КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МОДИФИКАЦИЙ И НАРУШЕНИЯ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Сергиенко, Диана Фикретовна

• Сергиенко, Диана Фикретовна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сергиенко, Диана Фикретовна

муковисцидоза у детей

1.1. История, эпидемиологические аспекты и медико-социальная значимость муковисцидоза у детей

1.2. Современное представление об этиологии и патогенезе муковисци

1.3. Роль хронической бактериальной инфекции при муковисцидозе у детей

1.3.1. Роль синегнойной инфекции в течении МВ у детей

1.3.2. Влияние сепационной инфекции на течение МВ у детей

1.3.3. Значение хронической легочной стафилококковой инфекции при муковисцидозе

1.4. Факторы врожденного иммунитета и механизмы иммунорегуляции у больных муковисцидозом

1.4.1.Состояние лизоцимной активности у больных муковисцидозом

1.4.2. Система комплемента у больных муковисцидозом

1.4.3. Цитокиновая регуляция при муковисцидозе

1.5. Влияние генов-модификаторов иммунного ответа на течение муковисцидоза у детей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Общая характеристика больных

2.1.2. Характеристика контрольной группы.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Специальные методы диагностики муковисцидоза

2.2.2. Методы оценки клинико-функциональных показателей

2.2.3. Иммунологические методы исследования.

2.2.4. Молекулярно-генетические методы

2.2.5. Статистическая обработка результатов исследований

ГЛАВА 3. Частота встречаемости муковисцидоза в Астраханской об- 84 ласти

ГЛАВА 4. Клинико-анамнестические особенности и состояние здоровья детей, больных муковисцидозом

4.1. Анализ частоты мутаций гена СБТЯ у обследованных больных

4.2. Характеристика пренатальних факторов

4.3. Особенности клинических проявлений у детей с МВ

4.4. Характеристика частоты вирусных и бактериально-воспалительных заболеваний внелегочной локализации у больных 100 муковисцидозом

ГЛАВА 5. Состояние факторов врожденного иммунитета у больных с муковисцидозом

5.1. Изменение факторов системы комплемента у детей с МВ

5.2. Изменение лизоцимной активности сыворотки крови, секрета ротовой полости у детей с муковисцидозом

5.3. Бактерицидная активность сыворотки крови у детей с муковисцидозом

ГЛАВА 6. Комплексный анализ факторов врожденного иммунитета у детей с муковисцидозом с учетом особенностей микробной колониза- 130 ции в бронхиальном дереве

ГЛАВА 7. Цитокиновый регуляция у больных МВ

ГЛАВА 8. Особенности цитокинопосредованного воспаления у больных муковисцидозом в зависимости от характера хронической легочной инфекции 156 8.1. Цитокиновая регуляция у больных МВ при инфекционном процессе в бронхолегочной системе, ассоциированным с В. cepacia

8.2. Цитокиновая регуляция у больных MB при инфекционном процессе в бронхолегочной системе, ассоциированным с Р. 167 aeruginosa

8.3. Цитокиновая регуляция у больных MB при инфекционном процессе в бронхолегочной системе, ассоциированным со S. aureus

ГЛАВА 9. Влияние генетических полиморфизмов на течение муковис-цидоза у детей

9.1. Анализ ассоциации вариантных аллелей гена ИФН -у с клиническими проявлениями муковисцидоза

9.2. Анализ ассоциации полиморфизма З'-UTR G/C ИЛ-4 с клиническими проявлениями муковисцидоза

9.3. Анализ ассоциации вариантных аллелей гена PDI-4Ra с клиническими проявлениями муковисцидоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МОДИФИКАЦИЙ И НАРУШЕНИЯ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ»

Актуальность проблемы

Муковисцидоз (MB) — наиболее частое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), характеризующееся клиническим полиморфизмом [Капранов Н.И. и др., 2009; Радионович А.М, 2005]. В настоящее время, как в нашей стране, так и за рубежом пристальное внимание уделяется* изучению эпидемиологических и этиопатогенетических аспектов заболевания, что позволяет совершенствовать лечебно-реабилитационные программы, увеличивать среднюю продолжительность жизни и улучшить ее качество у больных MB.

Учитывая объективные сложности проведения этиотропной терапии, во всем мире активно проводятся исследования, уточняющие патогенетические механизмы заболевания, что позволяет разрабатывать новые направления терапии MB [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и др., 2009]. Несмотря на достигнутые результаты, многие вопросы иммунных и иммунорегуляторных нарушений, остаются малоизученными и дискуссионными, что требует проведения дальнейших исследований.

Хронический воспалительный процесс при муковисцидозе поддерживается за счет дисбаланса про- и противоспалительных цитокинов, что приводит к нарушению продукции и регуляторных отношений Thl- и ТЬ2-лимфоцитов [Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Капранов Н.И. и др., 2006; Hoiby N., 1998г., Mariencheck W., Alcorn J., Palmer S., Wright J., 2003]. При этом хроническая респираторная инфекция, являясь основным триггером воспалительного процесса в бронхиальном дереве, играет определяющую роль в течении заболевания и смертности [Европейский консенсус, 2004]. Персистенция в легких инфекционных возбудителей происходит, как правило, при наличии иммунного дефекта, однако, клинические исследования показали, что первичного системного иммунодефицита у больных МВ нет [Веёаг! М., 1993]. Возможно, определенную роль в порочном цикле иммунного воспаления при МВ играют факторы врожденного иммунитета, предотвращающие искоренение инфекции [НоПэу К., 2004]. Несмотря на большое число работ, посвященных изучению иммунорегу-ляции у больных муковисцидозом, до сих пор нет единого мнения о механизмах иммунологической недостаточности при данном заболевании.

Анализируя проведенные исследования, можно отметить разрозненность, противоречивость полученных данных, отсутствие комплексного подхода в изучении иммунорегуляторных систем и факторов врожденного иммунитета. При этом исследования, как правило, проводились без учета данных микробиологического пейзажа мокроты и возраста пациентов. В то же время, характер жизнедеятельности микробных агентов и индивидуальный спектр факторов вирулентности диктуют особенности иммунологического ответа. На сегодняшний день, актуальным является изучение иммунорегуляторных отношений при се-пационной инфекции, которая может приводить к формированию тяжелого, неконтролируемого гнойно-воспалительного процесса в респираторном тракте и гибели больного в течение 2-х лет после инфицирования [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и др., 2009, Семыкин С.Ю., 2009, Амелина Е.Л., 2008].

Известно, что продолжительность жизни, спектр и тяжесть клинических проявлений значительно варьируют среди больных МВ [МсКопе Е.Р. е1 а1., 2006, Петрова Н.В.,2008]. Так, несмотря на проводимую терапию, ряд больных умирают от тяжелых осложнений уже на первом году жизни, тогда как у других, первые проявления заболевания возникают лишь в подростковом возрасте. Значительное количество симптомов МВ и осложнений могут отсутствовать у одних на протяжении всей жизни, тогда как у других имеется почти полный их спектр уже в раннем возрасте [Мекиэ N. а1., 2000; Уашсоу Ь.Ь. е1 а1., 2007]. Столь различные варианты течения заболевания характер, частота и причины-развития осложнений на сегодняшний день остаются малопонятными.

Учитывая иммунный генез полиорганного поражения при MB, в настоящее время рассматривается возможное участие в развитии заболевания и его осложнений генов-модификаторов иммунного ответа, в частности ИЛ-1,ИЛ-4, ИФН-у, ИЛ-8, которые являются ключевыми в поддержании хронического воспалительного процесса [Кондратьева Е.И. и др., 2008,; Salvatore F. et al., 2002; Witt H., 2003; Drumm M.L. et al., 2005]. To есть дальнейшие перспективы изучения дисрегуляторных иммунных нарушений, связаны с переводом исследований на молекулярно-генетический уровень, поиском прямых предшественников белков каскада комплемента, цитокиновых молекул и их рецепторов на разных уровнях развития врожденного и приобретенного иммунитета.

Таким образом, только комплексные исследования, включающие идентификацию генов, ответственных за формирование иммунного ответа, углубление представлений о состоянии врожденного иммунитета и цитокиновой регуляции с учетом особенностей инфекционного агента в бронхиальном дереве, позволят прогнозировать течение заболевания, и могут способствовать созданию новых иммунокоррегирующих реабилитационных программ у больных MB. Вместе с тем, применение адресной иммунокоррекции должно приводить к повышению эффективности антибактериальной терапии, снижению резистентности возбудителя, уменьшению количества обострений хронического бронхолегочного процесса и улучшению состояния здоровья и длительности жизни пациентов с MB.

На основании вышесказанного были определены цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Разработать новые диагностические и прогностические критерии течения муковисцидоза у детей на основе многокомпонентного анализа генетических, микробиологических, иммунорегуляторных и неспецифических факторов.

11- 12

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ данных микробиологического, генетического и иммунологического обследования у больных муковисцидозом.

Впервые определена частота встречаемости муковисцидоза по данным неонатального скрининга в Астрахани и Астраханской области.

В результате проведенных исследований впервые определено, что больные МВ способны формировать адекватный ответ на вирусные и бактериальные патогены только при легкой и среднетяжелой форме заболевания. При тяжелой степени МВ возникает несостоятельность механизмов врожденного иммунитета, следствием которой являются частые вирусные и бактериальные инфекции с поражением органов имеющих единое происхождение и/или функциональное строение слизистой оболочки с бронхиальным деревом.

Впервые уточнен характер изменений факторов врожденного иммунитета у детей с МВ, в зависимости от течения заболевания и характера колонизации микробными агентами в бронхиальном дереве.

Впервые выявлено, что по мере прогрессирования бронхолегочного процесса (проявляющегося снижением показателей ФВД), с усилением антигенной нагрузки, наблюдается изменение темпов активации в системе комплемента, что выражается прогрессирующей гипокомплементемией и нарастанием концентрации С5а в сыворотке крови и мокроте. С нарастанием степени тяжести повышается значимость альтернативного пути активации комплемента, о чем свидетельствует снижение уровня фактора В в сыворотке крови.

Впервые установлено, что снижение лизоцимальной активности в слюне у больных МВ носит вторичный характер. Стабильно низкие уровни лизоцима ассоциированы с грубыми морфологическими изменениями в легочной ткани, о чем свидетельствуют низкие показатели функции внешнего дыхания у данной категории больных.

Выявлены достоверные различия уровня цитокинов ИЛ-6 (р<0,05) и ИЛ-8 (р<0,05) в сыворотке крови в период обострения бронхолегочного процесса относительно периода неполной ремиссии, что позволяет использовать их в качестве маркеров воспаления для уточнения фазы бронхолегочного процесса и контроля над проводимой терапией.

Установлено повышение уровня ИЛ-10 в бронхиальном дереве, что указывает на способность больных MB к интенсивной продукции данного интер-лейкина и позволяет заподозрить существования иных механизмов, поддерживающих воспалительный ответ в респираторном тракте у больных MB, помимо дисрегуляторных нарушений, обусловленных снижением синтеза ИЛ-10 на фоне высокой провоспалительной активности.

