findings in cystic fibrosis patients with stable clinically mild lung disease suggest ongoing infection and inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994— 150 P.-448-454.

99. Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Bronchoalveolar lavage findings in cystic fibrosis patients with stable, clinically mild lung disease suggest ongoing infection and inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1994.-150- P. 448-454.

100. Konstan MW, Walenga RW, Hilliard KA, Hilliard JB. Leukotriene B4 markedly elevated in the epithelial lining fluid of patients with cystic fibrosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1993.- 148 - P. 896-901.

101. Lamontagne L. R., Studnik A.W., Gauldie J. Sytesis of al- protease ingibitor by resident and activated mouse alveolar macrofaphages // Am. Rev. Resp. Dis. -1985-V. 131- 3-P. 321-325.

102. Le Bourgeois M, Gerardin M, Munck A, Navarro J. Mucoviscidosis. Antibiotic management // Presse Med. 1997.- 26 - P. 727-732.

103. Linnane S.J., Thin A.G., Keatings V.M., et al. Glucocorticoid treatment reducesexhaled nitric oxide in cystic fibrosis patients I I Eur. Respir. J. 2001 - 17 - P. 1267-1270.

104. Maffesanty M., Candusso M.,Brizzi F. et al . Cystic fibrosis in children: HRCT findings and distribution of desease. // J. Thorac. Imag 1996- 11- P. 27-37.

105. Mastella G, Rainisio M, Harms HK, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. A European epidemiological study // Eur. Respir. J.-2000.- 16-P. 464-471.

106. Merkus P.J.F.M., Tiddens H.A.W.M., J.C. de Jongste. Annual lung function changes in young patients with chronic lung disease // Eur. Respir. J. 2002 - 19 -P. 886-891.

107. Mitchell I., Corey M., Woenne R. et al. Bronchial hyperreactivity in cystic fibrosis and asthma. // Chest 1997 - 112 - P. 360-365

108. Navarro J., Rainisio M., Harms H.K., Hodson M.E., Koch C., Mastella G., Strandvik B. Factors associated with poor pulmonary function: cross-sectionalanalysis of data from ERCF. // Eur. Respur. J. 2001 - 18- P. 298-305.

109. Neukirch F., Liard R., Segala C., Korobaeff C.H., Cooreman J. Peak expiratory flow variability and bronchial responsiveness to methacholine. // Am. Review Resp. Dis. 1992 - 146 - P. 71-75.

110. Nicolai T., Arleth S., Spaeth A., Bertele- Harms R.M. Harms H.K. Correlation of IgE antibody titer to Aspergillus fumigatus with decreased lung function in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 1990 - 8(1) - P. 12-15

111. Oswald- Mammosser M., Donato L., Vandevenne A., Kessler R. Cystic fibrosis and bronchial hyperreactivity. // Rev. Mai. Respir. 1991- 3- P. 283-287.

112. Park I.W. Kim S.H., Chang E.H. A study of the bronchial provocation test with methacholine in patients with active pulmonary tuberculosis // Korean J. Intern Med. 1989 - 4(1) - P. 59-64.

113. Pellegrino R., Brusasco V. On the causes of lung hyperinflation during bronchoconstriction. Eur. Respir. J. 1997 - 10 - P. 468-475.

114. Pier GB, Grout M, Zaidi TS, et al. Role of mutant CFTR in hypersusceptibility of cystic fibrosis patients to lung infections // Science 1995 — 271 — P. 64-67.

115. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B-T, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA // Science 1989 — 245-P. 1066-1073.

116. Riordan JR. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator // Annu. Rev. Physiol. 1993.- 55 - P. 609-630.

117. Robinson M, Daviskas E, Eberl S, et al. The effect of inhaled mannitol on bronchial mucus clearance in cystic fibrosis patients: a pilot study // Eur. Respir. J. -1999.-14-P. 678-685.

118. Rodwell L.T., Andersen S.T. Airway responsiveness to hyperosmolar saline challenge in cystic fibrosis, pilot study // Pediatr. Pulmonol. -1996 -21(5)— P. 282-289.

119. Rosenfeld M, Pepe MS, Longton G, Emerson J, FitzSimmons S, Morgan W. Effect of choice of reference equation on analysis of pulmonary function in cystic fibrosis patients // Pediatr. Pulmonol. 2001.- 31 - P. 227-237.

120. Sabath LD, ed. Pseudomonas aeruginosa, the organism, diseases it causes, andtheir treatment. Bern, Hans Huber Publishers, 1980.

121. Saiman L., Prince A. Pseudomonas aeruginosa pili bind to asialoGMi which is increased on the surface of cystic fibrosis epithelial cells // J. Clin. Invest. -1993.-92-P. 1875-1888.

122. Sanchez I. Role of anticholinergic agents in the treatment of cystic fibrosis // Arch. Pediatr. -1995 2 Suppl 2- P. 154-158.