Впервые выявлены достоверные различия в показателях цитокиновой регуляции у больных с фульминантным и стабильным течением заболевания после колонизации бронхиального дерева В. cepacia, что позволяет прогнозировать дальнейшее течение MB, проводить коррекцию терапии и диктует необходимость обеспечения территориального разделение пациентов.

На основании проведенного углубленного статистического анализа кли-нико-анамнестических и лабораторных данных впервые выявлены прогностические факторы, определяющие дальнейшее течение заболевания после заражения Burkholderia cepacia.

Впервые получена оценка частот аллелей и генотипов полиморфных ло-кусов генов ИФНу, ИЛ-4, ИЛ-4Яа в выборке больных MB, проживающих на территории Российской Федерации.

Впервые определены частоты аллелей и генотипов ИФН-у у здоровых индивидов, проживающих на территории Европейской части России.

Проведен анализ связей данных полиморфных локусов с клиническими проявлениями муковисцидоза и выявлены ассоциации с тяжестью бронхоле-гочной патологии и некоторыми осложнениями MB, такими как цирроз печени и хроническое легочное сердце. Впервые выявлена ассоциация генотипов Т/С и

С/С полиморфизма Т-1488С гена ИФН-у с ранней манифестацией кишечного синдрома, большей частотой развития цирроза печени и сохранной функцией внешнего дыхания у больных с муковисцидозом.

Впервые выявлена ассоциация полиморфного аллеля С модификации 3'-UTR G/C гена ИЛ-4 , связанного со повышением продукции ИЛ-4, с более тяжелым течением бронхолегочного процесса по сравнению с гомозиготами аллеля Т.

Впервые выявлена ассоциация генотипа I/I гена ИЛ-4Яа с более тяжелым течением бронхолегочного процесса, и более частым формированием хронического легочного сердца по сравнению с носителями аллеля V.

Впервые вывялены ассоциации полиморфизмов Т-1488С гена ИФН-у и З'-UTR G/C гена ИЛ-4 с уровнем ИФН-у и ИЛ-4 в сыворотке крови.

Практическая значимость

Результаты работы имеют существенное значение для практической медицины, поскольку раскрывают важные патогенетические механизмы муко-висцидоза у детей с учетом особенностей микробного агента в бронхиальном дереве.

Определение распространенности муковисцидоза в регионе позволяет совершенствовать организационные и методические мероприятия по оказанию медико-социальной помощи данному контингенту больных.

Определены показатели лизоцимальной активности сыворотки крови и слюны, бактерицидной активности сыворотки крови, компонентов комплемента (СЗ,С4,С5а, фактора В), ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИФН-у, ИФН-а у здоровых детей, проживающих в Астраханской области. Полученные результаты могут быть использованы в практическом здравоохранении в качестве нормативных показателей.

Определение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови, лизоцима в сыворотке крови, БАСК могут быть предложены в качестве дополнительных диагностических лабораторных критериев фазы бронхолегочного процесса и эффективности проводимой противовоспалительной терапии.

Интерпретация иммунологических показателей, с учетом клинико-анамнестических, микробиологических и лабораторных данных позволяет существенно расширить возможности терапии, определить стратегию иммуно-модулирующих воздействий, в частности интерферонсодержащими формами и препаратами лизоцима, что будет способствовать уменьшению числа рецидивов и наступлению более длительной ремиссии.

Выявленные особенности цитокиновой регуляции у больных MB, при различных типах клинических реакций, ассоциированных с колонизацией В. cepacia, позволяют прогнозировать дальнейшее течение заболевания, проводить коррекцию терапии и обеспечить территориально разделение пациентов.

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генах-модификаторах клинической картины MB. Полученные в работе данные имеют существенное значение для проведения ДНК-диагностики с целью выявления факторов риска развития некоторых осложнений MB.

Выявленные ассоциации генетических полиморфизмов ИФН-у(Т-1488С), ИЛ-4 (З'-UTR G/C) и PDI-4Ra (I50V) с тяжестью бронхолегочной патологии и рядом осложнений (цирозом печени, хроническим легочным сердцем) у больных MB позволяют рекомендовать генотипирование больных MB на наличие неблагоприятных аллелей этих генов для объективизации прогноза течения заболевания и выработки более рациональной тактики лечения.

Учитывая характер изменений врожденного иммунитета у больных MB, рекомендуется проведение иммунореабилитационных программ с включением препаратов интерферона и лизоцима, что позволит уменьшить количество обострений и благоприятно скажется на состоянии здоровья больных.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях сотрудников АГМА и врачей Астраханской области по актуальным вопросам медицины (Астрахань, 2007, 2008, 2009, 2010г.г.), Астраханской областной научно-практическая конференция «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань 2006, 2007, 2008, 2009г.г.), заседаниях Астраханского отделения Союза Педиатров России; XV, XVI, XVII Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009, 2010г.г.), Всероссийском Конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007г.), VIII и IX Национальном Конгрессе по муковисцидозу (Ярославль, 2008г., Москва, 2009г.), на Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении болезней органов дыхания у детей и подростков» (Алматы, 2009), на XIV, XV международных конгрессах по реабилитации и иммунореабилитации (Дубай, 2009г., Тель-Авив, 2010г.).

Внедрение в практику

Материалы исследований внедрены в работу пульмонологического отделения МУЗ II Городской детской клинической больницы, ГУЗ ОДКБ им. Н.Н.Силищевой г. Астрахани, МУЗ VII Городской детской клинической больницы г. Волгограда. Полученные в результате исследования данные включены в лекционный материал, используются на практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами и курсантами факультета постдипломного образования Астраханской государственной медицинской академии, включены в методические рекомендации и руководства для врачей.

Положения, выносимые на защиту

1. Тяжесть муковисцидоза и прогноз заболевания определяются вариантом генетической мутации и характером инфекционного процесса, ассоциируемого с видом микробного агента в бронхиальном дереве. Хроническая колонизация респираторного тракта грамотрицательной микрофлорой обуславливает высокую частоту развития как сопутствующей патологии, так и осложнений внелегочной и легочной локализации. Лидирующая позиция в развитии осложнений, принадлежит В.cepacia.

2. У больных MB наблюдается выраженный дисбаланс факторов врожi/ денного иммунитета: по мере прогрессирования бронхолегочного процесса определяется усиление темпов активации в системе комплемента, снижение активности мурамидазы, изменение активности БАСК, а так^же-повышение синтеза провоспалительных и противоспалительных цитокинов как в сыворотке крови, так и непосредственно в очаге поражения — респираторном тракте.

3. Степень и выраженность дисбаланса факторов врожденного иммунитета зависит от характера доминирующего инфекционного агента в бронхиальном дереве. Цитокиновый каскад у детей, больных MB, при колонизации грамотрицательной флорой, отражает чрезмерную активацию моноцитарно-макрофагального звена иммунитета (повышение титров ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8) и Т-хелперов 2 типа (нарастание ИЛ-4, ИЛ-6) на фоне снижения регуляторной значимости ИФН-у. При воспалительном процессе, ассоциированном со стафилококковой инфекцией, наблюдается более адекватный иммунный ответ с умеренной активностью цитокинового профиля, что обеспечивает сохранность морфологических структур легких и высокие показатели ФВД. У пациентов, с колонизацией респираторного тракта В. cepacia, при фульминантном течении заболевания, в биологических жидкостях резко выражен дисбаланс цитокино-вой регуляции по сравнению с пациентами со стабильным клиническим течением, что может быть использован для прогнозирования дальнейшего течения заболевания.

4. Различия в интенсивности цитокинового ответа обусловлены с одной стороны особенности возбудителя, с другой - влиянием генов, продукты которых вовлечены в иммунную защиту организма. Установлена ассоциация тяжести бронхолегочного процесса при МВ с полиморфизмом З'-иТЯ в/С гена ИЛ-4 и мутацией 15ОV гена ИЛ-4Яа. У больных МВ, отмечены более тяжелые проявления со стороны легких среди пациентов, имеющих мутантные аллели ИЛ-4 и ИЛ-4Ыа. Пациенты с мутантным аллелем полиморфизма Т-1488С ИФН-у характеризуются сохранной функцией легких в старшем школьном возрасте и более благоприятным микробиологическим пейзажем мокроты (низким уровнем колонизации грамотрицательной микрофлоры). Выявлена ассоциация проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта у больных МВ, с полиморфизмами гена ИФН-у. Установлена ранняя манифестация кишечного синдрома и увеличение частоты цирроза печени среди пациентов, носителей мутантного аллеля С по полиморфизму Т-1488С ИФН-у.

Диссертация изложена на 291 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 7 глав собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 312 источников, из них 101 отечественный и 211 зарубежных. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 29 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Сергиенко, Диана Фикретовна

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости муковисцидоза по данным неонатального скрининга в Астраханской области составляет 1:7032 новорожденных.

2. Тяжесть течения и наличие осложнений у больных муковисцидозом в значительной степени ассоциированы с особенностями микробной контаминации, что влияет на прогноз заболевания и продолжительность жизни. Выявлены достоверные различия (р<0,05) в частоте возникновения как легочных (ателек-тазирование, поликистоз легких, кровохарканье), так и внелегочных осложнений (полипоз носа, хроническое легочное сердце) у больных с хроническим высевом P. aeruginosa и В.cepacia, по сравнению с пациентами со стафилококковой инфекцией, и сопутствующих заболеваний аллергической природы (атопи-ческая бронхиальная астма, аллергодерматозы) и тубинфицирования.

3. Установлено, что адекватный иммунный ответ на вирусные и бактериальные патогены осуществляется у больных MB "только при легкой и средне-тяжелой форме заболевания. Выявлена зависимость между характером микробной колонизации, степенью тяжести клинических проявлений MB и несостоятельностью факторов врожденного иммунитета (лизоцима, БАСК, компонентов комплемента), следствием которой являются рецидивирующие вирусные и бактериальные инфекции с поражением органов, имеющих единое происхождение и/или функциональной строение слизистой оболочки с бронхиальным деревом.

4. По мере прогрессирования бронхолегочного процесса (проявляющегося снижением показателей ФВД), усугубляется» дисбаланс в системе комплемента, что выражается выраженной дискомплементемией и нарастанием концентрации С5а в сыворотке крови и мокроте больных MB, при повышении значимости альтернативного пути активации комплемента. Дефицит гуморальных факторов врожденного иммунитета является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о нарастании степени тяжести заболевания. Уровни мурамидазы, компонента комплемента С5а в сыворотке крови и БАСК у больных MB отражают остроту воспалительного процесса в легких, в связи с чем их определение может рассматриваться в качестве маркеров воспаления. Формирование цирроза печени не оказывает существенного влияния на синтез комплементарных факторов у больных MB.

5. Хронический воспалительный процесс при муковисцидозе по мере утяжеления течения заболевания сопровождается нарастанием уровня как про-воспалительных (ИЛ-1р,ИЛ-6,ИЛ-8,ИФН-а,ИФН-у), так и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов в биологических жидкостях. Выявлены существенные различия показателей цитокинового спектра как в сыворотке, так и в мокроте больных MB в зависимости от характера микробной контаминации, наиболее выраженные у пациентов с колонизацией респираторного тракта Burkholderia cepacia при фульминантном течении заболевания в виде гиперпродукции ИЛ-8, ИЛ-6 и ИЛ-4, на фоне слабой активации интерферонообразования (ИФН-у, ИФН-а) и синтеза ИЛ-1(3, что может быть использовано для-оценки течения и прогноза заболевания.

6: Установлены выраженные отличия индуцированного цитокинового каскада с последующей дисиммунорегуляцией, коррелирующие с частотой мутаций в генах-модификаторах иммунного ответа у больных MBj что позволяет прогнозировать клинические особенности и течение заболевания.

7. Выявлено достоверное различие частот генотипов и аллелей по модификации Т-1488С гена ИФН-у, по сравнению с выборкой здоровых индивидов (р<0,01). Получена ассоциация полиморфизма Т-1488С гена ИФН-у с развитием муковисцидоза: OR= 1,77 (р= 0,018).

У больных муковисцидозом, являющихся носителями мутации Т-1488С в гене ИФН-у, выявлено более тяжелое, чем у обладателей генотипа Т/Т, поражение желудочно-кишечного тракта, проявляющееся ранней манифестацией кишечного синдрома (0,15 года против 0,32 года) и частым формированием цирроза печени (53,8% против 16,2% (р=0.003)). У носителей мутантного аллеля модификации Т-1488С отмечено более благоприятное течение бронхолегочного процесса, выражающиеся лучшими показателями ОФВ1 (71,6% от д. против 54,8% от д. (р=0,046)) в старшей возрастной группе и более редким высевом грамотрицательной микрофлоры из бронхиального дерева (45,8% и 91,2% соот-ветственно(р<0,1)), по сравнению с гомозиготами по нормальному аллелю Т.

8. Достоверных различий частоты изученных мутаций и полиморфизмов в генах ИЛ-4 и ИЛ-4 Яа в выборках здоровых индивидов и больных муковис-цидозом не отмечено. У больных МВ с генотипом О/С, С/С по сравнению с гомозиготными носителями аллеля О миссенс-мутации З'-ТЛЯ О/С гена ИЛ-4, установлено более тяжелое течение бронхолегочного процесса, проявляющееся снижением показателей ФЖЕЛ (70,7% от должного против 83,1% от должного (р=0,016)) и ОФВ1 (66,6% от должного против 76,3% от должного (р=0,1)). Различия в показателях ФВД у пациентов с данной мутацией наиболее выражены в старшей возрастной группе.

9. У больных муковисцидозом, гомозигот 1/1 гена ИЛ-4К.а, установлено более тяжелое течение бронхолегочного процесса, проявляющееся снижением показателей ФВД: ФЖЕЛ (65,3% от должного против 79,6% от должного (р<0,05)), ОФВ1 (64,1% от должного против 73,3% от должного (р<0,05)) и более частым формированием хронического легочного сердца (р=0,037) по сравнению с носителями аллеля V (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. Определение показателей цитокинового спектра сыворотки крови и мокроты может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительных критериев оценки активности патологического процесса в легочной ткани. Наиболее информативными критериями воспалительного процесса являются уровни ИЛ-6 и ИЛ-8, определение которых, наряду с клинико-лабораторными тестами, может отражать эффективность проводимого лечения, тяжесть течения и прогноз заболевания. При муковисцидозе диагностическая ценность анализа показателей сывороточных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) существенно повышается при параллельном исследовании с лизоцимальной активности сыворотке крови, С5а компонентом комплемента и БАСК.

2. Определение комплементарного профиля целесообразно использовать с целью дополнительной характеристики выраженности воспалительного процесса при муковисцидозе. Определение мурамидазы в сыворотке крови, С5а компонента комплемента и БАСК может служить дополнительным диагностическим критерием фазы бронхолегочного процесса

3. Учитывая—снижение резистентности к вирусным и бактериальным агентам внелегочной локализации у детей с тяжелым течением МВ, рекомендовано включение интерферонсодержащих препаратов и вакцинации против гриппа в осенне-зимний период времени.

4.Учитывая характер, выявленных нарушений врожденного иммунитета у -' больных МВ рекомендуется проведение иммунореабилитационных программ с включением препаратов интерферона и лизоцима, что позволит уменьшить количество обострений и благоприятно скажется на состоянии здоровья больных.

5. Учитывая индивидуальный характер клинико-иммунологиских изменений у больных МВ с различным бактериологическим статусом необходимо предотвратить возможность перекрестного инфицирования. Для этого необходимо: А). Рассмотреть возможность подведения законодательной базы для активного диспансерного наблюдению! с проведением курсов противовоспалительной антибактериальной терапии на дому.

Б). Проведение гигиенической профилактики распространения инфекций в стационаре и поликлинике, включающей разобщение больных с различным бактериальным статусом:

1. Стационарных больных с синегнойной (1 группа), стафилоккоковой (2 группа) и сепационной инфекцией (3 группа) помещать в специальные отдельные боксы с автономной системой кондиционирования.

2. Придание стационару статуса инфекционного отделения

3. Врач, переходя из одного бокса в другой, должен сменить халат и продезинфицировать руки.

4. Амбулаторные больные первых 2 групп (с синегнойной и стафилло-кокковой инфекцией) должны приниматься в разные дни, больные с сепационной инфекцией принимают только в отдельной специальной комнате. Учитывая различия* иммунологического статуса, по всей1 видимости, обусловленные индивидуальным ансамблем факторов вирулентности различных геномоваров, необходимо организовать отдельный прием пациентов с фульминантным и стабильным течением заболевания.

5.Лагеря отдыха и социальные мероприятия необходимо устраивать раздельно для каждой группы больных.

6. Учитывая высокий процент тубинфицированных среди больных MB, рассаматривать больных с муковисцидозом, как группу риска по возникновению туберкулеза и проводить бактериальный мониторинг относительно M.tuberculosis у пациенов с анамальной чувствительностью к туберкулмну и при труднообъяснимом ухудшении состояния.

7. Интерпретация цитокинового профиля всем пациентам с высевом Burkholderia cepacia необходима для прогнозирования дальнейшего течения заболевания, разработки тактики лечения и территориального разделения больных.

8. Учитывая четкую корреляцию формирование цирроза печени с аллелем полиморфизма Т-1488С и легочной патологии с вариантными аллелями мутаций З'-иТЯ О/С гена ИЛ-4 и ИЛ-4Яа представляется оправданным рекомендовать генотипирование больных МВ на наличие неблагоприятных аллелей этих генов с целью объективного прогноза течения заболевания и выработки адресных иммунорегуляторных программ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сергиенко, Диана Фикретовна, 2011 год

1. Абилов, Б А. Клиническое значение структурно-функционального состояния цитомембран в жидкости бронхоальвеолярного лаважа при хронических брон-холегочных заболеваниях у детей: Автореф. дис.канд. мед. наук / Б.А. Абилов; Москва, 1991. -25 с.

2. Авдеев, С.Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды при обструктивных болезнях легких / С.Н. Авдеев, О.Е. Авдеева // Consilium medicum.- 2001.- Т.З.-№3.- С.121-127.

3. Авдеев, С.Н. Рациональная, фармакотерапия заболеваний органов дыхания / С.Н.Авдеев, Архипов В.В., Чучалин А.Г. М.: Литтерра, 2004.-874с.

4. Амелина, Е.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни / Е.Л. Амелина, А.В. Черняк, А.Л.Черняев // Пульмонология. 2001. - №3. - С.61-64.

5. Амелина, ЕЛ. Муковисцидоз у взрослых / Е.Л. Амелина // VI-го национальный конгресс по Муковисцидозу: Сборник статей« и тезисов.- Санкт-Петрбург, 2003.- С.59.

6. Ашерова, И.К. Муковисцидоз и туберкулез / И.К. Ашерова, Ж. Фейжельсон // Муковисцидоз у взрослых и детей: Материалы IX национального конгресса по муковисцидозу.- Москва, 2009. С. 19-20.

7. Баранов, А.А. Лизоцим: теория и практика / А.А. Баранов, В.Г. Дорофейчук. Москва-Н.новгород: ЗАО «Информатик», 1999. - 126с.

8. Белоконь, Н.А. Болезни сердца у детей / НА. Белоконь, М.Б. Кубергер.- М.: Медицина, 1987.-291с.

9. Белоконь, Н.А. Болезни сердца у детей / Н.А. Белоконь М.-.Медицина, 2001.-312с.

10. НИИ пульмонологии СПБ ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Санкт-Петербург, 2004.- 137с.

11. Бухарин, О. В. Лизоцим и его роль в биологии и медицине / О. В. Бухарин, Н. В. Васильев.- Томск: Изд. Томского Университета, 1989. -210с.

12. Васильева, Ю.И. Физический статус больных муковисцидозом в г. Москва / Ю.И. Васильева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов //Материалы VII Национального конгресса по муковисцидозу.- Воронеж, 2005.-.С.34-35.

13. Волков, И.К. Исследование оксида азота в сыворотке крови больных муковисцидозом и некоторыми хроническими заболеваниями легких / И.К. Волков, И.Е. Смирнов, Т.Е. Сорокина //Материалы VII Национального конгресса по муковисцидозу. Воронеж, 2005.-.С.36-38.

14. Вознесенский, H.A. Окись азота и легкие / H.A. Вознесенский, Н.С. Антонов //Пульмонология. 1998. - № 2. - С.6-10.

15. Габбасова, Р.Т. Распределение частот аллелей полиморфизмов генов цито-кинов ИЛ-4 и ИЛ-6 в популяции республики Татарстан / Р.Т. Габбасова// XVI Съезд педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». Сборник материалов съезда.- Москва, 2009.- С. 234.

16. Гембицкая, Т.Е. Фенотипические и иммунологические особенности обли-гатных гетерозиготных носителей гена муковисцидоза / Т.Е. Гембицкая, М.А Петрова, О.В. Воронина //Пульмонология. 2001.- №3.- С.65-68.

17. Дранаева, Г.Г. Массовое обследование новорожденных на наследственные болезни в республике Саха (Якутия) / Г.Г. Дранаева, A.JT. Сухомясова// XVI Съезд педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». Сборник материалов съезда.- Москва, 2009,- С. 246.

18. Долгих, В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т.Долгих.- Омск: «Феникс», 2007.-319 с.

19. Европейский консенсус: Ранняя терапия и профилактика поражения легких при муковисцидозе / Пер. с англ.; Под ред. Н.И. Капранова.- М., 2006.- 38 с.

20. Европейский консенсус: Антибиотикотерапия синегнойной инфекции при муковисцидозе. / Пер. с англ.; Под ред. Н.И. Капранова. М., 2007.- 33 с.