123. Sanchez I., Powell R.E., Pasterkamp H. Wheezing and airflow obstruction during methacholine challenge in children with cystic fibrosis and in normal children // Am. Rev. Respir. Dis. 1993.- 147 - P. 705-709.

124. Santis G. Basic molecular biology. In: Hodson ME, Geddes D, eds. Cystic Fibrosis. London, Chapman and Hall 1995 - P. 15-39.

125. Schaedel C., de Monestrol I., Hjelt L., Johannesson M., Kornfalt R. Lindblad A., Strandvik B., Mahlgren L., Holmberg L. Predictors of deterioration of lung function in cystic fibrosis. // Pediatr. Pulmonol. 2002 - 33(6) - P. 483- 491.

126. Scheid P., Kempster L., et al. Inflammation in cystic fibrosis airways: relationship to icreased bacterial adherence // Eur. Respir. J. 2001 - 17 - P. 2735.

127. Singh P.K., Parsek M.R, Greenberg E.P., Welsh M.G. A component of innate immunity prevents bacterial biofilm development// Nature 2000 417- P. 552555.

128. Smith AL. Antibiotic therapy in cystic fibrosis: evaluation of clinical trials // J. Pediatr. 1986.- 108 - P. 866-870.

129. Sparrow D. O'Connor B.J., Rosner B., Segal M., Weiss S.T. The influence age and pulmonary function on nonspecific airway responsiveness. // Am. Rev. Resp. Dis. 1991- 143-P. 978-982.

130. Taussig L.M. Male-female differences // Israel Journal of medical science1996- V.32- Suppl.- P. 76-77

131. Tirouvanziam R., Khazaal I., Peault B. Primary inflammation in human cystic fibrosis small airways. // Am. J. Physiol. Lung Cell Moll. Physiol. 2002 -283(2)-P. 445-451.

132. Tobin MJ, Maguire O, Reen D, Tempany E, Fitzgerald MX. Atopy and bronchial reactivity in older patients with cystic fibrosis // Thorax 1980 - 35 -P. 807-813.

133. Trigg C. G., Bennett J.B., Tooley M., Sibbald B., D'Souza M.F., Davies R.G. A general practice based survey of bronchial hyperresponsiveness and its relations to symptoms sex, age, atopy and smoking. // Thorax. 1990 - 45- P. 866-872.

134. Tummler B, Kiewitz C. Cystic fibrosis: an inherited susceptibility to bacterial respiratory infections // Mol. Med. Today 1999.- 5 - P. 351-358.

135. Ulrik C.S. Bronchial hyperresponsiveness to inhaled histamine in both adults with intrinsic and extrinsic asthma: the importance of prechallenge forced expiratory volume in one second. // J. Allergy Clin. Immunol. 1993 - 91 - P. 120-126.

136. Van Haren E.N., Lammers J.W., Festen J., van Herwaarden C.L. Bronchial vagal tone and responsiveness to histamine, exercise and bronchodilatators in adult patients with cystic fibrosis. // Eur. Respir. J. 1992 - 5- P. 1083-1088.

137. Van Haren E.N., Lammers J.W., Festen J., van Herwaarden C.L. Bronchodilatator response in adult patients with cystic fibrosis: effects on large and small airways. // Eur. Respir. J. 1991 -4 - P. 301-307.

138. Van Haren E.N., Lammers J.W., Festen J., van Herwaarden C.L. The effects of the inhaled corticosteroid budesonide on lung function and hyperresponsiveness in adult patients with cystic fibrosis // Respir. Med. 1995 - 89(3) - P. 209214.

139. Van Winden C.M., A. Visser, Hop V. et al. Effects of flutter and PEP mask physiotherapy on symptoms and lung function in children with cystic fibrosis //

140. Eur. Resp. J. 1998 - 12 - P. 143-147.

141. Wang X, Dockery DW, Wypij D, Fay ME, Ferris BG. Pulmonary function between 6 and 18 years of age // Pediatr. Pulmonol. 1993.- 15 - P. 75-88.

142. Wong Z.Y., Tsonis D., et al. Linkage analysis of bronchial hyperreactivity and atopy with chromosome 1 lql3 // Electrophoresis 1997 - 18 - P. 1641-1645.

143. Wood PJ, Ioannides-Demos LL, Li SC, et al. Minimisation of aminoglycoside toxicity in patients with cystic fibrosis // Thorax 1996.-51 - P. 369-373.

144. Worlitzsch D, Tarran R, Ulrich M, et al. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients // J. Clin. Invest. 2002.- 109 - P. 317-325.

145. Yoshimura K, Nakamura H, Trapnell BC, et al. Expression of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in cells of non-epithelial origin // Nucleic. Acids. Res. 1991.- 19 - P. 5417-5423.

146. Zach MS, Oberwaldner B, Forche G, Polgar G. Bronchodilators increase airway instability in cystic fibrosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1985 - 131 - P. 537-543.