21. Жеребцова, A.JI. Изучение полиморфных маркеров ДНК в кандидатных генах болезни двигательного нейрона: Дис. канд. биол. наук / A.JI. Жеребцова; РГБ ОД.-Москва, 2006. 126 с.

22. Зубков, М.Н. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых / М.Н.Зубков, В.А. Самойленко, А.Г. Чучалин // Пульмонология.- 2001. №3.- С.38-41.

23. Ивагценко, Т.Э. Муковисцидоз: молекулярный анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии: Автореф.дис.д-ра мед. наук./Т.Э. Иващенко; Институт акушерства и гинекологии РАМН, Санкт-Петербург -Санкт-Петербург, 2000. 45 с.

24. Иммунная система и ее дефекты: Методические рекомендации / НТФФ «Полисан»:Сост.: И.С.Фрейдлин. санкт- Петербург. 1998.- 116с.

25. Иммунология и аллергология: Учебник для вузов /Под.ред. А.А.Воробьева, А.С.Быкова, A.B. Караулова. М.: Практическая медицина, 2006. 296 с.

26. Капранов, Н.И. Современное состояние проблемы муковисцидоза в России / Н.И. Капранов // Материалы симпозиума "Муковисцидоз-96". М., 1997. - С.4-12.

27. Капранов, Н.И. Актуальные проблемы муковисцидоза на современном этапе / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская // Пульмонология. 1997. - №4. - С. 7-16.

28. Капранов, Н.И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России / Н.И. Капранов //Пульмонология. 2003. -№3. - С.9-16.

29. Капранов Н.И; Муковисцидоз: достижения и проблемы на современном этапе / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, Н.В. Петрова // Медицинская генетика.-2004.-№9.- С. 398-412.

30. Капранов, Н.И. Муковисцидоз современное состояние проблемы / Н.И. Капранов // Пульмонология (приложение по муковисцидозу) .- 2006. - С. 3-11.

31. Капранов, Л:И. Поражение системы пищеварения при муковисцидозе / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская // Ремедиум. 2009.-К 5.- С.22-23.

32. Капустина, Т.Ю. Клиническое значение изменений печени-и их корреляция? при муковисцидозе у детей.на современном этапе: Автореф.дис.к-та мед. наук / Т.Ю. Капустина; РГМУ- Москва, 2001. 27 е.

33. Каширская, Н.Ю., Туркина Т.И., Агейкин В.А. Характеристика эндо- и экзогенной функции поджелудочной железы и спектра липидов сыворотки крови у детей, больных муковисцидозом / Н.Ю. Каширская, Т.И. Туркина, В.А. Агейкин //Педиатрия. 1989.-№12. - С.85-89.

34. Каширская, Н.Ю. Состояние гепатобилиарной системы у детей, больных муковисцидозом /Н.Ю.Каширская, Н.И.Капранов, Т.Ю.Капустина // Муковисцидоз у взрослых и детей: Материалы IX национального конгресса по муковисцидозу." Москва, 2009. С.13-16.

35. Каширская, Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом : Автореф. дис.д-ра мед. наук / Н.Ю. Каширская; ГУ Медико-генетический центр РАМН.- Москва, 2001.-52 с.

36. Каширская, Н.Ю. Питание при муковисцидозе / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов //VII национальный конгресс по муковисцидозу: Сборник статей и тезисов конгресса.-Воронеж, 2005.- С.50-55.

37. Каширская, Н.Ю. Особенности бронхообструктивного синдрома при муковисцидозе этиопатогенез и терапия /Н.Ю. Каширская, Н.П. Капранов, A.M. Радионович // Русский медицинский журнал. - 2007. -№2.- С 3-7.

38. Келембет, Н.А. Значение некоторых генов-модификаторов в клиническом течении и исходах муковисцидоза / Н.А Келембет, Т.Е. Гембицкая, Т.Э. Ива-щенко // Пульмонология (приложение по муковисцидозу). 2006.- С.46-49.

39. Корытина, Г.Ф. Полимофизм генов глутатион-Б-трансфераз М1 и PI у больных с муковисцидозом и хроничсескими заболеваниями дыхательной системы / Г.Ф. Корытина. Л.И. Бабенкова, Д.Г.Янбаева // Медицинская генетика.-2004.- Т. 40. №3.- С. 401- 408.

40. Красильников, А.П. Микробиологический словарь / А.П. Красильников, Т.Р. Романовская.- Минск, 1999. 311 с.

41. Лесков, В.П. Клиническая иммунология для врачей / В.И.Лесков, А.Н. Чере-деев, Н.К. Горлина.- М.:Фармарус Принт, 1997. 124 с.

42. Матвеева, Л.А. Состояние лизоцимной- активности при болезнях легких у детей / Л.А. Матвеева // Вопросы охраны материнства и детства.- 1989.- Т.34.-№10. С.73-75.

43. Матина, И.А. Патогенетические и клинические аспекты формирования хронического легочного сердца при муковисцидозе у детей: Автореф.дис.к-та мед. наук / И.А. Матина; РГМУ Москва, 2002. - 18 с.

44. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -М. Медицина, 2002. 897 с.

45. Муковисцидоз: современные достижения и актуальные проблемы: Методические рекомендации / ГУ Медико-генетический центр РАМН; Сост.: Капранов, Н.И., Каширская, Н.Ю., Воронкова, А.Ю.- Москва. 2005. 75 с.

46. Муковисцидоз: современные достижения и актуальные проблемы: Методические рекомендации / ГУ Медико-генетический центр РАМН; Сост.: Капранов, Н.И., Каширская, Н.Ю., Воронкова, А.Ю.- Москва 2008. С. 123.

47. Никулина, Б.А. Иммунологический статус и методы его оценки / Б.А. Никулина.- М.:Геостар-Медицина, 2008. 457 с.

48. Новиков, Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.Н.Новикова.-М. Медицина, 1996.-281 с.

49. Ожегова, Д.С. Функциональная вариабельность генов подвеженности инфекционным заболеваниям: Автореф.дис.к-та мед. наук / Д.С. Ожегова; Сибирский государственный медицинский университет. — Томск, 2009. 24 с.

50. Павлов, Г.В. Муковисцидоз от детского возраста до взрослого / Г.В. Павлов, В.И. Шилко.- Екатеринбург: Изд-во Урал, ин-та, 1996. 144 с.

51. Павлов, Г.В. Объективизация оценки перфузионной сцинтиграфии легких у больных муковисцидозом / Г.В. Павлов, Н.В. Никинитина, Г.В.Черняев // VII национальный конгресс по муковисцидозу: Сборник статей, и тезисов конгресса. Воронеж, 2005. - С.68-69.

52. Певницкий, JI.A. Иммунологический мониторинг больных муковисцидозом. Значение различных лабораторных показателей / JI.A. Певницкий, А.Л., Пу-хальский, Н.И. Капранов // Вестник РАМН. 2000.- №5.- С.40-46.

53. Петрова, Н.В. Десятилетний опыт молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза в МНГЦ РАМН / Н.В. Петрова, Е.К. Гинтер // Пульмонология. -2001.- №3. С. 17-20.

54. Петрова, Н.В. Определение относительных частот некоторых мутаций гена CFTR и анализ гаплотипов сцепленных с ними ДНК- маркерных локусов в Популяции России: Автореф. дисс. . канд. биол. Наук / Н.В. Петрова; Москва, 1996.- 24 с.

55. Петрова, Н.В. Анализ частоты некоторых мутаций в гене CFTR в разных популяциях России / Н.В. Петрова, Е.Е. Тимковская, P.A. Зинченко // Медицинсая генетика.- 2006.- №2 .- С.32-39.

56. Пухальский, A.JI. Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие кларитромицина у больных с легочной формой муковисцидоза / А.Л. Пухальский, Г.П. Шмарина, Н.И. Капранов // Атмосфера. 2004.- № 3. - С.57-60.

57. Пухальский, АЛ. Особенности воспалительного процесса у больных муко-висцидозом / А.Л. Пухальский, Г.В. Шмарина, Д.Д. Пухальская.// Пульмонология (приложение по муковисцидозу). 2006. - С.81-83.

58. Радионович, A.M. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов' при хронической инфекции у больных муковисцидозом: Авторефщис.к-та мед. наук. / A.M. Радионович; НИИ Детской гематологии МЗ РФ Москва, 2004.-23 с.

59. Романцев М.Г. Часто болеющие дети / М.Г.Романцев, Ф.И.Ершов. -М.:ГЕСТАР-Медиа, 2009. 349с:

60. Рачинский, C.B. Новое в изучении муковисцидоза / C.B. Рачинский, Н.И. Капранов, М.Ю. Торчинский // Вопросы охраны материнства и детства. 1989. -Т.34.-№11.-С.3-9.

61. Роль генетического полиморфизма эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS) в патогенезе некоторых профессиональных заболеваний / Г.В. Пай, Л.П. Кузьмина, H.A. Лазарашвили и др.// Медицинская генетика. 2006,- Т.5.- № 7.-С. 47-50.

62. Семыкин, С.Ю. Эффективность и безопасность применения ципрофлокса-цина при лечении обострений бронхолегочного процесса у детей с муковисци-дозом Автореф. дис. канд. мед. наук / С.Ю. Семыкин; РГМУ.- Москва. 2002.-28 с.

63. Семыкин, С.Ю. Сепация новая угроза для больных муковисцидозом / С.Ю. Семыкин // IX Национальный конгресс по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и взрослых-2009»: Материалы конгресса. - Москва.- 2009. - С.70-71.

64. Сидигин, Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита/Я.А. Сидигин, Г.В. Лукина. М.: Медицина, 2000. - 100 с.

65. Сидоренко, С.В. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространенность и клиническое значение антибиотикорези-стентности / С.В. Сидоренко, С.П. Резван, Г.А. Стерхова. // Антибиотики и химиотерапия. 1999.- №3. - С.25-34.

66. Сухов, М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени: Автореф. дис.канд.мед. наук / М.Н. Сухов; Москва, 2002. 24 с.

67. Тимковская, Е.Е. Анализ частот мутаций С282Y и H63D в гене HFE1 в некоторых популяциях европейской части России / Е.Е. Тимковская, Н.В. Петрова, Г.И. Ельчинова // Медицинская генетика. 2006.- №5. - С. 32-38.

68. Тимковская, Е.Е. Анализ некоторых мутаций генов частых наследственных болезней в популяциях России / Е.Е. Тимковская, Н.В. Петрова, Р.А. Зинченко // Медицинская генетика. 2005.- Т.4.- №6.- С. 275.

69. Толстова, В.Д. Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз в России / В.Д. Толстова, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Фарматека.- 2008. № 1. - С.1-5.

70. Фадеева, М.А. Клиника, патогенез, лечение хронической пневмонии и поражений бронхолегочной системы при некоторых наследственных заболеваниях у детей //Автореферат. на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М. 1976. 50 с.

71. Фрейдин, М.Б. Генетика атопии / М.Б. Фрейдин, Е.Ю. Брагина, Л.М. Огоро-дова // Вестник ВоГиС. 2006. - Т. 10. - №3. - С.42-503.

72. Фрейдин, М.Б. Значение генетических преддиктов для первичной профилактики бронхиальной астмы у детей / М.Б. Фрейдин // Педиатрия .- 2005. №6. -С.4-7.

73. Фрейдин, М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атоптческой бронхиальной астме: Автореф. дис.к-та мед. наук / М.Б. Фрейдин; Сибирский государственный медицинский университет. Томск, 2001.-С.32

74. Чернуха, М.Ю. Реализация патогенности бактерий Burkholderia cepacia при разных формах инфекции: Автореф. дис.к-та мед. наук / М.Ю. Чернуха; ГУ НИИЭМ и. И.Ф.Гамалея РАМН. Москва, 2008. - 49 е.

75. Шабалова, Л.А. Опыт антибактериальной терапии муковисцидоза у детей / Л.А. Шабалова, С.Ю. Семыкин., В.А. Иванов // Международный медицинский журнал. 1998. - № 11. - С. 986-999.

76. Шабалова, Л.А. Аллергический бронхопульмональный аспергиллез при му-ковисцидозе / Л.А. Шабалова, Л.В. Передерко, Н.Ю. Каширская // VII национальный конгресс по муковисцидозу: Сборник статей и тезисов. — Воронеж, 2005.- С. 91-93.

77. Шабалова, JI.A. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у детей, больных муковисцидозом / JI.A. Шабалова, JI.B. Передерко, Н.Ю. Каширская // Пульмонология (приложение по муковисцидозу). 2006. - С.54-55.

78. Яковенко А.В. Цирроз печени: вопросы терапии / А.В. Яковенко, Э.П. Яко-венко // Consilium medicum/ 2006. - №7. - С.26-28.

79. ЮО.Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. -608 с.

80. Allen, E.D. Cystic fibrosis: a decade of progress / E.D. Allen // Drugs Today.-1999. V.35. -№11.- P. 835-48.

81. Armstrong, D.S. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis / D.S. Armstrong, K. Grimwood, J.B. Cardin // Am J Respir Crit Care Med. 1997.- V.156. - P.l 197-1204.

82. Anderson, G.P. Neutrophil elastase inhibitors as treatments for emphysema and chronic bronchitis / G.P. Anderson, K. Shinagawa // Current Opinion in Antiinflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs.- 1999. V.l - № 1. -P. 29-38.

83. Anderson, G.M. Human b-defensis-1 is a salt-sensitive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis / G.M. Anderson, E.D. Stolzenberg, U.P. Kari // Gell.-1997.- V.8.- P.553-560.

84. Auerbach, H.S. Alternate-day prednisone reduces morbidity and improves pulmonary function in cystic fibrosis / H.S. Auerbach, M. Willams, J.A Kirkpatrick // Lancet. -1985.-№ 2.- P.686-88.

85. Arcasou, S.V. Patogénesis of airway disease in cystic fibrosis / S.V. Arcasou // Abstracts of Current NIH Support Research Grants in CF. 1998 - Project Number: 5 F 32 HL 09575-02.

86. Avgeri, S.G. Therapeutic options for Burkholderia cepacia infections beyond co-trimoxazole: a systematic review of the clinical evidence / SG Avgeri, DK Mat-thaiou // Int. J. Antimicrob Agents. 2009.- V.33. - №5.- P.394-404.

87. Balfour-Lynn, J.R., Klein N.J., Dinwidde R. Randomised controlled trial of inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) in cystic fibrosis / J.R Balfour-Lynn, N.J. Klein, R Dinwidde // Arch dis Child. 1997. - V.77. - P. 124-30.

88. Balfour-Lynn, J.R. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs / J.R. Balfour-Lynn // J.Med.Genet.- 2003. №11. - P.29-30.

89. Balough, K. The relationship between infection and inflammation in the early stages of lung disease from cystic fibrosis / K. Balough, R. McCubbin, M. Fick // Pe-diatr. Pulmonol. 1995. - V.20. - P. 63-70.

90. Ballmann, M. Long term follow up of changes in Fevl and treatment intensity during Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with Cystic Fibrosis / M. Ballmann, P. Rabsch, H. Hardt // Thorax. 1998. - V.53. - P.732-737.

91. Bastardo, C M. Non-cystic fibrosis bronchiectasis in childhood: longitudinal growth and lung function / C. M. Bastardo, S. Sonnappa, S. Stanojevic // Thorax. -2009. V.64. - №3. - P.246-251.

92. Berger, M. Complement receptor exspression on«neutrophils at an inflammatory site the pseudomonas-infected lung in. cystic fibrosis / M. Berger, R.U. Sorensen, D.G. Dearborn, G. Doring // Clin Invest. 1989. - V. 84.- P.1303-13.

93. Bernig, T. An analysis variation across the MBL2 locus in Dutch Caucasians indicates that 3' haplotypes could modify circulating levels of mannose-binding lectin / Т. Bernig, W. Breunis, N. Brouwer // Human. Genetics. 2005. - V.18.-№3. -P.404-415.

94. Berton, P. Adherence modifies the regulation of gene expression induced bu IL-10 / P. Berton, T.Pedron, S. Coppee //Citokine. 2005. - V.29 - P. 1-12.

95. Besier, S, Smaczny C, von Mallinckrodt С Prevalence and clinical significance of Staphylococcus aureus small-colony variants in cystic fibrosis lung disease / S Besier, С Smaczny, С Mallinckrodt // J Clin Microbiol. 2007. - V.45. - P.168-172.

96. Beutler, E. Mutation Analysis in Hereditary Hemochromatosis / E. Beutler, T. Gelbart, C. West, P. Lee, M Adams // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 1996. - V.16.-P. 187-194.

97. Bisgaard, H. Controlled trial of inhaled budesonide in patients with cystic fibrosis and chronic bronchopulmonary Pseudomonas aeruginosa infection / H. Bisgaard, S.S. Pedersen K.G. Nielsen // Am J Respir Crit Care Med. 1997.- V.156.- P.11990-11996.

98. Bjarnsholt, T. Garlic which blocks the P. aeruginosa QS system, promotes rapid clearing of P. aeruginosa infections / T. Bjarnsholt, P. Jensen, T.B. Rasmussen // J. Cyst. Fibros. 2005.- №4. - P.74-78.

99. Blackman, S.M. Relative contribution of genetic and nongenetic modifiers to intestinal obstruction in cystic finrosis / S.M. Blackman, R. Deering-Brose, R McWilliams, K. Naughton // Gastroenterology. 2006. - V.131. -№4. - P. 1030-1039.

100. Bonfield, T.L. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs / T.L. Bonfield, J.R. Panuska, M.W. Konstan // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - V.152. - №6.- P. 2111-2118

101. Bonfield, T.L. Burkholderia cepacia infections in cystic fibrosis / T.L. Bonfield M.W., P. Konstan, P. Burfeind // Am. J.Respir Cell Mol Biol. -1995. №13. - P.257-261.

102. Borgo, G. Pancreatic function and gene deletion F508 in cystic fibrosis / G. Borgo, G. Mastella, P. Gasparini, A. Zorzanello // J. Med. Genet . 1990. -V.27. -№11 - P. 665-669.

103. Borowiz, D. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis / D. Borowiz, RD. Bacer, V. Stallings // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 2002.- V.35. P:246-259.

104. Bonfeld, T.L. Normal bronchial epithelial cells constitutely produce the antiinflammatory cytokine IL.10 which is down.regulated in cystic fibrosis / T.L. Bonfeld, M.W. Konstan, P. Burfeind // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. - V.13. - P. 257-261.

105. Boumpas, D.T. A novel action of glucocorticoides / D.T. Boumpas // Br. J. Rheumatol. 1996. - V. 35. - P. 706-710.

106. Botting, J. Cox-2: Selective inhibitors in clinical trials / Botting, J. // Drug News Perspect. 1996. - № 9. - P.123-128.

107. Brennan, S. Innat immune activation and cystic fibrosis / S. Brennan //Paediatr Respir. Rev. 2008. - №4. - P. 271-279.

108. Brody, S. Bacterial disruption of the airway epithelial cell apical membrane complex. In: Cystic fibrosis conference: Belfact, 2003. P. 106-107.

109. Brown, R.K. Pulmonary dysfunction in cystic fibrosis is associated with oxidative stress / R.K. Brown, H. Wyatt, J.F. Price // Eur. Respir. J.- 1996. V. 9. - P. 334-339.

110. Bruce, M.C. Biochemical and pathological evidence for proteolytic destruction of lung connective tissue in cystic fibrosis / M.C. Bruce, L. Poncz // Am. Rev. Respir. Dis. 1985, V.132. - P.529-535.

111. Bucci, M. Endothelial nitric oxide synthase activation is critical for vascular leakage during acute inflammation in vivo / M. Bucci // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2005. V.102. - №3. - P. 904-908.

112. Buranawuti, K. Variants in mannose-binding lectin and tumor necrosis factor {alpha} affect'survival in cystic fibrosis. / K. Buranawuti, M.P. Boyle, S. Cheng // J.Med.Genet. 2006. - №11. - P. 123-125.

113. Burns, J. Burkholderia cepacia infections in cystic fibrosis / J. Burns, L. Sai-man // Pediatr Infect Dis. 1999. - V.18: - P.l'55-156 .

114. Burkholderia cepacia complex genomovars in UK patients with cystic fibrosis referred for lung transplantation / A. Soyza, K. Morris, A. McDowell, C. Doherty //Thorax. -2004- V.59. №6. - P. 526 - 528.

115. Burkholderia cenocepacia lipopolysaccharide, lipid A, and proinflammatory activity / A. Soyza, C. Ellis, C. Khan et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. -Vol.170.-P.70-77

116. Campana, G. Transmission of Burkholderia cepacia Complex: Evidence for New Epidemic Clones Infecting Cystic Fibrosis Patients / G. Campana, N. Taccetti // J. Clin. Microbiol. 2005. - V. 43. - №10. -P. 5136- 5142.

117. CFTR and lysozyme secretion in human airway epithelial cell / M. Duszyk. K Dai, M.K/ Shute et al. // Pfliigers Arch. 2001. - V. 443. - P.45-49,

118. Chrispin, A.R. The systematic evaluation of the chest radiograph in cystic fibrosis / A.R. Chrispin, A.P. Norman // Pediatr. Radiol. 1974. -V.2. - P. 101-106.

119. Cohen, S. Similarities of T cell-function in cellmediated immunity and antibody production / S. Cohen, P. Bigazzi, T. Yoshida// Cell. Immunol. 1994. -Vol. 12. -P. 150-159

120. Cole, AM. Antibacterial activity of peptides derived from envelope glycoproteins / AM Cole, HI Liao, T Ganz,. // FEBS Letters . 2003,. - V.535. - P. 195-199.

121. Coldman, M.J. Human b-defensis-1 is a salt-sensitive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis / M.J. Coldman, G.M. Anderson // Gell.-1997. V.8. -P.553-560.

122. Complement in GF7 M. Gotz, A. Lubec, P. Dapino et al. // Europein J. Pediatrics 1978.-V. 127. - P. 133-139.

123. Cystic fibrosis / G. Doring, R. Knight, G.I. Bellon and all. London, 1994. 129 P151., Cystic fibrosis genotype-phenotype consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis // Engl. J. Med., 1993. V.329.-1308 p.

124. Cystic fibrosis: foundation patient registry 1997 annual data report. / Bethesda, MD, US A, 1998.-63 p.

125. Cystic fibrosis mutation database, Mar., 2007 http: // www. genet, sickkids. on. ca / cftr / StatisticsPage.html

126. Cutting, G.R. Genotype defect: its effect on cellular function and phenotypic expression / G.R. Cutting // Am. J. Respir. Crit. Care Med . 1994. - V. 15. - P. 356363.

127. Dallegri, F. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the neutrophil hromoted inactivation of a-1-proteinase inhibitor / F. Dallegri, L. Ottonello, P. Dapino, C. Sacchetti / J.Rheumatol. 1992. - V. 19. - P.419-423.

128. Darling, K.E. Role of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in internalization of Pseudomonas aeruginosa by polarized respiratory epithelial cells

129. K.E. Darling, A. Dewar, T.J. Evans // Cell Microbiol. 2004. - V.6. - №6. - P. 521533.

130. Davies, J. Cystic fibrosis modifier genes. Review / J. Davies, E. Alton, U. Griesenbach // J. R. Soc. Med. 2005. - V.98. - P. 47-54.

131. Davies, J. Impaired pulmonary status in cystic fibrosis adults with two mutated MBL-2 alleles / J.Davies, M.W. Turner. N. Klein // Eur.Respir.J.- 2004. V.24. -P.798-804.

132. Davis, P.A. Cystic fibrosis / P.A. Davis, M. Drumm, M.W. Konstan // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1996. V. 154. - P.1229-1256.

133. Delden, C. Cell.to.cell signaling and Pseudomonas aeruginosa infections / C. Delden, B. Iglewski // Emerg. Infect. Dis. 1998. - V. 4. - №4. - P. 551-560.

134. Di Mango, E. Cystic fibrosis / E. Di Mango, HJ. Zar, R. Bryan // Clin Invest. -1995.-V. 96.- P.2204-2210.

135. De Gracia, J. Genotype-phenotype correlation,for pulmonary function in cysticrfibrosis / J. De Gracia, F. Mata, A. Alvarez, T. Casals, S. Gatner, M. Vendrell de la Rosa // Thorax. 2005. - V. 60. - P. 558-563.

136. Dean, T. Interleukin-8 concentrations are elevated in bronchoalveolar lavage, sputum, and sera of children with cystic fibrosis / T. Dean, Y. Dai, K. Shute, M.K. Church // Pediatric Research.- 1993.- V. 34.- P. 159-161.

137. Demko, C.A. Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis: incidence and prevalence / C.A. Demko, R.C. Stern, C.F. Doershuk // Pediatr. Pulmonol. 1998 . -V. 25.-№5.-P.304-308.

138. Devaney, J. HFE Alleles in an Irish Cystic Fibrosis Population / J. Devaney, M. Mäher T. Smith // Geneting testing, 2003 V. 7, № 2, p. 155-158.

139. Fick, R. Complement activation in cystic fibrosis respiratory fluids / R. Fick // Pediatric Research. 1995. - V.20. -P. 1258.

140. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis / T.Z. Kahn, J.S. Wagener, T. Bost , et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - V. 151. - P. 1075-1082.

141. Döring, G., Hoiby N. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis / G. Döring, N. Hoiby // Cyst.Fibros. 2004. - V.3. - №2. - P. 67-91.

142. Drumm, M.L. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis / M.L. Drumm, M.W. Konstan, M.D. Schluchter // N. Engl.J.Med. 2005. -V.6. - P.1443-1453.

143. Farrell, P.M. Association between Mucoid Pseudomonas Infection and Bronchiectasis in Children with Cystic Fibrosis / P. M. Farrell, J. Collins, L. S. Broderick // Radiology. 2009. - V. 252. -№2. - P. 534 - 543.

144. Fauroux, N. Burkholderia cepacia Is Associated with Pulmonary Hypertension and Increased Mortality among Cystic Fibrosis Patients / N. Fauroux, S. Hart,. M. Belfar // J. Clin. Microbiol. 2004. - V.42. - №12. - P. 5537 - 5541.

145. Ferrari, M. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis patients / M. Ferrari, L. Cremonesi // Ann. Biol. Clin. (Paris). 1996. - V.54. - №6. - P.235-241.

146. Filloux ,A. Biofilm: set.up and organization of a bacterial community. / A. Fil-loux., I. Vallet // Med.Sci. -2003. -V.19. P.77-83.

147. Flamant, C. Glutathione-S-transferase Ml, M3, PI and T1 polymorphisms and severity of lung disease in children with cystic fibrosis / C. Flamant. A. Henrion-Caude // Pharmacogenetics. 2004. - V. 14. -P. 295-301.

148. Fong, Y. Antibodies to cachectin/tumor necrosis factor reduce interleukin-lb and interleukin-6 appearance during lethal bacteremia / Y. Fong, K.J Tracey, L.L. Moldawer // J. Exp. Med. 1989. - V. 170. - P.1627-1633.

149. Foster, T.J. Immune evasion by staphylococci / T.J. Foster // Nat Rev Microbiol. 2005. -№3. - P.948-958.

150. Friedman, K.J. Complex multigenic inheritance influences the development of severe liver disease in CF / K.J. Friedman // American Cystic Fibrosis Conference. -Orlando, FL, 2005. P. 286.

151. Frederiksen, B. Clinical efficacy of Clarithromycine in Cystic Fibrosis patients with chronic lung infection / B. Frederiksen, C. Koch, N. Hêiby // J.of Cystic Fibrosis: Abst. of the 24 th European CF Conference. Austria, 2001. - P.208.

152. Gabold, M. The mannose binding lectin gene influences the severity of chronic liver disease in cystic fibrosis / M. Gabold, D. Hubert, M. Guilloud-Bataille // J. Med. Genet 2001.- V.38 - P.310-311.

153. Garred, P. Mannose-binding lectin deficiency-revisited / P.Garred, F.Larsen, C. Koch // Mol. Immunol. 2003. - V.40. - P.73-84.

154. Garred P., Pressler T., Lanng S. Mannose-binding lectin (MBL) therapy in an MBL-deficient patient with severe cystic fibrosis lung disease. // Pediatr.Pulmonol., 2002, V.33(3), p.201-7.

155. Gawer, I. Lizocim patients with cystic fibrosis / I. Gawer // Pharmacotherapy. -2002. V. 22. - №2. - P.227-239.

156. Ghobadloo, S.M. GSTP1, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms in patients with cryptogenic liver cirrhosis / SM. Ghobadloo, B. Yaghmaei // J Gastrointest Surg. 2004 . - №4. - P.423-427.

157. Gibson, R.L. Pathophysiology & Management of Pulmonary Infectionsin CF / R.L. Gibson, J. Burns, B. Ramsey // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - V.168. -P. 918-951.

158. Goerke, C. Molecular epidemiology of community-acquired Staphylococcus aureus in families with and without cystic fibrosis patients / C. Goerke, K. Kraning, M.Stern // J Infect Dis. 2000.- V.181. - P.984-989.

159. Glutathione modulates rat and mouse hepatocyte sensitivity to tumor necrosis factor-a toxicity / Y. Xu, B.E. Jones, D.S. Neufeld, M.J.Czaja // Gastroenterology. -1998.-V. 115.-N 5.-P. 1229-1237.

160. Graham, P.L. Epidemiology-of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus in the neonatal intensive care unit J P.L. Graham, A. Morel, J. Zhou // Infect Control Hosp Epidemiol. 2002. - V.23. - P.677-682.

161. Greally, P. Interleukin-1 alpha, soluble interleukin-2 receptor, and IgG concentrations in cystic fibrosis / P Greally, MJ. Hussain, D. Vergani // Arch Dis Child. -1994. V.71.-P. 35-39.

162. Gupta, P. Safety of oral use of nimesulide in children: systemic review of randomised controlled trials / P. Gupta, H.P. Sachdev // Indian Pediatrics. 2003. - V.40. -P. 518-531.

163. Elizur, A. Panton-valentine leukocidin-positive methicillin-resistant Staphylococcus aureus lung infections in patients with cystic fibrosis / A. Elizur, RC. Or-schein, TW. Ferkol, et al. // Chest 2007. V. 131. - P.1718-1725.

164. Hardin, D.S. Mechanisms of insulin resistance in cystic fibrosis. / D.S. Hardin, A. Leblanc // Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab. 2001. - V.281. -№5. - P. 1022-1028

165. Henderson, R.C. Bone mineral content and body composition in children and young adults with cystic fibrosis / R.C. Henderson, C.D. Madsen // Pediatr Pulmonol. -1999.-V. 27.-P. 80-84.

166. Henrion-Caude, A. Liver Disease in Pediatric Patients With Cystic Fibrosis Is Associated With Glutathione S-Transferase PI Polymorphism / A. Henrion-Caude // Hepatology. 2002. - V. 36. - №. 4. - P.913-17.

167. Heritability of Lung Disease Severity in Cystic Fibrosis / LL. Vanscoy, SM. Blackman, JM. Collaco , et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007 Mar 1, Epub ahead of print.

168. Hentzer, M. Inhibition of quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa biofilm bacteria by halogenated furanone compound / M. Hentzer, K. Riedel, A. Heydorn // Microbiology. -2002. -V.148. P.87-102.

169. Hershey, G.K. The association of atopy with a gain.of.function mutation in the alpha subunit of the interleukin.4 receptor / G.K Hershey, M.F.Friedrich, L.A. Esswein et al. //N. Engl. J. Med. 1999. - V. 337. - P. 1720-1725.

170. Hodson, M.E., Duncan M.G. Cystic Fibrosis / M.E Hodson, Duncan M.G. -London, UK., 2000. 477p.

171. Hoffmann, N. Endothelial nitric oxide synthase polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular risk factors in Hispanics / N. Hoffmann, R. Tavares-Mordwinkin // Hum. Hypertens., 2005. V. 1. - №3. - P.233-240.

172. Hoffmann, N. Polymorphonuclear leucocytes are suppressed by quorum sensing in a CF.mouse model of chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection / N. Hoffmann., Z. Song EGstrup et al. // J. Cyst. Fibros. 2005. - № 4. - P.46.

173. Hoiby, N. Prospects for the prevention and control of Pseudomonal infection in children with cystic fibrosis / N. Hoiby // Pediatr. Drugs. 2000. -V. 2. - №6. - P. 451.

174. Hoiby, N. Pseudomonas in cystic fibrosis: past, present, future / N. Hoiby // In: 22nd European, cystic fibrosis conference. The Joseph Levy Memorial Lecture. -Berlin; 1998. P.23.

175. Holmes, A1. An epidemic of Burkholderia cepacia transmitted between patients with and without cystic fibrosis / A. Holmes, R. Nolan, R. Taylor //J Infect Dis. -1999. -V.179.-P.l 197-1205.

176. Huhn, RD. Effects of single intravenous doses of recombinant human interleu-kin-10 on subsets of circulating leukocytes in humans / R.D. Huhn, , K. Pennline, E. Radwanski // Immunopharmacology. 1999. - V.41. - P. 109-117.

177. Hulka, G.F. Head and neck manifestations of cystic fibrosis ciliary dyskinesia / G.F. Hulka// Otolaryngol Clin North Am. 2000. - V. 33. - P.1333-1341.

178. Hutchison, M.L. Burkholderia cepacia produces a hemolysin that is capable of inducing apoptosis and degranulation of mammalian phagocytes / M.L. Hutchison, I.R. Poxton, J.R. Govan. // Infect Immun. 1998. - V.66. - P.2033-2039.

179. Jones, A. M. Burkholderia cenocepacia and Burkholderia multivorans: influence on survival in cystic fibrosis / A.M. Jones,, M.E. Dodd, J.R. Govan // Thorax . -2004. V. 59. - №11. - P. 948-951.

180. Juan, C. Chronic Respiratory Infections by Mucoid Carbapenemase-Producing Pseudomonas aeruginosa Strains, a New Potential Public Health Problem / C. Juan, O. Gutierrez // Antimicrob. Agents Chemother. 2008. - V.52. -№6. - P. 2285-2286.

181. Inflammatory markers in cystic fibrosis patients with lung Pseudomonas aerugo infection / A.L. Pukhalsky, N.I. Kapranov, E.A Kalashnikova , et al. // Mediators In1 - 1999.-V. 8.-P. 159-167.

182. Inflammation in cystic fibrosis airways: relationship to increased bacterial adherence / P. Scheid, L. Kempster, U. Griesenbach // Eur. Respir. J. 2001. - V. 17. -№1. - P. 27-35.

183. Inflammation in cystic fibrosis airways: relationship to increased bacterial adherence // P. Scheid, L. Kempster, U. Griesenbach , et al.// Eur. Respir. J. 2001. -V. 17. - №1. - P. 27-35.

184. Kerem, B. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis / B. Ke-rem, E. Kerem // Eur J Hum Genet. 1996. - V. 4. - P.65-73.

185. Klausen, M. Biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa wild type, flagella and type IV pili mutants / M., Klausen, A. Heydorn., P.Ragas // Mol. Microbiol.-2003. V. 48. - №6. - P.1511 -1513.

186. Knowles, MR. In vivo nasal potencial difference techniques and protocol for assenssing eficracy of gene transfer in cystic fibrosis / MR. Knowles, AM. Paradiso, RC. Boucher // Hum. Gene Ther. 1995. - №6. - P.445-447.

187. Kobayashi, H. Clinical Management and therapy of airway biofilm disease / Kobayashi H. In: 11th International Cogress on Inffectious Diseases. Mexico, 2004. On disk.

188. Koch, C. Early infection and progression of Cystic Fibrosis Lung Disease / C. Koch // J. Pediatric Pulmonology. 2002.- №34.- P.232-236

189. Konstan, M.W. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis / M.W. Konstan, P.I. Byard, C.L. Hopel, P.B Devis. // Engl. J. Med . 1995. -V.33. -P. 848-854.

190. Konstan, M.W. Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: onset and etiology / M.W. Konstan, M. Berger // Pediatr. Pulmonol. 1997. -V. 24.-P. 137-142.

191. Konstan, M.W. Efficacy of the flatter device for airway mucus clearance in patient with cystic fibrosis / M.W. Konstan,, R.C. Stern, C.F. Docrshuk // J. Pediatr. 1994. - V.124.-P. 689-693.

192. Kopelman H.R., Durie P., Gaskin K.J., Weizman Z., Forstner G.G. Pancreatic fluid and protein hyperconcentration in cystic fibrosis. // N. Engl. J. Med. 1985. -V.312. - P.329-334.

193. Kronborg, G. Cystic fibrosis / G. Kronborg, M.B. Hansen M. Svenson // Pediatr Pulmonol. -1993. V.15. - P.292-297.

194. Kuehnert, MJ. Prevalence of Staphylococcus aureus nasal colonization in the United States, 2001-2002 / MJ. Kuehnert, , D. Kruszon-Moran, HA. Hill // J Infect Dis. 2006. - V/193/ - P.172-179.

195. Lai, H.C., FitzSimmons S.C Risk of pesistent growth impairment after alternate-day prednisone treatment in children with cystic fibrosis / H.C. Lai, S.C. FitzSimmons // Engl Med 2000. - V. 342. - P.851-859.

196. Lanng, S. Diabetes mellitus in cystic fibrosis / Lanng S // Eur.J. Gastroenterol Hepatol. -1996 .- V. 8. P. 744-747.

197. Lee, S.G. Analysis of mannose-lectin 2 (MBL2) genotype and the serum protein levels in the Korean population / S.G. Lee, J.S. Yum. H.M Moon // Mol.Immunol.- 2005. V.42. -№8. - P. 969-977.

198. Lee, B. Heterogeneity of film formed by non.mucoid Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis / B. Lee. J.A.J. Haagensen, O., J. Ciofu // Cyst. Fibros. 2005. - № 4. - P. 48.

199. Lee, Y.H. Meta-analysis of TNF-alpha promoter -308A/G polymorphism and SLE susceptibility / Y.H. Lee, J.B. Harley, S. K. Nath, // Europ.J.Hum.Genet.- 2006. -V.14.-P. 364-371.

200. Levels of free granulocyte elastase in bronchial secretions from patients with cystic fibrosis: effect of antimicrobial treatment against Pseudomonas aeruginosa / S. Suter, U.B. Schaad, K. Tegner // J. Infect. Dis. 1986. - V. 153. - P. 902-909.

201. Machen, T. Innat immune response in cystic fibrosis airway epitheliea Nutritional strategies in cystic fibrosis: current issues / A. MacDonald, C. Holden, G. Harris // Am J. Physiol Cell Physiol 2006.- JVb.2.-P.218-230.

202. Madsen, H.O. Different molecular events result in low protein levels of man-nan-binding lectin on populations from Southeast Africa and South America / H.O. Madsen, M.L. Satz, B. Hogh // J.Immunol.- 1998 .- V.161. P. 3169-3175.

203. Miall, L.S. Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in cystic fibrosis / L.S. Miall, N.T. McGinley, K.G. Brownlee // Arch Dis Child . -2001.-V. 84.-P. 160-162.

204. Mahenthiralingam E, Urban T, Goldberg J. "The multifarious, multireplicon Burkholderia cepacia complex" / E. Mahenthiralingam, T. Urban, J. Goldberg // Nat

205. Rev Microbiol. -2005. V.3. - № 2. - P.144-156.

206. Mariencheck, W. Pscudomonas aeruginosa elastase degrades surfactant proteins A and D / W. Mariencheck, J. Alcorn, S. Palmer // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2003. Vol.28. - №4. - P.528-537.

207. Martin, A.M. Population frequencies of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in immuno-modulatory genes / A.M. Martin, G.Athanasiadis, J.D. Greshok // Hum.Hered. 2003. - V. 55 . - №4. - P. 171-178.

208. Martin, PM. Expression and polarized localization of the hemochromatosis gene product HFE in retinal pigment epithelium / PM. Martin, JPI Gnana-Prakasam // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. - V. 47. -№10. - P! 4238-4244.

209. Mascerrer, J.L. Selective ingibition of inducible cyclooxygenase 2 in vitro-is antiinklamatore and nonulcerogenic / J.L. Mascerrer, B.S. Zweiker, P.T. Manning // Proc.Natl.Acad.Sci USA. 1994. - V.91. - P.3228-3232.

210. Maselli, J.H. Risk factors for initial acquisition of Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis identified by newborn screening / J.H. Maselli, M.K. Sontag, J.M. Norris // Pediatr. Pulmonol., 2003. - V.35. -P. 257-262.

211. McKone, E.F. Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study / E.F. McKone; S.S. Emerson, K.L. Edwards // Lancet. -2003.-V.361.-P. 1671-1676.

212. McKone, E.F. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis / E.F. McKone, C.H. Goss, M.L. Aitkem // Chest. 2006. - V.130. - №5. - P.1441-1447.

213. Mekus, N. Categories of deltaF508 homozygous cystic fibrosis twin and sibling pairs with distinct phenotypic characteristics / N. Mekus, M. Ballmann, I. Bronsveld, J. Bijman // Twin Res.- 2000. -V. 3. P. 277-293.

214. Milla, C.E. Long term effects of aerosolized rhDNase on pulmonary disease progression in patients with cystic fibrosis / C.E. Milla // Thorax. -1998. -V. 53. P. 1014-1017.

215. Mishra, A. The relevance of sweat testing for the diagnosis of cystic fibrosis in the genomic era / A. Mishra, R. Greaves, J. Massie // Clin. Biochem.Rev. 2005. -V.26.-P. 135-153.

216. Mitsuyasu, H. Dominant effect of lle50Val variant of the Human 1L-4 receptor a-chain in lgE synthesis / H. Mitsuyasu,Y. Yanagihara, X.-Q Mao/ J.Immunol. -1999. -V.162. P.1227-1231.

217. Mitsuyasu, H. lle50Val variants or iL4Ra upregulates igE synthesis and asso-tiates with, atopic asthma // H. Mitsuyasu, Y. Yanagihara, X.-Q'Mao // Nat.Genet. -1998.-V. 19. -P. 119-120

218. Moss, R.B. Reduced IL-10 secretion by CD4+ T lymphocytes expressing mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) / R.B. Moss, R.C. Bocian, YJ. Dong // Clin. Exp. Immunol. 1996. - V. 106. - №2. - P. 374-388.

219. Murray, M. P. Assessing response to treatment of exacerbations of bronchiectasis in adults / M.P. Murray, K. Turnbull, S .MacQuarrie // Eur. Respir. J.- 2009. V. 33. -№2.-P. 312-318

220. Murray, M. Impact of Burkholderia Infection on Lung Transplantation in Cystic Fibrosis / M. Murray, C. Charbeneau, B. Marshall // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - V.178. - №4. - P.363 - 371.

221. Outcome of Burkholderia. (Pseudomonas) cepacia colonisation in children with cystic fibrosis following a hospital outbreak / ML. Whiteford, JD. Wilkinson, JH. McColl, et al. // Thorax. 1995. - V. 50.- P.l 194-1198

222. Oermann, C.M. The use of anti-inflammatory medication in cystic fibrosis (trends and physician attitudes) / C.M. Oermann, M.M. Sockrider, M.W. Konstan // Chest. 1999. - V.l 15. - P. 1053-1058.

223. Parad, R.B. Pulmonary outcome in cystic fibrosis is influenced primarily by Pseudomonas aeruginosa infection and immune status and only modestly genotype / R.B. Parad, C.J. Gerard, D. Zuracowski // Infect.Immun. 1999. - V.67. - №9. - P. 4744-4750.

224. Percival, S.L. MPhil biofilms and their potential'in wound healing / S.L Perciv-ali, P.G. Bowler // Health management publications. 2004. -VI6/ - №7. - P.234-240.

225. Pier, G.B. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is an epithelial cell.receptor for clearance'of Pseudomonas. aeruginosa from the lung / G.B. Pier, M. Grout., T.S. Zaidi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. -№22. - P. 12088-12093-.

226. Pirzada, O. Modifier genes and cystic fibrosis liver disease / 0:Pirzada, C.Taylor // Hepatology. 2003. - V.37. -№3. - P. 714.

227. Podbielski, A: Cell density dependent-regulation: basic principles and effects on the virulence of Gram-positive cocci / A. Podbielski, B: Kreikemeyer // Int. J. Infect. Dis. 2004. - №8. - P.81-95.

228. Proteolysis of surfactant protein D in children with CF / N. Henderson, A. Pos-tle, A. George et al. // 27th European Cystic Fibrosis Conference. Birmingham, UK, 2004. J. Cyst. Fibros. - 2004. -№ 3. - P.23.

229. Quinton, PM. Physiological basis of cystic fibrosis: a historical perspective / PM. Quinton // Physiol Rev. 1999. - V. 79. - P.3-22.

230. Regulation of secretory leukocyte proteinase inhibitor (SLPI) and elastase-specific inhibitor (ESI/elafin) in human airway epithelial cells by cytokines and neutrophilic enzymes / J.M. Sallenave, J. Shulmann, J. Crossley // Am. J. Respir. Cell

231. Mol. Biol.- 1994. V. 11. - P. 733-741.

232. Ren, CL. Presence of methicillin resistant Staphylococcus aureus in respiratory cultures from cystic fibrosis patients is associated with lower lung function / CL Ren, WJ Morgan, MW Konstan // Pediatr Pulmonol. 2007. - V.42. - P.513-518.

233. Richman-Eisenstat, J.B. Inter-leukin-8: an important chemoattractant in sputum of patients with chronic inflammatory airway diseases / J.B. Richman-Eisenstat, P.G. Jorens, C.A. Hebert//Am. J. Physiol. 1993. - V. 26. - P. 413-418.

234. Riordan, J.M. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA / J.M. Riordan, J.M, Rommens, B Kerem // Science. -1989. Vol. 245.- P.1066-1073.

235. Robinson, M. Mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis and in normal subjects / M. Robinson, D.L. Baileu // Am. J.Respir. Crit. Care Med.-1994.-V.150.-P.66-71.

236. Rosenwasser, L.J. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy / L.J. Rosenwasser, D.J. Klemm, J.K. Dresback // Clin. Exp. Allergy. 1995.-№2.-P. 74-78.

237. Rosenstein, B .J. Risks of alternate-day prednisone in patients with cystic fibrosis / B.J. Rosenstein, H. Eigen // Pediatrics. 1990. - V. 87. - P. 245-246

238. Rosenstein, B.J. Long-term follow-up of Phase III rhDNase trial4 / B.J. Rosenstein, C.A. Johnson // Pediatric Pulmonology. 1994. - №10. - P. 113-114.

239. Ruef, C. Regulation of cytokine secretion by cystic fibrosis airway epithelial cells / C. Ruef, D.M. Jefferson // Eur. Respir. J., 1993. V. 6. - P.1429-1436.

240. Rowntree, R.K. The phenotypic consequences of CFTR mutations. Review / R.K. Rowntree, A. Harris // Ann. Hum. Genet.- 2003.-V. 67.- № 5. -P. 471-85.

241. Salva, P. Infection control in cystic fibrosis. Review / P. Salva, J. Siegel // Clin. Microbiol. Rev.- 2004. V. 17. - №1. - P. 57-71.

242. Salvatore, F. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes / F. Salvatore, O. Scudiero, G. Castaldo // Am.J.Med.Genet. 2002. -V. 111.-P. 88-95.

243. Sampietro, M. High prevalence of the His63Asp HFE mutation in Italian patients with porphyria cutanea tarda / M. Sampietro, A. Piperno, L. Lupica // Hepatol-ogy.- 1998.- V. 27.- № 1.- P. 181-184.

244. Sanchez-Borges, M. NSAID hypersensitivity in the COX-2 inhibitor er / M. Sanchez-Borges, A. Capriles-Hulett, F. Caballero-Fonseca // ACI International. -2001. -V. 13.-P. 211-218.

245. Schmitt-Grohe, S. TNF-alpha promoter polymorphism in relation to TNF-alpha production and clinical status in cystic fibrosis / S. Schmitt-Grohe, F Stuber., M. Book // Lung. 2006. - V.184. - №2. - P. 99-104.

246. Schitz, P. Activated complement in sputum from cystic fibrosis / P.Schitz // Acta Pathol Microbiol/ 1979. - V.87. - P. 1-5

247. Seyer, D. Ability to form biofilms and resistance of tobramycine of Pseudomonas aeruginosa mutants / D. Seyer, P. Cosette P, J. Di.Martino. Cyst. Fibros. 2005. -№•4. - P.48.

248. Sekut, L. AntiTNF-alpha agents in the treatment of inflammation / L. Sekut, K. Connolly // Expert.Opin.Investig.Drugs. 1998. - V.7. -№11. - P.1825-1839.

249. Shaw, D. Biological activity of Burkholderia (PseudomonasJ cepacia lipopoly-saccharide / D. Shaw, R.I. Poxton, J.R. Govan // FEMS Immunol Med Microbiol. -1995. №11. - P.99-106.

250. Shin, H.D. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE / H.D. Shin, B.L. Park, L.H Kim // Hum. Molec.Genet. 2004. -V.13.-P. 397-403.

251. Speert, D.P. Advances in Burkholderia cepacia complex / D.P. Speert // Pae-diatr Respir Rev. 2002. - №3. - P.230-235.

252. Speert, DP. Epidemiology of Burkholderia cepacia complex in patients with cystic fibrosis, Canada / DP. Speert, D. Henry, P. Vandamme, M. Corey // Emerg Infect Dis 2002. №8. -P. 181-187

253. Stewart P.S. Antibiotic tolerance in biofilms and its role in persistent ifections. / P.S. Stewart // In: 11th International cogress on infectious diseases. Mexico, 2004.1. Abstr. № 56.002. On dick.

254. Southern, K.W. A survey of newborn screening for cystic fibrosis in Europe / K.W. Southern, A. Munck, R. Pollit // J. Cystic Fibrosis. 2007. - №6. - P.57-65.

255. Stuhlmeier, K.M. Ibuprofen: New explanation for an old phenomenon / K.M. Stuhlmeier, H. Li, J.J. Kao // Biochem Pharmacol. 1999. - V. 57. - P. 313-320.

256. Suter, S. Granulocyte neutral proteases and Pseudomo-nas elastase as possible causes of airway damage in patients with cystic fibrosis / S Suter, J.M Schad, I. Roux //J. Infect. Dis. -1984. V. 149. - P. 523-531.

257. Travis, SM. Activity of abundant antimicrobials of the human airway / SM. Travis, BA. Conway // Am J Respir Cell Mol Biol. -1999. V.20. - P. 872-879.

258. Tsuir. L.C. Mutations and sequence variations detected in the CFTR gene / L.C. Tsuir // Human mutations. 1992. - V.l. - № 3. - P. 197 - 203.

259. Tümmler, B. Unusual mechanism of pathogenicity of Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis / B. Tümmler // Infection. 1987. V.15. -№4.-P. 311-112.

260. Tumor necrosis factor-/interleukin-10 balance in normal and cystic fibrosis children / G.V. Shmarina, A.L. Pukhalsky, S.N. Kokarovtseva // Mediators of Inflammation. 2001. - V. 10. - P. 191-197.

261. Verdu, P. Evolutionary insights into the high worldwide prevalence of MBL2deficiency alleles / P. Verdu, L.B. Barreiro, E. Patin // Hum.Mol.Genet. 2006. -V.15. - P. 2650-2658.

262. Vergison, A. National survey of molecular epidemiology of Staphylococcus aureus colonization in Belgian cystic fibrosis patients / A. Vergison, O. Denis, A. Deplano //J Antimicrob Chemother. 2007. -V 59.- P:893-899.

263. Weiss, S.J. Tissue destruction by neutrophils / S.J. Weiss // N. Engl. J. Med. -1989.-V. 320. P. 365-376

264. Webb, J.Cell death in Pseudomonas aeruginosa biofilm development / J.Webb, T. L.hompson, S. James // J. Bacteriol. 2003. -V.185. - P.4585.4592.

265. Wechsler, M.E. Exhaled nitric oxide in patients with asthma association with NOS1 genotype / M.E. Wechsler, H. Grasemann, A. Deykin // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V.162. -P. 2043-2047.

266. Whitchurch, C. Extracellular DNA required for Bacterial Biofilm Formation / C. Whitchurch, T. Nielsen, P. Ragas, J: Mattick // Science 2002. V.295. - P. 1487.

267. Wiertsema; S.P. Functional polymorphisms in the mamman-binding lectin 2 gene: effect on MBL levels and otitis media / S.P." Wiertsema, B.L. Herpers, R.H. Veenhoven // J.Allergy Clin.Immunol. 2006. - V.l 17. -№6. - P.1344-1350.

268. Wilson, J. The innate immune system in cystic fibrosis lung disease / J. Wilson // J Clin Invest. 1999. - V. 103 (3). - P: 303-307.

269. Wine, J.J. The genesis of cystic fibrosis lung disease / J.J Wine // J. clinical Inv.- 1999.-V. 103.-P. 309-312.

270. Witt, H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis / H. Witt // Gut. 2003. - V.52. -P. 1131-41.

271. Yarden, J. Association of tumour necrosis factor alpha variants with the CF pulmonary phenotype / J. Yarden, D. Radojkovic, K. De Boeck // Thorax. 2005. -V.60. -№4. - P. 320-325.

272. Yu, H. Innate Lung Defenses and Compromised Pseudomonas aeruginosa. Clearance in the Malnourished Mouse Model of Respiratory Infections in Cystic Fibrosis / H. Yu, S.Z. Nasr, V. Deretic // Infection and Immunity 2000. -V. 68. - № 4. - P.2142-2147.

273. Zahm, M. Improvement of cystic fibrosis airway mucus transportability by recombinant human DNase is related to changes in phospholipid profile. / M. Zahm, C., Galabert A Chaffin // Amer.J.Resp.Critical Care Med. -1998. V.157. - P.1779-1784.

274. Zughaier, S. A melanin pigment from an epidemic strain of Burkholderia cepacia attenuates monocyte respiratory burst activity by scavenging superoxide anion / S. M. Zughaier, H.C. Ryley, SK Jackson // Infect Immun. 1999. - № 67. - P.908-913.